NL8302059A - Polyprenylverbindingen, werkwijze ter bereiding daarvan en profylactisch/therapeutisch middel, dat deze verbindingen bevat. - Google Patents
Polyprenylverbindingen, werkwijze ter bereiding daarvan en profylactisch/therapeutisch middel, dat deze verbindingen bevat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8302059A NL8302059A NL8302059A NL8302059A NL8302059A NL 8302059 A NL8302059 A NL 8302059A NL 8302059 A NL8302059 A NL 8302059A NL 8302059 A NL8302059 A NL 8302059A NL 8302059 A NL8302059 A NL 8302059A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- radical
- compounds
- lower alkyl
- alkyl group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/64—Monocyclic acids with unsaturation outside the aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
«. <
Br/Bl/lh/23
Polyprenylverbindingen, werkwijze ter bereiding daarvan en profylactisch/therapeutisch middel, dat deze verbindingen bevat.
De uitvinding heeft betrekking op polyprenyl-verbindingen, die bruikbaar zijn als uitmuntende geneesmiddelen. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op polyprenylverbindingen met de algemene formule 1 5 waarin X een rest met de formule: -CH=CH-, een rest met de formule: CH3 -CH2“CH2-C=CH- of een rest met de formule: - CH,
I J
-CH=CH-C=CH- voorstelt en Y een rest met de 10 formule: -000111, waarin R1 een waterstofatoom of een kleine alkylgroep aangeeft, of een rest met de formule: CH-.
1 Λ o 2 -C-CH-C00R voorstelt, waarin R een waterstof” atoom of een kleine alkylgroep aangeeft, alsmede op werk-15 wijzen voor het bereiden daarvan en geneesmiddelen, die deze bevatten.
De kleine alkylgroepen in de definitie van 1 2 R en R in de bovenvermelde algemene formule 1 zijn rechte vertakte alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen, zoals methyl-, 20 ethyl-, n.propyl-, isopropyl-, n.butyl-, isobutyl-, 1-methyl-propyl-, tert.butyl-, n.pentyl-, l-ethylpropyl-, isoamyl-en n.hexylgroepen.
De polyprenylverbindingen, die volgens de uitvinding worden verschaft, zijn nieuwe verbindingen, die 25 niet in de literatuur zijn vermeld. Zij hebben diverse uitmuntende fysiologische effekten en zijn zeer waardevol als geneesmiddelen.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn namelijk bruikbaar voor het voorkomen en het behandelen 30 van kanker of pre-cancereuze huidziekten, die met verhooming gepaardgaan, zoals acne en psoriasis, allergische huidziekten en slijramembraanziekten tengevolge van ontsteking, 8302059 -2- degeneratie en dysplasia.
De verbindingen volgens de uitvinding/ die een extreem geringe toxiciteit en hoge veiligheid bezitten, kunnen continu gedurende een lange tijd worden toegediend.
5 Voorbeelden van typische verbindingen volgens de uitvinding zullen onderstaand worden gegeven. Uiteraard beperken deze verbindingen de uitvinding op generlei wijze.
- 3-/4- (4,8-dimethyl-l ,3,7-nonatrienyl) -feny^ -2-buteenzuur, 10 - ethyl p- (2 ,6,10-trimethyl-l ,5,9-undecatrienyl)- benzoaat, - p-(2 ,6 ,10-trimethyl-l,5,9-undecatrienyl)-benzoe-zuur, methyl p-(2,6,10-trimethyl-l,5,9-undecatrienyl)-15 benzoaat, ethyl p-(2 ,6,10-trimethyl-l,3,5,9-undecatetra-enyl1-benzoaat, - p- (2,6,10-trimethyl-l,3,5,9-undecatetraenyl)-benzoezuur, 20 - methyl p-(2,6,10-trimethyl-l,3,5,9-undecatetra- enyl)-benzoaat, - butyl p-(2,6,10-trimethyl-l,3,5,9-undecatetraenyl l-benzoaat, - 3-/4-(4,8-dimethyl-l,3,7-nonatrienyl)- 25 . fenyl7-2-buteenzuur-ethylester, - 3-Jji- (4,8-dimethyl-l ,3,7-nonatrienyl) -fenyl7~ 2-buteenzuur-raethylester, - 3-/4-(4,8-dimethyl-l,3,7-nonatrienyl)-fenylj- 2-buteenzuur-propylester, 30 - 3-^4-(4,8-dimethyl-l,3,7-nonatrienyl)-fenyl/- 2-buteenzuur-pentylester, propyl p-(2,6,10-trimethyl-l,5,9-undecatrienyl)-benzoaat, en propyl p- (2,6,10-trimethyl-l,3,5,9-undecatetra-35 enyl)-benzoaat.
De verbindingen met de algemene formule 1 volgens de uitvinding kunnen volgens diverse werkwijzen worden bereid. Enkele voorbeelden van de algemeen toegepaste 8302059
» A
t -3- werkwijzen zullen onderstaand worden aangegeven:
Werkwijze A:
Indien X in de algemene formule 1 een rest met de algemene formule: -CH=CH-, een rest met de formule: 5 ' CH, CH, f J t 3 -CE^-CH.2~C=CE- of een rest met de formule: -CH=CH-C=CH-voorstelt en Y een rest met de formule -COOH of een rest 5*3 met de formule: -C=CH-COOH voorstelt, wordt een overeen-10 komstige ester bij aanwezigheid van een alkali, zoals KOH of NaOH, gehydrolyseerd voor het verkrijgen van het beoogde produkt, zoals aangegeven in het reaktieschema van figuur 1, waarin X dezelfde betekenis bezit als bovenstaand vermeld, Z een kleine alkylgroep voorstelt en n 0 of 1 15 aangeeft.
Werkwijze B:
Indien X in de algemene formule 1 een rest met
CH
«3 de formule: voorstelt en Y een rest met de 20 formule: -C00R1 of een rest met de formule: CH, '•2 12 -C=CH-COOR voorstelt, waarbij R en R elk een kleine alkylgroep aangeven, wordt de beoogde verbinding bijvoorbeeld volgens het reaktieschema van figuur 2 bereid.
25 Werkwijze C:
Indien X in de algemene formule 1 een rest met de formule: -CH=CH-C=CH- voorstelt en Y een rest met de formule COOR1 of een rest met de formule: 30 CH, « 3 2 12 -C=CH-COOR voorstelt, waarbij R en R elk een kleine alkylgroep voorstellen, wordt de beoogde verbinding bijvoorbeeld volgens het reaktieschema van figuur 3 bereid.
Werkwijze D: 35 Indien X in de algemene formule 1 een rest met de formule: -CH=CH- voorstelt en Y een rest met de CH, i ^ 2 formule: -C=CH-COOR voorstelt, waarbij R2 een kleine alkyl- 8302059 '« ·» -4- * * groep aangeéft, wordt de beoogde verbinding bijvoorbeeld volgens bet reaktieschema van figuur 4 bereid.
De uitmuntende farmacologische effekten van de verbindingen volgens de uitvinding zullen onderstaand 5 worden vermeld met betrekking tot de effekten van enkele typische voorbeelden van de verbindingen;
Proeven: (1) Proefmethoden: 2
Nadat het ruggedeelte in de nek (5 cm ) van 10 60 dagen oude vrouwelijke ICR-muizen was geschoren werd een 75 mg/100 ml oplossing van 7»l2-dimethyl-benzo/27-antra-ceen in aceton op de 60 dagen oude en 75 dagen oude muizen aangebracht in een hoeveelheid van 0,2 ml/muis. Een 250 mg/ 100 ml oplossing van crotonolie in aceton werd tweemaal 15 per week op de muizen aangebracht in een hoeveelheid van 0,2 ml/muis, totdat met de therapeutische proeven werd begonnen. Nadat bij elke muis 3-7 papillomata elk met een diameter van 30 tot 60 ml waren opgetreden, werd met de therapeutische proeven begonnen.
20 De volgende proefverbindingen werden in aragusolie opgelost voor het verkrijgen van een oplossing van 20 mg/ml. De oplossing werd oraal aan de muizen toegediend. Vitamine A werd in het poeder voor de muizen opgenomen in een hoeveelheid van 2500 I.E./kg voeder. De ver-25 bindingen werden in een in de onderstaande tabel aangegeven hoeveelheid 10 malen (1 maal per dag) in verloop van 14 dagen toegediend. Op de zevende en veertiende dag werden de diameters van de papillomata gemeten en werd de totale diameter per muis bepaald. De totale diameter na de behande-30 ling werd vergeleken met die welke voor de behandeling werd bepaald voor het verkrijgen van een be s tri j dings graad van papilloma.
(2) Proefverbindingen:
Verbinding A met de formule 13.
35 Verbinding B met de formule 14.
Verbinding C met de formule 15.
Verbinding D met de formule 16.
8302059
• V
t -5- (3) Proefresultaten:
De resultaten zijn in tabel A aangegeven.
TABEL· A
5 -j--
Bestrijdingsgraad van Papilloma
Verbinding Dosis 7 de dag ‘ 14de dag 10 Eontrole -f* 7 3 + 5,9 (alleen agarusolie) 4Qmg/kg P.0- - 4 7,6 - 8 4,0
Verbinding A -“ "
Smg^kgP-O. -10,4 -26,5 15 40mg/kg P.0. — 39,6 —60.0
Verbinding B 2Qmg/kgP-0. —19,4 —35,9 lömg/kgP‘0. - 1 4,1 — 2 9,8 »——— — ......- ...... ' i 1 ’ 20 Verbinding C 20mg/kgP-O. —21,8 —32,7 20mg/kg P-O. - 4 7,3 - 7 4,4 lOmg/kgP-O. —5 0,2 —7 0,7
Verbinding D ----—- 5.0®g%P.O. -43,4 —6 5,4 2 .Smg/kg -3 6,2 -6 0,5
Uit deze farmacologische resultaten is het duidelijk, dat de,verbindingen volgens de uitvinding uitmun-30 tende effekten bezitten bij het bestrijden van papillomata en daarom bruikbaar zijn als een profylactisch/therapeutisch middel tegen kanker of pre-cancereuze stadia. Verder zijn zij bruikbaar voor het voorkomen en behandelen van huidziekten, die met comificatie bepaardgaan, zoals acne, 35 ziekten van het pilosebaceum-systeem, ichthyosis en psoriasis, inflammatore, niet-inflammatore of allergische huidziekten en slijmmerabraanziekten tengevolge van ontsteking, degeneratie of dysplasia.
8302059 t -6- / *
Met comificatie gepaardgaande huidziekten zijn die, welke gepaardgaan met hyperkeratosis, parakeratosis of dyskeratosis. Als speciale voorbeelden van de ziekten kunnen worden genoemd: psoriasis, acne, acne vulgaris, 5 ziekte van Darier, palmoplantaire pustulosis, lichen planus, ichthyosis, erythroderma, pityriasis rubra pilasis, keratosis senilis, keratosis palmaris et plantaris en huidtumoren.
De verbindingen volgens de uitvinding, die een extreem geringe toxiciteit bezitten, kunnen continu 10 gedurende een lange periode worden gebruikt en zijn zeer waardevol als carcinostatische middelen en eveneens als profylactisch/therapeutische middelen voor huidziekten, die met comificatie gepaardgaan. De verbindingen volgens de uitvinding zijn in het bijzonder het meest geschikt voor 15 het voorkomen en de behandeling van huidziekten, die met comificatie gepaardgaan, omdat zij zeer veilig zijn, terwijl externe steroidale geneesmiddelen, die totnogtoe gebruikt werden als geneesmiddelen voor de met comificatie gepaardgaande huidziekten ongeschikt zijn voor continu 20 gebruik gedurende langere perioden in grote hoeveelheden in verband met de sterk nadelige reakties daarvan.
Bij de toediening vah de verbindingen volgens de uitvinding als carcinostatische middelen of als profylac- tisch/therapeutische middelen voor met comificatie gepaard- 25 gaande huidziekten kunnen zij hetzij oraal in de vorm van * poeders, korrels, capsulfes of siropen of niet-oraal in de vorm van suppositories. injecties of externe geneesmiddelen worden toegediend. De dosering, die aanzienlijk afhankelijk van de ziektetoestand en de leeftijd van de patiënten 30 wisselt, is in het algemeen ongeveer 5-1000 mg/dag voor volwassenen.
Bij de bereiding van geneesmiddelpreparaten uit de verbindingen volgens de uitvinding worden de verbindingen in de vorm van tabletten, korrels, poeders, capsules, 35 injecties of suppositoriën gebracht volgens gebruikelijke methoden, die in het algemeen op dit technische gebied worden toegepast.
Meer in het bijzonder worden bij de bereiding 8302059 -7- ψ * é* * van een oraal vast preparaat een excipients en, indien noodzakelijk, een bindmiddel, desintegreermiddel, glijmiddel, kleurende stof, corrigens, enz. aan de hoofdbestanddelen toegevoegd en wordt het verkregen mengsel volgens gebruike-5 lijke methoden tot tabletten, beklede tabletten, korrels, poeders of capsules gevormd.
Als excipientia kunnen bijvoorbeeld lactose, maïszetmeel, witte suiker, glucose, sorbitol, kristallijne cellulose en siliciumdioxide worden gebruikt. Als bind- 10 middelen kunnen bijvoorbeeld polyvinylalcohol, polyvinyl- ether, ethylcellulose, methylcellulose, acasia, tragarcanth, « gelatine, shellac, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl-zetmeel en polyvinylpyrrolidon worden gebruikt. Als desinte-greermiddelen kunnen bijvoorbeeld zetmeel, agar, gelatine-15 poeder, kristallijne cellulose, calciumcarbonaat, natrium-waterstofcarbonaat, calciumcitraat, dextrine en pectine worden gebruikt. Als glijmiddelen kunnen bijvoorbeeld magnesiumstearaat, talk, polyethyleenglycol, siliciumoxide en geharde plantaardige oliën worden gebruikt. Als kleurende 20 stoffen kunnen die stoffen worden gebruikt, welke voor het gebruik als toevoegsels voor geneesmiddelen aanvaardbaar zijn.Als corrigentia kunnen bijvoorbeeld cacaoboter, menthol, aromatiserend poeder, pepermuntolie, bomeol en kaneelpoeder worden gebruikt. Deze tabletten en korrels kunnen, 25 indien noodzakelijk, met suiker, gelatine, enz. worden bekleed.
Bij de bereiding van indiceerbare preparaten kunnen een middel voor het regelen van de pH, een buffer, stabiliseermiddel, conserveermiddel, solubiliseermiddel en 30 suspendeermiddel, indien noodzakelijk, worden toegevoegd aan de hoofdbestanddelen, waarna uit het mengsel volgens gebruikelijke methoden de subcutaan, intramusculaire of intraveneus te injecteren preparaten worden bereid.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding 35 nader toe maar houden geenszins een beperking van de uitvinding in.
8302059 ' w -8-
Voorbeeld I
3-/4- (4,8-dimethyl-l ,3,7-nonatrienyl)-fenyl7~2-buteenzuur.
5,4 g kaliumhydroxide werden in 100 ml iso-propanol opgelost. Onder verhitting, terugvloeikoeling en 5 roeren werden 14 g 3-/3-(4,8-dimethyl-l,3,7-nonatrienyl)-feny^-2-buteenzuur-ethylester bij de oplossing gevoegd.
Na 30 minuten werd de verkregen oplossing in ijs/water uitgegoten en met 100 ml n.hexaan geextraheerd. De waterige laag werd met verdund zoutzuur zuur gemaakt, met ethylether 10 geextraheerd en met water gewassen. Na het drogen op magnesiumsulfaat werd het produkt geconcentreerd en werd het verkregen concentraat uit n.hexaan gekristalliseerd, waarbij 8 g van het beoogde 3-/4-(4,8-dimethyl-l,3,7-nonatrienyl) -£eny^7-2-buteenzuur als lichtgele kristallen 15 werd verkregen.
Smeltpunt: 102,5 - 103,5°C.
Elementair analyse als C2iH26°2:
C H
Berekend (%) 81,25 8,44 20 Gevonden (%) 81,23 8,51 NMJR (CDC13)^: 1,63 (3H, s) , 1,70 (3H, s) , 1,89 (3H, s) , 2,1^2,2 (4H) , 2,60 (3H, s) , 5,11 (1H, breed), 6,04 (1H, d, J=ll) , 6,20 (1H, s) , 6,44 (1H, d, J=15), 7,08 (1H, dd, J=15,11), 7,44-25 (4H, s) , 10,2 (1H, breed).
Voorbeeld II
Ethyl p-(2,6,10-trimethyl-l,5,9-undecatrienyl)-benzoaat
Bij een oplossing van 24 g ethyl 4-/T(diethoxy-30 fosfinyl)-methylj-benzoaat en 5,2 g natriumethanolaat in 50 ml dimethylformaldehyde werden onder roeren bij kamertemperatuur 10 g geranylaceton gevoegd. Na één uur werd hierbij water gevoegd en werd het mengsel met n.hexaan geextraheerd, met water gewassen, op magnesiumsulfaat 35 gedroogd en geconcentreerd. Het concentraat werd door kolomchromatografie aan kiezelgel gezuiverd, waarbij 14 g van het beoogde ethyl p-(2,6,10-trimethy1-1,5,9-undecatrienyl) -benzoaat als een kleurloze olie werd verkregen.
8302059 -9 - 9
Elementair analyse als C23H32°2:
C H
Berekend (%) 81,13 9,47
Gevonden (%) 81,11 9,56 5 Massa (m/e) 340 (M+) NMR (CDC13)^: 1,38 (3H, j=7) , 1,59 (3H, s) , 1,63 (3H, s) , 1,66 (3H, s) , 1,88 (3H, s) , 1,9a*2,3 (8H) , 4,36 (2H, q, J=&) , 5,1 (2H, breed), 6,28 (1H, s), 7,27 (2H, d, J-8) , 7,98 (2H, d, J=8) 10
Voorbeeld III
p- (2,6 ,10-triroethyl-l ,5 ,9-ündecatrienyl) -benzoezuur.
In 200 ml isopropanol werden 20 g kalium-hydroxide opgelost. Bij de oplossing werden onder verhitting, 15 terugvloeikoeling en roeren 50 g ethyl p-(2,6,10-trimethyl- 1,5,9-undecatrienyl)-benzoaat gevoegd. Na 10 minuten werd de oplossing in ijs/water uitgegoten en met 200 ml n.hexaan geextraheerd. De waterige laag werd met verdund zoutzuur zuur gemaakt, met ethylether geextraheerd, met water gewas-20 sen en op magnesiumsulfaat gedroogd. Het produkt werd geconcentreerd, waarbij 42 g ruwe kristallen werd verkregen. De ruwe kristallen werden uit 150 ml n.hexaan herkristalli-seerd, waarbij 32 g van het beoogde p-(2,6,10-trimethyl-l,5, 9-undecatrienyl)-benzoezuur als witte kristallen werd 25 verkregen.
Smeltpunt: 92 - 92,5°C.
Elementair analyse als C2iH28°2:
C H
Berekend (%) 80,73 9 ,03 30 Gevonden (%) 80,56 9,18
Massa (m/e) 312 (M+) NMR (CDCl3)if: 1,60 (3H, s) , 1,64 (3H, s) , 1,66 (3H, s) , 1,90 (3H, d, J=l) , 1,95^2,3 (8H,) , 5,15 (2H, breed), 6,31 (1H, s) , 7,32 (2H, d, 35 J=8) , 8,06 (2H, d, J=8) , 11,10 (1H, breed).
8302059 % -IQ-
«P
Voorbeeld IV
Ethyl p- (2,6,10-trimethyl-l,3,5,9-undecatetraenyl)-benzoaat Een oplossing van 50 g 1-(p-ethoxycarbonyl)- 2- methyl-3-(diethoxyfosfinyl)-propeen en 20 g citral in 5 150 ml dimethylformamide werd tot -60°C af gekoeld en geroerd. In verloop van 30 minuten werd hierbij druppelsgewijs een oplossing van 8/9 g natriuinethanolaat in 150 ml dimethylformamide gevoegd. Na afloop van het toevoegèn werd het roeren gedurende 1 h bij -60°C voortgezet en werd de 10 temperatuur van de reaktievloeistof tot kamertemperatuur verhoogd. Water werd toegevoegd en het mengsel werd met n.hexaan geextraheerd, mfet water gewassen, op magnesium-sulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het concentraat werd door kolomchromatografie aan kiezelgel gezuiverd, waarbij 15 21 g van een olieachtig .produkt werd verkregen. Het produkt werd in aceton opgelost en bij -60°C gekristalliseerd, waarbij 5,6 g ethyl 2-(2,6,10-trimethyl-l,3,5,9-undecatetra-enyl)-benzoaat als lichtgele kristallen werd verkregen. Smeltpunt; 47 - 48°C.
20 Elementair analyse als C23H3q°2:
C H
Gevonden (%) 81,61 8,93
Gevonden X%) 81,80 8,95
Massa (m/e) 338 (M+) .25 NMR (CDCl3)i ; 1,39 (3H, d, J=7) , 1,63 (3H, s) , 1,69 (3H, s) , 1,84 (3H, d, J=l) , 2,08 (3H, d, J=l) , 2,1 -N/ 2,2 (4H) , 4,37 (2H, d, J=7) , 5,12 (1H, breed), 5,97 (1H, d, J=10) , 6,32 (1H, d, J=15) , 6,51 (1H, bs) , 6,63 (1H, dd, J=15,10), 30 7,35 (2H, d, J=8) , 8,00 (2H, d, J=(8).
Voorbeeld V
3- £a- (4,8-dimethyl-l ,3,7-nonatrienyl) -fenyl7~2-buteenzuur-ethylester 35 Bij een oplossing van 15 g triethylfosfono- acètaat en 4,2 g natriumethanolaat in 50 ml dimethylformal-dehyde werden onder roeren bij kamertemperatuur 8 g p-(4,8-diroethyl-l,3,7-nonatrienyl)-acetofenon toegevoegd. Na 3h 8302059 -11- *φ « ·» roeren bij 70°C werd de reaktievloeistof in ijs/water uitgegoten, werd met n.hexaan geextraheerd, met water gewassen en op magnesiumsulfaat gedroogd. Na concentrering gevolgd door kolomchromatografie aan kiezelgel werden 5 6,1 g van de beoogde 3-Z4-(4,8-dimethyl-l,3,7-nonatrienyl)- feny^7-2-buteenzuur-ethylester als lichtgele kristallen verkregen.
Smeltpunt: 32 - 32,5°C Elementair analyse als C2 3H30°2:
10 C H
Berekend (%) 81,61 8,93
Gevonden (%) 81,90 8,78
Massa (m/e) 338 (M+) NMR (-CDC13) 1,31 (3H, s, J=7) , 1,62 (3H, s) , 1,69 (3H, s) , 15 1,88 (3H, d, J=l) , 2,l/v2,2 (4H) , 2,57 <3H, d, J=l) , 4,22 (2H, d, J=7) , 5,12 (1H, breed), 6,02 (1H, d, J=ll) , 6,16 (1H, q, J=l) , 6,43 (1H, d, J=l5) , 7,06 (1H, dd, J=15,ll) , 7,41 (4H, s) .
20
Bereidingsvoorbeeld van preparaten Tabletten: 3-jjL- (4,8-dimethyl-l,3,7-nonatrienyl) -feny^7- 2-buteenzuur 10 g 25 Watervrij kiezelzuur 50 g
Kristallijne cellulose 70 g
Maïszetmeel 36 g
Hydroxypropylcellulose 10 g
Magnesiumstearaat 4 g 30 Tabletten elk met een gewicht van 180 mg werden volgens gebruikelijke methoden volgens het bovenstaande recept bereid.
8302059
Claims (5)
1 J 2 12 -C=CH-COOR voorstelt, waarbij R en R elk een kleine alkylgroep -voorstelt, met het kenmerk, dat men een poly-10 prenylketonverbinding met de formule 7 omzet met een verbinding met de algemene formule 8, waarin Y de bovengenoemde betekenis heeft.
10. Werkwijze ter bereiding van polyprenyl- 2 verbindingen met de algemene formule 12, waarin R een 15 kleine alkylgroep voorstelt, met het kenmerk, dat men een polyprenylketonverbinding met de formule 10 omzet met een 2 verbinding net de algemene formule 11, waarin R de bovengenoemde betekenis heeft.
11. Profylactisch/therapeutisch middel tegen 20 kanker of pre-cancereuze toestand, met het kenmerk, dat het als werkzaam bestanddeel een polyprenylverbinding met de algemene formule 1 bevat, waarin X een rest met de formule: Gïï- I' ^ -CH=CH-, een rest met de formule: -CE^-CE^-C^CE- of een 25 CH3 rest met de formule: -CH=CH-C=CH- voorstelt, en Y een rest met de formule: -CQOR1, waarbij R1 een waterstofatoom of een kleine alkylgroep aangeeft, of een rest met de formule: en ’ J 2 2 30 -C^CH-COOR voorstelt, waarbij R een waterstofatoom of een kleine alkylgroep aangeeft.
12. Profylactisch/therapeutisch middel voor huidziekten, die met cornificatie gepaardgaan, met het kenmerk, dat een als werkzaam bestanddeel een polyprenyl- 35 verbinding met de algemene formule l bevat, waarin X een rest met de formule: -CH=CH-, een rest met de formule: ®3 ®3 -CH2”CH2~C=CH- of een rest met de formule: -CH=CH-C=CH- 8302059 ψ *i w -14- voorstelt en Y een rest met de formule: -COOR1, waarbij R1 een waterstofatoom of een kleine alkylgroep aangeeft, of een rest met de formule: CH, i 3 n 2 -
1 J 2 12 -C=CH-COOR voorstelt, waarbij R en R elk een kleine alkylgroep voorstellen, met het kenmerk, dat men een poly- 8302059 -13- prenylketonverbinding met de formule 4 omzet met een verbinding met de algemene formule 5, waarin Y de bovengenoemde betekenis bezit.
9. Werkwijze ter bereiding van polyprenyl-5 verbindingen met de algemene formule 9, waarin Y een rest met de formule: -COOR1 of een rest met de formule: Oï
1 J 2 2
10 -C=CH-COOR voorstelt, waarbij R een waterstofatoom of een kleine alkylgroep aangeeft.
2. 3-^*4- (4,8-dimethyl-l,3,7-nonatrienyl) -fenyl7-2-buteenzuur.
1. Polyprenylverbindingen met de algemene formule 1, waarin X een rest met de formule: -CH=CH-, een CH, t 3 rest met de formule: -CH2-CH2“C=CH- of een rest met de
5. CH, I . 3 formule: -CH=CH-C=CH- voorstelt en Y een rest met de 1 1 formule: COOR , waarbij R een waterstofatoom of een kleine alkylgroep aangeeft, of een rest met de formule: CH
3. Ethyl p-(2,6,10-trimethyl-l,5,9-undecatrie- 15 nyl)-benzoaat.
4. p- (2 ,6,10-trimethyl-l ,5 ,9-undecatrienyl) - benzoezuur.
5. Ethyl p-(2,6,10-trimethyl-l,3,5,9-undeca-tetraenyl)-benzoaat. 20 6. 3-^5“(4,8-dimethyl-l,3,7-nonatrienyl)-fenyIJ- 2-buteenzuur-ethylester.
7. Werkwijze ter bereiding van polyprenyl-verbindingen met de algemene formule 3 waarin X een rest met de formule: -CH=CH-, een rest met de formule:
25 CH, ' I J -CH2-CH2-C=CH- of een rest met de formule: ?H3 —CH=CH— C=CH— voorstelt en n 0 of 1 aangeeft, met het kenmerk, dat men verbindingen met de algemene formule 2, waarin X 30 en n de bovengenoemde betekenis hebben en Z een kleine alkylgroep voorstelt, hydrolyseert.
8. Werkwijze ter bereiding van polyprenyl-verbindingen met de algemene formule 6, waarin Y een rest met de formule: -COOR1 of een rest met de formule:
35 CH,
5 -C=CH-COOR voorstelt, waarbij R een waterstofatoom of een kleine alkylgroep aangeeft. 8302059
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57106204A JPS58225039A (ja) | 1982-06-22 | 1982-06-22 | ポリプレニル系化合物 |
| JP10620482 | 1982-06-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8302059A true NL8302059A (nl) | 1984-01-16 |
Family
ID=14427627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8302059A NL8302059A (nl) | 1982-06-22 | 1983-06-09 | Polyprenylverbindingen, werkwijze ter bereiding daarvan en profylactisch/therapeutisch middel, dat deze verbindingen bevat. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4482734A (nl) |
| JP (1) | JPS58225039A (nl) |
| KR (1) | KR870000766B1 (nl) |
| AT (1) | AT392270B (nl) |
| AU (1) | AU555373B2 (nl) |
| BE (1) | BE897099A (nl) |
| CA (1) | CA1211461A (nl) |
| CH (1) | CH654292A5 (nl) |
| DE (1) | DE3320544A1 (nl) |
| DK (1) | DK160295C (nl) |
| ES (4) | ES8501359A1 (nl) |
| FR (1) | FR2528829B1 (nl) |
| GB (1) | GB2124619B (nl) |
| IT (1) | IT1163573B (nl) |
| NL (1) | NL8302059A (nl) |
| PH (1) | PH17973A (nl) |
| SE (1) | SE445734B (nl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0629218B2 (ja) * | 1985-03-15 | 1994-04-20 | エーザイ株式会社 | ポリプレニル系化合物 |
| US4670465A (en) * | 1986-05-21 | 1987-06-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Arachidonic acid analogs |
| JPH02120194U (nl) * | 1989-03-14 | 1990-09-27 | ||
| WO2003097034A1 (fr) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Inhibiteurs de l'expression du tgf-$g(a) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1292141B (de) * | 1966-03-08 | 1969-04-10 | Giulini Gmbh Geb | Trisubstituierte Acrylsaeuren, deren Alkalisalze und ein Verfahren zu deren Herstellung |
| JPS54163545A (en) * | 1978-06-10 | 1979-12-26 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Organic carboxylic acid derivative |
| DE3022599A1 (de) * | 1979-06-18 | 1981-01-08 | Glaxo Group Ltd | Alkansaeurederivate |
| US4390476A (en) * | 1980-05-15 | 1983-06-28 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphonium compounds, a process for their preparation and a process for the preparation of asymmetrically substituted stilbene fluorescent brightening agents |
-
1982
- 1982-06-22 JP JP57106204A patent/JPS58225039A/ja active Granted
-
1983
- 1983-06-01 AU AU15276/83A patent/AU555373B2/en not_active Ceased
- 1983-06-07 DE DE19833320544 patent/DE3320544A1/de active Granted
- 1983-06-08 KR KR1019830002551A patent/KR870000766B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-06-08 CH CH3138/83A patent/CH654292A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-06-09 NL NL8302059A patent/NL8302059A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-06-15 FR FR8309923A patent/FR2528829B1/fr not_active Expired
- 1983-06-16 US US06/504,769 patent/US4482734A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-20 ES ES523441A patent/ES8501359A1/es not_active Expired
- 1983-06-20 DK DK283783A patent/DK160295C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-21 BE BE2/60132A patent/BE897099A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-06-21 AT AT2281/83A patent/AT392270B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-21 GB GB08316781A patent/GB2124619B/en not_active Expired
- 1983-06-21 SE SE8303569A patent/SE445734B/sv unknown
- 1983-06-21 CA CA000430824A patent/CA1211461A/en not_active Expired
- 1983-06-22 PH PH29099A patent/PH17973A/en unknown
- 1983-06-22 IT IT21743/83A patent/IT1163573B/it active
-
1984
- 1984-03-15 ES ES530665A patent/ES8506579A1/es not_active Expired
- 1984-03-15 ES ES530664A patent/ES8506578A1/es not_active Expired
- 1984-03-15 ES ES530666A patent/ES530666A0/es active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2051495C3 (de) | Trialkylphosphingoldkomplex-Verbindungen von 1- ß -D-Glukopyranosiden und deren Verwendung | |
| US5053547A (en) | Benzonorbornene derivatives, processes for their preparation and medicinal and cosmetic compositions containing them | |
| US4917829A (en) | 3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14,-hexadecapentaendic acid | |
| KR840001518B1 (ko) | 3,7,11,15-테트라메틸-2,4,6,10,14-헥사데카펜타엔산(酸)의 제조방법 | |
| US4472430A (en) | Alpha-alkyl polyolefinic carboxylic acids and derivatives thereof useful in the treatment of psoriasis | |
| EP0054732B1 (en) | Conjugated polyprenylcarboxylic acids and their derivatives as well as pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| NL8302059A (nl) | Polyprenylverbindingen, werkwijze ter bereiding daarvan en profylactisch/therapeutisch middel, dat deze verbindingen bevat. | |
| DE3113149C2 (nl) | ||
| EP0009777B1 (de) | Retinsäure- und 7,8-Dehydro-retinsäure-N-(carboxy)-phenyl-amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| US4505930A (en) | Alpha-alkyl polyolefinic carboxylic acids and derivatives thereof useful in the treatment of psoriasis and allergic responses | |
| EP0059258B1 (en) | Pharmaceutical preparations comprising polyprenyl compounds, especially as anti-cancer agents, and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of cancer and skin diseases | |
| EP0107188A1 (en) | A pharmaceutical composition and the use thereof for the treatment of inflammation | |
| CH646935A5 (de) | 2-(4-dimethylvinylphenyl)-propionsaeure. | |
| DE3347658A1 (de) | 1.4-naphthochinonderivate mit entzuendungshemmender wirkung | |
| EP0010208A1 (de) | Pharmazeutisches Mittel, enthaltend all-E- oder 13-Z-7,8-Dehydro-Retinsäure und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| US4810694A (en) | Benzonorbornene derivatives process, for their preparation and medicinal and cosmetic compositions comprised thereof | |
| FR2510107A1 (fr) | Composes polyprenyliques, leur procede de preparation et medicaments contenant ces composes | |
| US4096247A (en) | Gold thio glucopyranoside compounds and method of use | |
| JPS6033373B2 (ja) | １−ナフチル酢酸誘導体、その製造法ならびに１−ナフチル酢酸誘導体を含有する薬剤 | |
| JP2505103B2 (ja) | カンファ―の不飽和誘導体 | |
| US4694023A (en) | Alpha-alkyl polyolefinic carboxylic acids and derivatives thereof useful in the treatment of psoriasis and allergic responses | |
| JPS6112660A (ja) | 新規２−ピロリドン誘導体及び抗炎症剤 | |
| EP0010209B1 (de) | N-Benzoyl-retinylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und die Verwendung dieser Verbindungen bei der Therapie und Prophylaxe von Praekanzerosen und Karzinomen der Haut |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |