DE2356655C3

DE2356655C3 - Substituierte Phenoxy-α-methylpropionsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2356655C3
Application number: DE19732356655
Authority: DE
Inventors: Fumihaiko Uji Kyoto Miyoshi; geb. Katsuse Yoshiki Kawachinagano Osaka Nakase
Original assignee: Funai Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Funai Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1972-11-16
Filing date: 1973-11-13
Publication date: 1981-12-17
Also published as: DE2356655A1; CH589589A5; GB1422679A; DE2356655B2; FR2207120B1; FR2207120A1; NL7315171A

Description

(a) eine Phenolverbindung der folgenden allgemeinen Forme! oder deren Alkaü- oder Erdalkaüsalz

Ci

OH

lung und diese enthaltende Arzneimittel gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.

Seit der erstmaligen Entdeckung, daß substituierte Phenoxy-öt-methylpropionsäure-Derivate zur Behandlung hoher Konzentrationen von Cholesterin im Blutserum geeignet sind, wurden eine große Anzahl verwandter Verbindungen hergestellt (GB-PS 8 60 303 und 8 98 596). Die Aktivität dieser Verbindungen ist jedoch noch relativ gering, während die Toxizität groß ist

Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue substituierte Phenoxy-ec-methylpropionsäure-Derivate mit geringer Toxizität und großer Wirksamkeit zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blutserum zur Verfügung zu stellen, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß <i-cch substituierte Phenoxy-a-methylpropionsäure-Derivate der allgemeinen Formel

CH₃
O "^O—C-COOR

CH₃

mit einem a-Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel

CH₃

X —C —COOR
CH₃

in der X ein Halogenatom bedeutet,
umsetzt oder

(b) ein Propionsäurederivat der aligemeinen Formel

-Y-

wobei X —OH oder eine reaktive Gruppe bedeutet

mit einem Alkohol der allgemeinen Formel ROH umsetzt oder
(c) ein Phenol-Derivat der Formel

-OH

gelöst in welcher Y -CH₂- oder -CH₂O- bedeutet jo und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel

J5 — (CH₂)„N

ist, wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 5 und Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Diese Verbindungen eignen sich sehr gut zur Behandlung und Prophylaxe von Arteriosklerose und Hyperlipämie, wie schwere Chlesterinämie.

Als Reste R in der Formel (I) kommen niedere Alkylgruppen, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe oder eine Ν,Ν-Dialkylaminoalkylgruppe, wobei die Alkylgruppe jeweils eine niedere Alkylgruppe ist, z. B. eine Dimethylaminoäthylgruppe oder eine Diäthylaminoäthylgruppe.

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel (I) in folgender an sich bekannter Weise hergestellt:

CH₃

mit Aceton und Trihalogenmethan in Gegenwart einer Base umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung verestert.

3. Mittel zur Behandlung von Arteriosklerose und Hyperlipämie, gekennzeichnet durch einen Gehalt der Verbindung nach Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft substituierte Phenoxy-<x-methylpropionsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstel-Cl-

O>-Y^	^OA + X-

(II)

*<2>*

\5/	-C-COOR I
	I CH₃
	(IH)
	CH₃
-γ	— C —COOR
α»	CH₃

Hierbei bedeutet A ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallatom und X ein Halogenatom und Y und R haben die vorstehend angegebene Bedeutung.

Als Metallsalze des Ausgangsphenols (II) für das erfindungsgemäße Verfahren kommen Alkalisalze in Frage, wie Kalium- und Natriumsalze oder Erdalkalisalze, wie Calcium- oder Bariumsalze. Als Halogenatome kommen Brom und Chlor in Frage. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Ausgangsphenole (II) mit der Ausgangsverbindung (III) in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Alkoholen umgesetzt Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen im Bereich von 60 bis 14O⁰C zur Verkürzung der Reaktionsdauer durchgeführt werden.

Alternativ können die Verbindungen in folgender Weise hergestellt werden:

OH + CH₃COCH₃ + CHX₃ (V) (VI)

CH₃
Ο—C-COOH

CH₃

wobei Y die oben angegebene Bedeutung hat; sodann wird die erhaltene Säure verestert

Bei diesem Verfahren werden in p-Stellung substituierte Phenole (IV) mit Aceton (V) und Trihalogenmethan (VI) in Gegenwart einer Base umgesetzt Als Basen eignen sich starke Basen, wie Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid.

Bei der Ausführung dieses Verfahrens werden p-substituierte Phenole (IV) h Aceton (V) aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung wird Trilrlogenmethan (VI), wie Chloroform, tropfenweise unter Rückflußbedingungen in Gegenwart der Base gegeben, worauf die Reaktion während 5—8 h fortgesetzt wird. Hierbei wird die angestrebte Verbindung (I) erhalten.

Darüber hinaus kann die Verbindung, falls R eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 —6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

Ri

— (CH₂)„N

R₁

(nund Ri haben die vorstehend angegebene Bedeutung) bedeutet, in folgender Weise hergestellt werden:

CK O

	CH₃ ι	CH₃
	I C-I	-C-COO(R₂)
(VID	CH₃	CH₃

	-O-
(D

	COX + (R₂)OH
	(VIII)

wobei R₂ eine Alkylgruppe mit I bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

Ri

—(CH₂)„N

\ Ri

bedeutet (n und Ri haben die vorstehend angegebene Bedeutung) und wobei X eine Hydroxylgruppe oder eine reaktive Gruppe derselben bedeutet und wobei Y die oben angegebene Bedeutung hat.

Geeignete reaktive Derivate der Formel (VII) umfassen Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride und Ester, wobei Brom und Chlor bevorzugte Halogene sind.

Bei der Durchführung dieses Verfahrens wird die Reaktion in der Regel bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wenn als Ausgangsmaterial (VII) ein Säurehalogenid eingesetzt wird. Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. basisches Lösungsmittel, wie Pyridin und Chinolin oder neutrale Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und Xylol. Die Reaktion kann unter verschiedenen Temperaturbedingungen von Eiskühlung bis Zimmertemperatur durchgeführt werden. Vorzugsweise wird jedoch unter Erhitzen aui 40—140°C zur Verkürzung der Reaktionsdauer gearbeitet.
Wenn neutrale Lösungsmittel verwendet werden, so kann man in Gegenwart von tertiären Aminen oder heterocyclischen Verbindungen, welche Stickstoffatome enthalten, arbeiten, wobei gute Ergebnisse erzielt werden.

Bei Verwendung der Carbonsäure (wobei X eine Hydroxylgruppe bedeutet) als Ausgangsmaterial (VII) wird eine gewöhnliche Veresterung unter Wasserentzug durchgeführt. Wenn das andere Ausgangsmaterial (VIII) ein niederer Alkohol wie Methanol oder Äthanol ist, so wird das Ausgangsmaterial (VII) mit einem

b5 Überschuß des Alkohols unter Rückflußbedingungen mit oder ohne einen Katalysator, wie p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt.
Im anderen Falle, wenn das Ausgangsmaterial (VIII)

ein Ν,Ν-Dialkylaminoallcanol ist, wird die Reaktion vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol unter Rückflußbedingungen durchgeführt, wobei das Wasser, welches im Reaktionssystem gebildet wird, unter Verwendung eines Wasserabscheiders entfernt wird. Falls ein Säureanhydrid als Ausgangsmaterial (VII) eingesetzt wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, die Reaktion kann jedoch auch in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete organische Lösungsmittel für diese Reaktion sind ζ. Β. heterocyclische Verbindungen mit Stickstoffatomen, wie Pyridin und Chinolin oder andere basische Lösungsmittel, wie tertiäre Amine, sowie neutrale Lösungsmittel, wie Benzol, Äther, Dioxan, Toluol und XyIoL

Die Reaktion wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von 40—14O⁰C durchgeführt, wodurch die Reaktionsdauer verkürzt wird. Wenn ein neutrales Lösungsmittel eingesetzt wird, so kann man dieses mit einem tertiären Amin oder mit einer heterocyclischen stickstoffhaltigen Verbindung vermischen. Ferner können Katalysatoren, wie Schwefelsäure oder Borhydrid eingesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel (I), bei denen R eine N,N-Dialkylaminoa!ky]gruppe ist, können in die entsprechenden anorganischen oder organischen Säureadditionssalze überführt werden.

Im folgenden sollen die pharmakologischen Effekte der Verbindungen der Formel (I) erläutert werden:

(1) Wirkung auf die Konzentration des
Cholesterins im Blutserum

Die Tests werden an 50 männlichen Ratten vom SD (Sprague Dawley)-Stamm durchgeführt, welche etwa 160 g wiegen. Diese werden in 5 Gruppen eingeteilt, und zwar in eine Kontrollgruppe und in Testgruppen zum Testen der einzelnen Verbindungen, wobei jede Gruppe 10 Tiere umfaßt. Vor Verabreichung des Mittels wird den Ratten 16 h kein Futter gegeben. Die jeweilige Testverbindung und die Vergleichslösungen werden oral verabreicht. 18 h nach der letzten Verabreichung werden die Ratten durch Abtrennen des Kopfes getötet, und das Blutserum wird nach einem Zentrifugenverfahren abgetrennt. Der Gesamtcholesterinspiegel im Blutserum wird nach einer abgeänderten Zurkowski-Shibata-Methode bestimmt. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Die Dosis beträgt 100 mg/kg Körpergewicht der Ratte. Die Geschwindigkeit der Hemmung d*s Blutserum-Cholesterinspiegels in den Ratten ist in Prozent angegeben.

Tabelle 1

Cl-< O

Testverbindungen
Y R

Hemmgeschwindigkeit des Serum-Cholesterinspiegels (%)

Testverbindungen
Y R

llemmgeschivindigkeildes Serum-Cholesierinspiegels (%)

CH₂
CH₁O

CH₁

24,0
18,7

• C₃H₅
HCI

(2) Akute Toxizität gegenüber Mäusen

An männliche Mäuse vom dd-(Peutschland Denken.)-Stamm, welche etwa 20 g wiegen, werden die Testverbindungen oral verabreicht Die LD50-Werte werden nach der Lichfild-Wilcoxon-Mp'.hode bestimmt (J. Pharmac. exp. Ther, 96.99. [ 1949]).

Diese Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt, wobei Y und R die gleiche Bedeutung wie in Tabelle 1 haben.

Tabelle 2	R	LD 50 (mg/kg)
Y	CH₃ C₂H₅ CH,	2,950 > 8,000 > 8,000
CH₂ CH₂O CH₂O

CH₂
CH₂O

C₂H₅
CH,

26,0
36,0

(3) Vergleich der pharmakologischen Wirkungen
mit bekannten Verbindungen

(a) Männliche Ratten (SD-Stamm) mit einem Gewicht von etwa 160 g werden in 5 Gruppen zu je 10 Ratten eingeteilt. Die Testverbindungen werden in einer 0,5%igen CMC (Carboxymethylcellulose) suspendiert und jeder Ratte von 4 Gruppen in einer Dosis von 100 mg/kg pro Tag während 7 Tagen verabreicht. Der Kontrollgruppe wird eine 0,5%ige CMC in gleicher Weise verabreicht. Während der ganzen Zeit werden Wasser und Futter nach Belieben gegeben. Das Körpergewicht wird bei der Verabreichung der Testverbindungen bestimmt. Nach der letzten Verabreichung wird den Ratten 18 h kein Futter gegeben und diese werden sodann durch Abtrennen des Kopfes gelötet. Unmittelbar werden die Lebern der Ratten isoliert und das Blut wird gesammelt.

Die Blutproben werden unmittelbar bei JOOO Umdrehungen/Minute während 15 min zentrifugiert, um das Serum abzutrennen. Cholesterin und Triglycerid im Serum werdeil nach der Zurkowski-Shibata-Methode bzw. nach der Banhander'schen Methode bestimmt und die Hemmwirkung bei jeder Testverbindung wird berechnet. Die Serum GPT-Aktivität (Glutamin-Pyruvin-Transaminase) wird mit dem Transaminase-Reagenz-Kit (Yatolon Co, Ltd.) gemessen. Die isolierten Lebern werden urmittelbar gewogen und das Leberverhältnis (mg/100 g Körpergewicht) wird berechnet. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 3 und 4 zusammengestellt.

Tabelle 3

-Y^C

23.0
33,0

22,1
32.2

ΠI,
I

: —COOCjH,

Körpergewichts-
/unahme/Tag
g Verh.

97.6
70.2

79,5
69.2

Lebergewicht/
Körpergewicht
(lOOg)
g Verh.

112.5
187.5

115.2
175.8

Serum GPT
Aktivität
Karmen
Einheit

Verh.
CM

39.1
46.1

36,1
44.6

I
-C-COOCH,

CH₃

8.2 ±0,6
5.9 ±0.4

97,6
101.2

97.4
101.3

3.6 + 0.08
6.0 + 0.12

153.1
106.3

130.3
103.0

22.2 ± 1.2
18.3 ±1.2

100
83.2

-

CH,

Serum Triglycerid
mg/dl Ab
nahme

8.2 ±0.7
8.5 ±1.1

100

4.9 + 0.09
3.4 + 0,06

100

19.6±l.l
20,8 ±0.8

89.1
94.5

Testverhin-
dungen
Z Y

Serum-Triglycerid
mg/dl Ab
nahme

39,6 ±3.1 29.4
40.2 ±2.9 28.3

8.4 ±0.6

3.2 ±0.07

22.0 ±0.9

100

Bekannte
Verbindungen
H CH₂
H CH₂O

37,3 ±2.1 30.5
39.2 ±2.7 27.0

26,7 ±3.8 52/
21.3+4.2 62.0

Erfindungs
gemäße
Verbindungen
Cl CH₂
Cl CH₂O

Serum-Cholesterin
mg/dl Ab
nahme
CA)

Γ>-Ο

23.8 ±1.6 55.7
19.2 ±1.9 64.2

Blindversuch

64,4 ±2,8
56,0 ±2,5

53.7 ±3.4

Tabelle 4

50,9 ±3,2
45,1 ±3,1

Serum Cholesterin
mg/dl Ab
nahme

Körpergewichts
zunahme/Tag
g Verh.

Lebergewicht/
Körpergewicht
(100g)
g Verh.

83,6 ±4,6

54,4.1-2,9
47,3 ±2J

CH₃

6.2 ±0.4
5.4 ±0.4

3.8 ±0.07
5.8 + 0.04

Serum GPT
Aktivität
Karmen
Einheit

Verh.

44,6±2,1
38,7 + 1,9

— (

7.6 ±0.7
7.9+0.4

4.3 + 0.05
3.4 ±0.05

16.2 ±1.4
14.3+0.9

10..9
89.9

16.8 ±1.2
15.1 + 1.6

105.7
95.0

Testverbin-
dungen
Z Y

-Y^C

Bekannte
Verbindungen
H CH₂
H CH₂O

Erfindungs-
iemäße
Verbindungen
Cl CH₂
Cl CH₂O

Blindversuch 69,8+3,6

56.1 ±4.6

7.8 ±0.5

100

3.3 ±0.06

100

15.9 + 1.3

100

(b) Männliche Ratten vom SD-Stamm mit einem Gewicht von etwa 190 g werden in 5 Gruppen zu je 10 Ratten unterteilt Die Testverbindungen werden in 0,5%iger CMC suspendiert und den Ratten von vier der Gruppen in einer Dosis von 50 mg/kg pro Tag oder 200 mg/kg pro Tag während 7 Tagen verabreicht Die Kontrollgruppe erhält 0,5%ige CMC in gleicher Weise.

Wasser und Nahrung wird während dieser Zeitdauer nach Belieben verabreicht Das Körpergewicht wird bei der Verabreichung der Testverbindungen bestimmt.
Nach beendeter letzter Verabreichung wird 18 h kein Futter verabreicht und danach werden die Ratten durch Abtrennen des Kopfes getötet und die Lebern werden unmittelbar isoliert und das Blut wird gesammelt. Die

Blutproben werden unmittelbar danach mit 3000 Umdrehungen pro Minute während 15 min zentrifugiert, um das Serum abzutrennen. Cholesterin und Triglycerid im Serum werden nach einer modifizierten Zurkowski-Methode bzw. nach der Banhander'schen Methode bestimmt und die Geschwindigkeit der Hemmung bei jeder Testverbindung wird berechnet. D/t. Serum-GPT-Aktivität wird mit Transaminase-Reagenz-Kit (Yatolon Co., Ltd.) gemessen. Die isolierten

10

Lebern werden unmittelbar danach gewogen und das Leberverhältnis (mg/100 g Körpergewicht) berechnet. 1 g der Leber wird mit Chloroform-Methanol (Volumenverhältnis 2:1) während 24 h extrahiert, um die Lipide abzutrennen und danach wird Cholesterin und das Gesamtlipid der Leber nach obiger Methode bzw. nach der Holk'schen Methode bestimmt und die Hemmwirkung jeder Testverbindung wird berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 zusammengestellt.

Tabelle 5-1	Serum Cholesterin	Äthyl-2-p-CI-phenoxyisobutyrat (bekannt) 50 mg/kg 200 mg/kg	Ab nahme (%)	Serum Triglycerid Lebergesamt- Cholesterin	Verh. (%)	Ab- mg in Verh. nähme Leber (%) (%)	Lebergesamt-Lipid	Verh. CM	Verh. (%>
	mg/dl	Äthyl-ff-[p-(p'-chlorbenzyloxy)phenoxy)- σ-methyl-propionat (erfindungsgemäß) 50 mg/kg 200 mg/kg	17,1 21.1	mg/dl	100 90,4	34.8 39,5 ±1,4 -4,8 52,7 31,9±1.1 15.4	mg in Leber	-18,5	103,4 122,4
	46.4 ±3,4 44,2 ±3.3	11,2 28,0	38.2 ±2.0 27.7 ±1.6	101,4 97,3	39,8 33,8±1,5 103 49.1 32,8 ±2,3 13,0	513,9±21,4	42.8	105,2 109,8
Älhyl-2-p-Cl-phenoxyiso- butyrat (bekannt) 50 mg/kg 200 mg/kg	49,7 ±4,3 40,3 ±1,5	-	35,3 ±2,6 29,8 ±3,3	37,7±1,9 100	247,9 ± 9,1	100
Äthyl-«-\|p-(p'-chlorbenzyl- oxy)phenoxyl]-<7-methyl- propionat (erfindungsgemäß) 50 mg/kg 200 mg/kg	56.0 ±2.3		58,6 ±6.3		433,6 ±13,8
B'-ndprobe				Lebergewicht/ Körpergewicht (100g)		Serum GPT Aktivität
Tabelle 5-2			Körpergewichts zunahme pro Tag	g Verh. (%)	Kannen Einheit
		g	3.7 ±0,09 112,1 4,7 ±0,13 142,4	18,0±l,7 21,3±1,9
	7,3 ±0,7 6,6 + 0.4	3,4 ±0.06 103,0 3.8 + 0.12 '15,2	18,3+0,9 19,1 ±1,4
	7,4 ±0,5 7,1 ±0,6

Blindprobe

7,3 ±0,4

3.3 ±0.05

100

17.4±1,7

100

Aus den Tabellen 3 bis 5 erkennt man, daß die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung (I) sich wesentlich besser zur Behandlung oder Verbesserung der Gefäßwandverhärtung (Angiosklerose) oder des Lipidmetabolismus eignet als die bisher bekannten Verbindungen.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1

12,0 g p-(p'-Ch!orbenzyloxy)-pheno! und 1,15 g metallisches Natrium werden zu 100 ml Xylol gegeben und die erhaltene Mischung wird unter Rühren während 3 h am Rückfluß gehalten, 12^g «-Brom-a-methylpropionsäure-methyiester werden tropfenweise während

einer Zeitdauer von etwa 20 min hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wird unter Rühren 6 h am Rückfluß gehalten, gefolgt durch eine Zugabe von Wasser, wobei sich eine organische Schicht abtrennt Die Wasserschicht wird mit Äther extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und die Lösungsmittel werden abdestilliert. UmkristaHisierung des erhaltenen Rückstandes aus Methanol ergibt weiße Kristalle von <x-[p-{p'-Chlorben-

zyloxy)-phenoxy]-a-methylpropionsäureniethylester
mit einem Schmelzpunkt \on 86 bis 87°C

Elementaranalyse:

Berechnet (%) C 6438, H 5,72;
gefunden (%) C 64,47, H 537.

Beispiel 2

9,4 g p-(p'-Ch!orbenzyloxy)phenol und 1,0 g metallisches Natrium werden zu 30 ml Xylol gegeben, und die erhaltene Mischung wird unter Rühren während 3 h am Rückfluß gehalten worauf 8,8 g «-Brom-a-methylpropionsäure-n-propylester tropfenweise während einer Zeitdauer von etwa 15 min hinzugegeben werden, worauf die Mischung weiterhin während 6 h am Rückfluß gehalten wird, worauf nach beendeter Reaktion des Produkt nach Beispiel 1 aufgearbeitet wird. Die Umkristallisierung des Produkts aus Isopropylalkohol liefert a-[p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenoxyJ-Ä-methylpropionsäure-n-propylester mit einem Schmelzpunkt von 40 bis 42°C.

Elementaranalyse: als C20H23O4CI
Berechnet (%) H 66,20, C 6,39;

opfnnHpn (QA>\ HfifirW Γ fi IS _o \ ·-/ -- —»—» — -·—

Beispiel 3

100 ml wasserfreier Äthylalkohol, 0,7 g metallisches Natrium werden unter Bildung des entsprechenden Alkoholats umgesetzt, worauf 6,6 g p-(p'-Chlorbenzyl)- phenol hinzugegeben werden. Die erhaltene Mischung wird während 2,5 h am Rückfluß gehalten. 7,0 g a-Brom-ac-methylpropionsäure-äthylester werden trop fenweise unter Rühren und unter Rückflußbedingungen während etwa 15 min hinzugegeben und die Mischung wird noch 4 h unter Rühren am Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man Wasser und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird sodann mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Die Destillation des erhaltenen Rückstands unter vermindertem Druck ergibt «-[p-(p'-Chlorbenzyl)-phenoxy]-«-methyl- propionsäure-äthylester mit einem Siedepunkt von 175°Cbisl80°C/2Torr.

Elementar-Analyse: als C19H21O3CI

Berechnet (%) C 68,57, H 636;
gefunden (%) C 6838, H 6,14.

Beispiel 4

235 g p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenol und 1,1 g Natri umhydroxid werden zu 50 ml Äthanol gegeben. Die erhaltene Mischung wird unter Rühren während 2 h am Rückfluß gehalten und 2,0 g «-Brom-a-methylpropion- säure werden in 10 ml Äthanol aufgelöst und sodann tropfenweise während einer Zeitdauer von etwa 10 min hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wird noch unter Röhren während 3 h am Rückfluß gehalten, worauf nach beendeter Reaktion das Lösungsmittel abdestilliert wird und der erhaltene Rückstand in Wasser unter Anwendung von Wärme aufgelöst wird, um das unlösliche Material abzutrennen. Nach dem Ansäuern des Filtrates mit verdünnter Salzsäure wird das abgetrennte Material durch Filtration isoliert. Umkri- stallisierung desselben aus Isopropylalkohol liefert weiße Kristalle von a-[p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenoxy]-Λ-methylpropionsäure mit einem Schmelzpunkt von 153-155°C

Elementar-Analyse: als CuHuC^Cl

Berechnet (%) C 63,65, H 534;
gefunden (%) C 63,43, H 5,11.

Beispiel 5

2,4 g p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenol, 2,2 g a-Brom-amethylpropionsäuremethylester und 1,3 g Kaliumcarbonat werden zu 50 ml Aceton gegeben. Die erhaltene Mischung wird unter Rühren während 15 h am Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und der erhaltene Rückstand wird mit Kieselsäuregel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel Chromatographien. Nach Umkristallisieren des erhaltenen Produkts aus Isopropylalkohol erhält man > a-[p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenoxy]-«-methylpropionsäureäthylester.

Elementar-Analyse: als C19H21O4CI

Berechnet (%) C 6"\4? 1-16,07; gefunden (%)' C 65^54! H 6^03.

Beispiel 6

Zu einer Mischung aus 5,4 g p-(p'-Chlorbenzyl)-phenol, 3,8 g Natriumhydroxid und 22,1 g Aceton gibt man

-'> 3,8 g Chloroform tropfenweise unter Rühren und unter Rückflußbedingungen während einer Zeitdauer von 15 min. Die erhaltene Mischung wird weiter unter Rühren während 5 h umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Aceton abdestilliert und der

jo erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgelöst, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert, worauf die Ätherschicht mit verdünnter Natriumcarbonatlösung extrahiert wird. Der erhaltene alkalische Extrakt wird mit Äther gewaschen, mit

Ji verdünnter Salzsäure angesäuert und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man weiße Kristalle von a-p-(p'-Chlorbenzyl)-phenoxy-<x-methylpropionsäure mit einem Schmelzpunkt von 79 bis 8I⁰C.

Elementar-Analyse: als C17H17O3CI

Berechnet (%) C 67,00, H 5,62; gefunden (%) C 67,08, H 5,66.

Beispiel 7

Eine Mischung aus 4,7 g p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenol, 3,8 g Natriumhydroxid und 20,0 g Aceton wird mit 3,2 g Chloroform tropfenweise unter Rühren und unter Rückflußbedingungen während etwa 15 min versetzt, worauf das Verfahren gemäß Beispiel 6 wiederholt wird. Das Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, und man erhält weiße Kristalle von a-[p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenoxy]-a-methylpropionsäure mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 155° C.

Elementar-Analyse: als C17H17O4CI

Berechnet (%) C 63,65, H 534; gefunden (%) C 63,43, H 5,11.

Beispiel 8

Zu einer Mischung aus 7,2 g p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenol, 83 g Kaliumhydroxid und 31 g Aceton werden 5,0 g Chloroform tropfenweise unter Rühren und unter Rückflußbedingungen während etwa 20 min gegeben, worauf sich das Verfahren gemäß Beispiel 6 anschließt. Umkristallisieren des Produkts aus Isopropylalkohol liefert weiße Kristalle von <%-[p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenoxy]-a-methylpropionsäure. Der Schme'zpunkt

und das Infrarotspektrum cies Produkts sind identisch mit demjenigen gemäß Beispiel 7.

Beispiel 9

Zu der Mischung aus 7,2 g p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenol, 8,3 g Kaliumhydroxid und 31g Aceton werden 10,1 g Bromoform tropfenweise unter Rühren und unter Rückflußbedingungen während etwa 15 min gegeben. Danach wird wie bei Beispiel 6 fortgefahren. Umkristallisieren des Produktes aus Isopropylalkohol liefert weiße Kristalle von (%-[p-(p'-ChlorbenzyIoxy)-phenoxy]-«-methylpropionsäure. Der Schmelzpunkt und das Infrarotspektrum des Produkts sind identisch mit demjenigen des Produkts gemäß Beispiel 7.

Beispiel 10

3,1 g «-[p-(p'-Chlorbenzyl)-phenoxy]-Ä-methylpropionsäure wird in 40 ml wasserfreiem Äthanol aufgelöst

3stündigem Erhitzen unter Rückfluß. Nach beendeter Reaktioii wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wird in Äther aufgelöst, mit Wasser gewaschen, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Die Destillation des erhaltenen Rückstands unter vermindertem Druck liefert eine klare Flüssigkeit von a-tp^p'-ChlorbenzylJ-phenoxy-J-Ä-methylpropionsäure-äthylester mit einem Siedepunkt von 185 bis 186°C/2Torr.

Elementar-Analyse: als C19V121O3CI

Berechnet (%) C 68,57, H 6,36;
gefunden (%) C 68,38, H 6,53.

Beispiel It

4,0 g ix-[p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenoxy]-ix-methylpropionsäure wird in 40 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure werden hinzugegeben. Die erhaltene Lösung wird 4 h am Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand in gleicher Weise wie in Beispiel 10 aufgearbeitet. Umkristallisieren des Produktes aus Methanol liefert weiße Kristalle von <x-[p-(p'-ChlorbenzyIoxy)-phenoxy]-«-methylpropionsäure-methylester mit einem Schmelzpunkt von 86-87° C.

Elementar-Analyse: als C18H19O4CI

Berechnet (%) C 64,58, H 5,72;
gefunden (%) C 64,47, H 5,57.

Beispiel 12

1,6 g «-[p-(p'-ChIorbenzyloxy)-phenoxy]-«-methylpropionsäure und 0,5 g Ν,Ν-Dimethylaminoäthanol werden zu 50 ml Xylol gegeben, und die erhaltene Lösung wird unter Rühren in einem mit einem Wasserabscheider ausgerüsteten Kolben am Rückfluß gehalten. Nach der vollständigen Reaktion wird die erhaltene Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter ) Natriumcarbonatlösung gewaschen und darauf mit Wasser und danach getrocknet. Sodann wird trockenes Salzsäuregas in die Lösung geleitet, und es scheiden sich Kristalle ab, welche durch Filtration abgetrennt werden. Umkristallisieren des Produktes aus Isopropylalkonc! in liefert weiße Kristalle von «-[p-(p'-Chlorbenzyl-

oxy)-phenoxy]-(%-methylpropionsäure-N,N-dimethylaminoäthylesterhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 101° bis 103°C.

,. Elementar-Analyse: als C21H27O4CI2N Berechnet (%) C 58,88, H 6,35, N 3,27; gefunden (%) C 58,10, H 6,41, N 2,97.

Beispiel 13

(1) 5',0g a-[p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenoxy]-flt-methylpropionsäure und 2,0 g N.N-Dicyclohexyl-carbodiimid werden in zu 80 ml Acetonitril gegeben. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während 2 !1 gerührt und über Nacht stehengelassen. N₁N-Dicyclohexylharnstoff scheidet sich aus und wird abfi!- triert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck abgedampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther/Ligroin liefert weiße Kristalle von

in «-[p-(p'-Chiorbenzyloxy)-phenoxy]-«-methylpropionsäureanhydrid mit einem Schmelzpunkt von 116° bis 117⁰C.

Elementar-Analyse: als CJ4H32O7CI2

Berechnet (%) C 65,49, H 5,17; gefunden (o/o) C 65,66, H 5,23.

(2) 1,0 g a-[p-(p'-Chlorbenzyloxy)-phenoxy]-«-methylpropionsäureanhydrid und 1,2 g n-PVopanoI werden in 3 ml Pyridin aufgelöst Die erhaltene Lösung wird auf 80 bis 95° C erhitzt, 4 h auf dieser Temperatur gehalten und danach über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird soHann unter vermindertem Druck eingeengt und dev erhaltene Rückstand wird in etwa aufgelöst mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen, worauf der Äther abdestilliert wird Die Umkristallisierung des Rückstandes aus Isopropylalkohol liefert weiße Kristalle von *-[-p-{p'-Chlorbenzyloxy)-phenoxy]-a-methylpropionsäure-n-propylester mit einem Schmelzpunkt von 42° bis 43,5° C.

Elementar-Analyse: als C20H23O4CI

Berechnet (%) C 66,20, H 639; gefunden (%) C 6637, H 6,43.

Claims

Patentansprüche:

1, Substituierte Phenoxy-ac-methylpropionsäure-Derivate der folgenden allgemeinen Formel

CH₃

in welcher Y -CH₂- oder -CH₂O- bedeutet und R eine Ci-6-Alkylgruppe oder eine Di(Ci -e-alkyl(amino-Ci _₅-alkylengruppe bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung der substituierten Phenoxy-«-methylpropionsäure-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise