DE1543477C - Zearalenonderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Zearalenonderivate der allgemeinen Formel ^;

CH₃

RO

■ ^-C—O—CH — (CH₂)₃
CH = CH (CH₂)₃

C=O

IO

in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und wobei wenigstens eine der Gruppen R eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, und ein Verfahren zu dessen Herstellung. ,

Es ist bekannt, Fleisch erzeugenden Tieren zu deren Wachstumssteigerung östrogene, wie Diäthylstilböstrol, zu verabreichen. Bei einer solchen Verwendung von Verbindungen mit hoher östrogener Aktivität ergaben sich jedoch Schwierigkeiten bei der Tieraufzucht infolge der Erscheinungen künstlicher Brunsterzeugung, und in manchen Fällen traten beim Menschen nach Genuß des Fleisches solchermaßen behandelter Tiere Hormonstörungen auf.

Es wurde gefunden, daß die Zearalenonderivate der obigen allgemeinen Formel bei Fleisch erzeugenden Tieren eine gute Wachstumssteigerung bewirken, die größenordnungsmäßig derjenigen von Diäthylstilböstrol entspricht, jedoch im Gegensatz zu den bekannten östrogenen eine wesentlich verminderte östrogene Aktivität aufweisen. So beträgt die östrogene Aktivität der Zearalenonderivate der obigen Formel weniger als Viooo derjenigen von Diäthylstilböstrol, wie durch den Mäusegebärmuttertest gemäß »Endocrinology«, Bd. 49, Si 429 bis 439 (1951), ermittelt wurde. Dies stellt einen großen Vorteil dar, da bei Fleisch erzeugenden Tieren eine merkliche Brunst, die z. B. mit Diäthylstilböstrol hervorgerufen wird, mit den obigen Zearalenonderivaten vermieden wird und Hormonstörungen bei Menschen, die durch den Genuß eines Fleisches von mit Diäthylstilböstrol behandelten Tieren auftreten können, nicht zu befürchten sind.

Nach dem in der oben angegebenen Literaturstelle beschriebenen Mäusegebärmuttertest wurden folgende uterotropen Aktivitäten ermittelt, wobei die uterotrope Aktivität von Diäthylstilböstrol mit 1 ange-, nommen wurde: .

Zearalenonderivat

4-Methylzearalenon (Beispiele)

2,4-DimethyIzearalenon (Beispiel 2) ..
2-Methylzearalenon (Beispiel 1) .....

4-Äthylzearalenon (Beispiel 2) ...

2,4-Diäthylzearalenon (Beispiel 2)

Uterotrope ■ Aktivität .. 50'

0,0008
0,0006
0,0007
0,0007
0,0006

55

Bei einem weiteren Vergleichsversuch wurden Gruppen von je 27 Lämmern verwendet, wobei eine Gruppe als Kontrollgruppe diente, während einer Gruppe Diäthylstilböstrol und den übrigen Gruppen die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 verabreicht wurden. Die Lämmer wurden gewogen, und die Testsubstanzen wurden den Tieren subkutan in einem Ohr eingepflanzt. Die Tiere der Kontrollgruppe erhielten kein wachstumsförderndes Mittel. Jede Lämmergruppe wurde mit dem gleichen pelletisierten Futter aus 64 Gewichtsteilen gemahlenen Maiskolben, 60 Gewich tsteilen gemahlenen Maiskörnern, 31 Gewichtsteilen entwässertem Alfalfamehl, 12 Gewichtsteilen getrockneter Melasse, 30 Gewichtsteilen Sojabohnenmehl, 1,4 Gewichtsteilen Dicalciumphosphat, 2 Gewichtsteilen Spurenmineralien und 1,9 Gewichtsteilen eines Vitaming'emisches' während einer Zeit von 42'Tagen ernährt. Danach wurde die Gewichtszunahme aller Tiere bestimmt. ■'*"'.■"'

Bei der Kontrollgruppe lag die durchschnittliche Tageszunahme bei 0,50 Pfund, und die Futterumwandlung in kg/100 kg Gewichtszunahme lag bei 774. Bei 12 mg subkutan verabreichtem Diäthylstilböstrol . lag die durchschnittliche Tageszunahme bei 0,60 Pfund und die Futterumwandlung bei 629 kg/100 kg Gewichtszunahme. Bei jeweils 12 mg der geprüften Zearalenonderivate ergab sich ebenfalls eine durchschnittliche Tageszunahme in der Größenordnung von 0,60 Pfund und eine Futterumwandlung in der Größenordnung von 600. Die geprüften Zearalenonderivate besitzen somit eine dem Diäthylstilböstrol gleichwertige Wachstumsförderungjedoch eine wesent- ₍ Hch geringere östrogene Aktivität.

Die Zearalenonderivate der oben angegebenen Formel werden dadurch hergestellt, daß man Zearalenon der Formel

OH

HO

CH₃

'^-C-O-CH-(CH₂W

CH = CH (CH₂)

C=O

in an sich bekannter Weise methyliert oder äthyliert. Die Alkylierung kann beispielsweise durch Behandlung mit Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat erfolgen, wobei man die entsprechenden Dialkylzearalenone oder die selektiv in Orthostellung zur Estergruppe substituierten 4-Alkylzearalenone erhält. Mit Hilfe von Diazomethan oder Diazoäthan kann man andererseits durch selektive Alkylierung der Hydroxylgruppe in Parastellung zur Estergruppe die 2-Alkylzearalenone gewinnen.

■ Das als Ausgangsverbindung verwendete Zearalenon erhält man aus Kulturen von Gibberella zeae (Gordon) NRRL 2830.

Die Zearalenonderivate der obigen allgemeinen Formel können den Tieren oral oder parenteral verabreicht werden. Für die orale Verabreichung werden die Verbindungen zweckmäßig dem Futter zugemischt und für die parenteral Verabreichung beispielsweise in Erdnußöl suspendiert. ·

Beispiel!

.. -1,2 g Nitrosomethylharnstoff wurden langsam ζμ einer kalten Mischung· von 3,6 ml 50%igem Kaliumhydroxid und 17 ml Äther gegeben. Nach wenigen Minuten wurde die gelbe Ätherschicht von der Mischung abgegossen, über Kaliumhydroxid getrocknet und dann zu einer Lösung von 0,30 g Zearalenon in 17 ml Äther gegeben. Die entstehende gelbe Mischung wurde über Nacht in einem lose verstopften Kolben stehengelassen, dann wurden Äther und Diazomethan auf einem Dampfbad abgedampft. Der verbleibende, gummiartige Rückstand wurde kristallisiert, indem 3 ml Wasser zugegeben wurden, das Gemisch auf 60° C erwärmt wurde und sodann so

viel Äthanol zugegeben wurde, bis der Rückstand nahezu aufgelöst war. Beim Abkühlen bildeten sich 0,137 g Kristalle vom F. 111 bis 116° C. Durch Umkristallisation nach derselben Weise erhielt man 0,082 g Kristalle von 2-Methylzearalenon vom F. 120 bis 122° C.

Gewichtsanalyse für C₁₉H₂₄O₅: . ,

Berechnet ~.l C 68,7, H 7,28, OCH₃ 9,34%;
gefunden ,... C 68,3, H 7,38, OCH₃ 9,17%.

B e i s ρ i el 2

5 ml Dimethylsulfat wurden zu einer Lösung von 2,24 g Zearalenon in 80 ml 10%iger Natronlauge und 20 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde ¹J₁ Stunde bei 18 bis 20° C auf einem Kühlbad gerührt und mit weiteren 5 ml Dimethylsulfat versetzt. Nach weiteren 70 Minuten Rührens bei 20 bis 26° C wurde der feste Niederschlag A abfiltriert, mit- Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet. Das FiI-trat des Niederschlages A wurde mit 25 ml 12 n-Schwefelsäure angesäuert, wobei ein zweiter Niederschlag B erhalten wurde, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde.

Niederschlag A (0,79 g, F. = 114 bis 118⁰C) wurde aus einer Mischung von 10 ml Wasser und 15 ml Äthanol umkristallisiert und ergab 0,66 g Kristalle von 2,4-Dimethylzearalenon vom F. 108 bis 110° C.

Niederschlag B (1,39 g, F. = 152 bis 162° C) wurde zweimal aus einer Mischung von 10 ml Wasser und 15 ml Äthanol umkristallisiert und ergab 0,8 g Kristalle von 4-Methylzearalenon vom F. 169 bis 174° C.

Gewichtsanalyse für C₁₉H₂₄O₅:
Berechnet ... C 68,65, H 7,28, OCH₃ 9,34%;
gefunden .... C 67,97, H 7,16, OCH₃ 9,28%.

Nach der oben beschriebenen Methode wurde unter Verwendung von Diäthylsulfat an Stelle von Dimethylsulfat 2,4-Diäthylzearalenon vom F. 133 bis 135°C und4-Äthylzearalenon vomF. 144bis 146°C erhalten.

35

Claims (2)

1. Patentansprüche: 1. Zearalenonderivate der allgemeinen Formel

   OR

   RO

   CH₃

   C-O-CH-(CH₂J₃

   = CH-(CH₂V

   C=O

   in der R ein Wässerstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und wobei wenigstens eine der Gruppen R eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt.

   " .
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Zearalenonderivaten der allgemeinen Formel

   O CH₃

   O CH (CH₂)₃ CH = CH—(CH₂J₃

   in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und wobei wenigstens eine der Gruppen R eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man Zearalenon der Formel

   OH

   HO

   O CH₃

   C—0—CH-(CH₂)₃

   CH = CH (CH₂);

   C=O

   in an sich bekannter Weise methyliert oder äthyliert. .·-...·'