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Die Erfindung betrifft Zearalenonderivate der allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-oder Athylgruppe bedeutet und wobei wenigstens
eine der Gruppen R eine Methyl-oder Athylgruppe darstellt, und ein Verfahren zu
dessen Herstellung.
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Es ist bekannt, Fleisch erzeugenden Tieren zu deren Wachstumssteigerung
Ostrogene, wie Diäthylstilböstrol, zu verabreichen. Bei einer solchen Verwendung
von Verbindungen mit hoher östrogener Aktivität ergaben sich jedoch Schwierigkeiten
bei der Tieraufzucht infolge der Erscheinungen künstlicher Brunsterzeugung, und
in manchen Fällen traten beim Menschen nach GenuB des Fleisches solchermaßen behandelter
Tiere Hormonstörungen auf.
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Es wurde gefunden, daß die Zearalenonderivate der obigen allgemeinen
Formel bei Fleisch erzeugenden Tieren eine gute Wachstumssteigerung bewirken, die
größenordnungsmäßig derjenigen von Diäthylstilböstrol entspricht, jedoch im Gegensatz
zu den bekannten Ustrogenen eine wesentlich verminderte östrogene Aktivität aufweisen.
So beträgt die östrogene Aktivität der Zearalenonderivate der obigen Formel weniger
als 1/iooo derjenigen von Diäthylstilböstrol, wie durch den Mäusegebärmuttertest
gemäß » Endocrinology «, Bd. 49, S. 429 bis 439 (1951), ermittelt wurde. Dies stellt
einen großen Vorteil dar, da bei Fleisch erzeugenden Tieren eine merkliche Brunst,
die z. B. mit Diäthylstilböstrol hervorgerufen wird, mit den obigen Zearalenonderivaten
vermieden wird und Hormonstörungen bei Menschen, die durch den Genuß eines Fleisches
von mit Diäthylstilböstrol behandelten Tieren auftreten können, nicht zu befürchten
sind.
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Nach dem in der oben angegebenen Literaturstelle beschriebenen Mäusegebärmuttertest
wurden folgende uterotropen Aktivitäten ermittelt, wobei die uterotrope Aktivität
von Diäthylstilböstrol mit 1 angenommen wurde :
| Zearalenonderivat Uterotrope |
| Aktivitãt |
| 4-Methylzearalenon (Beispiel 2)..... 0,0008 |
| 2,4-Dimethylzearalenon (Beispiel 2).. 0,0006 |
| 2-Methylzearalenon (Beispiel 1)..... 0,0007 |
| 4-Athylzearalenon (Beispiel-2)....... 0,0007 |
| 2,4-Diäthylzearalenon (Beispiel 2).... 0,0006 |
Bei einem weiteren Vergleichsversuch wurden Gruppen von je 27 Lämmern verwendet,
wobei eine Gruppe als Kontrollgruppe diente, während einer Gruppe Diäthylstilböstrol
und den übrigen Gruppen die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 verabreicht wurden.
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Die Lämmer wurden gewogen, und die Testsubstanzen wurden den Tieren
subkutan in einem Ohr eingepflanzt. Die Tiere der Kontrollgruppe erhielten kein
wachstumsförderndes Mittel. Jede Lämmergruppe wurde mit dem gleichen pelletisierten
Futter aus
64 Gewichtsteilen gemahlenen Maiskolben, 60 Gewichtsteilen gemahlenen
Maiskörnern, 31 Gewichtsteilen entwässertem Alfalfamehl, 12 Gewichtsteilen getrockneter
Melasse, 30 Gewichtsteilen Sojabohnenmehl, 1,4 Gewichtsteilen Dicalciumphosphat,
2 Gewichtsteilen Spurenmineralien und 1,9 Gewichtsteilen eines Vitamingemisches
während einer Zeit von 42 Tagen ernährt. Danach wurde die Gewichtszunahme aller
Tiere bestimmt.
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Bei der Kontrollgruppe lag die durchschnittliche Tageszunahme bei
0,50 Pfund, und die Futterumwandlung in kg/100 kg Gewichtszunahme lag bei 774.
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Bei 12 mg subkutan verabreichtem Diäthylstilböstrol lag die durchschnittliche
Tageszunahme bei 0,60 Pfund und die Futterumwandlung bei 629 kg/100 kg Gewichtszunahme.
Bei jeweils 12 mg der geprüften Zearalenonderivate ergab sich ebenfalls eine durchschnittliche
Tageszunahme in der Größenordnung von 0,60 Pfund und eine Futterumwandlung in der
Größenordnung von 600. Die geprüften Zearalenonderivate besitzen somit eine dem
Diäthylstilböstrol gleichwertige Wachstumsförderungjedoch eine wesentlich geringere
östrogene Aktivität.
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Die Zearalenonderivate der oben angegebenen Formel werden dadurch
hergestellt, daß man Zearalenon der Formel
in an sich bekannter Weise methyliert oder äthyliert.
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Die Alkylierung kann beispielsweise durch Behandlung mit Dimethylsulfat
oder Diäthylsulfat erfolgen, wobei man die entsprechenden Dialkylzearalenone oder
die selektiv in Orthostellung zur Estergruppe substituierten 4-Alkylzearalenone
erhält. Mit Hilfe von Diazomethan oder Diazoäthan kann man andererseits durch selektive
Alkylierung der Hydroxylgruppe in Parastellung zur Estergruppe die 2-Alkylzearalenone
gewinnen.
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Das als Ausgangsverbindung verwendete Zearalenon erhält man aus Kulturen
von Gibberella zeae (Gordon) NRRL 2830.
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Die Zearalenonderivate der obigen allgemeinen Formel können den Tieren
oral oder parenteral verabreicht werden. Für die orale Verabreichung werden die
Verbindungen zweckmäßig dem Futter zugemischt und für die parenterale Verabreichung
beispielsweise in Erdnußöl suspendiert.
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Beispiel 1 1,2 g Nitrosomethylharnstoff wurden langsam zu einer kalten
Mischung von 3,6 ml 50% igem Kaliumhydroxid und 17 ml Ather gegeben. Nach wenigen
Minuten wurde die gelbe Atherschicht von der Mischung abgegossen, über Kaliumhydroxid
getrocknet und dann zu einer Lösung von 0,30 g Zearalenon in 17 ml Ather gegeben.
Die entstehende gelbe Mischung wurde über Nacht in einem lose verstopften Kolben
stehengelassen, dann wurden Äther und Diazomethan auf einem Dampfbad abgedampft.
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Der verbleibende, gummiartige Rückstand wurde kristallisiert, indem
3 ml Wasser zugegeben wurden, das Gemisch auf 60° C erwärmt wurde und sodann so
viel
Athanol zugegeben wurde, bis der Rückstand nahezu aufgelöst war. Beim Abkühlen bildeten
sich 0,137 g Kristalle vom F. 111 bis 116°C. Durch Umkristallisation nach derselben
Weise erhielt man 0,082 g Kristalle von 2-Methylzearalenon vom F. 120 bis 122° C.
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Gewichtsanalyse für C1sH24°s : Berechnet... C 68, 7, H 7,28, OCH3
9, 34% ; gefunden.... C 68, 3, H 7,38, OCH3 9,17%.
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Beispiel 2 5 ml Dimethylsulfat wurden zu einer Lösung von 2,24 g
Zearalenon in 80 ml 10% iger Natronlauge und 20 ml Wasser gegeben. Die Mischung
wurde/2 Stunde bei 18 bis 20° C auf einem Kühlbad gerührt und mit weiteren 5 ml
Dimethylsulfat versetzt. Nach weiteren 70 Minuten Rührens bei 20 bis 26° C wurde
der feste Niederschlag A abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsikkator
getrocknet. Das Filtrat des Niederschlages A wurde mit 25 ml 12 n-Schwefelsäure
angesäuert, wobei ein zweiter Niederschlag B erhalten wurde, der abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und getrocknet wurde.
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Niederschlag A (0,79 g, F. = 114 bis 118°C) wurde aus einer Mischung
von 10 ml Wasser und 15 ml Athanol umkristallisiert und ergab 0,66 g Kristalle von
2,4-Dimethylzearalenon vom F. 108 bis 110°C.
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Niederschlag B (1,39 g, F. = 152 bis 162° C) wurde zweimal aus einer
Mischung von 10 ml Wasser und 15 ml Äthanol umkristallisiert und ergab 0,8 g Kristalle
von 4-Methylzearalenon vom F. 169 bis 174°C.
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Gewichtsanalyse für C1sH24°s : Berechnet.. C 68, 65, H 7, 28, OCH3
9, 34% ; gefunden... C 67, 97, H 7,16, OCH3 9,28%.
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Nach der oben beschriebenen Methode wurde unter Verwendung von Diäthylsulfat
an Stelle von Dimethylsulfat 2,4-Diäthylzearalenon vom F. 133 bis 135° C und 4-Athylzearalenon
vom F. 144 bis 146° C erhalten.