DE1543398C - Zearalane und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Zearalane und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
i 543
Die Erfindung betrifft Zearalane der allgemeinen Formel
R0 O CH3 .
RO
-C-O--CH-
-(CH2)/
CH,
besitzen somit eine dem Diäthylstilböstrol gleichwertige
Wachstumsförderung, jedoch eine wesentlich geringere östrogene Aktivität.
Die Zearalane der obigen allgemeinen Formel werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter
Weise ein Zearalanon der allgemeinen Formel
RO
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe It>
bedeutet, und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Es ist bekannt, Fleisch erzeugenden Tieren zu deren Wachstumssteigerung östrogene, wie Diäthylstilböstrol,
zu verabreichen. Bei einer solchen Verwendung von Verbindungen mit hoher östrogener
Aktivität ergaben sich jedoch Schwierigkeiten bei der Tieraufzucht infolge der Erscheinungen künstlicher
Brunsterzeugung, und in manchen Fällen traten bei Menschen nach Genuß des Fleisches solchermaßen
behandelter Tiere Hormonstörungen auf.
Es wurde gefunden, daß die Zearalane der obigen allgetneinen Formel bei Fleisch erzeugenden Tieren
eine gute Wachstumssteigerung bewirken, die größenordnungsmäßig derjenigen von Diäthylstilböstrol entspricht,
jedoch im Gegensatz zu den bekannten östrogenen eine wesentlich verminderte östrogene
Aktivität aufweisen. So beträgt die östrogene Aktivität der Zearalane der obigen Formel weniger als 1%
derjenigen von Diäthylstilböstrol, wobei die östrogene Aktivität von Zearalan nur 0,32% derjenigen von
Diäthylstilböstrol beträgt, wie durch den Mäusegebärmuttertest gemäß »Endocrinology«, Bd. 49,
S. 429 bis 439 (1961), ermittelt wurde. Dies stellt einen großen Vorteil dar, da bei Fleisch erzeugenden
Tieren eine merkliche Brunst, die z. B. mit Diäthylstilböstrol hervorgerufen wird, mit den obigen
Zearalanen vermieden wird und Hormonstörungen bei Menschen, die durch den Genuß des Fleisches
von mit Diäthylstilböstrol behandelten Tieren auftreten können, nicht zu befürchten sind.
In Vergleichsversuchen mit vier Gruppen von je 27 Lämmern wurde die wachstumssteigernde Eigenschaft
einiger Verbindungen geprüft, wobei eine Gruppe als Kontrollgruppe diente, während jeweils
einer der anderen Gruppen Diäthylstilböstrol, Zearalan (Beispiel 1) und Dimethylzearalan (Beispiel 2)
in einer Menge von jeweils 12 mg verabreicht wurden. Die Lämmer wurden gewogen, und die Testsubstanzen
wurden ihnen subkutan in der Form von Kügelchen in einem Ohr eingepflanzt. Jede Lämmergruppe
wurde mit dem gleichen pelletisieren Futter aus 64 Gewichtsteilen gemahlenen Maiskolben, 60 Gewichtsteilen
gemahlenen Maiskörnern, 31 Gewichtsteilen entwässertem Alfalfamehl, 12 Gewichtsteilen
getrockneter Melasse, 30 Gewichtsteilen Sojabohnenmehl, 1,4 Gewichtsteilen Dicalciumphosphat, 2 Gewichtsteilen
Spurenmineralien und 1,9 Gewichtsteilen eines Vitamingemisches während einer Zeit von
42 Tagen ernährt. Danach wurde die Gewichtszunahme aller Tiere bestimmt.
Bei der Kontrollgruppe lag die durchschnittliche Tageszunahme bei 0,50 Pfund und die Futterumwandlüng
bei 774 kg/100 kg Gewichtszunahme. Sowohl bei Diäthylstilböstrol wie auch bei den beiden untersuchten
Zearalanen lag dagegen die durchschnittliche Tageszunahme bei etwa 0,60 Pfund und die Futterumwandlung
in der Größenordnung von 600 kg/ 100 kg Gewichtszunahme. Die geprüften Zearalane
RO
CH,
C — O — CH-
-(CH2J5'
C = O
in der R die obige Bedeutung besitzt, mit Äthylendithiol
oder Äthylmercaptan umsetzt und das erhaltene Dithioacetal anschließend mit Raney-Nickel
katalytisch entschwefelt und hydriert.
Die Reduktion der Ketongruppe kann auch nach anderen an sich bekannten Verfahren erfolgen, wie
durch Clemmensen-Reduktion unter Verwendung von Zink und Salzsäure oder durch die Wolff-Kishner-Reduktion
.unter Verwendung von Hydrazin und Alkali.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Zearalanon erhält man in üblicher Weise durch katalytische Hydrierung,
beispielsweise in Gegenwart eines Metalls der Gruppe VIII des Periodensystems der Elemente,
von Zearalenon, das man seinerseits aus Kulturen von Gibberella zeae (Gordon) NRRL 2830 erhält. Die zu
verwendenden methylierten Zearalanone gewinnt man beispielsweise durch Behandlung des Zearalanons
oder zweckmäßigerweise des Zearalenons vor dessen Hydrierung mit Dimethylsulfat oder mit Diazomethan.
Die Zearalane der obigen allgemeinen Formel können den Tieren auch oral oder parenteral verabreicht
werden. Für die orale Verabreichung werden die Verbindungen zweckmäßig dem Futter zugemischt
und für die parenteral Verabreichung beispielsweise in Erdnußöl suspendiert.
1 g Zearalanon wurde langsam unter Kühlung im Eisbad zu einer Mischung von 5 cm3 Äthylendithiol,
0,25 g frisch geschmolzenem Zinkchlorid -und 2 g wässerfreiem Natriumsulfat in einem Mikrokolben
gegeben. Die Mischung wurde zunächst 20 Stunden auf 5° C und dann 4 Stunden auf Zimmertemperatur
gehalten, worauf sie in 50 cm3 Eis gegossen wurde. Der gebildete Niederschlag wurde gesammelt und dann
der Hydrogenolyse unterzogen. Hierzu wurde das Reaktionsprodukt mit 100 cm3 90%igem Äthanol
und 15 g Raney-Nickel versetzt, und die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt, bis die Umsetzung vollständig
war. Das Nickel wurde anschließend durch Abschleudern entfernt und mehrmals mit heißem
Äthanol gewaschen, worauf dekantiert wurde. Die Zentrifugate wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft,
und der Rückstand von Zearalan wurde aus einer Mischung von 10 ml Wasser und 25 ml Äthanol
umkristallisiert. Man erhielt 0,32 g Zearalan von F. 154 bis 156°C.
Gewichtsanalyse in % für C18H26O4:
Berechnet ... C 70,6, H 8,55%;
gefunden .... C 70,6, H 8,53%.
Berechnet ... C 70,6, H 8,55%;
gefunden .... C 70,6, H 8,53%.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete Zearalanon ist wie folgt hergestellt worden: 2 Ansätze von
jeweils 10 g Zearalenon in je 200 ml Essigsäure wurden bei Zimmertemperatur in Gegenwart yon 1,2 g PdO-Katalysator
unter einem Wasserstoffdruck von etwa 3 Atmosphären katalytisch hydriert. Die vereinigten
Reaktionsgemische wurden dann zum Sieden erhitzt, filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 50 ml heißer
Essigsäure gewaschen. Das abgekühlte Filtrat wurde unter Rühren in 21 Wasser gegeben, die Mischung
15 Minuten gerührt und das gebildete weiße feste Produkt abfiltriert, gewaschen und in einem Vakuumexsikkator
getrocknet. Man erhielt 19,1 g Zearalanon vom F. 191 bis 1930C. .. . " , ·■.
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde bei Verwendung von Dimethylzearalanon
(F. 124 bis 125,5° C) an Stelle von Zearalanon das Di- methylzearalan vom F. 48 bis 500C erhalten.
Claims (2)
- Patentansprüche:
1. Zearalane der allgemeinen FormelR0 ~ CH,-20ROC' O CH (CH2)3\-(CH2)/CH,25 in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet. · . - 2. Verfahren zur Herstellung von Zearalanen der allgemeinen FormelROROCH,C-O-CH-(CHa)3S -'CH,in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Zearalanon der allgemeinen Formel . .CH3C — O — CH — (CH2)3\C=O-(CH2)/in der R die obige Bedeutung besitzt, mit Äthylendithiol oder Äthylmercaptan umsetzt und das erhaltene Dithioacetal anschließend mit Raney-Nickel katalytisch entschwefelt und hydriert.
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