DE1543399C

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Publication number: DE1543399C
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Description

RO

CH,

C —O —CH-(CH₂)₃\

C=O

CH = CH (CH₂);

■2)2

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel und von Ammoniak hydriert.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Zearalanen der allgemeinen Formel

RO

CH,

dem obigen Lacton vermieden wird und Hormonstörungen bei Menschen, die durch den Genuß des Fleisches von mit Diäthylstilböstrol behandelten Tieren auftreten können, nicht zu befürchten sind.

In einem Vergleichsversuch wurde die wachstumssteigernde Wirkung geprüft. Hierbei wurden Gruppen von je 27 Lämmern verwendet, wobei eine Gruppe als Kontrollgruppe diente, während einer Gruppe 12 mg Diäthylstilböstrol und -einer weiteren Gruppe 12 mg Zearaianamin (Beispiel)' in Form von Kügelchen subkutan" ein einem" Ohr eingepflanzt wurden. Die Lämmer wurden vor der subkutanen Verabreichung gewogen, und jede Lämmergruppe wurde mit dem gleichen pelletisierten Futter aus 64 Gewichtsteilen gemahlenen Maiskolben, 60 Gewichtsteilen gemahlenen Maiskörnern, 31 Gewichtsteilen entwässertem Alfalfamehl, 12 Gewichtsteilen getrockneter Melasse, 30Gewichtsteilen Sojabohnenmehl, l,4Gewichtsteilen Dicalciumphosphat, 2 Gewichtsteilen Spurenmineralien und 1,9 Gewichtsteilen eines Vitamingemisches während einer Zeit von 42 Tagen ernährt. Danach wurde die Gewichtszunahme aller Tiere bestimmt.

Bei der Kontrollgruppe lag die durchschnittliche Tageszunahme bei 0,50 Pfund und die Futterumwandlung bei 774 kg/100 kg Gewichtszunahme. Bei Verwendung der beiden Testsubstanzen lag in jedem Fall die durchschnittliche Tageszunahme bei etwa 0,60 Pfund und die Futterumwandlung in der Größen-Ordnung von 600 kg/100 kg Gewichtszunahme. Das geprüfte Verfahrensprodukt besitzt somit eine dem Diäthylstilböstrol gleichwertige Wachstumsförderung, doch eine wesentlich geringere östrogene Aktivität.

Die basisch substituierten Zearalane der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man ein Zearalenon der allgemeinen Formel

C-O-CH-(CH₂J₃S

RO

CH₂ — CH₂ — (CH₂)₃

CHNH₂

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet. Es ist bekannt, fleischerzeugenden Tieren zu deren Wachstumssteigerung östrogene, wie Diäthylstilböstrol, zu verabreichen. Bei einer solchen Verwendung von Verbindungen mit hoher östrogener Aktivität ergaben sich jedoch Schwierigkeiten bei der Tieraufzucht infolge der Erscheinungen künstlicher Brunsterzeugung, und in manchen Fällen traten beim Menschen nach Genuß des Fleisches solchermaßen behandelter Tiere Hormonstörungen auf.

Es wurde nun gefunden, daß die basisch substituierten Zearalane der obigen allgemeinen Formel bei fleischerzeugenden Tieren eine gute Wachstumssteigerung bewirken, die größenordnungsmäßig derjenigen von Diäthylstilböstrol entspricht, jedoch im Gegensatz zu den bekannten östrogenen eine wesentlich verminderte östrogene Aktivität aufweisen. So beträgt die östrogene Aktivität des Zearalanamins (Beispiel) weniger als 1% derjenigen von Diäthylstilböstrol, wie durch den Mäusegebärmuttertest gemäß »Endocrinology«, Bd. 49, S. 429 bis 439 (1951), ermittelt wurde. Dies stellt einen großen Vorteil dar, da bei fleischerzeugenden Tieren eine merkliche Brunst, die z. B. mit Diäthylstilböstrol hervorgerufen wird, mit

CH,

C — O — CH- (CH₂J₃S-

C=O

CH = CH (CH₂)₃

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, vorzugsweise in Methanol oder Äthanol, oder in einer Säure, wie Essigsäure vorgenommen. Dabei wird gleichzeitig die Ketogruppe und die olefinische Doppelbindung' hydriert und die entstehende alkoholische Hydroxylgruppe mit dem anwesenden Ammoniak umgesetzt. Im allgemeinen wird bei Normal temperatur und unter Normaldruck hydriert, es kann aber auch bei Temperaturen von 15 bis 150⁰C und bei einem Druck von 1 bis 100 at gearbeitet werden. Das Ammoniak wird zweckmäßigerweise in einem Uberschuß,verwendet.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Zearalenon gewinnt man aus Kulturen von Gibberella zeae (Gordon) NRRL-2830. Die zu verwendenden Methylzearalenone können beispielsweise aus Zearalenon durch Umsetzung mit Dimethylsulfat, wobei man die entsprechende Dimethylverbindung oder das selektiv in ortho-Stellung zur Estergruppe monomethylierte Derivat erhält, oder durch Umsetzung mit Diazo-

methan, wobei das selektiv in para-Stellung zur Estergruppe monomethylierte Derivat gebildet wird, hergestellt werden.

Die Verfahrensprodukte können den Tieren auch oral oder parenteral verabreicht werden. Für die orale Verabreichung werden die Verbindungen zweckmäßig dem Futter zugemischt und für die parenterale Verabreichung beispielsweise in Erdnußöl suspendiert.

Beispiel :

1 g Zearalenon wurde in 150 ecm Äthanol bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff unter einem Druck von 3,5 at 4 Stunden in Gegenwart von 1 ecm einer dicken Suspension von Raney-Nickel in Wasser hydriert, wobei das Reaktionsgemisch vor der Hydrierung mit gasförmigem Ammoniak gesättigt worden war. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, mit 5 ecm Isopropylalkohol versetzt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde hierauf mit 5 ecm Wasser vermischt, über Nacht stehengelassen, gekühlt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert Es wurden 0,56 g Zearalanoamin erhalten, das nach der Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und - Wasser (etwa 1:1) bei 182 bis 184° C schmolz.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Zearalanen der allgemeinen Formel

CHNH₂

CH₂-CH₂-(CH₂)₃

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Zearalenon der allgemeinen Formel