DE1543476B1

DE1543476B1 - Verfahren zur Herstellung von Lactonen

Info

Publication number: DE1543476B1
Application number: DE19661543476
Authority: DE
Inventors: Hodge Edward B; Hidy Phil H; Wehrmeister Herbert L
Original assignee: Commercial Solvents Corp
Current assignee: Commercial Solvents Corp
Priority date: 1965-02-15
Filing date: 1966-02-01
Publication date: 1971-11-25
Also published as: IL25095A; GB1107734A; US3239353A; BE675979A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Lactonen der allgemeinen Formel

RO

O CH,

C— O — CH- (CH₂J₃X /C = CH

A —(CH₂)S^{7 X}0H

IO

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und A die Gruppe

. — CH = CH — oder — CH₂ — CH₂ —

"15 bedeutet.

Es ist bekannt, fleischerzeugenden Tieren zu deren Wachstumssteigerung östrogene, wie Diäthylstüböstrol, zu verabreichen. Bei einer solchen Verwendung von Verbindungen mit hoher östrogener Aktivität ergaben sich jedoch Schwierigkeiten bei der Tieraufzucht infolge der Erscheinungen künstlicher Brunsterzeugung, und in manchen Fällen traten beim Menschen nach Genuß des Fleisches solchermaßen behandelter Tiere Hormonstörungen auf.

Es wurde nun gefunden, daß die Lactone der obigen allgemeinen Formel bei fleischerzeugenden Tieren eine gute Wachstumssteigerung bewirken, die größenordnungsmäßig derjenigen von Diäthylstilböstrol entspricht, jedoch im Gegensatz zu den bekannten östrogenen eine wesentlich verminderte östrogene Aktivität aufweisen. So beträgt die östrogene Aktivität der Lactone der obigen Formel weniger als 1% derjenigen von Diäthylstilböstrol, wie durch den Mäusegebärmuttertest gemäß »Endocrinology«, Bd. 49, S. 429 bis 439 (1951) ermittelt wurde. Dies stellt einen großen Vorteil dar, da bei fleischerzeugenden Tieren eine merkliche Brunst, die z. B. mit Diäthylstilböstrol hervorgerufen wird, mit den obigen Lactonen vermieden wird und Hormonstörungen bei Menschen, die durch den Genuß des Fleisches von mit Diäthylstilböstrol behandelten Tieren auftreten können, nicht zu befürchten sind. ·

Nach dem in der oben angegebenen Literaturstelle beschriebenen Mäusegebärmuttertest wurden unter anderem folgende uterotropen Aktivitäten ermittelt, wobei die uterotrope Aktivität von Diäthylstilböstrol mit 1 angenommen wurde:

Verabreichung gewogen, und jede Lämmergruppe wurde mit dem gleichen pelletisieren Futter aus 64 Gewichtsteilen gemahlenen Maiskolben, 60 Gewichtsteilen gemahlenen Maiskörnern, 31 Gewichtsteilen entwässertem Alfalfamehl, 12 Gewichtsteilen getrockneter Melasse, 30 Gewichtsteilen Sojabohnenmehl, 1,4 Gewichtsteilen Dicalciumphosphat, 2 Gewichtsteilen Spurenmineralien und 1,9 Gewichtsteilen eines Vitamingemisches während einer Zeit von 42 Tagen ernährt. Danach wurde die Gewichts-' zunähme aller Tiere bestimmt. Bei der Kontrollgruppe lag die durchschnittliche Tageszunahme bei 0,50 Pfund und die Futterumwandlung bei 774 kg/100 "kg Gewichtszunahme. Bei Verwendung der drei Testsubstanzen lag in jedem Fall die durchschnittliche Tageszunahme in der Größenordnung von 0,60 Pfund und die Futterumwandlung in der Größenordnung von 600 kg/100 kg Gewichtszunahme. Die geprüften Lactone besitzen somit eine dem Diäthylstilböstrol gleichwertige Wachstumsförderung, jedoch eine wesentlich geringere östrogene Aktivität.

Die Lactone der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man ein Zearalanon oder Zearalenon der allgemeinen Formel

^0R Ο CH₃

RO

C-O- CH- (CH₂J₃X

(CH₂)₃

_/C=O

Erfindungsgemäße Lactone

A'. CH₂ CH₂;
R: H (Zearalanonacetylenalkohol) ..

A: — CH = CH-;
R: H (Zearalenonacetylenalkohol) ..

A: — CH == CH —; R in 2-Stellung: H;
R in 4-Stellung: CH₃

Uterotrope! Aktivität j

<o,oi

<0,01

60

Bei einem weiteren Vergleichsversuch wurden Gruppen von je 27 Lämmern verwendet, wobei eine Gruppe als Kontrollgruppe diente, während einer Gruppe 12 mg Diäthylstilböstrol und drei weiteren Gruppen je 12 mg der im vorausgehenden Vergleichsversuch verwendeten drei erfindungsgemäßen Lactone in Form von Kügelchen subkutan in einem Ohr eingepflanzt wurden. Die Lämmer wurden vor der subkutanen worin R und A die obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit flüssigem Ammoniak und Kalium unterhalb O⁰C und sodann mit Acetylen oder einer Acetylenverbindung umsetzt.

Das flüssige Ammoniak dient als Lösungsmittel, und das Kalium bildet ein Salz mit der Acetylenverbindung, die dann mit der Ketogruppe des Zearalanons oder Zearalenone reagiert. Im allgemeinen sind Temperaturen in der Größenordnung von -4O⁰C zweckmäßig, um das Ammoniak in flüssiger Phase zu halten, doch können bei einer Umsetzung unter Druck auch höhere Temperaturen angewendet werden. ,

Das als Ausgangsmaterial zu verwendende Zearalenon gewinnt man aus Kulturen von Gibberella zeae (Gordon) NRRL-2830, während man das zu verwendende Zearalanon durch katalytische Hydrierung von Zearalenon beispielsweise in Gegenwart eines Metalls der VIII. Gruppe des Periodischen Systems der Elemente, wie Platin oder Palladium, auf Holzkohle erhalten kann.

Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden methylierten Zearalanone und Zearalenone werden beispielsweise durch Umsetzung von Zearalanon oder Zearalenon mit Dimethylsulfat erhalten, wobei man die entsprechenden Dimethylverbindungen oder die selektiv in der ortho-Stellüng zur Estergruppe monomethylierten Verbindungen erhält. Durch Methylierung mit Diazomethan kann man andererseits die selektiv in der para-Stellung zur Estergruppe monomethylierten Verbindungen erhalten.

Die erfindungsgemäß hergestellten Lactone können den Tieren auch oral oder parenteral verabreicht werden. Für die orale Verabreichung werden die Verbindungen zweckmäßig dem Futter zugemischt und für die parenterale Verabreichung beispielsweise in Erdnußöl suspendiert.

Beispiel

Zu 50 ml flüssigem Ammoniak wurden bei einer Temperatur von — 40⁰C Ig Zearalenon und 1 g Kalium zugesetzt, dann wurde 6 Stunden Acetylengas bei dieser Temperatur durch das Gemisch durchgeperlt. Nunmehr wurde das Ammoniak abgedampft, der verbleibende Rückstand mit 30 ml Wasser versetzt, und die Mischung wurde dann mit 50%iger Schwefelsäure angesäuert und der ausgefallene Zearalenonacetylenalkohol abfiltriert. Das Infrarotspektrum dieser Verbindung ähnelte im wesentlichen dem des als Ausgangsmaterial verwendeten Zearalenone, besaß aber im Gegensatz zu diesem eine für die acetylenische Dreifachbindung charakteristische starke schmale Bande bei 3333 bis 3267 cm"¹. Die Ausbeute betrug 0,84 g.

In der gleichen oben beschriebenen Weise wurde der entsprechende Acetylenalkohol von Zearalanon, Dimethylzearalenon und 4-Monomethylzearalenon in Ausbeuten von 0,73, 0,64 und 0,79 g erhalten, wobei ebenfalls jeweils 1 g des entsprechenden AusgangsmaterijSls eingesetzt wurde. Alle diese Acetylenalkohole besaßen die für die acetylenische Dreifachbindung charakteristische starke Bande bei 3333 bis 3267 cm""¹ im Infrarotspektrum, während die Infrarotspektren im übrigen mit denen der Ausgangsverbindungen im wesentlichen übereinstimmten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Lactonen der allgemeinen Formel

^R0 O CH₃

C—O—CH-(CH₂)₃\ /C=CH

C
^{7 X}

OH

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und A die Gruppe — CH = CH — oder — CH₂ — CH₂— bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Zearalanon oder Zearalenon der allgemeinen Formel

OR

CH,

C —O —CH-(CH₂)₃\

C = O

in der R und A die obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit flüssigem Ammoniak und Kalium unterhalb 0°C und sodann mit Acetylen oder einer Acetylenverbindung umsetzt.