DE1543481C - Zearalenolderivat und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Zearalenolderivat der Formel

OH

CH,

C —O —CH-(CH₂)₃\ /OH

C
CH=-= CH (CHJ₃ ^{7 X}CH₃

zunähme ebenfalls etwa bei 0,60 Pfund und die Futterumwandlung in der Größenordnung von 600kg/ 100 kg Gewichtszunahme. Das erfindungsgemäße Zearalenolderivat besitzt somit eine dem Diäthylstilböstrol etwa gleichwertige Wachstumsförderung, jedoch eine wesentlich geringere östrogene Aktivität.

Das Zearalenolderivat der oben angegebenen For-

■ mel wird dadurch hergestellt, daß man Zearalenon der Formel

IO '

und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Es ist bekannt, Fleisch erzeugenden Tieren zu deren Wachstumssteigerung östrogene, wie Diäthylstilböstrol, zu verabreichen. Bei einer solchen Ver-Wendung von Verbindungen mit hoher östrogener Aktivität ergaben sich jedoch Schwierigkeiten bei der Tieraufzucht infolge der Erscheinungen künstlicher Brunsterzeugung, und in manchen Fällen traten beim Menschen nach Genuß des Fleisches solchermaßen behandelter Tiere Hormonstörüngen auf.

Es wurde gefunden, daß das Zearalenolderivat der obigen Formel bei Fleisch erzeugenden Tieren eine gute Wachstumssteigerung bewirkt, jedoch im Gegensatz zu den bekannten östrogenen eine wesent- lieh verminderte östrogene Aktivität aufweist. So beträgt die östrogene Aktivität des obigen Zearalenolderivats weniger als 1% derjenigen von Diäthylstilböstrol, wie durch den Mäusegebärmuttertest gemäß »Endocrinology«, Bd. 49, S. 429 bis 439 (1951), ermittelt wurde. Dies stellt einen großen Vorteil dar, da bei Fleisch erzeugenden Tieren eine merkliche Brunst, die z. B. mit Diäthylstilböstrol hervorgerufen wird, mit dem obigen Zearalenolderivat vermieden wird und Hormonstörungen bei Menschen, die durch den Genuß des Fleisches von mit Diäthylstilböstrol behandelten Tieren auftreten können, nicht zu befürchten sind.

In einem Vergleichsversuch wurden die wachstumssteigernden Eigenschaften des erfindungsgemäßen Zearalenolderivats gegenüber Diäthylstilböstrol geprüft. '.'■■:-·. . ■"■·■ '

Hierbei wurden drei Gruppen von je 27.Lämmern verwendet, wobei eine Gruppe als Kontrollgruppe diente, während jeweils einer'der beiden anderen-45 Gruppen Diäthylstilböstrol einerseits sowie das erfindungsgemäße Zearalenolderivat andererseits verabreicht wurde. Die Lämmer wurden gewogen, und die Testsubstanzen wurden den Versuchstieren in Form von Kügelchen subkutan in einem Ohr eingepflanzt. Jede Lämmergruppe wurde mit dem gleichen pelletisierten, Futter aus 64 Gewichtsteilen gemahlenen Maiskolben, 60 Gewichtsteilen, gemahlenen Maiskörnern, 31 Gewichtsteilen entwässertem Alfalfamehl, 12 Gewichtsteilen getrockneter Melasse, 30 Gewichtsteilen Sojabohnenmehl, 1,4 Gewichtsteilen Dicalciumphosphat, 2 Gewichtsteilen Spurenmineralien und 1,9 Gewichtsteilen eines Vitamingemisches während einer Zeit von 42 Tagen ernährt. Danach wurde die Gewichtszunahme aller Tiere bestimmt.

Bei der Kontrollgruppe lag die durchschnittliche Tageszunahme bei 0,50 Pfund und die Futterumwandlung bei 774 kg/100 kg Gewichtszunahme. Bei 12 mg subkutan verabreichtem Diäthylstilböstrol lag die durchschnittliche Tageszunahme bei 0,60 Pfund und die Futterumwandlung bei 629 kg/100 kg Gewichtszunahme. Bei 12 mg des erfindungsgemäßen Zearalenolderivats lag die durchschnittliche Tages-OH

CH₃

C—O—CH- (CH₂)3\

= CH "

C=O

in an sich bekannter Weise mit Methylmagnesiumbromid oder -jodid umsetzt und die erhaltene Additionsverbindung anschließend hydrolysiert.

Das als Ausgangsverbindung verwendete Zearalenon erhält man aus Kulturen von Gibberella zeae (Gordon) NRRL 2830.

Das Zearalenolderivat der obigen Formel kann den Tieren auch oral oder parenteral verabreicht werden. Für die orale Verabreichung wird die Verbindung zweckmäßig dem Futter zugemischt und für die parenterale Verabreichung beispielsweise in Erdnußöl suspendiert.

Beispiel

25 g (0,08 Mol) trockenes Zearalenon wurden in 400 ml Diäthyläther gelöst, und die Lösung wurde auf 4 bis 5° C gekühlt. Ein Stickstoffstrom wurde auf die Oberfläche der Lösung aufgeblasen, und 350 ml einer Diäthylätherlösung von 0,22 Mol Methylmagnesiumjodid wurden langsam zu der Zearalenonlösung unter. konstantem Rühren zugesetzt. Dann wurde das Reaktionsgefaß verschlossen, und man ließ das Gemisch 1 Stunde bei 4 bis 5° C stehen. Hierauf ließ man das Gemisch sich auf etwa 20° C erwärmen und 3 Stunden bei dieser Temperatur stehen. Anschließend wurde das Gemisch in etwa 3 1 Eiswasser von 4 bis 5° C eingegossen, mit 6n-HCl auf einen pH-Wert von etwa 4 angesäuert, und die sich bildende Ätherschicht wurde mit einem Scheidetrichter abgetrennt. Die Wasserschicht wurde dann 2mal mit 300 bis 400 ml Diäthyläther extrahiert, die Extrakte wurden mit der abgetrennten Ätherschicht vereinigt, und die vereinigte Ätherlösung wurde 3mal mit jeweils 500 ml Wässer bzw. so lange, bis die WasserscTiicht neutral war, sorgfaltig extrahiert. Sodann wurde die Ätherschicht über einem handelsüblichen Molekularsieb getrocknet und unter vermindertem Druck bei etwa 50 bis 60⁰C eingedampft.

Der erhaltene Rückstand wurde in der kleinstmöglichen Menge eines Gemisches von 97,5 Volumteilen Chloroform und 2,5 Volumteilen Methanol aufgelöst und durch eine mit Kieselsäuregel gepackte Chromatographiersäule geschickt. Das Band mit dem Zearalenolderivat . der oben angegebenen Formel wurde aus der Säule herausgeschnitten und mit Methanol desorbiert und letzteres dann durch Verdampfen entfernt.

Der hierbei erhaltene Rückstand wurde weiter gereinigt, indem man diesen in 200 ml Diäthyläther

löste, die Lösung 3mal mit je 50 ml Wasser extrahierte, dann filtrierte und das Filtrat über einem handelsüblichen Molekularsieb trocknete. Der Äther wurde nunmehr abgedampft, wobei als Rückstand 8,4 g des Zearalenolderivats der obigen Formel vom F. 105 bis 110⁰C verblieben. ..".-.-

Gewichtsanalyse in % für C₂₉H₂₆O₅: \... '.

Berechnet ... C 68,23, H 8,06%;
.; gefunden :;. .. C 68,24, H 7,80%. ■

Claims (2)

1. Patentansprüche:
   1. Zearalenolderivat der/Formel

   OH

   CH,

   C — O — CH-(CH₂)₃\ /OH
   CH = CH [CU₂)/ ^XCH₃
2. 2. Verfahren zur Herstellung eines Zearalenolderivats der Formel . · '

   OH

   CH,

   HO-

   C — O — CH — (CH₂)₃\ /OH

   CH=CH—[CH₂)/ \?η₃

   .dadurch gekennzeichnet, daß man Zearalenon der Formel ■ .

   HO

   CH,

   C-O- CH- (CH₂)₃\

   C = O

   CH = CH-(CH₂J₃'

   in an sich bekannter Weise mit Methylmagnesiumbromid oder -jodid umsetzt und die erhaltene Additionsverbindung anschließend hydrolysiert.