DE1543395C - Zearalanole und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Zearalanole und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Zearalanole der allgemeinen Formel
RO
C — O — CH — (CH2),
CHQH
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Es ist bekannt, fleischerzeügenden Tieren zu deren
Wachstumssteigerung östrogene, wie Diäthylstilböstrol,
zu verabreichen. Bei einer solchen Verwendung von Verbindungen mit hoher östrogener Aktivität ergaben
sich jedoch Schwierigkeiten bei der Tieraufzucht infolge der Erscheinungen künstlicher Brunsterzeugung,
und in manchen Fällen traten beim Menschen nach Genuß des Fleisches solchermaßen behandelter
Tiere Hormonstörungen auf.
Es wurde gefunden, daß die Zearalanole der obigen allgemeinen Formel bei fleischerzeugenden Tieren
eine gute Wachstumssteigerung bewirken, jedoch im Gegensatz zu den bekannten östrogenen eine wesentlich
verminderte östrogene Aktivität aufweisen. So beträgt die östrogene Aktivität weniger als 1% derjenigen
von Diäthylstilböstrol, wie durch den Mäusegebärmuttertest gemäß »Endocrinology«, Bd.49, S.429
bis 439 (1951), ermittelt wurde. Dies stellt einen großen Vorteil dar, da bei fleischerzeugenden Tieren eine
merkliche Brunst, die z. B. mit Diäthylstilböstrol hervorgerufen wird, mit den obigen Zearalanolen vermieden
wird und Hormonstörungen beim Menschen, die durch den Genuß des Fleisches von mit Diäthylstilböstrol
behandelten Tieren auftreten können, nicht zu befürchten sind. . .
In Vergleichsversuchen wurden die wachstumssteigernden
Eigenschaften der Verbindung des Beispiels 1 vom F. 178 bis 1800C gegenüber Diäthylstilböstrol
geprüft. ■■-..'...·.·
Hierbei wurden drei Gruppen von je 27 Lämmern verwendet, wobei eine Gruppe als Kontrollgruppe
•.. diente, während jeweils einer der beiden anderen Gruppen Diäthylstilböstrol einerseits sowie die Verbindung
des Beispiels 1 andererseits verabreicht wurde.
Die Lämmer wurden gewogen, einer Gruppe wurden Kügelchen der Verbindung des Beispiels 1 subkutan
in einem Ohr/eines jeden Lammes eingepflanzt, und bei der zweiten Gruppe wurden Kügelchen von Diäthylstilböstrol
in gleicher Weise subkutan verabreicht. Der dritten als Kontrollgruppe dienenden
Lämmergruppe wurde kein wachstumsförderndes Mittel verabreicht. Jede Lämmergruppe wurde mit dem
gleichen pelletisieren Fütter aus 64 Gewichtsteilen gemahlenen Maiskolben, 60 Gewichtsteilen gemahlenen
Maiskörnern, 31 Gewichtsteilen entwässertem Alfalafamehl, 12 Gewichtsteilen getrockneter Melasse,
30 Gewichtsteilen Sojabohnenmehl, 1,4 Gewichtsteilen Dicalciumphosphat, 2 Gewichtsteileh Spu-
, renmineralien und 1,9 Gewichtsteilen eines Vitamingemisches während einer Zeit von 42 Tagen ernährt.
Danach wurde die Gewichtszunahme aller Tiere bestimmt. Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:
Behandlungsgruppe
Durchschnittliche Tageszunahme Futterumwandlung
Pfund/100 Pfund
Gewichtszunahme
Pfund/100 Pfund
Gewichtszunahme
Kontrollgruppe
Diäthylstilböstrol
.(12 mg)...........
.(12 mg)...........
Verbindung Beispiel 1
(F. 178 bis 1800C)
(F. 178 bis 1800C)
0,50 Pfund
0,60 Pfund
0,60 Pfund
0,66 Pfund
774
629
629
,599
Das geprüfte Zearalanol besitzt somit eine bessere Wachstumsförderung als die bekannte Verbindung.
Die Zearalanole der. oben; angegebenen Formel
werden dadurch hergestellt, daß man ein Zearalenon der allgemeinen Formel
C — O — CH — (CH2)3
55
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart
von Raney-Nickel hydriert.
Die Reduktion wird vorteilhafterweise nach Suspendierung oder Auflösung des betreffenden Zearalenon^
in einem geeigneten Reaktionsmedium, beispielsweise einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt.
Im allgemeinen kann die Reduktion bei der Umgebungstemperatur und unter Normaldruck durchgeführt
werden. Günstige Hydrierungstemperaturen liegen bei 15 bis 400C und günstige Drücke bei 1 bis
100 Atmosphären. ■ Vorteilhafterweise werden je Gramm der Ausgangsverbindung etwa 0,1 bis 5 g
Raney-Nickel verwendet.
Die gebildeten Zearalanole kommen in der Form von Diastereoisomeren vor, die sich auf Grund ihrer
unterschiedlichen Löslichkeiten, beispielsweise in Gemischen aus Isöpropylalkohol und Wasser, voneinander
trennen lassen. .
Die als Ausgangsverbindungen zu verwendenden O-Methylzearalenone können nach an sich bekannten
Methylierungsmethoden aus dem Zearalenon, das seinerseits aus Kulturen von Gibberella zeae (Gordon)
NRRL-2830 erhalten wird, hergestellt werden. Die Dimethyl- und o-Methylverbindung gewinnt man
zweckmäßigerweise durch Methylierung mit Dimethylsulfat, die p-Methylverbindung durch Methylierung
mit Diazomethan.
Die Zearalanole der obigen allgemeinen Formel können den Tieren oral oder parenteral verabreicht
werden. Für die orale Verabreichung werden die Verbindungen zweckmäßig dem Futter zugemischt und
für die parenteral Verabreichung beispielsweise in Erdnußöl suspendiert.
. Beispiel 1 .
Ig Zearalenon wurde in 150 ecm Äthanol bei
Zimmertemperatur mit Wasserstoff unter einem Druck von 3,5 Atmosphären 4 Stunden in Gegenwart von
1 ecm einer dicken Suspension von Raney-Nickel in Wasser hydriert. Das Hydrierungsprodukt wurde
dann eingeengt, mit 5 ecm Isopropylalkohol versetzt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 5 ecm
Wasser vermischt, über Nacht stehengelassen, gekühlt und erneut filtriert, wobei man 0,65 g eines Produktes
vom F. 147 bis 157° C erhielt. Dieses Produkt wurde zweimal aus einem Gemisch von Isopropylalkohol
und Wasser (etwa 1:1) umkristallisiert, wobei 0,18 g einer Substanz vom F. 178 bis 18O0C erhalten wurden.
Aus dem Filtrat der ersten Umkristallisation wurden außerdem 0,22 g einer weiteren Verbindung vom
F. 146 bis 148° C erhalten. Diese beiden Produkte stellten die beiden Diastereo-Isomeren dar, die folr
gende optischen Aktivitäten aufweisen:
Verbindung vom F. 178 bis 180° C: [«] Is = + 46° C
und die Verbindung vom F. 146 bis 148°C: [«] ? D 5
= +390C. .
. B e i s'p i e 1 2
1 g O-Dimethylzearalenon(F. 108 bis 1100C)wurde
in 150 ecm Äthanol in Gegenwart von 1 ecm einer
dicken Raney-Nickel-Suspension in Wasser mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur unter einem Druck
von 3,5 Atmosphären 4 Stunden hydriert. Das Hydrierungsprodukt wurde wie im Beispiel 1 beschrieben
aufgearbeitet, wobei 0,66 g Dimethylzearalanol vom F. 93 bis 95°C erhalten wurden.
In der oben beschriebenen Weise wurden aus o-(O-Methyl)-zearalenon das o-Methylzearalanol vom
F. 184 bis 186° C und aus p-(O-Methyl)-zearalenon das p-Methylzearalanol vom F. 89 bis 9PC erhalten.
Claims (2)
- Patentansprüche:
1. Zearalanole der allgemeinen FormelROROCHOHin der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet. - 2. Verfahren zur Herstellung von Zearalanolen der allgemeinen Formel ■ , .ROCHOHin der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Zearalenon der allgemeinen FormelRO :in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert.
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