DE2035334C3 - Cholagoges Mittel - Google Patents

Cholagoges Mittel

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DE2035334C3 DE2035334A DE2035334A DE2035334C3 DE 2035334 C3 DE2035334 C3 DE 2035334C3 DE 2035334 A DE2035334 A DE 2035334A DE 2035334 A DE2035334 A DE 2035334A DE 2035334 C3 DE2035334 C3 DE 2035334C3
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Description

in der R Wasserstoff oder ein Methylrest und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, als aktivem Bestandteil in Verbindung mit üblichen Zusatzstoffen.
Aus dem hierbei erhaltenen Reaktionsgemisch können die als Produkt gewünschten 3-BenzyI-2,4-pentandionderivate nach üblichen Verfahren, z. B. durch Umkristallisation, Destillation und Chromatographie, isoliert werden.
Das Ausgangsmaterial der Formel II wird beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
CHO
(OR)n
in der R und π die obengenannten Bedeutungen haben, mit Acetylaceton in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin und Piperidin oder durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Die Erfindung betrifft ein neues cholagoges Mittel, das gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an 3-Benzyl-2,4-pentandionderivaten der Formel
(OR)n
COCH3
COCH3
(D
in der R Wasserstoff oder ein Methylrest und » eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, als aktiven Bestandteil in Verbindung mit üblichen Zusatzstoffen.
Die 3-Benzyi-2,4-pentandionderivate werden beispielsweise hergestellt, indem Verbindungen der Formel
(OR)n
COCH3
COCH3
(H)
40
45
in der R und η die obengenannten Bedeutungen haben, hydriert werden.
Die Hydrierung im Rahmen der Erfindung kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Geeignet ist beispielsweise die katalytische Hydrierung oder die Hydrierung mit Zink und Essigsäure, mit Zinn(U)-chlorid oder mit Diboran. Hiervon ist die katalytische Hydrierung bei Normaldruck oder überdruck für die Großherstellung besonders vorteilhaft. Als Katalysatoren für ein solches Hydrierverfahren kommen beispielsweise Platin-, Palladium-, Natrium- oder Nickelkatalysatoren in Frage. Hiervon sind Palladium-Kohle-Katalysatoren besonders vorteilhaft. Die katalytische Hydrierung verläuft gewöhnlieh schnell bei Raumtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise beliebige Alkohole wie Methanol und Äthanol, Äther wie Äthyläther und Dioxan. Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Cyclohexan. Ester wie Äthylacetat und Carbonsäuren, z. B. Essigsäure. Diese Lösungsmittel können in beliebiger Kombination oder als Gemische mit Wasser verwendet werden.
V-CH1Cl
(OR)n
in der R und η die obengenannten Bedeutungen haben, mit Acetylaceton in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin und Piperidin hergestellt.
Die Herstellung von erfindungsgemäß in dem cholagogen Mittel verwendeten Verbindungen wird wie folgt beschrieben:
3-(4'-Hydroxybenzyl)-2,4-pentandion
Zu 100 Raumteilen Methanol werden 4,5 Gewichtsteile 3-(4'-Hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion gegeben. Unter Verwendung von 0,3 Gewichtsteilen Palladium-Kohle als Katalysator wird dieses Gemisch bei Raumtemperatur (23° C) unter Normaldruck katalytisch hydriert. Nach einer Stunde ist die Reaktion vollendet. Während dieser Zeit werden 540 Raumteile Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert, worauf mit 80 Raumteilen Methanol gewaschen wird. Die Waschflüssigkeit wird mit dem Filtrat vereinigt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei
4.5 Gewichtsteile eines gelblichen Öls erhallen werden. Zur öligen Substanz werden 10 Raumteile Benzol gegeben. Das Gemisch wird gerührt, wobei sich
3.6 Gewichtsteile 3 - (4' - Hydroxybenzyl) - 2.4- pentandion als Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden aus heißem Benzol umkristallisiert, wobei schwachgelbliche plattenförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 90 bis 91 C erhalten werden.
Elementaranalyse für C12H14O3:
Berechnet ... C 69,98, H 6,84; gefunden .... C 70,09, H 6,93.
3-(3'-Methoxy-4'-hydroxybenzyl)-2,4-pentandion
Zu 200 Raumteilen Methanol werden 7 Gcwichtstcile 3-(3'-Methoxy-4'-hydroxybcnzyliden)-2.4-pcntandion gegeben. Das Gemisch wird mit 0,5 Gewichtsteilen 5%iger Palladiumkohle katalytisch unter den im Beispiel 1 genannten Bedingungen hydriert. Nach 80 Minuten ist die Reaktion vollendet. In dieser Zeit sind 770 Raumteile Wasserstoff aufgenommen worden. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Zum Rückstand wird eine geringe Menge
Äthylacelat gegeben. Das Gemisch wird stehengelassen, wobei sich farblose Kristalle von 3-(3'-Methoxy-4'-hydroxybenzyl)-2,4-pentandion abscheiden. Die Kristalle werden abfiltriert und mit 4 Gewichtsteilen Äthylacelat gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird mit dem Filtrat vereinigt und das Gemisch eingeengt, wobei 0,6 Gewichtsteile Kristalle erhalten werden. Durch Umkristallisation aus wäßrigem Alkohol werden plättchcnförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 75 C erhalten.
Elementaranalyse für C13H16O4:
Berechnet ... C 66,08, H 6.83;
gefunden .... C 66,17, H 7,00.
3-(4'-MethoxybenzyI)-2,4-pentandion
Zu 100 Raumteilen Methanol werden 4,3 Gewichtsteile 3-(4'-Methoxybenzyliden)-2,4-pentandion gegeben. Das Gemisch wird mit 0,3 Gewichtsteilen 5%iger Palladiumkohle 70 Minuten unter Normaldruck bei Raumtemperatur katalytisch hydriert. Das Reaktionsgemisch wird der Kristallisation aus wäßrigem Äthanol überlassen, wobei 2,6 Gewichtsteile 3-(4'-Methoxybenzyl)-2,4-pentandion vom Schmelzpunkt 75 bis 77 C in Form von plättchenförmigen Kristallen erhalten werden.
Elementaranalyse für C15H16O3:
Berechnet ... C 70,89, H 7,32; gefunden .... C 70,81, H 7,32.
3-(3',4',5'-Trimcthoxybenzyl)-2,4-pentandion
Zu 70 Raumteilen Methanol werden 3 Gewichtsteile 3 - (3',4',5' - Trimethoxybenzyliden) - 2,4 - pentandion gegeben. Das Gemisch wird mit 0.3 Gewichtsteilen 5%iger Palladiumkohle unter Normaldruck bei Raumtemperatur katalytisch hydriert. Nach 90 Minuten wird das Gemisch auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. Das Reaktionsprodukt wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und n-Hexan kristallisiert, wobei 2 Gewichtsteile 3-(3',4',5'-Trimcthoxybenzyl)-2,4-pentandion in Form von Kristallen erhalten werden. Die Kristalle werden aus einem Gemisch von Äthylacetal und η-Hexan umkristallisiert, wobei reine Kristalle vom Schmelzpunkt 86 bis 87° C erhalten werden.
Elementaranalyse für C15H20O5:
Berechnet ... C 64,27, H 7,19; gefunden .... C 64,16, H 7,03.
3-(3'-Methoxy-4'-hydroxybenzyl)-2.4-pentandion
55
In einem Gemisch von 50 Raumteilen Essigsäure und 30 Raumteilen Äthylacetat werden 10 Gewichtsteile 3-(3'-Methoxy-4'-hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion unter Erhitzen gelöst. Zum Gemisch werden allmählich innerhalb von 20 Minuten bei Raumtemperatur 6 Gewichtsteile Zinkstaub unter Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rückstand mit 30 Raumteilen Äthylacetat gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird mit dem Filtrat vereinigt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 10 Gewichtsteile einer gelblichen öligen Substanz zurückbleiben. Diese Substanz wird der Säulenchromatographie an Kieselgel (50 Gewichtsteile) unterworfen, wobei ein Gemisch von Benzol und Aceton (30:1) als Elutionsmittel verwendet wird. Die Fraktion, die dem gewünschten 3-(3'-Methoxy-4'-hydroxybenzyl)-2,4-pentandion entspricht, wird aufgefangen und das Lösungsmittel abdestilliert. Hierbei werden 6 Gewichtsteile einer farblosen öligen Substanz erhalten, die aus wäßrigem Äthanol um kristallisiert wird, wobei farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 75°C erhalten werden. Der Schmelzpunkt eines Gemisches des so erhaltenen Produkts und des gemäß Beispiel 2 hergestellten Produkts beträgt ebenfalls 75° C.
3-(2'-Hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion
Zu 100 Raumteilen eines Gemisches von Äthylacetat und Methanol (1:1) werden 5 Gewichtsteile 3-(2'- Hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion gegeben. Das Gemisch wird unter Verwendung von Platinoxyd bei 24 C und Normaldruck katalytisch hydriert. Die Reaktion ist in einer Stunde beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel vom Filtrat abdestilliert. Hierbei werden 5 Gewichtsteile einer gelblichen öligen Substanz erhalten. Diese Substanz wird der Säulenchromatographie an Kieselgel (80 Gewichtsteilt) unterworfen, wobei ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat (20:1) als Elutionsmittel verwendet wird. Hierbei werden 3,0 Gewichtsteile 3-(2'-HydroxybenzyI)-2,4-pentandion als blaßgelbliches öl vom Siedepunkt 161 bis 162°C/O,7mm Hg erhalten.
Elementaranalyse für C12H14O3:
Berechnet ... C 69,88, H 6,84;
gefunden .... C 69,43, H 6,86.
3-(2',4',6'-Trimethoxybenzyl)-2,4-pentandion
Zu 40 Raumteilen Methanol werden 1,39 Gewichtsteile 3 - (2',4',6' - Trimethoxybenzyliden) - 2,4 - pentandion gegeben. Unter Verwendung von 0,3 Gewichtsteilen Pilladiumkohle als Katalysator wird das Gemisch der katalytischen Hydrierung bei Raumtemperatur und Normaldruck unterworfen. Nach 1,5 Stunden ist die Reaktion beendet, nachdem 137 Raumteile Wasserstoff aufgenommen worden sind. Das erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch von Benzol und Ligroin kristallisiert, wobei 0,98 Gewichtsteile 3 - (2',4',6' - trimethoxybenzyl) - 2,4 - pentandion vom Schmelzpunkt 58 bis 6O0C in Form von farblosen Kristallen erhalten werden.
Elementaranalyse für C15H20O5:
Berechnet ... C 64,27, H 7,19;
gefunden .... C 64,23, H 7,34.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben eine starke Wirksamkeit als Cholagoga und werden im allgemeinen oral in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Flüssigkeiten oder durch Injektion verabreicht.
Eine typische effektive Dosis der Verbindungen gemäß der Erfindung bei oraler Verabreichung an Erwachsene beträgt gewöhnlich etwa 0,1 bis 5,0 g/Tag, zweckmäßig 0,3 bis 1,5 g/Tag, und bei intravenöser Verabreichung gewöhnlich etwa 0,05 bis 3,0 g/Dosis. Natürlich ist eine erhöhte oder verringerte Dosis je nach den Symptomen ebenfalls wirksam.
Die physiologische Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die folgenden Versuche veranschaulicht.
Ermittlung der galletreibenden Wirkung
Jede Testverbindung, die mit 5% Gummiarabikum in physiologischer KochsalzlÖFiing suspendiert war, wurde Ratten (weiblich, SD-JCL-Stamm, Gewicht 200 ± 10 g, nach 20stündigem Fasten mit Pentobarbital anästhesiert) oral in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht. Die Galle wurde kontinuierlich durch eine Polyäthylenkanüle, die in den gemeinsamen Gallengang eingeführt war, aufgefangen. Ihr Volumen wurde nach der Methode gemessen, die von H. Y ο k ο t a η i in Folia Pharmaoologica Japonica, 56, 1373 bis 1386 (1960), beschrieben ist. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 genannt.
Proben
(1) 3-(3'-Methoxy-4'-hydroxybenzyl)-2.4-pentandion,
(2) 3-(4'-Hydroxybenzyl)-2,4-pentandion,
(3) 1-Phenylpropanol,
(4) p-Hydroxyphenyl-salicylamid.
wurde Mäusen (weiblich, Stamm ICR-JCL, Alier 4 Wochen, Gewicht 18 ± 2 g) oral verabreicht. Diese Mäuse wurden 4 Tage beobachtet, um die LD50 zu ermitteln. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 2 genannt.
Tabelle 2 Tabelle 1
Verbindung
(1)
(2)
Kontrolle
(3)
(4)
Zahl
der
Ratten
4
4
16
6
6
Gallenabsonderunc. ml
C1
(Obis
I Sld.)
0,94
1,00
1,10
0,93
1,27
Bo
(1 bis 5Std.)
4,04 4,41 3,50 3,85 4.58
B-Wcrt
1.03
1.21
0.87
0,51
Bewertung
*) B = Bo - b, C1.
Bo: Gesamte Absonderung in 4Stunden nach Verabfolgung der Testverbindungen.
b,: Verhältnis der Gallenabsonderung (Gallenvolumen in 1 bis 5 Stunden/Gallenvolumen in 0 bis 1 Stunde bei den Vergleichstieren).
C]: Gallenabsonderung in einer Stunde vor Verabfolgung
der Verbindungen.
*) + + + : Bemerkenswert wirksam B > 1,11.
4- + : Gute Wirksamkeit 1,0 > B £ 0.7.
+ : Wirksam 0.7 > B £ 0.4.
± : Geringe Wirksamkeit 0.4 > B g 0.3. -: Unwirksam 0.3 > B.
Ermittlung der akuten Toxizität
Jede Verbindung, die mit 5% Gummiarabikum in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert war,
Verbindung
(1)
(2)
(3)
Dosis, mg kg
2000
4/6
6/6
1500 1000 500
0/6 0/6 . 0.6
0/6 0/6
6/6 0/6 0,6
LD5,,
Img ku|
1500—2000
>1500
KXK) -1500
"5 In den folgenden Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Vergleichsversuche
Test zur Ermittlung der choleretischen und
cholekinctischen Wirkung
Versuchsdurchführung
Als Versuchstiere dienten 24 Baslardhunde beiderlei Geschlechts. Die Tiere wurden mit Natriumpentobarbital anästhesiert. Die Galle wurde durch eine Polyäthylenkanüle aufgefangen, die in den Cholcdochus zur Leber hin nach Ligation des Ductus cysticus eingeführt wurde. Die Aktivität des Sphinkter Oddi wurde nach der Perfusionsmethode gemessen, die in »European Journal of Pharmacology«, 14 (1971),
365 bis 373, beschrieben ist. Die Perfusion erfolgte mit Kochsalzlösung von 370C vom Choledochus zum Duodenum durch einen Zuführungsschlauch aus Polyäthylen. Der Druck der Gallenblase wurde mil einem in den Gallenblasenkörper eingesetzten Ballon gemessen. Die Verbindungen wurden in das Duodenallumen eingeführt oder in die Ulnarisvene durch vorher eingeführte Polyäthylenschläuche injiziert.
Ergebnisse
1. Choleretische Wirkung
Die Galle wurde alle 30 Minuten aufgefangen. Ihr Volumen und Trockengewicht wurden gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 genannt. Sie sind als prozentualer Mittelwert von zwei Messungen, bezogen auf eine 60 Minuten vor der Injektion der Verbindungen vorgenommene Messung, angegeben.
Tabelle
Kochsalzlösung
1-Phenylpropanol
(3)
p-Hydroxyphenyl-salicylamid
(4)
Dosis i. d.
6 ml
10 mg/kg 30 mg/kg
10 mg/kg 30 mg/kg
Kontrolle %
100
100 100
100 100
bis 30
Minuten
80
102
150
200
400
[167*)]
30 bis 60
Minuten
90
95
130
150
280
60 bis 90
Minuten
75
110
115
230
90 bis 170
Minuten
80
98
95
95
210
120 bis 150
Minuten
70
(2)
(5) 3-(2',4',6'-Trimethoxybenzyl)-2,4-pentandion
Dosis
i. d.
10mg/kg
mg/kg
mg/kg
mg/kg
Fortsetzung
Kontrolle
100 100
100 100
0 bis Minuten
238! 280 [181*)]
226 180' his M)
Minuten
148
180
126
175
M) bis 90
Minuten
145
100
138
bis 120
Minuten
115
80
120 bis Minut
*) Verhältnis des Trockengewichts zum Trockengewicht der Kontrolle.
2. Cholekindische Wirkung
Der Perfusionsdruck an der Verbindung von Choledochus und Duodenum und der Gallenblasendruck wurden gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 genannt.
Tabelle 4
Zubereitung 1
Verbin
dung
Dosis
mg/kg
i.V.
i.v.
i.v.
20i.d.
Tonus des Sphinkter
Oddi
starke Senkung
für 3 Minuten
starke Senkung
für 3 Minuten
Senkung für
Minuten
keine Senkung
Gallenblasendruck
Druckabfall für 30 Minuten (40 mm WS)
Druckabfall für 3 bis 5 Minuten (50 mm WS)
Druckabfall für mehr als
30 Minuten (50 bis
100 mm WS)
keine Veränderung
1. Verbindung (1) ...
2. Laktose
3. Maisstärke
4. Magnesiumstearat
Zubereitung 2
35 Verbindung (2)
Laktose
Maisstärke
2.
3.
4. Magnesiumstearat
i.v. = intravenöse Injektion.
i.d. = intraduodenale Verabreichung.
(1) 3-(3'-Methoxy-4'-hydroxybenzyI)-2,4-pentandion.
(2) 3-(4'-Hydroxybenzy!)-2,4-pentandion.
(5) 3-(2'.4',6'-Trimethoxybenzyl)-2,4-pentandion.
(6) 2,4,6-Trihydroxy-l-propiophenon.
Nachfolgend werden einige Beispiele für mögliche Zubereitungsformen angegeben:
Zubereitung 3
mg/Tablette
100
210
440
mg/Tablette
250
280
120
715
pro Ampulle
1. Verbindung (1)
2. Propylenglykol
3. Eiteriles Wasser, aufgefüllt auf		 400 mg
6 ml
10 ml
509627

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Cholagoges Mittel, gekennzeich net durch einen Gehall an 3-Benzyl-2,4-pcntandionderivaten der Formel
    COCH3
    /.—χ
    / V-CH2-CH
    (OR)n
    COCH,
DE2035334A 1969-07-21 1970-07-16 Cholagoges Mittel Expired DE2035334C3 (de)

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