DE2035334A1 - 3 Benzyl 2,4 pentandionverivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

3 Benzyl 2,4 pentandionverivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2035334A1 DE19702035334 DE2035334A DE2035334A1 DE 2035334 A1 DE2035334 A1 DE 2035334A1 DE 19702035334 DE19702035334 DE 19702035334 DE 2035334 A DE2035334 A DE 2035334A DE 2035334 A1 DE2035334 A1 DE 2035334A1
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Hajime Murata Tadakazu Osaka Miyamoto Masua Kyoto Yokotani, (Japan)
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Tekeda Chemical Industries Ltd , Osaka (Japan)
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÜNWAID DR.-JNG. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. AlEfC VON KREISiER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 13»7o1970 Kl/Ax
Takeda Chemical Industries, -Ltd.",.
27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).
3-Benzyl-2,4-pentandionderivate und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Die Erfindung betrifft neue .3-Ben-zyl-2,4-pentandio.n-!> derivate, die wertvolle Cholagoga sindj, und ihre Herstellung. Die neuen J-Benzyl^^-pentandionderivate gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel
_—COCBL - CHp - CH 3
in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkyl- . * rest und η eine ganze Zahl von 1 "bis 3 ist»
Der niedere Alkylrest, für den R'in'der Formel (I) steht, ist beispielsweise ein Alkylrest mit 1 bis '5V-C-Atomen", z.B, Methylj Ithyl, n-Propyl, Isopropylj, n-Butyl, Isobutyl, sek-»-Butyl, tert.-Butyl-,. n-Amyl und Isoamylj und in Eällen, in denen η für 2 oder 3 stehtf kann R gleich oder verschieden sein»
Die neuen Verbindungen (I) werden beispielsweise hergestellt, indem Verbindungen der Formel
009886/2240
- CH = C< 5 (II)
in der R und η die oben genannten Bedeutungen haben, hydriert werden«,
Die Hydrierung im Rahmen der Erfindung kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Geeignet ist beispielsweise die katalytische Hydrierung oder die Hydrierung mit Zink und Essigsäure, mit Zinn(II)-chiorid oder mit Diboran. Hiervon ist die katalytische Hydrierung bei Normaldruck oder Überdruck für die Großherstellung besonders vorteilhaft. Als Katalysatoren für ein solches Hydrierverfahren kommen beispielsweise Platin-, Palladium-, Natrium- oder Nickelkatalysatoren in Frage» Hiervon sind Palladium-Kohle-Katalysatoren besonders vorteilhaft. Die katalytische Hydrierung verläuft gewöhnlich schnell bei Raumtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise beliebige Alkohole wie Methanol und Äthanol, Äther wie Äthyläther und Dioxan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Cyclohexan, Ester wie Äthylacetat und Carbonsäuren, z.B., Essigsäure. Diese Lösungsmittel können in beliebiger Kombination oder als Gemische mit Wasser verwendet werden»
Aus dem hierbei erhaltenen Reaktionsgemisch können die als Produkt gewünschten 3-Benzyl-2t4-pentandionderiväte nach üblichen Verfahren, z.B. durch Umkristallisation, Destillation und Chromatographie, isoliert werden» · ,
Das Ausgangsmaterial der Formel (II) wird beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen formel
0 09886/2240
in der R und η die oben genannten Bedeutungen heben, Acetylaceton in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin und Piperidin oder durch Umsetzung von.Verbindungen -.der* allgemeinen -Formel*
in der R und η die oben genannten Bedeutungen haben, mit _ Acetylaceton in Gegenwart einer organischen Base vie".
Pyridin und Piperidin hergestellt· ***" g
Die Verbindungen gemäßν tier Erfindung haben -eine starke Wirksamkeit als Cholagoga und werden im allgemeinen oral in Form von Tablet ten s, Pulvern, Kapseln,, Flüssigkeiten oder durch Injektion verabreicht,,
Eine typische effektive Dosis der Verbindungen gemäß der Erfindung bei oraler Verabreichung an Erwachsene beträgt gewöhnlich etwa 0,1 bis 5,0 g/Tag, £wec-kmäfiig 0,3 bis 1f5 g/Tag, und bei intravenöser Verabreichung gewöhnlich etwa 0,05 bis 5,0 g/Dosis. natürlich ist eine erhöhte oder verringerte Dosis je nach den Symptomen ebenfalls wirksam*
Die physiologische Wirkung der Verbindungen gemäß der' Erfindung wird durch die folgenden Versuche veranschaulicht.
Ermittlung der galletreitenden Wirkung
Jede Testverbindung, die mit 5$ Gummiarabikum in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert war9 wurde Ratten (weiblich, SD-r JCL-S tamm, Gewicht 200 + 10 g, nach 20-stündigem Fasten mit Pentobarbital anästhesiert) in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht. Die Galle wurie kontinuierlich durch eine Polyäthylenkanüle„die in den gemeinsamen Gallengang eingeführt war, aufgefangen.-Ihr Volumen
C€3oö6/2240
wurde nach der Methode gemessen, die von H.Yokotani in Folia Pharmacologica Japonica £6, 1373-1386 (1960), beschrieben ist· Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle genannt*
Proben:
1) 3-(3l-Methoxy-4l-hydroxybenzyl)-2f4-pentandion
2) 3-(4l-Hydroxybenzyl)-2,4-pentandion
3) 1-Phenylpropanol (Hersteller Schering Corp., Handelsbezeichnung HFelicurH)
4) p-Hydroxyphenyl-salicylamid (Handelsbezeichnung "Yoshichol", vertrieben von der Anmelderin)
* B s Bo -^C1
Bo: Gesamteabsonderung in 4 Stunden nach Verabfolgung
der Testverbindungen b1: Verhältnis der Gallenabsonderung (Gallenvolumen in 1 bis 5 Stunden/Gallenvolumen in 0 bis 1 Stunde
bei den Vergleichstieren)
CiJ Gallenabsonderung in 1 Stunde vor Verabfolgung der Verbindungen.
** +++: Bemerkenswert wirksam Β** 1,0 ++ i Gute Wirksamkeit 1,0>b£0,7 +1 Wirksam 0,7>B£0,4
±t Geringe Wirksamkeit 0,4>B| 0,3 -j Unwirksam 0,3>B
Tabelle 1
Verbin Zahl Gallabsonderung. ml Bo * Bewertung
dung der C1 .) (1-5 Std.) B-Wert .,
Ratten (0-1Std 4,04 ^, 444 ' -
(D 4 0,94 4,41 1,03 444
(2) 4 1,00 1.21
Kon 3,50 ■ ■ ■' -
trolle 16 1,10 3,85 O 44
(3) 6 0,93 4,58 0,87 +
(4) 6 1,27 0,51
009886/22^0
_ 5 —
Ermittlung der akuten Toxizität
Jede Verbindung, die mit 5$ Gummiarabikum in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert warj, wurde Mäusen (weiblich, Stamm IGR-JCL, Alter 4 Wochen, Gewicht 18+2 g) verabreicht. Diese Mäuse wurden 4 Tage beobachtet, um die LD™ zu ermitteln. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 2 genannt.
2000 Tabelle 2 mg/kg 500 mg/Kg
Verbindung 4/6
6/6		 Dosis, 1000 0/6
0/6		 1500 - 2000
>1500
1000-1500
1500 0/6
0/6
0/6
(O
(2) ,
(3)		 0/6
0/6
6/6
In den folgenden Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter,
Beispiel 1
Zu 100 Raumteilen Methanol werden 4,5 Gew.-Teile 3-(4*- Hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion gegeben. Unter Verwendung von 0,3 Gew.-Teilen Palladium-Kohle als Katalysator wird dieses Gemisch bei Raumtemperatur (230C) unter Normaldruck katalytisch hydriert. Nach 1 Stunde ist die Reaktion vollendet. Während dieser Zeit werden 540 Raumteile Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird ab- ;" filtriert, worauf mit 80 Raumteilen Methanol gewaschen wird. Die Waschflüssigkeit wird mit dem Filtrat vereinigt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 4,5 Gew.-Teile eines gelblichen Öls erhalten werden. Zur öligen Substanz werden 10 Raumteile Benzol gegeben. Das Gemisch wird gerührt, wobei sich 3,6 Gew.-Teile 3-(4f-Hydroxybenzyl)-2,4-pentandion als Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden aus heißem Benzol umkristallisiert, wobei schwach gelbliche plattenförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 90 bis.910C erhalten werden.
009 886/22 4 0
Eleraentaranalyse ί Beispiel 2 69 ,98- ; 6 H
Berechnet für C. ^u 70 ,09 6 ,84
Gefunden: ,93
Zu 200 Raumteilen Methanol werden 7 Gew.-Teile 3-(3'-Methoxy-4'-hydroxyl)enzyliäen)-2,4-pentanäion gegeben. Das Gemisch wird mit 0,5 Gew.-Teilen 5$iger Palladiumkohle katalytisch unter den in Beispiel 1 genannten Bedingungen hydriert. Nach 80 Minuten ist die Reaktion vollendet. In dieser Zeit sind 770 Raumteile Wasserstoff aufgenommen worden. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das FiI-trat eingeengt. Zum Rückstand wird eine geringe Menge Äthylacetat gegeben. Das Gemisch wird stehen gelassen, wobei sich farblose Kristalle von 3-(3l-Methoxy-4lhydroxybenzyl)-2,4-pent.andion abscheiden. Die Kristalle werden abfiltriert und mit 4 Gew.-Teilen Äthylacetat gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird mit dem Piltrat vereinigt und das Gemisch eingeengt,, wobei 0,6 Gew.-Teile Kristalle erhalten werden. Durch Umkristallisation aus wässrigem Alkohol werden plättchenförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 750C erhalten.
Elementaranalyse: -O4: Beispiel 3 66 C ■6-, H
Berechnet für C. ^H.. ^ 66 ,08 7, ,83
Gefunden: ,17 ,00
Zu 100 Raumteilen Methanol werden 4,3 Gew.-Teile r 3-(4'-Methoxybenzyliden)-2,4-pentandion gegeben; Das Gemisch wird mit 0,3 Gew.-Teilen 5$iger Palladiumkohle 70 Minuten unter Normaldruck bei Raumtemperatur katalytisch hydriert. Das Reaktionsgemisch Wird "der Kristallisation aus wässrigem Äthanol ufrerlääseri, wobei 2,6 Gew.-Teile 3-(4t-Methoxybenzyl)^2J,4-pentandion vom'Schmelzpunkt 75-770C in Form von plättchenförmigeή' Kristallen erhalten werden. ΐ5 .
009886/2240 .. · ,
-7- 70
70		 C 2035334
Elementaranalyse: .89
,81 		H
Berechnet für C1. JA^
Gefunden:		 6°58 7,52
7,52
Beispiel 4
Zu 70 Raumteilen Methanol werden 5 Gew.-Teile 5-(5',4SS1-Trimethoxybenzyliden)<r2t4-pentandion gegeben. Das Gemisch wird mit 0,5 Gew.-Teilen 55&iger Palladiumkohle unter Normaldruck bei Raumtemperatur katalytisch hydriert. Nach 90 Hinuten wird das Gemisch auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. Bas Reaktionsprodukt wird aus einem Gemisch von Xthylacetat und η-Hexan kristall!- g eiert, wobei 2 Gew;-Teile 3-(5t,4l,5l-TrimethGxybenzyl)-2,4-pentandlon in Form von Kristallen erhalten werden« Die Kristalle werden aus einem Gemisch von Xthylacetat und η-Hexan umkristallisiert, wobei reine Kristalle vom Schmelzpunkt 86-87°C erhalten werden.
Elensentaranalyse: - i°5: Beispiel 5 G 27 7 H
Berechnet für C^ cH2C - 64, 16 7 • 19
Gefunden: 64, .05
In einem Gemisch von 50 Raumteilen Essigsäure und
50 Raumteilen Xthylacetat werden 10 Gew.-Teile 5-(5'-
Methoxy-4*-hydroxybenzyliden)-2a4-pentandion unter Er- "
hitsen gelöst. Zum Gemisch werden allmählich innerhalb von 20 Hinuten bei Raumtemperatur 6 Gew.-Teile Zinkstaub unter Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rückstand mit 50 Raumteilen Xthylacetat gewaschen.
Die Waschflüssigkeit wird mit dem FiItrat vereinigt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 10 Gew.-Teile .
einer gelblichen öligen Substanz zurückbleiben. Diese
Substanz wird der Säulenchromatographie an Kieselgel
(50 Gew.-Teile) unterworfen, wobei ein Gemisch von Benzol und Aceton (50:1) als Elutionsmittel verwendet wird. Die
Fraktion, die dem gewünschten 5-(5f-Hethoxy-4'-hydroxy-
009886/2240
benzyl)-2,4-pentandion entspricht8 wird .aufgefangen .und das Lösungsmittel abdestilliert· Hierbei werden--6-;Gew".e-.:-' Teile einer farbloseo öligen Substanz erhalten-j die aas. wässrigem Äthanol umkristallisiert ^ird„·. wobei farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 750C .erhalten werden«■-.- Bei?
Schmelzpunkt eines Gemisches- Mb so ■ erhaltenes /Produkte und des gemäß Beispiel 2- hergestellten Prod-ukts .beträgtebenfalls 750C9
Zu 100 Räumt eile η eines- Gemisches -wm Xtbyl.aeetat
Methanol (IM) werden 5 flew*-Teile 3-(2'
αβη)-2»4-·ρβηίΒΐ3ΐαίοη gegeben« -Das 6e®ls@l3 wir# wieT Ver wendung von Platinoxyd bei 240C und lörraaidrttok katalytisch hydriert. Die Reaktion isf iß f "-Stunde·-.'beendet.-Der Katalysator wird abfiltriert und; "dasvom FiItrat abdestilliert „ -Hierbei werde _;
einer gelblichen öligen Subs.taaz es-haltefio. Mete. SuMtanz wird der Säulenchromatografie, an lieselgel v(60'lew*- ; - ; Teile) unterworfen* wobei ein ·..'Gemisch'"., von .Benzol. uM
Äthylacetat (20s 1) als Elutiönsmittel-'.verwendet wird, Hierbei werden 3Λ0 6ew»-Teile 3«>(Ef~Hydroxybenzyl.)<-2>4·? pentandion als blaßgelbliches "-öl vom .-Siedepunkt' -161-1620C/ 0,7 mm Hg erhalten.
Elementaranalyse: . -."■". .-: " - C "■ ^JBT1 " -. Berechnet für C13H14O5S ' _ -69,88;-. 6.r84 '
Gefunden: ■...- 69f43 6„86- ■
009886/2240

Claims (4)

  1. P at β η ta η epr ü c h β .. )J 3-Benzyl-2t4-pentandionderivate der Formel
    » ch » cn
    (OR)n
    in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest und η-eine .ganze. Zahl-von 1-IdIs 3 ist»
  2. 2) 3-(3l~Methoxy-4t-liydroxy'ben!syl)-294-pentandioii#
  3. 3) 3~(4t~Hydroxyt>enayl)-2,4-pentandIon·
  4. 4) Verfahren zur Herstellung von S-äerivaten nach Anspruch 1 bis 3f dadurch gekennseich net, daß man Verbindungen der !Formel
    In der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, hydriert.
    009888/2240
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