DE2035334B2

DE2035334B2 - Cholagoges Mittel

Info

Publication number: DE2035334B2
Application number: DE2035334A
Authority: DE
Inventors: Masua Kyoto Miyamoto; Tadakazu Murata; Hajime Yokotani
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1969-07-21
Filing date: 1970-07-16
Publication date: 1974-10-03
Also published as: US3708540A; FR2059538A1; JPS4910664B1; DE2035334A1; GB1261147A; DE2035334C3; FR2059538B1

Description

IO

I Äthylacetat gegeben. Das Gemisch wird stehengelassen, wobei sich farblose Kristalle von JM3'-Methoxy-4'-hydroxybenzyl)-2.4-pentandion abscheiden. Die 1 Kristalle werden abfiltriert und mit 4 Gewichtsteilen • Athylacetat gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird f mi» dem Filtrat vereinigt und das Gemisch eingeengt, wobei 0,6 Gewicbtsteile Kristalle erhalten werden. Durch Umkristallisation aus wäßrigem Alkohol werden plättebenförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 75 C erhalten.

Elementaranalyse für C₁₃H₁₆O₄:
Berechnet ... C 66,08, H 6,83;
gefunden .... C 66,17, H 7,00.

15 3-(4'-MethoxybenzyI )-2,4-pentandion

Zu 100 Raumteilen Methanol werden 43 Gewichtsteile 3-(4'-Methoxybenzyliden)-2,4-pentandion gegeben. Das Gemisch wird mit 0,3 Gewichtsteilen 5%iger Palladiumkohlc 70 Minuten unter Normaldruck bei Raumtemperatur katalytisch hydriert. Das Reaktionsgemisch wird der Kristallisation aus wäßrigem Äthanol überlassen, wobei 2,6 Gewichtsreile 3-l4'-Melhoxybenzyl)-2,4-pentandion vom Schmelzpunkt 75 bis 77°C in Form von plattenförmigen Kristallen erhalten werden.

Elementaranalyse für C₁₅H₁₆O₃:

Berechnet ... C 70,89, H 7,32:

gefunden C 70,81, H 7,32.

3-(3'.4',5'-Trimethoxybenzyl)-1.4-pentandion

Zu 70 Raumteilen Methanol wc. den 3 Gewichts-35 teile 3 - (3',4',5' - Trimethoxybcnzyliden)- 2.4 - penlandion gegeben. Das Gemisch wird mit 0.3 Gewichtsteilen 5%iger Palladiumkohle unter Normaldruck bei Raumtemperatur katalytisch hydriert. Nach 90 Minuten wird das Gemisch auf die im Beispiel I beschriebene Weise aufgearbeitet. Das Reaktionsprodukt wird aus einem Gemisch von Äthylacetal und n-Hexan kristallisiert, wobei 2 Gewichtsteile 3-(3',4'.5'-Trimethoxybenzyl)-2,4-pentandion in Form von Kristallen erhalten werden. Die Kristalle werden aus einem Gemisch von Äthylacetat und η-Hexan umkristallisiert, wobei reine Kristalle vom Schmelzpunkt 86 bis 87' C erhallen werden.

Elementaranalysc für C₁₅H₂₀O₅:
Berechnet ... C 64.27, H 7,19:
gefunden .... C 64,16, H 7,03.

45

3-(3'-Methoxy-4'-hydroxybenzyl)-2.4-pentandion

55

In einem Gemisch von 50 Raumteilen Essigsäure und 30Raumtcilen Äthylacetat werden 10 Gewichtsteile 3-(3'-Methoxy-4'-hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion unter Erhitzen gelöst. Zum Gemisch werden allmählich innerhalb von 20 Minuten bei Raumtemperatur 6 Gewichtsteile Zinkstaub unter Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rückstand mit 30 Raumteilen Äthylacetat gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird mit dem Filtrat vereinigt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 10 Gewichtsteile einer gelblichen öligen Substanz zurückbleiben. Diese Substanz wird der Säulenchromatographie an Kicsclgcl (50 Gewichtsteile) unterworfen, wobei ein Gemisch von Benzol und Aceton (30:1) als Elutionsmittel verwendet wird. Die Fraktion, die dem gewünschten 3-(3'-Methoxy-4'-bydroxybenzyl)-2,4-pentandion entspricht, wird aufgefangen und das Lösungsmittel abdestilliert. Hierbei werden 6 Gewichtsteile einer farblosen öligen Substanz erhalten, die aus wäßrigem Äthanol urokristallisiert wird, wobei farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 75" C erhalten werden. Der Schmelzpunkt eines Gemisches des so erhaltenen Produkts und des gemäß Beispiel 2 hergestellten Produkts beträgt ebenfalls 75° C.

3-{2'-Hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion

Zu 100 Raumteilen eines Gemisches von Ätbyli-cetat und Methanol (1:1) werden 5 Gewicbtsteile 3 - (2' - Hydroxybenzyliden) - 2,4 - pentandion gegeben. Das Gemisch wird unter Verwendung von Platinoxyd bei 24° C und Normaldruck katalytisch hydriert. Die Reaktion ist in einer Stunde beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel vom Filtrat abdestilliert. Hierbei werden 5 Gewichtsteile einer gelblichen öligen Substanz erhalten. Diese Substanz wird der Säulenchromatographie an Kieselgel (80 Gewichtsteile) unterworfen, wobei ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat (20:1) als Elutionsmittel verwendet wird. Hierbei werden 3,0 Gewichtsteile 3-(2'-Hydroxybenzy:)-2,4-pentandion als blaßgelbliches öl vom Siedepunkt 161 bis 162"C0,7mmHg erhalten.

Elementaranalyse für C₁₂H₁₄O₃:
Berechnet ... C 69,88. H 6,84;
gefunden .... C 69.43. H 6,86.

3-(2'.4',6'-Trimethoxybenzyl)-2,4-pentandion

Zu 40 Raumteilen Methanol werden 1.39 Gewichlsteile 3 - (2',4'.6' - Trimethoxybenzyliden) - 2,4 - pentandion gegeben. Unter Verwendung von 0.3 Gewichtsteilen Palladiumkohle als Katalysator wird das Gemisch der katalytischen Hydrierung bei Raumtemperatur und Normaldruck unterworfen. Nach 1,5 Stunden ist die Reaktion beendet, nachdem 137 Raumteile Wasserstoff aufgenommen worden sind. Das erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch von Benzol und Ligroin kristallisiert, wobei 0,98 Gewichtsteile 3 - (2',4'.6' - trimethoxybenzyl) - 2,4 - pentandion vom Schmelzpunkt 58 bis 60 C in Form von farblosen Kristallen erhalten werden.

Elcmentaranalyse für C₁₅H₂₀O₅:
Berechnet ... C 64.27, H 7,19;
gefunden .... C 64,23. H 7,34.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben eine starke Wirksamkeit als Cholagoga und werden im allgemeinen oral in Form von Tabletten, Pulvern. Kapseln. Flüssigkeiten oder durch Injektion verabreicht.

Line lypischc effektive Dosis der Verbindungen gemäß der Erfindung bei oraler Verabreichung an Erwachsene beträgt gewöhnlich etwa 0,1 bis 5,0 g/Tag, zweckmäßig 0,3 bis 1,5 g/Tag, und bei intravenöser Verabreichung gewöhnlich etwa 0,05 bis 3,0 g/Dosis. Natürlich ist eine erhöhte oder verringerte Dosis je nach den Symptomen ebenfalls wirksam.

Die physiologische Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die folgenden Versuche veranschaulicht.

Ermittlung der galletreibenden Wirkung

Jede Testverbindung, die mit 5% Gummiarabikum in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert war, wurde Ratten (weiblich, SD-JCL-Stamm, Gewicht 5 genannt. 200 ± 10g. nach 20stündigem Fasten mit Pentobarbital anästhesiert) oral in einer Dosis von 100 mg kg verabreicht. Die Galle wurde kontinuierlich durch eine Polyätbylenkanüle, die in den gemeinsamen Gallengang eingeführt war. aufgefangen. Ihr Volumen wurde nach der Methode gemessen, die von K. Y ο k ο t a η i in Folia Pharmacologica Japonica, 56, 1373 bis 1386 (1960), beschrieben ist. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle I genannt.

wurde Müusen (weiblich. Stamm ICR-JCL. Alter 4 Wochen, Gewicht 18 ± 2 g) oral verabreicht. Diese 4 T bh d LD

4 Wochen, Gewicht 18 ± 2 g) oral verabreicht.
Mäuse wurden 4 Tage beobachtet, um die LD_{50 /u} ermitteln. Die Ergebnisse und nachstehend in Tabelle 2 genannt

Tabelle 2

Verbindung	4 6	[Xisii. 1500	mg kg 1000	SOO	UK, Img kgi
(J) . ..		0/6	0/6	.0/6	I50Q 20(Kt
	6 6	0/6	0/6		>1500
(3)	6/6	0/6	0,6	ιοοσ 1500

Proben

{ί) 3-(3'-Methoxy-4'-hydroxybenzyl)-2,4-pentandion,

(2) 3-(4'-Hydroxybenzyl Hi4-pentandion.

(3) I-Phenylpropanol.

(4) p-Hydroxyphenyl-salicylamid.

Vernindung

H)

(2)

Kontrolle

(3)

(4)

Zahl
der I Kalten I

16

6
6

Tabelle 1
j Gallenabsonderung. I

ml

(0 bis
1 Sld.)

0.94
1.00
1.10
0.93
1.27

Bo

[1 bis ϊ Std.i

B-Werl jBeweriuni:

4.04 j 1.03 ; -r +

4,41 j 1.21 j + +

3,50 j O 3.85

4.58

0.87 j + 4-0.5! i +

35

*) B = Bo - b,C,.

Bo: Gesamte Absonderung in 4 Stunden nach Verabfolüiinü der Testverbindungen.

b,: Verhältnis der Gallenabsonderung iGallcnvolumen in 1 bis 5 Stunden/Gallenvolumen in Ö bis I Stunde bei den Vergleichstieren).
C₁: Gallenabsonderung in einer Stunde vor Vcrahfolguni:

der Verbindungen.
*) + + + : Bemcrkenswer. wirksam B > 1.0.

+ + : Gute Wirksamkeit 1,0 > B > 0.7

+ : Wirksam 0,7 > B > 0.4.

Geringe Wirksamkeit 0.4 > B > 0.3 Unwirksa.Ti 0.3 > B

45

Ermittlung der akuten Toxizität

Jede Verbindung, die mit 5% Gummiarabikum in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert w;ir.

In den folgenden Beispielen verhalten sich Gcwicbtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.

Verglei'-hsversuche

Test zur Ermittlung der rholeretischen und
cholckinetischen Wirkung

Versuchsdurchführung

Als Versuchstiere dienten 24 Bastardhunde badenu: Geschlechts. Die Tiere wurden mit Natriumpentobarbital anästhesiert. Die Galle wurde durch cmc Polyäthylenkanüle aufgefangen, die in den C'holcdochus zur Leber hin nach Ligation des Ductiis cysticus eingeführt wurde. Die Aktivität des Sphinktei OdHi wurde nach der Perfusionsmethode gemessen die in »European Journal of Pharmacology«, 14(1971). 365 bis 373, beschrieben ist. Die Perfusion erfolgte mit Kochsalzlösung von 37^CC vom Choledochus zum Duodenum durch einen Zuführungsschlauch aus Polyäthylen. Der Druck der Gallenblase wurde mit einem in den Gallenblasenkörper eingesetzten Ballon gemessen. Die Verbindungen wurden in das Duodenallumen eingeführt oder in die Ulnarisvene durch vorher eingeführte Polyäthyienschläuche injiziert.

Ergebnisse
1. Choleretische Wirkung

Die Galle wurde alle 30 Minuten aufgefangen. Ihr Volumen und Trockengewicht wurden gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 genannt. Sie sind als prozentualer Mittelwert von zwei Messungen, bezogen auf eine 60 Minuten vor der Injektion der Verbindungen vorgenommene Messung, angegeben.

Tabelle

Kochsalzlösung..

1-Phenylpropanol

(3)

Dosis 1 >l

6 ml

10 mg/kg 30 mg/kg

p-Hydroxyphenvl-salicyl-

amid 10 mg/kg

(4) j 30 mg/kg

Kontrolle	0 bis 30 Minuten	30 his Wl Minuten	H) bis <K) Minuten	'«Ibis 120 Minuten
100	80	90	80	80
100	102	95	75	98
100	150	130	110	95
100	200	150	115	95
100	400 [167*)]	280	230	210

120 hu 150
Minuten

70

(5) 3-(2',4',6'-Trimethoxybenzyl)-2_t4*pentandion

i)osis id

mg/kg
mg/kg

20mg/kg
mg/kg

Fortsetzung	H bis Mi Minuten	JO bis H) Minuten	60 bis 90 Minuten	90 bis 120 Minuten
Konirolle η' Ά	238) 280 [181·)]	148 180	145 100	115 80
100 100	226	126	88	—
100	180	175	138	—
100

120 bis Minute

*) Verhältnis des Trockengewichts zum Trockengewicht der Kontrolle.

2. Cholekinetische Wirkung

Der Perfusionsdruck an der Verbindung von Choledochus und Duodenum und der Gallenblasendruck wurden gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 genannt.

Tabelle 4 Zubereitung 1

Verbin dung

Dosis mg/kg

i.V.

i.v.

20i.d.

Tonus des Sphinkter Oddi

starke Senkung
für 3 Minuten

starke Senkung
Tür 3 Minuten

Senkung Tür
Minuten

keine Senkung

Gallenblasendruck

Druckabfall Tür

30 Minuten

(40 mm WS)

Druckabfall für 3 bis 5 Minuten (50 mm WS)

Druckabfall für mehr als
30 Minuten (50 bis
100 mm WS)

keine Veränderung

Verbindung(I) ..

Laktose

Maisstärke

M.<gnesiumstearat

Zubereitung 2

35

1. Verbindung (2) ..

2. Laktose

3. Maisstärke

4. Magnesiumstearat

Zubereitung 3

i.v. = intravenöse Injektion.

i.d. = intraduodenale Verabreichung.

(1) 3-(3'-Methoxy-4'-hydroxybcnzyl)-2,4-pentandion.

(2) 3-(4'-Hydroxybenzyl)-2,4-pentandion.

(5) 3-(2',4\o'-Trirnethoxybenzyi)-2,4-pentandion.

(6) 2,4,6-Trihydroxy-l-propiophenon. _5<J 1. Verbindung (1)

Nachfolgend werden einige Beispiele für mögliche 2- Propylenglykol

Zubereitungsformen angegeben: 3. Steriles Wasser, aufgefüllt auf

mg;Tableue

100

210

440

mg/Tablette

250

280

120

715

pro "impull

mg

10 ml

Claims

035

Patentanspruch:

Cholagoges Mittel, gekennzeichnet durch einen Gebalt an 3-Benzyl-2,4-pentandionderivaten der Formel

COCH₃

-CH₂-CH jo

(OR), COCHj

in der R Wasserstoff oder ein Methylrest und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, als aktivem Bestandteil ia Verbindung mit üblichen Zusatzstoffen.

Aus dem hierbei erhaltenen Reaktionsgemisch künnen die als Produkt gewünschten 3-Bewyl-2,4-pentiindionderivatc nach «Wichen Verfahren, z.B. durch Umkristallisation, Destillation und C hromatographic

isoliert werden. ... .... . ,

Das Ausgangsmaterial der Formel II wird beispielsweise dutch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

CHO

(OR)₁,

in der R und π die obengenannten Bedeutungen haben, mit Acetylaceton in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin und Piperidin oder durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen t-'jrmel

Die Erfindung betrifft ein neues cholagoges Mittel, das gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an 3-BenzyI-2,4-pentandionderivaten der Formel

COCH₃

/"V-CH₂-CH

(OR)_n

(I)

COCH₃

in der R Wasserstoff oder ein Methylrest und /1 eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, als aktiven Bestandteil in Verbindung mit üblichen Zusatzstoffen.

Die 3-Benzyl-2,4-pentandionderivate werden beispielsweise hergestellt, indem Verbindungen der Formel

(OR)_n

COCH₃

COCH₃

(N)

40

45

in der R und η die obengenannten Bedeutungen haben, hydriert werden.

Die Hydrierung im Rahmen der Erfindung kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Geeignet ist beispielsweise die katalytische Hydrierung oder die Hydrierung mit Zink und Essigsäure, mit Zinn(II)-chlorid oder mit Diboran. Hiervon ist die katalytische Hydrierung bei Normaldruck oder überdruck für die Großherstellung besonders vorteilhaft. Als Katalysatoren für ein solches Hydrierverfahren kommen beispielsweise Platin-, Palladium-, Natrium- oder Nickelkatalysatoren in Frage. Hiervon sind Palladium-Kohle-Katalysatoren besonders vorteilhaft. Die katalytische Hydrierung verläuft gewöhnlieh schnell bei Raumtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise beliebige Alkohole wie Methanol und Äthanol, Äther wie Äthyläther und Dioxan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Cyclohsxan, Ester wie Äthylacetat und Carbonsäuren, z. B. Essigsäure. Diese Lösungsmittel können in beliebiger Kombination oder als Gemische mit Wasser verwendet werden.

/-CH₁Cl

(OR)_n

in der R und η die obengenannten Bedeulunger, haben, mit Acetylaceton in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin und Piperidin hergestellt.

Die Herstellung von erfindungsgemäß in dem cholagogen Mittel verwendeten Verbindungen wird wL-folgt beschrieben:

3-(4'-Hydroxybenzyl)-2.4-pentandion

Zu 100 Raumteilen Methanol werden 4.5 Gewichisteile 3-(4'-Hydroxybenzyliden)-2.4-pentandion gegeben. Unter Verwendung von 0.3 Gewichtsteilen Palladium-Kohle als Katalysator wird dieses Gemisch bei Raumtemperatur (23 C) unter Normaldruck katalytisch hydriert. Nach einer Stunde ist die Reaklion vollendet. Während dieser Zeit werden 540 Raumteile Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfillriert. worauf mit 80 Raumteilen Methanol gewaschen wird. Die Waschflüssigkeit wird mit dem Filtrat vereinigt. Das Lösungsmittel wird abdcstillicrt. wobei 4,5 Gewichtsteile eines gelblichen Öls erhalten werden. Zur öligen Substanz werden 10 Raumteile Benzol gegeben. Das Gemisch wird gerührt, wobei sich 3.6Gewichtsteile 3-(4'-Hydroxybenzyl)-2.4-pentandion als Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden aus heißem Benzol umkristallisiert, wobei schwachgelbliche pl&ttcnförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 90 bis 91 C erhalten werden.

Elementaranalysc für Ci₂H₁₄O₃:
Berechnet ... C 69.98. 116.84:
gefunden .... C 70,09. H 6.93.

3-(3'-Methoxy-4'-hydroxybenzyl)-2,4-pentandion

Zu 200 Raurnteilen Methanol werden 7 Gewichtsteile 3-(3'-Mcthoxy-4'-hydroxybcnzyliden)-2,4-pentandion gegeben. Das Gemisch wird mit 0.5 Gewichtsteilen 5%iger Palladiumkohle katalytisch unter den im Beispiel 1 genannten Bedingungen hydriert. Nach 80 Minuten ist die Reaktion vollendet. In dieser Zeit sind 770 Raumteile Wasserstoff aufgenommen worden. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Zum Rückstand wird eine geringe Menge