DE2724994A1 - 5,6-cis- und 5,6-trans-10,19-dihydrovitamin d-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

5,6-cis- und 5,6-trans-10,19-dihydrovitamin d-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE2724994A1 DE19772724994 DE2724994A DE2724994A1 DE 2724994 A1 DE2724994 A1 DE 2724994A1 DE 19772724994 DE19772724994 DE 19772724994 DE 2724994 A DE2724994 A DE 2724994A DE 2724994 A1 DE2724994 A1 DE 2724994A1
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1O,19-Dihydro-5,6-trans-vitamin D-Verbindungen (d.h. 9,10-Dihydro-tachysterin-Verbindungen) und der entsprechenden 5,6-cis-Isomeren (d.h. 10,19-Dihydrovitamin D-Verbindungen).
10,19-Dihydrovitamin D-Verbindungen sind den Vitamin D-Verbindungen nahe verwandt und weisen eine Methylgruppe anstelle der Methylengruppe in der C-19-Stellung der Vitamine auf; sie sind nützlich in der Medizin für eine Vielzahl von Zwecken, beispielsweise einschließlich der Aufrechterhaltung des Serumcalciums bei Hypoparathyreoidismus, der Prophylaxe von Rachitiserkrankungen, der Behandlung von renaler Osteodystrophie, Osteoporose und ähnlichen, auf Vitamin D ansprechenden Erkrankungen. Im allgemeinen sind sie stabiler und weniger oxidierbar als die Vitamin D-Verbindungen selbst.
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Jedoch hat sich die Herstellung derartiger 10,19-Dihydrovitamin-Verbindungen in der Vergangenheit als schwierig erwiesen, da bisherige Verfahren dazu neigten, zu Isomerengemischen zu führen, die schwierig zu trennen sind. So führten beispielsweise Versuche zur selektiven Reduktion der 10,19-Methylengruppen von Vitamin D-Verbindungen mit üblichen Katalysatoren, wie Adams-Katalysatoren oder Platin oder Palladium auf Aktivkohle, zu Isomerengemischen, in denen andere Doppelbindungen reduziert wurden, sowie zu cis-Iransisomerien um die 5,6-Doppelbindung. Die Reduktion des Trieneystems durch Auflösen von Metallen in Aminen ist zwar für handelsübliche Präparate von Dihydrotachysterin geeignet, führt jedoch auch zu Gemischen von anderen Dihydrovitamin D-Isomeren. Darüberhinaus ergeben beide Methoden ziemlich schlechte Ausbeuten bei Anwendung auf 1a-Hydroxyvitamin D-Verbindungen, wie beispielsweise in der britischen Patentschrift 1 463 985 beschrieben, da die Hydrierung der C-19-Methylengruppe auch bis zu einem gewissen Ausmaß zur reduktiven Entfernung der 1a-Hydroxygruppe führt.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines neuen und vorteilhaften Verfahrens zur Herstellung von 10,19-Dihydrovitamin D-Verbindungen, entweder in der 5,6-trans- oder der 5,6-cis-Konfiguration.
Es wurde nun gefunden, daß Vitamin D-Verbindungen leicht in die entsprechenden 10,19-Dihydrovitamin D-Verbindungen durch Hydrieren der Vitamin D-Verbindungen in Anwesenheit eines Liganden-koordinierten homogenen Übergangsmetallkatalysators umgewandelt werden können. Die 10,19-Dihydrovitamin D-Derivate können so leicht in guter Ausbeute aus den relativ gut zugänglichen Vitamin D-Verbindungen erhalten werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von 5,6-cis- und 5»6-trans-10,19-Dihydrovitamin D-Derivaten geschaffen, das darin besteht, eine entsprechende Vitamin D-Verbindung in Anwesenheit eines
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Liganden-koordinierten homogenen Übergangsmetallkatalysators zu hydrieren, wodurch die C-19-Methylengruppe der Vitamin D-Verbindung in eine Methylgruppe umgewandelt wird. .
Die Metallkomponente des bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren verwendeten Katalysators wird vorteilhaft ausgewählt aus der Gruppe VIII des Periodensystems der Elemente, wobei Rhodium und Ruthenium bevorzugt sind. Das Metall wird zweckmäßig in Form eines Salzes davon, z.B. eines Halogenide wie des Chlorids verwendet. Das Übergangsmetall ist vorteilhaft mit tri-substituierten Phosphinliganden koordiniert, wobei die Substituentengruppen an dem Phosphinmolekül vorzugsweise Alkyl-(z.B. C .j_q)-gruppen und/oder aromatische (z.B. Phenyl) Gruppen sind, die gegebenenfalls substituiert sein können. Bevorzugt als Ligand ist Iriphenylphosphin; das Übergangsmetall ist vorteilhaft mit 3 Molekülen dieses Liganden pro Metallatom koordiniert. Ein besonders bevorzugter Katalysator zur Anwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren ist das tris-(Triphenylphosphin)-rhodiunichlorid.
Die Hydrierung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittelmediura durchgeführt, das beispielsweise ein oder mehrere organische Lösungsmittel enthält, z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, und/oder Alkanole, wie Äthanol. Die Hydrierung kann zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Das vorstehend beschriebene Verfahren ist auf die Herstellung nicht nur von 10,19-Dihydro-5,6-trans-vitamin D-Derivaten (d.h., 9,10-Dihydrotachysterinderivaten), sondern auch auf die der entsprechenden 5>6-cis-Derivate anwendbar. Die 10,19-Dihydrovitamin D-Derivate, die nach dem neuen Verfahren hergestellt werden können, weisen vorzugsweise eine 17-Seiten-Kette der Formel
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CH.
CH.
CH3
1 2
auf, worin R1 und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoffatome oder Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppen darstellen oder zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder eine Epoxygruppe bilden, R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe bedeuten und B7 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe dar·*· ßtellt.
Die 10,19-Dihydrovitamin D-Verbindungen, die nach dem neuen Verfahren erhalten werden können, können so beispielsweise durch die Formel
H3C
IA
oder
IB
dargestellt werden, worin R die vorstehend angegebene 17-Seiten-Kette darstellt.
Die Verbindungen der Vormel IA und IB können weitere Ringsubstituenten aufweisen und tragen im allgemeinen in der
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3-Stellung eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe. Die Verbindungen können in der 1-Stellung eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe, vorzugsweise in der α-Konfiguration, aufweisen. Geschützte Hydroxygruppen, die in dem Molekül vorhanden sind, können beispielsweise Acyloxygruppen (z.B. Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aroyloxygruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Acetoxy- oder Benzoyloxygruppen) oder Äthergruppen (z.B. Silyloxygruppen, wie Trimethylsilyloxygruppen) sein.
Obwohl derartige geschützte Formen in allgemeinen physiologisch aktiv sind, sind zur Anwendung in der Medizin die freien Hydroxyformen bevorzugt. Wird ein Hydroxy —geschütztes Vitamin hydriert, so kann die Schutzgruppe anschließend z.B. nach üblichen Methoden abgespalten werden. So können die Acyloxygruppen durch basische Hydrolyse, z.B. mit Alkalimetallalkoxid in Alkanol, entfernt werden. Silyloxygruppen können durch saure Hydrolyse entfernt werden.
Die vorstehenden Formen IA und IB stellen die 5»6-trans- bzw. 5,6-cis-Formen dar.
Das neue Verfahren ist besonders nützlich zur Herstellung von 10,19-Dihydro-5,6-cis- und -5,6-trans-Vitaminen D2 und D, sowie von ihren 1a-Hydroxy-substituierten und 1a,25-Dihydroxysubstituierten Derivaten.
Die Hydrierung einer 5>6-cis-Vitamin D-Verbindung gemäß dem vorstehenden Verfahren kann zu einem Isomerengemisch von 10,19-Dihydrovitamin D-Verbindungen führen, die beispielsweise das anti-Isomere und das syn-Isomere (d.h. die entsprechende Epi-Verbindung), wie Gemische enthalten, die im allgemeinen einen größeren Anteil der anti-Verbindung aufweisen. Die Bezeichnungen "syn" und "anti", die hier verwendet werden, sollen die relative Konfiguration der 3-Hydroxy- und 19-Methylgruppen bezeichnen. In gleicher Weise kann die Hydrierung einer 5»6-trans-Vitamin D-Verbindung auch zu einem
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Isomerengemisch von eyn- und anti-Verbindung führen, wobei die letztgenannte Verbindung (9»10-Dihydrotachysterin) im allgemeinen einen Hauptanteil des Gemische bildet. So kann beispielsweise die Hydrierung von Vitamin D5 (5,6-cis) gemäß der Erfindung zu einem Gemisch von Verbindungen der Formeln
und
anti
syn
führen, wohingegen die Hydrierung von 5,6-trans-Vitamin D, zu einem Gemisch von Verbindungen der Formeln
und
OH
anti
syn
führen kann, wobei die Gruppe R in den vorstehenden Formeln die Vitamin D5 17-Seiten-Kette darstellt.
In gleicher Weise kann die Hydrierung eines 1a-Hydroxyvitamin D (5,6-cis) gemäß der Erfindung zu einem Gemisch von Verbindungen
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der Formeln
und
anti
HO'
syn
führen, wohingegen die Hydrierung von 5»6-trans-iä-Hydroxyvitamin D~ zu einem Gemisch von Verbindungen der Formel
R CH,
und
OH
führen kann, wobei die Gruppe R in den vorstehenden Formeln die Vitamin D5 17-Seiten-Kette darstellt.
Die 1- und 3-Hydroxylgruppen in den vorstehenden Formeln können geschützt sein, z.B. als Acetoxygruppen; ist jedoch das anti-Isomere erwünscht, so wurde nun gefunden, daß es bevorzugt ist, das ungeschützte 1a-Hydroxyvitamin D zu verwenden. Der Hydrierungskatalysator scheint mit der 1-Hydroxylgruppe einen Komplex zu bilden und führt zu einer wesentlich langsameren Reaktion als bei der geschützten 1-Hydroxylgruppe, jedoch zu einer stereospezifischeren Reduktion für das anti-Isomere.
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Dies hat sich nicht für die 1-Desoxyverbindungen bestätigt.
Palis gewünscht, können die Gemische von Epimeren, die durch das vorstehende Verfahren erhalten werden, in üblicher Weise getrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie. Falls gewünscht, können jedoch Gemische von syn- und anti-Verbindungen als solche für medizinische oder veterinärmedizinische Anwendungszwecke verwendet werden, falls es unwesentlich ist, ob individuell isolierte Isomere verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders auf die Herstellung des anti-Epimeren von 1a-Hydroxy-10,19-dihydro-5,6-trans-Vitamin D, anwendbar, wobei das letztgenannte Epimere in relativ hoher Ausbeute im Vergleich mit dem entsprechenden syn-Epimeren erhalten werden kann.
Wünscht man eine 10,19-Dihydro-5>6-trans-Vitamin D-Verbindung (d.h. eine 9,10-Dihydrotachysterinverbindung), so kann die entsprechende 5>6-trans-Vitamin D-Verbindung, die als Ausgangsmaterial verwendet wird, beispielsweise durch Isomerisieren der entsprechenden 5>6-cis-Vitamin D-Verbindung, z.B. durch Behandeln in Jod, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Hexan, hergestellt werden.
Die folgenden speziellen Verbindungen sind neu und bilden weitere Merkmale der Erfindung:
1.) Die syn- und anti-Epimeren von 10,^-Dihydro-Sjö-cis-1a-hydroxy-Vitamin D,; das syn-Epimere von 10,19-Dihydro-5,6-trans-1cc-hydroxy-Vitamin D, und Gemische von ein
oder mehreren derartiger Analoger. 2.) Die syn- und anti-Epimeren von lO^g-Dihydro-Siö-cisund-5,6-trans-1oc-25-dihydroxy-Vitamin D, und Gemische von ein oder mehreren derartiger Analoger.
Das syn-Epimere von 1a-Hydroxy-1O,^-dihydro-Sjß-cis-Vitamin D-hat sich bei Untersuchungen an Ratten zur Erzielung eines besonders raschen Anstiegs der Serum-Calcium-Gehalte erwiesen,
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wodurch die Verbindung in der medizinischen Therapie zur Behandlung von Vitamin D,-Störungen bzw. -Erkrankungen besonders wertvoll ist.
Die Erfindung betrifft insbesondere solche Verbindungen, die abgetrennt von hydrierten Vitamin D-Verbindungen sind, in denen andere Doppelbindungen als die C-19-Methylengruppe reduziert wurden.
Die vorstehenden neuen Verbindungen und Gemische haben sich als von bedeutendem praktischen Vorteil im Hinblick auf die entsprechenden Vitamin D-Verbindungen erwiesen, da sie stabiler sind, der Oxidation weniger zugänglich sind und der säurekatalysierten AllyIdehydratisierung weniger zugänglich sind.
Die vorstehenden neuen Verbindungen und Gemische davon weisen eine Vitamin D-ähnliche Wirksamkeit auf und stellen so eine wichtige neue Klasse von biologisch aktiven Materialien dar, die unter anderem zur Stimulierung des intestinalen Calciumtransports, der Knochencalciummobilisierung, der Knochenmineralisierung und der Knochenbildung geeignet sind; pharmazeutische Zusammensetzungen mit wirksamen Mengen einer oder mehrerer dieser Verbindungen oder eines Gemischs davon sowie Methoden zur Behandlung in der Human- und Veterinärmedizin, die ihre Verabreichung einbeziehen, stellen Merkmale der vorliegenden Erfindung dar.
Die neuen Verbindungen und Gemische davon, insbesondere solche mit einer Hydroxylgruppe in der 1 α-Stellung, besitzen wichtige prophylaktische und therapeutische Anwendungszwecke bei der Verhinderung oder Behandlung von Erkrankungen, wie Rachitis und Osteomalazie und sind wertvoll bei der Behandlung von sowohl auf Vitamin D ansprechende und gegenüber Vitamin D resistente Erkrankungen, wie Hypoparathyreoidismus, Hypophosphatämie, Hypocalcämie und/oder assoziierte Knochen-
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erkrankungen, renale Erkrankungen oder renales Versagen und hypocaleämische Tetanie. Darüberhinaus werden die neuen Verbindungen und Gemische durch ihre Aktivität und den raschen Einsatz und die Beendigung der Aktivität ähnlich der von Ia-Hydroxyvitamin D, wertvoll, wenn Vitamin D aufgrund seiner kumulativen Toxizität vermieden werden soll, und insbesondere bei der Behandlung von Erkrankungen, die resistent gegen Vitamin D sind, wie Rachitis, renale Osteodystrophie, Steatorrhoe, biliäre Cirrhose und andere Misfunktionen der Absorption, Osteoporose, sekundäre Hypocalcämie und/oder Knochenerkrankungen, die aus der Disfunktion der Leber, der Nieren oder des Gastrointestinaltrakts stammen und von der Behandlung mit Steroiden, wie Corticoiden, Diphenylhydantoin, Barbituraten, wie Phenylbarbiton, und ähnlichen Arzneimitteln, die sich gegenüber konventionellen Verbindungen, wie Vitamin D^, als widerstandsfähig erweisen, stammender sekundärer Hypocalcämie, Osteoporose oder anderen Knochenerkrankungen. Im allgemeinen können die neuen Verbindungen und die Gemische davon parenteral in Kombination mit einem injizierbaren flüssigen Träger, wie sterilem Pyrogen-freiem Wasser, sterilem Peroxid-freiem Äthyloleat, dehydratisieren Alkohol, Propylenglykol oder einem dehydratisiertem Alkohol/Propylenglykolgemisch verabreicht werden. Derartige Zusammensetzungen können intravenös, intraperitoneal oder intramuskulär injiziert werden. Injizierbare Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Dosiseinheitform hergestellt, d.h. in Ampullen, wobei jede Dosiseinheit vorteilhaft 0,02 bis 200 ug, vorzugsweise 0,1 bis 200 ug, und bevorzugt 0,02 bis 20 jig, des aktiven Ingredienten enthält; die syn- (d.h. Epi-)Verbindungen erfordern im allgemeinen das 2- bis 3-fache der Dosis der entsprechenden anti-Verbindungen. Die Normaldosierung für den menschlichen Erwachsenen liegt im allgemeinen im Bereich von 0,02 bis · 200 ug, vorzugsweise 0,1 bis 200 ug pro Tag. Niedrigere Dosierungen dieses Bereichs, z. B. φ2 bis 5 ug, vorzugsweise 0,1 bis 2 jxg werden zur Prophylaxe verwendet und höhere Dosierungen, z.B. 5 bis 50 jag werden für bestimmte therapeutische Zwecke verwendet.
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Palls gewünscht,können die entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen ein Antioxydans zur Ascorbinsäure, butyliertes Hydroxyanisol, butylisiertes Hydroxytoluol oder Hydrochinon enthalten.
Die neuen Verbindungen und Gemische davon können beispielsweise als Nahrungsmittelzusätze oder Bestandteile von Nahrungsini ttelzusätzen, z.B. in Kombination mit anderen Vitaminen verwendet werden. Derartige Nahrungsmittelzusätze oder Bestandteile davon können beispielsweise Gemische der neuen 10,19-Dihydrovitamin D-Derivate enthalten, z.B. epimere Gemische von 10,19-Dihydroanalogen von 5»6-trans- und/oder 5,6-cis-1a-Hydroxy- oder -1a-25-Dihydroxyvitamin D,.
Die neuen Verbindungen oder Gemische können gegebenenfalls auch in oral verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen für einen weiten Bereich von Anwendungszwecken präsentiert werden, z.B. zur Behandlung von jeglichen der vorstehend genannten auf Vitamin D ansprechenden Erkrankungen oder alternativ von jeglichen der auf 1a-Hydroxyvitamin D ansprechenden, gegenüber üblichen Vitamin D-resistenten Erkrankungen verwendet werden, insbesondere zur langzeitigen Behandlung von Erkrankungen wie Osteoporose und für prophylaktische Anwendungszwecke, wie für Vitamin- und MultiVitaminpräparate.
Oral verabrechbare Zusammensetzungen, die die neuen Verbindungen enthalten, können - falls gewünscht - ein oder mehrere physiologisch verträgliche Träger und/oder ExcipLenten enthalten und können fest oder flüssig sein. Die Zusammensetzungen können jede zweckmäßige Form einnehmen, einschließlich beispielsweise Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Pastillen, wäßrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere und trockene Produkte, die zur Aufbereitung mit Wasser oder einem anderen flüssigen Vehikel vor der Anwendung geeignet sind. Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Dosiseinheitsform formuliert, wobei jede Einheit
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vorteilhaft 0,02 bis 20 pg, vorzugsweise 0,02 yug, besonders bevorzugt 0,5 bis 5 pg der neuen Verbindung enthält. Tabletten und Kapseln, die die neuen Verbindungen enthalten, können gegebenenfalls übliche Bestandteile sowie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Akaziengummi bzw. Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid; desintegrierende Mittel, beispielsweise Kartoffelstärke; oder brauchbare Benetzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Tabletten können nach dem Fachmann bekannten bzw. üblichen Methoden überzogen werden.
Flüssige Zusammensetzungen können übliche Additive, wie Suspendiermittel, beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette, Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akaziengummi bzw. Gummi arabicum; nicht wäßrige Vehikel, die eßbare Öle, beispielsweise pflanzliche öle, wie Arachisöl, Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, wie Polysorbat 80, Propylenglykol oder Äthylalkohol, umfassen; und Konserviermittel, beispielsweise Methyl- oder Propyl-phydroxybenzoate oder Sorbinsäure, enthalten. Flüssige Zusammensetzungen können zweckmäßig beispielsweise in Gelatine eingekapselt sein, wobei man ein Produkt in Dosiseinheitsform erhält.
Die erfindungsgeraäßen Zusammensetzungen können andere therapeutisch brauchbare Bestandteile enthalten, wie Calciumsalze (z.B. das Lactat, Natriumlactat, Phosphat, Gluconat oder Hypophosphit) und/oder Salze von anderen essentiellen Spurenelementen, wie Magnesium, Mangan, Eisen, Kupfer, Zink und Jod und/oder andere Vitamine, wie Vitamin A, Vitamin B., Vitamin B2, Nikotinamid, Pantothensäure oder Salze davon, z.B. das Calciumsalz, Vitamin Bg, Vitamin B.ρ Folsäure, Vitamin C und Vitamin E. MultiVitaminpräparate, die die neuen Verbindungen ent-
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halten, können in analoger Weise zu derartigen Vitaminpräparaten formuliert werden, die übliche 1-Hydrogen-Vitamin D-Verbindungen verwenden. Je nach dem beabsichtigten Verwendungszweck können die Zusammensetzungen beispielsweise auch ein Steroid (z.B. ein anti-inflammatorisches Steroid), wie Prednisolon oder Betamethason oder ein Östrogen (z.B. Methylstilböstrol, 17<x-Äthinyl-östradiol, Östron, Östradiol, Östriol und konjugiertes Equin (Östrogene) enthalten.
Die Aktivität der neuen Verbindungen macht sie auch zur rektalen Verabreichung geeignet und pharmazeutische Zusammensetzungen für diesen Zweck, die z.B. eine wirksame Dosis der neuen Verbindungen im Gemisch mit einer üblichen Suppositorienbasis, wie Kakaobutter oder einem anderen Glyzerid enthalten, fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Wie vorstehend erwähnt, kann es vorteilhaft sein, ein Antioxidans, beispielsweise Ascorbinsäure, butyliertes Hydroxyanisol oder Hydrochinon in die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen einzuarbeiten, um ihre Lagerungsbeständigkeit zu erhöhen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1: Hydrierung von Vitamin D~
Eine Lösung von 925 mg tris-(Iriphenylphosphin)-rhodiumchlorid in 35 mg Äthanol/35 ml Benzol wurde 30 Minuten unter Wasserstoff gerührt. 384 mg Vitamin D, wurden anschließend zugesetzt und die Hydrierung wurde 140 Minuten weitergeführt, wobei etwa 1 Mol Wasserstoff durch das Substrat verbraucht wurde. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter verringertem Druck entfernt, der Rückstand wurde mit Methylenchlorid trituriert, filtriert und das rote unlösliche Filtrat wurde zweimal mit geringen Mengen von Methylenchlorid gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden zur Trockne verdampft und chromatographiert, wobei man zwei Produkte erhielt: das Hauptprodukt, d.h. das
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anti-Epimere von 10,19-Dihydro-5,6-cis-Vitamin D, (292 mg) war ein blaßgelbes Öl mit einem Rf-Wert, der leicht über dem des Ausgangsmaterials (Vitamin) lag. Zur Charakterisierung wurde dieses Material mit 200 mg p-Nitrobenzoylchlorid in 2 ml . trockenem Pyridin während 48 Stunden behandelt. Ein weiterer !Teil von 100 mg des Säurechlorids wurde nach 24 Stunden zugesetzt. Eine wäßrige Aufarbeitung und die Chromatographie ergaben das p-Nitrobenzoat, das aus Aceton/Methanol kristallisierte vom F. = 55 - 60°. UVAmf,Y Äther 237 (€ = 32 300), 243 (β = 42 500), 250,5 (£ = 47 500), 260 (8 = 34 200). Analyse: C34H49NO4
Berechnet: C 76,22; H 9,22; N 2,61$ Gefunden : C 76,54; H 9,18; N 2,68#. Der geringere Anteil des Hydrierungsprodukts, d.h. das syn-Epimere von 1O,19-Dinydro-5,6-cis-Vitamin D (71 mg) mit einem etwas geringeren R»-Wert als das Vitamin, wurde in gleicher Weise behandelt, wobei man ein p-Nitrobenzoat erhielt vom P. = 143 - 144,5°. UVA m_, Äther: 236,5 (£ = 30 200), 243 (S = 43 000), 251 (8 = 53 200), 260,5 (£ = 43 600). Analyse: C54H49NO4.
Berechnet: C 76,22; H 9,22; N 2,61$ Gefunden : C 76,46; H 9,22; N 2,76$.
Beispiel 2: Hydrierung des 5,6-trans-Vitamin D,
Zu einer Lösung von 750 mg Vitamin D, in 20 ml Hexan wurden 2 mg Jod gefügt. Nach einstündigem Rühren bei 20° wurde die Lösung mit wäßrigem Natriumthiοsulfat, Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man durch Chromatographie 460 mg trans-Vitamin D,.
Eine Mischung von 400 rag 5,6-trans-Vitamin D, und 1,0 g tris-(Iriphenylphosphin)-rhodiumchlorid in 35 ml Benzol/35 ml Äthanol wurde wie in Beispiel 1 hydriert. Nach der Aufarbeitung wie in Beispiel 1 wurde das Material chromatographiert, wobei man zwei Produkte in etwa gleichen Mengen erhielt. Das weniger
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polare Produkt, d.h. das syn-Epimere von 10,19-trans-Vitamin D~ (10 Epidihydrotachysterin, 193 mg) wies folgende physikalische Konstanten auf: UVAmov 242 (0,86), 250,5 (1,0), 260 (0,67), die Zahlen in den Klammern stellen die relativen Absorptionen dar. Durch Behandlung mit p-Nitrobenzoylchlorid, wie in Beispiel 1, erhielt man das p-Nitrobenzoat vom P. = 45 - 60°, das fest wurde und erneut "bei 79 - 80° schmolz. Analyse: CL.H.gNO.
Berechnet: C 76,22; H 9,22; N 2,61$ Gefunden : C 76,35; H 9,06; N 2
Das zweite Hydrierungsprodukt, das in jeder Hinsicht mit 9.10-Dihydrotachysterin (d.h. dem anti-Epimeren von 10,19-Dihydro-5,6-trans-Vitamin D,) 203 mg identisch war, war leicht geringer polar als das Stammvitamin.
Beispiel 3: Hydrierung von Ia-Hydroxyvitamin D~-diacetat
22 mg 1cc-Hydroxyvitamin D,-diacetat in 4 ml A'thanol/4 ml Benzol/enthaltend 42 mg tris-(Triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, wurden wie in Beispiel 1 hydriert. Nach dem Aufarbeiten wie in Beispiel 1 wurde der Rückstand an Dünnschichtplatten chromatography ert, wobei man wie vorstehend zwei Produkte erhielt. Das Hauptprodukt und polarere Produkt (18,5 mg) wies folgende UV-Werte auf:Amax# 236,5 (0,64), 342,5 (0,88), 251 (1,00), 260,5 (0,67). Das in geringerer Menge vorhandene Produkt (4,2 mg) hatte folgende UV-Werte:Amax^ 236 (0,66), 242 (0,88), 250,5 (1,00), 259,5 (0,68). Der Extinktions-Koeffizient jeder dieser Verbindungen bei 251 nm betrug etwa 40000. Das Hauptprodukt und das in geringerem Anteil vorhandene Produkt waren die anti- bzw. syn-Epimeren von 10,19-Dihydro-ioc-hydroxy-5,6-cis-Vitamin D~-diacetat. Das Hauptprodukt und das geringfügigere Produkt wurden zu den freien Dihydrovitaminderivaten durch Behandlung mit 0,5$ KOH in Methanol bei 20° während 2,5 Stunden hydrolysiert.
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dessen^^drierung^
55 mg Ia-Hydroxyvitamin D~-diacetat wurden mit Jod in Hexan wie in Beispiel 2 behandelt. Es wurde wie in Beispiel 2 aufgearbeitet und man erhielt 30 mg 5,6-trans-Ia-Hydroxyvitamin D~- diacetat; Λ „Q„ 273 nm. Dieses Material wurde in 5 ml Äthanol/ 5 ml Benzol, enthaltend 60 mg tris-(Triphenylphosphin)-rhodiumchlorid wie in Beispiel 1 hydriert. Das polarere Hauptprodukt, 17 mg la-Hydroxy-dihydrotachysterin-diacetat wurde von dem weniger polaren, in geringerer Menge vorhandenem Produkt, 10 mg lO-Epidihydro-ia-hydroxy-dihydrotachysterin-diacetat abgetrennt. Durch Hydrolyse mit KOH/Methanol, wie vorstehend, ergab das Haupt-Diacetat 1a-Hydroxy-9,10-dihydrotachysterin (d.h. das anti-Epimere von lOj^-Dihydro-Sjö-trans-ia-hydroxyvitamin D5) vom P. = 175,5 - 178°, a^ + 71°, identisch mit authentischem Material. Das in geringerer Menge vorhandene Produkt ergab bei der Hydrolyse 10-Epi-1a-hydroxy-9,10-dihydrotachysterin (d.h. das syn-Epimere von lO^SJ-Dihydro-1a-hydroxyvitamin D^ als nicht-kristallines Öl. UV 7[ 237 (0,65), 243,5 (0,86), 251,5 (1,0), 261 (0,67).
Beispiel 5: Hydrierung von 1a,25-Dihydroxyvitamin D5
Eine Lösung von 128 mg 1a,25-Dihydroxyvitamin D, wurde wie in Beispiel 2 mit Jod behandelt. Nach 20 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Reaktion wie in Beispiel 2 aufgearbeitet. Es war nicht möglich, die eis- und trans-Isomeren des Vitamins durch Chromatographie zu trennen; jedoch ergab die Kristallisation aus Methylenchlorid mit zwei weiteren Kristallisationen aus Äther 22 mg des 5,6-tr ans-Vitamins, UV Λ«,«,, 273 nm.
LQgLjC »
Dieses Material wurde in 5 ml Äthanol/5 ml Benzol, enthaltend 1 mg tris-(Iriphenylphosphin)-rhodiumchiorid wie in Beispiel 1 hydriert. Es wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei man als Hauptprodukt das polarere Produkt 1 α,-25-Dihydroxy-9,10-dihydrotachysterin (d.h. das anti-Epimere von 10,19-Dihydro-
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5,6-trans-1a,25-dihydroxyvitamin D,) zusammen mit einem geringeren Anteil eines weniger polaren Produkts 1a,25-Dihydroxy-10-epi-9»10-dihydrotachysterin (d.h. das syn-Epimere von 10,19-Diliydro-5,6-trans-1a,25-dihydroxyvitamin D.,) erhielt.
Beispiel 6: Hydrierung von 5,6-trans-ia-Hydroxyvitamin D~
41 mg 5»6-trans-1oc-Hydroxyvitamin D, in 8 ecm Benzol und 8 ecm Äthanol, enthaltend 1,05 Moläquivalente tris-(Triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, wurden über Nacht unter Rühren mit Wasserstoff behandelt. Es wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet und man erhielt 35 mg des anti-Epimeren vom 10,19-Dihydro-5,6-trans-1a-hydroxyvitamin D~ (1a-Hydroxy-9,10-dihydrotachysterin), zusammen mit 8-14$ des syn-Epimeren.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung. Palis nicht anders angegeben, beziehen sich Ia-Hydroxy-10,19-dihydrovitamin D, und 1,25-Dihydroxy-10,19-dihydrovitamin D, auf eines der syn- und anti-, eis- und trans-Epimeren oder auf Gemische davon. Wird 1oc-Hydroxy-10,19-dihydrovitamin D* speziell angegeben, so kann dieses durch 1,25-Dihydroxy-10,19-dihydrovitamin D5 ersetzt werden.
Beisp_iel_7
Oral verabreichbare Zusammensetzungen a) Kapseln
1a-Hydroxy-10,19-dihydrovitamin D, wird in sterilem Arachisöl mit geringem Peroxid, enthaltend 0,1$ Gew/Gew. butyliertes Hydroxyanisol als Antioxidans gelöst, wobei man eine lösung mit einer Vitaminkonzentration von 40 ug/ml erhält. 1/4 ml Anteile der resultierenden Lösung werden in Gelatine nach üblichen Techniken eingekapselt.
Dosis: 1-2 Kapseln pro Tag.
Kapseln wurden auch nach der vorstehenden Methode aus Lösungen
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hergestellt, die 2,0 ug/ral und 4,0 pg/ral des ia-Hydroxy-10,19-dihydrovitamin D, enthielten.
b) Tri-Yitaminpräparat.
Es wurden nach üblichen Techniken Tabletten hergestellt, die
folgende Bestandteile enthielten:
Vitamin A 4000 usp-Einheiten
Vitamin C 75 mg
Ia-Hydroxy-10,19-dihydrovitamin D5 0,2 - 1 ug.
Das Präparat kann gegebenenfalls auch 1 mg Fluor als physiologisch verträgliches Fluoridsalz enthalten.
Dosierung: 1 Tablette,pro Tag.
c) Deca-Vitaminpräparat (zur Anwendung für Erwachsene). Es wurden nach üblichen Techniken Tabletten mit folgenden Bestandteilen hergestellt:
Vitamin A Vitamin B1 Vitamin Bg Vitamin Bg Vitamin B12 Vitamin G
1a-Hydroxy-10,19-dihydroxyvitamin D~ Vitamin E Calciumpantothenat Nikotinaraid
Die Tabletten können gegebenenfalls auch 1 mg Fluor als physiologisch verträgliches Fluoridsalz und/oder einen Mineralkomplex enthalten, der die folgenden Elemente in Form von physiologisch verträglichen Salzen enthält: Kupfer 2 mg
Jod 0,15
Eisen 12 mg
Magnesium 709850/1095 65mg
25000 usp-Einheiten
10 mg
10 mg
5 mg
VJl ug
200 mg
0,2 - 1 U8
15 I.E.
20 mg
100 mg.
Mangan 1 mg
Zink 1,5 mg.
Dosis: 1 Tablette pro Tag.
Beispiel 8 Geflügelfutterzusammensetzung
40 yug 1a-Hydroxy-10,19-dihydrovitamin D, werden in 100-500 ml Äthanol gelöst und die resultierende Lösung wird in 2 kg gemahlenem Kalkstein aufgeschlämmt. Das Äthanol wird anschließend unter verringertem Druck unter Rühren der Aufschlämmung entfernt und der resultierende Tachysterin enthaltende Feststoff wird zu Geflügelfutter in einer Menge von 20 g/kg Futter gefügt.
Falls gewünscht, kann ein Gemisch von 10,19-Dihydrovitamin D-Verbindungen in der vorstehenden Zusammensetzung verwendet werden. Derartige Gemische können beispielsweise ein Gemisch von eis- und trans-Verbindungen sowie epimere Gemische derartiger Verbindungen enthalten.
Futterzusammensetzungen für Rinder können in gleicher V/eise wie die vorstehende Geflügelfutterzusammensetzung formuliert werden.
Beispiel 9 Kapseln
20 ug 1<x-Hydroxy-10,19-dihydrovitamin D5 100 ml Arachisöl
100 mg butyriertes Hydroxytoluol
5 g Prednisolon USP-mikronisiert
Die vorstehenden Bestandteile werden in einem Hochgeschwindigkeit shomogenisator vermischt und in 1000 o,1 ml Gelatine-Kapseln gefüllt, die jeweils 0,02 ug Vitamin D~-Verbindung und 5 mg Steroid enthalten. Die tägliche Dosierung beträgt 1 bis 4 Kapseln.
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Ähnliche Zusammensetzungen können unter Ersatz des Prednisolone durch 0,6 g Betame-ftioson hergestellt werden.
Beispiel 10
Kapseln 20 ug 1a-Hydroxy-10,19-dihydrovitamin D5 100 ml Arachisöl 100 mg butyriertes Hydroxytoluol 20 mg 17a-lthinylöstradiol Die vorstehenden Bestandteile werden in einem Hochgeschwindigkeitshomogenisator vermischt und in 1000 0,1 ml Gelatinekapseln gefüllt, die jeweils 0,02 yg Vitamin D^-Verbindung und 0,02 mg Steroid enthalten.
Dosierung: 1-3 Kapseln täglich.
Beispiel 11
Kapseln Kapseln wurden wie in Beispiel 4 hergestellt, die jeweils enthielten:
0,25yUg 1a-Hydroxy-10,19-dihydrovitamin D,
0,25 mg Äthylstilböstrol 0,01 mg butyriertes Hydroxytoluol 0,1 ml Arachisöl Dosis: 1-4 Kapseln täglich.
Beispiel 12
Tabletten ■
0,67 mg 1a-Hydroxy-10,19-dihydrovitamin D, und 0,1 g butyriertes Hydroxytoluol wurden in 5 ml Äthanol gelöst und 5 g Lactose wurden zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Pulver wurde mit 192,75 g Lactose, 1,0 g Stearinsäure, 1,25 g konjugierte Equinöstrogene USP vermischt und zu 1000 Tabletten von 200 mg gepreßt.
Dosis: 1-3 Tabletten pro Tag.
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Claims (14)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von 5,6-cis- und 5»6-trans-10,19-Dihydrovitamin D-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Vitamin D-Verbindung in Anwesenheit eines Liganden-koordinierten homogenen Übergangsmetallkatalysators hydriert, wodurch die C-19-Methylengruppe der Vitamin D-Verbindung in eine Methylgruppe umgewandelt wird.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Übergangsmetall Bhodium oder Ruthenium verwendet.
  3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Übergangsmetall in Form eines Salzes davon verwendet.
  4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Metall in dem Katalysator verwendet, das mit tri-substituierten Phosphinliganden koordiniert ist.
  5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phοsphinliganden Sriphenylphosphinliganden verwendet.
  6. 6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Katalysator verwendet, der tris-(Triphenylphosphin)-rhodiumchlorid umfaßt.
  7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 5,6-cis- und 5»6-trans-10,19-Dihydrovitamin D -Derivaten mit einer 17-Seiten-Kette der Formel
    κ1 ;*
    l3 709850/1095
    ORIGINAL INSPECTED
    1 2
    worin R und R ,die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoffatome oder Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppen darstellen oder zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-
    "3 c Bindung oder eine Epoxygruppe bilden; R und Hr, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe darstellen; und R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.
  8. 8. Verfahren gemäß Anspruch 7 zur Herstellung von 5,6-cis-und 5,6-trans-10,19-Dihydrovitamin D-Derivaten, enthaltend eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe in der 3-Stellung.
  9. 9. Verfahren gemäß Anspruch 7 zur Herstellung von 5>6-cis- und 5,6-trans-10,19-Dihydrovitamin D-Derivaten, enthaltend eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe in der α-Stellung.
  10. 10. Verfahren gemäß Anspruch 8 zur Herstellung von 5»6-cis- und 5,6-trans-10,19-Dihydrovitamin D2 und -vitamin D5.
  11. 11. Verfahren gemäß Anspruch 9 zur Herstellung von 5,6-cis- und 5,6-trans-10,19-Dihydro-1a-hydroxyvitamin D2 und -vitamin D5.
  12. 12. Verfahren gemäß Anspruch 7 zur Herstellung von 5,6-cis- und 5»6-trans-10,19-Dihydro-1a,25-dihydroxyvitamin D2 und -vitamin D,.
  13. 13. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Vitamin D-Derivat herstellt, das aus einer Mischung von syn- und anti-Epimeren besteht, die anschließend getrennt werden.
  14. 14. Syn-Epimeres von 5,6-cis-10,19-Dihydro-1a-hydroxyvitamin D-z,
    anti-Epimeres von 5>6-cis-10,19-Dihydro-1ct-hydroxyvitamin D5, syn-Epimeres von 5,6-trans-10,19-Dihydro-1a-hydroxyvitamin D~ ,
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    syn- und anti-Epimere von 5,6-cis- und 5,6-trans-10,19-Dihydro-1a,25-dihydroxyvitamin D5.
    15· Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung, hergestellt gemäß Anspruch 1, zusammen mit mindestens einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten bzw. mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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