DE2723213C2

DE2723213C2 - Polyprenylcarbonsäure-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2723213C2
Application number: DE2723213A
Authority: DE
Inventors: Kimio Kashiwa Chiba Hamamura; Toshiji Tokorozawa Saitama Igarashi; Yuithi Tokio/Tokyo Inai; Shizumasa Tokio/Tokyo Kijima; Norio Kawasaki Kanagawa Minami; Yoshikage Tokio/Tokyo Nakajima; Youji Yamagishi; Isao Tokio/Tokyo Yamatsu
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1976-05-27
Filing date: 1977-05-23
Publication date: 1986-03-06
Also published as: CA1093091A; BE855062A; DE2723213A1; FR2352783A1; GB1577890A; NL7705896A; JPS6135169B2; SE7706206L; CH621325A5; SE426061B; ES459186A1; FR2352783B1; US4107193A; JPS52144614A

Description

CH₃

j

H—(-CH₂-C=CH-CH₂-^cH₂-CO-CH₃ (Π)

worin η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem von einem ar-Halogenessigsäurederlvat der allgemeinen Formel III

X-CH₂-COOR (III)

worin X ein Halogenatom ist und R die In Anspruh 1 angegebene Bedeutung hat und einer Phosphorverbindung sich ableitenden Wittlg-Reagenz umsetzt.

J? 3. Arzneimittel mit hypotenslver Wirkung, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach

Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger.

Die Erfindung betrifft Polyprenylcarbonsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel: CH₃ CH₃

I I

H—(—CH₂-C = CH-CH₂-^CH₂- C = CH-COOR (I)

worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Cyclohexyl oder Phenylrest und η eine ganze Zahl von 6 bis 11 Ist, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, ein Blutdrucksenkendes Mittel, das als wirksamen Bestandteil diese Polyprenylcarbonsäure-Verbindungen enthält, sowie ein ·"' Verfahren zu deren Herstellung.

Diese Polyprenylcarbonsäure-Verblndungen können beispielsweise erhalten werden, indem ein Polyprenylaceton der folgenden Formel

CH₃

H—f-CH₂—C=CH-CH₂^₇-CH₂- CO-CH₃ (Π)

worin /J die obige Bedeutung hat. mit einem von einem «-Halogenessigsäurederivat der Formel

X-CH₂-COOR (III)

worin X ein Halogenatom ist und R die obige Bedeutung hat, und einer Phosphorverbindung sich ableitenden Wittig-Reagens umgesetzt wird. Das erfindungsgemäß verwendete Polyprenylaceton, beispielsweise Solanesyl-

^ aceton (n = 9) wird erhalten, indem 3,7,1 !,lS^^^^l-Octamethyl-dotrlacontaoctan-l.oJO.RlS^o^O-Ol-ö, erhalten durch völlig synthetische Isopreneinheiten-Kettenverlängerung (siehe beispielsweise die japanische Offenlegungsschrlft 17 514/64) oder Solanesol bromlert wird und anschließend mit einem Acetessigsäureester kondensiert wird.

Es kann auch erhalten werden, Indem In der Natur vorkommendes Solanesol, das von Tabak- oder Kartoffel-

'·'' blättern herrührt, extrahiert und gereinigt wird nach R. L. Rowland et al [J. Am. Chem. Soc, 78 (1956), Seite 4680], J. D. Grossmann et al [Nature, 199, (1963), Seite 661] und Toyoda et al [Journal of Japanese Society of Agricultural Chemistry, 44, (1970), Seite 257] und anschließend mit einem Acetessigsäureester kondensiert wird. Als erfindungsgemäß verwendetes Wittig-Reagens, das sich von einer ar-Halogenessigsäure-Verbindung ableitet, die durch die allgemeine Formel (III) wiedergegeben wird, können die Verbindungen genannt werden, die

^il5 sich ableiten von a-Halogenessigsäure-Verbindungen und Phosphor-Verbindungen, wie Triphenylphosphin [(C₆H₅bP], Phenyldialkoxyphosphine [C₆Hs(AIkO)₂P] und Trialkylphosphiten [P(OAIk)₃] (in den obigen Formeln bedeutet Alk einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen) oder 1-substituierte-Methyl-triphenylphosphoniumsalze [(C₆Hs)₃P⁺ · CH₂COOR · X'], !-substituierte Methylalkylphenylphosphinate [C₆Hs ·

(AIkO) · P(O) · CH₂COOR] und 1-substituierte Methyldialkylphosphonate [(AIkO)₂ · P(O) · CH₂COOR], hergestellt nach den Methoden von Wordworth et al [J. Am. Chem. Soc, 83, (1961), Seite 1733], Horner et al [Ber., 95, (1962), Seite 581] und Greenwald et al [J.Org. Chem. 28, (1963), Seite 1128].

Die Umsetzung zwischen dem Polyprenylaceton (II) und dem Wittig-Reagens, das von der st-Halogenessigsäure-Vcrbindung (III) herrührt, kann - wie bei einer Wittig-Reaktion üblich - durchgeführt werden (siehe die oben angegebenen Llteraturhinwe.se).

Im allgemeinen wird bei der Durchführung der Umsetzung ein alkalisches Mittel, wie Butyllithium, Natrlumamid, Natriumhydrid, Natriummethylat, Ka!Ium-tert.-butoxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Trialkylamin, zugesetzt. Die Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen, wenn jedoch ein üblicherweise für die Wittig-Reaktion verwendetes Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Petrol- "^J äther, Ligroin, Cyclohexan, Äthyläther, Isopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat oder Dimethylformamid verwendet wird, kann die Umsetzung glatter erfolgen und die Nachbehandlung erleichtert werden.

Der Rest »R« in der allgemeinen Formel den Poiyprenylcarbonsäureverbindungen ist ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Cyclohexyl- oder Phenylrest. Der Alkyl- und Alkenyl-Rest hat 1 bis 5 Kohlenstoffatome. Die «-Halogenessigsäureverbindung, die zur Herstellung der Wittig-Reagenzien verwendet wird, enthält Vorzugs- ^ls weise Chlor, Brom oder Jod als Rest »X«.

Die Verbindung (I), die nach dem oben erwähnten erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wird, schließt sterische Isomere, ein cis-Form-Isomeres und ein trans-Form-Isomeres ein. Sie können aber leicht durch Adsorptionschromatographie getrennt werden.

Wenn beispielsweise 30 g l-Äthoxycarbonyl-ZAIOJ^lS^^o^O^'US-decarnethyl-nonatrtacontadecaen- ^:" 1,5,9,13,17,21,25,29,33,37 (« = 9, R = C₂H₅, trans-Form-Gehalt = 7796), das zu der beabsichtigten erfindungsgemälJen Verbindung gehört, der Adsorptionschromatographie unterworfen wird, indem 3 kg Kiesel in Benzol verwendet werden, so wird zuerst die cis-Form elulert und anschließend wird die trans-Form eluiert und 17,2 g l-Äthoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-decamethyl-nonatriacontadecaen-l,5,9,13,17,21,25,29,33,37 mit einem trans-Form-Gehalt von 98% werden erhalten. (Die trans-Form-Ausbeute beträgt 73%). ^:5

Pharmazeutisch verträgliche Salze, wie Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalze, Trimethylamlnsalze, Dicyclohexylaminsalze von erfindungsgemäßen Verbindungen (I), worin R ein Wasserstoffatom ist, gehören zu den erfindungsgemäßen Verbindungen.

Verschiedene Blutdruck-senkende Mittel sind bisher als Heilmittel für die Hypertension verwendet worden. Diese Blutdruck-senkenden Mittel haben aber verschiedene Nebenwirkungen und die Verabreichung in großen '^rj Mengen oder eine kontinuierliche Langzeit-Verabreichung dieser Blutdruck-senkenden Mittel bringt Probleme mit sich.

Beispielsweise zeigen diuretische Blutdruck-senkende Mittel, repräsentiert durch Mittel vom Sulfonamldtyp, und Thiazldderivate ernsthafte Nebenwirkungen, bewirkt durch Urämle und Hypokalämie, sympatholytische Mittel, repräsentiert durch Reserpln-Derlvate, und Methyldopa-Mlttel bewirken Durst, Bewußtseinstrübung und orthostatische hypotenslve Asthenie als Nebenwirkungen, und Vasodllatoren, wie Apresolin-Mittel, bewirken Kopfschmerzen, Tachycardie und Angina Pectorls als Nebenwirkungen. Es wurden Forschungsarbeiten Im Hinblick auf die Entwicklung von Blutdruck-senkenden Mitteln durchgeführt, die keine derartigen Nebenwirkungen mit sich bringen. Die Forschungsarbeiten hatten zum Ergebnis, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) gefunden wurden. ■"»

Flg. 1 veranschaulicht die antlhypertensive Wirksamkeit von l-Äthoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-decamcihylnonatrlacontadecaen-i,5,9,13,17,21,25,29,33,37 (Verbindung A) gemäß der Erfindung, wenn es an natürlich hypertenslven Ratten verabreicht wurde.

Das Zeichen »□« bezeichnet den Kontrollversuch, »O« bezeichnet die Verabreichung von 10 mg/kg der Verbindung A und »·« bezeichnet die Verabreichung von 50 mg/kg der Verbindung A. ^!i

DIc pharmakologlsche Wirksamkeit und Toxlzität (akute Toxizität) der erfindungsgemäßen Verbindungen, die bei Tierversuchen sich zeigen, waren folgende:

Pharmakologlsche Versuche

Die antlhypertensive Wirksamkeit wurde an natürlich hypertenslven Ratten nach Okamoto und Aoki (anschließend als »SHR« bezeichnet) bestimmt:

Methode

Die antlhypertensive Wirksamkeit der Testverbindung wurde beim SHR an IO Wochen alten Tieren bestimmt. Der systollsche Blutdruck betrug etwa 250 mm Hg-Säule. Der Blutdruck wurde nach der Schwanz-Manschetten-Methode unter Verwendung eines kontinuierlichen Monitors für systollschen Druck bestimmt. Die Testverbindung wurde unter Verwendung einer Gummlarabicum-Lösung suspendiert.

Die Tcsttlere wurden in drei Gruppen, bestehend aus jeweils sechs Tieren, eingeteilt. ^Hl

Den Tieren In zwei Gruppen wurden oral entweder 10 oder 50 mg/kg der Testverbindung täglich über drei Tage hinweg verabreicht.

Die Tiere der anderen Gruppe wurden mit Gummlarablcun". Lösung behandelt und diente als Kontrollgruppe.

Testverbindung ί·5

I-Λlhoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-decamethyl-nonatΓlacontadecaen-l,5,9,13,17,21,25,29,33,37 (nachfolgend als Verbindung A bezeichnet).

Ergebnis

In der SHR-Gruppe, die mit Verbindung A drei Tage lang mit einer täglichen Dosis von 10 oder 50 mg/kg behandelt wurde, wurde der Blutdruck definitiv herabgesetzt, während der Blutdruck bei der Kontrollgruppc unverändert auf einer mittleren Höhe von 253 mm Hg-Säule blieb, wie aus Fig. 1 zu ersehen Ist.

Die Höhe des Blutdruckes wurde sechs Stunden nach der ersten Verabreichung von 10 oder 50 mg/kg von Verbindung A auf 239 bzw. 222 mm Hg-Säule herabgesetzt. Der unter dem Einfluß von Verbindung A herabgesetzte Blutdruck blieb noch 24 Stunden lang nach der Verabreichung von 10 oder 50 mg/kg der Verbindung Λ auf der erniedrigten Höhe. Diese Tatsache zeigt, daß der Blutdruck-senkende Effekt der Verbindung A lange in andauert.

Toxikologischer Test; akute Toxlzltät Methode

Sieben Wochen alte »Sprague Dawley«-Ratten, männlich und weiblichen Geschlechtes, wurden verwendet. Verbindung A wurde oral verabreicht in Form einer Gummlarabicum-Suspenslon. Körpergewicht, Nahrungsverbrauch und Verhaltensänderungen der Testtiere wurden 7 Tage lang nach Verabreichung der Verbindung A untersucht.

Ergebnis

Weder Gewichtsgewinn noch Nahrungsverbrauch wurde durch die Verabreichung von Verbindung A beeinflußt. Keine der zehn männlichen und zehn weiblichen Ratten, denen 10 mg/kg der Verbindung A gegeben worden waren, starb und zeigte toxische Verhaltensänderungen.

Betrachtung über die Ergebnisse der pharmakologlschen und toxikologischen Versuche

Es wurde gefunden, daß die antlhypertensive Wirksamkeit der Verbindung A verhältnismäßig schwach, aber

.ti lang anhaltend 1st. Es scheint bemerkenswert, daß Verbindung A eine antihypertenslve Wirksamkeit bei den Tests zeigte, die nach der SHR-Methode durchgeführt wurden, well dieses Tier für das geeignetste Versuchsmodell für den essentiellen Bluthochdruck beim Menschen betrachtet wird im Hinblick auf die Ätiologie der Hypertension und Reaktionen dieses Tieres auf Blutdruck-senkende Drogen. Aus den Ergebnissen der akuten Toxizitätsversuche ergibt sich, daß die Verbindung A außerordentlich schwach toxisch ist.

ι-= Wie sich aus den oben erwähnten Ergebnissen der pharmakologischen und toxikologischen Versuche ergibt, scheint die erfindungsgemäße Verbindung (I), die durch die Verbindung A repräsentiert wird, ein erwünschtes MIttel zur Blutdrucksenkung zu sein, besonders im Hinblick auf seine langanhaltende Wirkung und Im Hinblick auf seine geringe Toxizität. Daher wird die erfindungsgemäße Verbindung (I) als wirksam betrachtet zur Vorbeugung und Heilung von renalem Hochdruck, nervösem Hochdruck, essentiellem Hochdruck und anderen

4i, hypertenslven Krankheiten. Die Verabreichung und Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung (I) kann zweckmäßig gewählt und eingestellt werden in Abhängigkeit von dem Krankheitszustand u. dgl. Bei oraler Verabreichung an Erwachsene wird Im allgemeinen vorgezogen, daß die erfindungsgemäße Verbindung (I) in einer Menge von 10-200 mg, insbesondere 50-100 mg, pro Tag verabreicht wird. Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann nach üblichen Methoden in medizinische Zubereitungen eingearbeitet werden.

Die vorliegende Erfindung schließt eine medizinische Zubereitung ein, die zur medizinischen Behandlung am Menschen geeignet ist und die mindestens einen Vertreter der durch die obige allgemeine Formel (I) repräsentierten Verbindungen und Ihre pharmazeutisch verträglichen Salze enthält. Diese Zubereitung wird zusammen mit einem beliebigen pharmazeutischen Träger oder Umhüllung nach einer üblichen Methode verabreicht.

5Ί Es wird bevorzugt, daß diese Zubereitung in der Form und In dem Zustand verabreicht wird, der sich zur Absorption durch der. Mager, und die Därme eignet. Beispielsweise können Dosierungselnheit-Tabletten und Dosierungseinheit-Kapseln für die orale Verabreichung Bindemittel, wie Sirup, Gummiarabicum, Gelatine, Sorbit. Traganth und Polyvinylpyrrolidon, Umhüllungsmlttel, wie Lactose, Zucker, Malsstärke, Calclumphosphat, Sorbit und Glycin, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglycol und Kieselsäurean-

- hydrid. Auflösungsmittel, wie Kartoffelstärke, verträgliche Benetzungsmittel, wie Natrlumlaurylsuifat, und andere übliche Verdünnungsmittel, enthalten. Die Tabletten können darüber hinaus nach an sich bekannten Verfahren überzogen werden. Flüssige Zubereitungen für orale Verabreichungen können wäßrige oder ölartlgc Suspensionen, Lösungen, Sirupe. Elixiere u. dgl. sein. Sie können vor der Verabreichung trockene Produkte, die in Wasser wieder aufzulösen sind, oder andere geeignete Träger sein. Diese flüssigen Zubereitungen können

w übliche Additive, beispielsweise Suspendierungsmittel, wie Sorbit-Sirup, Methylcellulose, Glucose/Zucker-Sirup, Gelatine, Hydroxyäthylceilulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-Gel und hydriertes eßbares Fett, EmulgierungsmUtel, wie Lecithin. Sorbitmonooleat und Gummiarabicum, nicht-wäßrige Träger wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, Öl-artige Ester, Propylenglycol und Äthylalkohol und Antiseptika, wie Methyl-phydroxybenzoat. Propyl-p-hydroxybenzoat und Sorbinsäure, sein.

ir Zubereitungen zur Injektion werden in Form von Dosierungseinheiten-Ampullen oder Hochqualitätsgefäßen zusammen mit einem antiseptischen Mittel hergestellt. Injektionszubereitungen können Suspensionen, Lösungen und Emulsionen in ölariigen und wäßrigen Trägern sein. Sie können solche Zusätze wie Suspendlerungsmlltel, Stabilisatoren und Disperglerungsmlttel einschließen. Der wirksame Bestandteil kann vor der Anwendung ein

Pulver sein, das In einem geeigneten Träger beispielsweise sterilisiertes Wasser, das frei von einer exothermen Verbindung ist, wieder aufzulösen Ist.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

1 -Äthxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26-heptamethyl-heptacosaheptaen-l .5,9,13,17,21,25.

(a) Synthese:

Pulverförmiges Natriumäthylat, das aus 4,5 g Natriummetall und 100 ml Äthanol erhalten wurde, wurde In ml η-Hexan suspendiert und 45 g Trläthylphosphonoacetat wurden tropfenweise unter Rühren unterhalb von 10° C /u der Suspension gegeben. Das Rühren wurde 20 MIn. fortgesetzt und 47 g gänzlich aus der trans-Form bestehendes 6,10,14,l8,22,26-Hexamethyl-heptacosahexaen-5,9,13,17,21,25-on-2 (Hexaprenylaceton oder Farnesylfamesylaceton) wurden unter Rühren unterhalb von 1O⁰C zu dem Gemisch gegeben. Die Umsetzung wurde 2 Stunden bei der gleichen Temperatur durchgeführt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die n-Hexan-Schlcht wurde abgetrennt.

Die n-Hexan-Schlcht wurde mit Wasser gewaschen und mit Glauber-Salz getrocknet.

Nach Abdestlllieren des Lösungsmittels wurden 52 g l-Äthoxycarbonyl-^oJO^JS^o-heptamethyl-heptacosahcptaen-1,5,9,13.!7,21,25 erhalten. :u

Ausbeute: 96,2%

Elcmentaranalyse für CnH₆OO₂:

ber.: C = 82,75, H= 11,29

gef.: C = 82,77, H = 11.27.

(b) Bestimmung des Verhältnisses von cls-Form-Gehalt zu trans-Form-Gehalt:

Das Produkt (10 g) wurde auf eine dünne Schicht von Kieselgel 60F254 (20 cm χ 20 cm und 0,25 mm dick) aufgetragen und 15 cm entwickelt, indem ein Lösungsmittelgemisch von 5% Isopropyläther/n-Hexan als Vi Entwicklungslösungsmittel verwendet wurde.

Die Bestimmung wurde unter Verwendung eines Densltometers nach der UV-Reflexionsmethode unter Verwendung von k_max 410 ιημ als Bezugs-Wellenlänge und X_max 230 ιτιμ als Probe-Wellenlänge.

Als Skandierung wurde die lineare Skandierung verwendet. Der Spalt war 9,3 mm hoch und 0,5 mm breit.

Als Ergebnis der Bestimmung wurde ein cis-Form/trans-Form-Verhältnis von 17 : 83 erhalten. :■>

(c) Verschiedene spektrale Ergebnisse:

Das Molekulargewicht (M⁺ 536) wurde aus dem Massenspektrum bestätigt.

Eine Carbonyl-Valenzschwlngung wurde bei 1710 cm"¹ im IR-Spektrum beobachtet. *>

Im NMR-Spektrum wurde eine neue Absorption, bedingt durch die Äthylgruppe, beobachtet.

(d) Trennung der cis-Form und der trans-Form:

In 150ml η-Hexan wurden 50g l-Äthoxycarbonyl-2,6,10,14,18,26-heptamethyl-heptacosaheptaen-l,5.9,13, 17,21,25, nach (a) erhalten, gelöst und die Adsorptionschromatographie wurde ausgeführt unter Verwendung einer Glaskolonne (11 cm Durchmesser, Höhe 80 cm), die mit 3 kg Kiesel In η-Hexan gefüllt war.

Entwicklungslösungsmittel wurden durch die Kolonne mit SVl hindurchgeleitet.

Zunächst wurde 1 I Hexan hindurchgeleitet und anschließend wurden hintereinander 0,5 1 eines Gemisches von 20%. Benzol/n-Hexan, 0,51 eines Gemisches von 30% Benzol/n-Hexan und 201 eines Gemisches von 50% >u Benzol/n-Hexan hindurchgeleitet.

Dann wurden 3 1 eines Gemisches von 50% BenzoI/h-Hexan hindurchgeleitet und 2.8 g der cis-Form allein cluiert; 18,1g eines Gemisches von cis-Form und trans-Form wurden anschließend mit 101 50% Benzol/n-Hexan elulert und anschließend wurden 29 g trans-Form allein mit 81 eines Gemisches von 50% Benzol/n-Hexan und 121 Benzol erhalten. ^s.5

Beispiel 2
1 -Älhoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30-octamethy l-hentriacontaoctaen-SÄ 13,17,21,25,29.

(a) Synthese:

Auf die gleiche Weise wie unter (a) von Beispiel 1 beschrieben, wurden 45 g Triäthylphosphonoacetat und 54 g gänzlich aus der trans-Form bestehendes 6,10,14,18,22,26,30-Heptamethyl-hentriacontaheptaen-5,9,13,17,21,25,29-on-2 (gewöhnlich als Farnesylgeranylaceton bezeichnet) umgesetzt und behandelt und 59,3 g μ der beabsichtigten Verbindung erhallen.

Ausbeute: 97,1%

Elemcntaranalyse für CuH₆IiO₂:

ber.: C = 83,41, H = 11,27
gel".: C = 83,38, H = 11,33.

(b) Bestimmung des Verhältnisses von cis-Form-Gehalt zu trans-Form-Gehalt:

Auf die gleiche Weise wie unter (b) von Beispiel 1 beschrieben, wurde das Verhältnis von cis-Form-Gehalt zu trans-Form-Gehalt im Produkt bestimmt. Als Ergebnis wurde ein Verhältnis von cts-Form-Gehalt zu transForm-Gehalt von 18 : 82 gefunden.

"' (c) Verschiedene spektrale Ergebnisse:

Das Molekulargewicht (M⁺ 604) wurde aus dem Massenspektrum bestätigt.

Im IR-Spektrum wurde eine Carbonyl-Valenzschwlngung bei 1 710 cm"¹ beobachtet.

Im NMR-Spektrum wurde eine neue Absorption, die durch eine Äthylgruppe bedingt Ist, beobachtet.

(d) Abtrennung der cis-Form und trans-Form:

Auf die gleiche Welse wie unter (d) von Beispiel 1 beschrieben wurden 28 g des oben unter (a) erhaltenen Produktes behandelt, um die Trennung der cls-Form und der trans-Form herbeizuführen. Dabei wurden 1,4 g der cis-Form und 18,2 g der trans-Form erhalten. Das erhaltene trans-Form-lsomere erstarrte im Kühlschrank und der feste Stoff hatte einen Schmelzpunkt von 15° C.

Beispiel 3

2' 1 -Äthoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34-nonamethy l-pentatriacontanonaen-1,5,9,13,17,21,25,29,33.

(a) Synthese:

Auf die gleiche Welse wie unter (a) von Beispiel 1 beschrieben wurden 23 g Trläthylphosphonoacetat und 30 g y> gänzlich aus der trans-Form bestehendes oJO^lS^^o^O^M-Octamethyl-pentatrlacontaoctaen-S^.B,!?^!, 25,29.33-on-2 (gewöhnlich als Farnesylfarnesylgeranylaceton bezeichnet) umgesetzt und behandelt und 32,7 g der beabsichtigten Verbindung erhalten.

Ausbeute: 97,6%

Elementaranalyse für C₄₇H₇₆Oj:

ber.: C = 83,75, H = 11,43
gef.: C = 83,86, H = 11,38.

(b) Bestimmung des Verhältnisses von cis-Form-Gehalt zu trans-Form-Gehalt:

Das Verhältnis von cis-Form-Gehalt zu trans-Form-Gehalt betrug 18 : 82.

(c) Verschiedene spektrale Ergebnisse:

Massenspektrum: M⁺ 672

IR-Spektrum: ν C = O 1710 cm-'

NMR-Spektrum: Eine Absorption, bedingt durch eine Äthylgruppe, wurde neu beobachtet.

Beispiel 4

l-MothoxycsrboΓ.y!-2,6,10,ί4,18,22,26,30,34,38-decamethylnonatΓiacontadecaen-l,5,9,13,17,21,25,29,33,37.

(a) Synthese:

ν Ein Gemisch von 20,0 g Carbomethoxymethylen-trlphenylphosphoran und 2,0 g Solanesylaceton wurde Stunden bei einer Temperatur von 160 bis 170° C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde 80 ml Benzol zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Das Gemisch wurde mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 21,3 g 1-Methoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-decamethyl-nonatriacontadecaen-l,5,9,13,17,21,25,29,33,37 erhalten.

'·" Elementaranalyse für C₅IH₈₂O₂:

ber.: C = 84,23, H =11,37
gef.: C = 84,36, H = 11,33.

'■' (b) Bestimmung des Verhältnisses von cis-Form-Gehalt zu trans-Form-Gehalt:

Das Verhältnis von cis-Form-Gehalt zu trans-Form-Gehalt betrug 40: 60.

ί I

(c) Verschiedene spektrale Ergebnisse:

Masscnspektrum: M⁺ 727

IR-Spektrum: ν C = O 1710 cm'

NMR-Spektrum: Es wurde eine neue Absorption, die durch eine Methylgruppe bedingt ist, beobachtet.

Beispiel 5

I-Äthoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-decamethylnonatrlacontadecaen-l,5,9,13.17,21,25,29,33,37.

(a) Synthese:

In 50 ml Benzol wurden 1,9 g Natriumäthylat suspendiert und 6,3 g Trläthylphosphonoacetat wurden tropfenweise unter Rühren bei 20° C über einen Zeltraum von 10 Minuten zu der Suspension gegeben. Das Rühren wurde 20 Minuten weiter fortgesetzt. Anschließend wurden 13,4 g Solanesylaceton unter Rühren bei 20° C zu dem Gemisch gegeben und das Rühren wurde 5 Stunden bei der gleichen Temperatur durchgeführt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Benzol-Schicht wurde abgetrennt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 14,5 g l-Äthoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30.34,38-decamcthyl-nonatrlacontadecaen-1,5,9,13,17,21,25,29,33,37 erhalten. Die Ausbeute betrug 98,0%. Auf einer dünnen Schicht des so erhaltenen Carbonsäureesters verschwand der Flecken der Ausgangsverbindung vollstandig

(b) Bestimmung des Verhältnisses von cls-Form-Gehalt zu trans-Form-Gehalt:
Das Verhältnis von cis-Form-Gehalt zu trans-form-Gehalt betrug 18 : 82.

(c) Verschiedene spektrale Ergebnisse:

Massenspektrum: M⁺ 740

IR-Spektrum: (C = O 1710 cm"¹

Beispiele 6 bis 10

en-1,5,9,13,17,21,25,29,33,37. '5

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurden Triäthylphosphonacetat und Solanesylaceton umgesetzt und In Abwesenheit eines Lösungsmittels oder unter Verwendung eines unten angegebenen Lösungsmittels behandelt und die In der folgenden Tabelle Angegebenen Ergebnisse erhalten.

Tabelle ⁴"

Beispiel	Lösungsmittel	Reaktions	Reaktions	Ausbeute	trans-Form-
Nr.		temperatur	zeit		Gehalt
		(⁰C)	(Stunden)	(%)	(%)
6	Dimethylformamid	60	7	97,2	76
7	keines verwendet	50	5	95,5	77
8	Dioxan	20	6	93,7	78
9	Tetrahydrofuran	20	5	96,7	78
10	Äthylacetat	25	5	96,8	79

Die Bestimmung des trans-Form-Gehaltes und des cis-Form-Gehaltes wurde auf die gleiche Welse wie unter (b) von Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Verschiedene Spektren wurden auf die gleiche Welse wie unter (c) von Beispiel 1 beschrieben beobachtet.

Beispiel 11

(a) Synthese:

In 50 ml η-Hexan wurde 1,0 g Natriumäthylat suspendiert und 3,8 g tert.-Butyldiäthylphosphonoacetat wurden hei 15 bis 20⁰C unter Rühren tropfenweise zu der Suspension gegeben. Anschließend wurden 6,7 g Solanesylaceton zu dem Gemisch gegeben. Die Umsetzung und Nachbehandlung wurde dann auf die gleiche Weise durchgeführt, wie unter (a) von Beispiel 1 beschrieben, und 7,4 g l-tert.-Butoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-decamethylnonatrlacontadecaen-l,5,9,13,l7,21,25,29,33,37 erhalten.

Ausbeute: 96,4%
Elementaranalyse f\r ChH₈₈O₂:

ber.: C = 84,31, H = 11,53 gef.: C = 84,20, H =11,61.

(b) Bestimmung des Verhältnisses von cls-Form-Gehalt zu trans-Form-Gehalt:

Das Verhältnis von cis-Form-Gehalt zu trans-Form-Gehalt betrug 19 :

(c) Verschiedene spektrale Ergebnisse: ||

Massenspektrum: M⁺ 768 IR-Spektrum: ν C = O 1710 cm-' NMR-Spektrum: eine Absorption, die durch eine tert.-Butylgruppe bedingt ist, wurde neu beobachtet.

Beispiel

1 -Cy clohexyloxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-decamethy l-nonatriacontadscaen- :'· 1.5.9.13,17.21,25,29,33,37.

(a) Synthese:

Auf die gleiche Weise wie unter (a) von Beispiel 1 beschrieben wurden 4,2 g Cyclohexyldiäthylphosphonoacetat -> und 4,2 g Solanesylaceton umgesetzt und behandelt und 7,4g l-Cyclohexyloxycarbonyl-2,6,10,14,18,22, 26,30.34,38-decamethyl-nonatriacontadecaen-l,5,9,13,17,21,25,29,33,37 erhalten. Ausbeute: 94,4%
Elementaranalyse für Cs₆HwO₂:

->'■' ber.: C = 84,57, H = 11,41

gef.: C = 84,64, H = 11.38

(b) Bestimmung des Verhältnisses von cis-Form-Gehalt zu trans-Form-Gehalt: -^1; Das Verhältnis von cis-Form-Gehalt zu trans-Form-Gehalt betrug 41 :

(c) Verschiedene spektrale Ergebnisse:

Massenspektrum: M⁺ 784 ■»Ν IR-Spektrum: ν C = O 1710 cm-' NMR-Spektrum: Eine Absorption, bedingt durch eine Cyclohexylgruppe, wurde neu beobachtet.

Beispiel

4^ 1 -n-Butoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-decamethylnonatriacontadecaen-l ,5,9,13,17,21,25,29,33,37.

(a) Synthese:

Auf die gleiche Weise wie unter (a) von Beisp'.sl 1 wurden 7,6 g n-Butyldläthylphosphonoacetat und 6,7 g ?" Solanesylaceton umgesetzt und behandelt und 14,7 g l-n-Butoxycarbonyl^^lO.MJS^^o^O^^S-decamethylnonatriacontadecaen-1,5.9,13,17,21,25,29,33,37 erhalten. Ausbeute: 95,5%
Elementaranalyse für Cs^₈₈O₃:

- ber: C = 84.31, H = 11,53

gef.: C = 84,07, H =11,59.

(b) Bestimmung des Verhältnisses von cls-Form-Gehalt zu trans-Form-Gehalt: '■'' Das Verhältnis von cls-Form-Gehalt zu trans-Form-Gehalt betrug 17 :

(c) Verschiedene spektrale Ergebnisse:

Massenspektrum: M* 770 ί* IR-Spektrum: v C = O 1710 cm-' NMR-Spektrum: Eine Absorption, bedingt durch eine n-Butylgruppe. wurde neu beobachtet.

Beispiel 14

l-Vinyloxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-decamethyΐnonatr^acontadecaen-l,5,9,13,17,21,25,29,33.37.

(a) Synthese:

Aul' die gleiche Weise wie unier (a) von Beispiel 1 beschrieben wurden 7,0 g Vinyldlälhylphosphonoacelat und 6,7 g Solanesylaceton umgesetzt und behandelt und 14,5 g l-Vinyloxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-decamcthyl-nonatrlacontadecaen-1,5,9,13,17,21,25,29,33,37 erhalten.

Ausbeute: 98,1%

Elementaranalyse für C₅₂H₈IO₂:

ber.: C = 84,49, H =11,18
gef.: C = 84,31, H = 11,25

(b) Bestimmung des Verhältnisses von cis-Form-Gehalt zu trans-Form-Gehalt:
Das Verhältnis von cis-Form-Gehalt zu trans-Form-Gehalt betrug 17 : 83

(c) Verschiedene spektrale Ergebnisse:

Massenspektrum: M⁺ 739

IR-Spcktrum: ι· C = O 1710 cm"¹

NMR-Spektrum: Eine Absorption bedingt durch eine Vinylgruppe wurde neu beobachtet.

Beispiel 15

I-PhcnoxycaΓbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30₁34,38-decamethylnonatrlacontadecaen-l,5,9,l 3,17,21,25,29,33,37.

(a) Synthese:

Auf die gleiche Weise wie unter (a) von Beispiel 1 beschrieben wurde 8,2 g Diäthylphenylphosphonoacetat und 6,7g Solanesylaceton umgesetzt und behandelt und 14,8g l-Phenoxycarbonyl-2,6.10,14,18,22,26,30,34,38-dccamcthylnonatrlacontadecaen-1.5,9,13,17,21,25,29,33,37 erhalten.

Ausbeute: 93,896

tilcnicntaranalyse für C₅₆H₈₄O₂:

ber.: C = 85,22, H = 10,73
gel.: C = 85,18, H = 10,79

(b) Bestimmung des Verhältnisses von cis-Form-Gehalt zu trans-Form-Gehalt:
Das Verhältnis von cis-Form-Gehalt zu Irans-Form-Gehalt betrug 16 : 94.

(c) Verschiedene spektrale Ergebnisse:

Masscnspektrum: M⁺ 789

IR-Spcktrum: ν C = O 1710 cm¹

NMR-Spektrum: Eine Absorption bedingt durch die Phenylgruppe wurde neu beobachtet:

Beispiel ib

I -Äthoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22.26,30,34,38,42-undecamethyl-tritetracontaundecaen-l ,5,9,13,17,21,25,29,33,37,41.

(a) Synthese:

Aul die gleiche Welse wie unter (a) von Beispiel 1 beschrieben wurden 21,3 g Trläthylphosphonoacetat und g 6,I0,14,18,22,26,30,34,38,42-Decamethyl-trltetracontadecaen-5,9,13,17,21,25,29,33,37,41-on-2 (gewöhnlich als Farnesylfamesylgeranylgeranylaceton bezeichnet) umgesetzt und behandelt und die beabsichtigte Verbindung erhalten.

Hei 6.10,14,18.22,26,30.34,38,40-Decamethyl-tritetracontadecaen-5,9,13,17,21,25,29,33,37,41-on-2, das bei der obigen Umsetzung verwendet wurde, lag der trans-Form-Gehalt bei 82?n bezüglich der Doppelblndung in 5-Stellung, die der Carbonylgruppe am nächsten lag, aber alle anderen Bindungen waren gänzlich von der trans-Form. Hs war eine weiße kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 34-40° C. In 100 ml η-Hexan wurden 54,8 g des erhaltenen Produktes gelöst und gereinigt unter Verwendung einer Glaskolonne, die mit 1 kg Slllcagel in nllcxan gefüllt war, durch Adsorptionschroniatographie (ein Gemisch von 20^ςο Benzol/n-Hexan wurde als EIuIerungslösungsmittel verwendet) und 51,5 g reines Produkt der beabsichtigten Verbindung erhalten.

Ausbeute: 94.K

(ill

Schmelzpunkt: 38° C (weiße Kristalle)
Elementaranalyse für CsiünOi-

ber.: C = 84,62, H =11,39
gef.: C = 84,59, H =11,46.

(b) Verschiedene spektrale Ergebnisse:

Massenspektrum: M* 808
ίο IR-Spektrum: ν C = O 1710 cm-¹

Beispiel 17

yl^.o^O.M.lS^^ejO^.SS^^
21,25,29,33,37,41,45.

(a) Synthese:

2Ii Auf die gleiche Weise wie unter (a) von Beispiel 1 beschrieben wurden 2,9 g Trläthylphosphonoacctat und 7,5g 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42,46-Undecamethyl-heptatetracontaundecaen-5,9,13,17,21,25,29,33,37,4l,45-on-2 (gewöhnlich als Farnesylfarnesylfarnesylgeranylaceton bezeichnet) umgesetzt und behandelt und die beabsichtigte Verbindung erhalten.

Bei 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42,46-Undecamethyl-heptatetracontaundecaen-5,9,13,l7,21,25,29,33,37,41,45-on-2, das bei der obigen Umsetzung verwendet wurde, betrug der trans-Form-Gehalt 82% in Bezug auf die Doppelbindung In 5-Stellung, die der Carbonylgruppe am nächsten lag, aber alle anderen Bindungen lagen gänzlich In der trans-Form vor. Es war eine weiße kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 41° C.

In 15 ml η-Hexan wurden 7,7 g des erhaltenen Produktes gelöst und gereinigt unter Verwendung einer Glaskolonne, die mit 300 g Sillcagel in η-Hexan gefüllt war, durch Absorptionschromatographie (ein Lösungsmlttel- M\ gemisch von 20% Benzol/n-Hexan wurde als Elulerungslösungsmlttel verwendet) und 7,1 g eines reinen Produktes der beabsichtigten Verbindung erhalten.

Ausbeute: 87,1%

Schmelzpunkt: 39° C (weiße Kristalle)

Elementaranalyse für C62H100O2:

ber.: C = 84,83, H = 11,52
gef.: C = 84,86, H = 11,49

(b) Verschiedene spektrale Ergebnisse: -tu

Massenspektrum: M⁺ 876
IR-Spektrum: ν C = O 1710 cm-¹

NMR-Spektrum: Eine Absorption bedingt durch eine Äthylgruppe wurde neu beobachtet. Rezepte, die eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, und zwar 1-Äthoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-decamethyl-nonatΓlacontadecaen-l,5,9,13,17,21,25,29,33,37 (nachfolgend als »Äthyldecaprenoat« bezeichnet) werden nun als Beispiele angegeben.

Beispiel 18 (Kapseln)

5<i Äthyldecaprenoat 5 g

feinkristalline Cellulose 80 g

Malsstärke 20 g

Lactose 22 g

Polyvinylpyrrolidon 3 g

^Ss Insgesamt 130 g

Die obigen Bestandteile wurden auf übliche Welse granuliert und In 1000 harte Gelatlnekapseln gefüllt. Jede Kapseln enthielt 5 mg Äthyldecaprenoat.

Beispiel 19 (Pulver)

Äthyldecaprenoat 50 g

feinkristalline Cellulose 400 g

Maisstärke 550 g

insgesamt 1000 g

Äthyldecaprenoat wurde In Aceton gelöst und von feinkristalliner Cellulose adsorbiert und anschließend

getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde mit Maisstärke gemischt und eine Pulverzubereitung auf übliche Weise hergestellt. Das Pulver enthielt 5% Äthyldecaprenoat.

Beispiel 20 (Tabletten)

Äthyldecaprenoat 5 g

Maisstärke 10 g

gereinigter Zucker 20 g

Calciumcarboxymethylcellulose 10 g

feinkristalline Cellulose 40 g ")

Polyvinylpyrrolidon 5 g

Talkum IQg

Insger-amt 100 g

Äthyldecaprenoat wurde in Aceton gelöst und von feinkristalliner Cellulose adsorbiert und anschließend getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde mit Maisstärke, gereinigtem Zucker und Calciumcarboxymethylcellulose gemischt.

Eine wäßrige Lösung von Polyvinylpyrrolidon wurde als Bindemittel zu einem Gemisch gegeben und auf übliche Welse granuliert. Anschließend wurde Talkum als Gleitmittel dem Granulat zugesetzt und das Granulat zu Tabletten verarbeitet. Jede wog 100 mg und enthielt 5 mg Äthyldecaprenoat. ""

Beispiel 21 (Injektionslösung)

Äthyldecaprenoat 10 g

Nlkkol HCO-60 37 g ^:>

Sesamöl 2 g

Natriumchlorid 9 g

Propylenglyco! 40 g

Phosphorsäurepufferlösung (0,1 m, pH 6,0) 100 ml

destilliertes Wasser Rest ³"

Insgesamt 1000 ml

Äthyldecaprenoat wurde mit Nikkol HCO-60, Sesamöl und der Hälfte des Propylenglycols gemischt und das Gemisch auf etwa 80° C erhitzt und eine Lösung erhalten. Anschließend wurde eine Lösung von Phosphorsäure- _;5 pufferlösung. Natriumchlorid und dem restlichen Propyienglycol In auf etwa 80° C erhitztes destilliertem Wasser zu der obigen Lösung gegeben und 1000 ml einer wäßrigen Lösung erhalten. Die wäßrige Lösung wurde in Ampullen mit einem Fassungsvermögen von 2 ml gefüllt. Die Ampullen wurden hitzeversiegelt und unter Erhitzen sterilisiert. Jede Ampulle enthielt 20 mg.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Polyprenylcarbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel 1 CH₃ CH₃

H—<— CH₂—C=CH—CH₂—^-CH₂—C = CH—COOR O)

worin R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Cyclohexyli» oder Phenylrest und η eine ganze Zahl von 6 bis 11 ist, und Ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

2. Verfahren zur Herstellung einer Polyprenylcarbonsäureverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Polypreny!aceton der allgemeinen Formel II