DE2549798C3 - 1,2-Dipheny l-3-(imidazo Wl-1 )propene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
1,2-Dipheny l-3-(imidazo Wl-1 )propene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
in der Ri, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden
voneinander sein können. Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome bedeuten, sowie deren pharmakologisch
verträgliche Salze mit Säuren.
2. 1 -(^-DichlorphenyO^^
azolyl-l)-propen-t sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
azolyl-l)-propen-t sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
3.1 -(4-Chlorphenyl)-2-(4-chIorphenyl)-3-(imidazo-IyI-I
)-propen-l sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
4.1 -^-Chlorphenyl^-i^-dichlorphenyl^-Omi dazolyl-l)-propen-l
sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
N N-CH1-C-^ O >-R, ΠΙ)
V ' Il >-·'
0R,
worin Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel
I haben, nach den Methoden der Wittigschen Carbonylolefinierung entweder
a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HI
R11-P=CH
in der R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in
Formel I haben und R5, Re und R7, die gleich
oder verschieden sein können, den Phenylrest, den p-Carboxyphenylrest, den p-Dimethylaminophenylrest,
die Dimethylamino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe, Alkylreste mit I bis 3
C-Atomen oder die Cyclohexylgruppe darstellen
oder
oder
\t
P-CH —' O
(VI)
in der Rj und R* die gleiche Bedeutung wie in
Formel I haben, R8 und R9, die gleich oder
verschieden sein können, niedere Alkolxyreste mit 1 bis 3 C-Atomen oder Phenylreste
darstellen und Me ein Alkalimetallatom bedeutet,
umsetzt und, falls erwünscht, die so erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch verträgliches
Salz mit einer Säure oder ein erhaltenes Salz in die freie Base der allgemeinen Formel I umwandelt oder
die erhaltene Verbindung oder deren Salz in das cis- und trans-Isomere aufspaltet.
6. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 4 und üblichen Hilfs- und
Trägerstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind l,2-Diphenyl-3-(imidazolyl-l)-propene
der allgemeinen Formel I
N N-CH2-C = CH
in der Ri, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden
voneinander sein können. Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome bedeuten, sowie deren pharmakologisch
verträgliche Salze mit hierfür üblichen Säuren.
Die neuen Verbindungen können als trans- oder cis-Isomere oder als deren Gemisch vorliegen.
Als übliche Säuren zur Bildung pharmakologisch verträglicher Salze kommen beispielsweise Salzsäure,
Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure und Salicylsäure in Frage.
Bevorzugt werden jedoch die genannten anorganischen Säuren, insbesondere Salpetersäure oder Salzsäure, die
mit den erfindungsgemäßen Verbindungen besonders gut kristallisierende Salze bilden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze sind wertvolle Mittel zur Bekämpfung von Pilzen und
Hefen, die daneben auch gegen eine Reihe von Bakterienarten wirksam sind. Zur Prüfung der antimicrobiellen
Wirkung der neuen Substanzen in vitro wurden sie im Reihenverdünnungstest bei Verdünnungen
von 1 : 10000 und 1 : 100000 gegen die Keime Staphylococcus aureus, Trichophyton mentagrophytes
und Candida albicans geprüft. Das Ergebnis einer Auswahl zeigt Tabelle
N N—CH,-C = CH
Slaph. Trichoph. Cand. aur. alb.
4-Cl H 4-Br
4-Cl H 4-Cl H
4-Cl 2-CI 4-Br H
4-Br H 4-Br H
^ volle Hemmung.
( + ) starke Hemmung.
+ mäßige Hemmung.
++ leichte Hemmung.
| 0 | 0 |
| 0 | 0 |
| 0 |
0
0 |
|
0
0 |
0
0 |
| 0 | 0 |
| 0 | 0 |
+ + + keine Hemmung.
1. Wert bei I : 10 000."
2. Wen bei 1 : 100 000.
Bei ähnlich guten Wirksamkeiten im Rohrchenverdünnungstest gegen Pilze, Hefen und Bakterien zeigen
die erfindungsgemäßen Verbindungen sich dem kürzlich in die medizinische Praxis eingeführten Jmidazoldeiivat
Miconazol (1 -Γ, 2,4-Dichlor-j9-(2,4-d;chlorbenzyloxy)-phenäthylj-imidazol-nitrat,
DE-OS 19 40 388) im Tierversuch an der Candidainfizierten Maus deutlich überlegen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sina
demnach ganz besonders geeignet zur oralen Behandlung von generalisierten Infektionen durch Pilze und
Hefen in der Human- und Veterinärmedizin. Da die bislang verfügbaren Heilmittel noch nicht befriedigen
(Lit: Infection 2 [1974], 95-107), stellen sie eine echte Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar.
Daneben können sie gleichgut Anwendung finden zur lokalen Behandlung oberflächlicher Infektionen sowie
von Infektionen der der lokalen Behandlung zugänglichen Schleimhäute.
Zur Feststellung der oralen Wirksamkeit wurden 1 Oer-Gruppen von ca. 20 g schweren Mäusen 2 Tage mit
je 50 mg/kg Hydrocortison i.m. vorbehandelt, um ein gutes Angehen der Infektion zu erzielen. Die Mäuse
wurden dann mit je 500 000 Candida albicans-Keimen Lv. infiziert und danach sieben Tage lang mit 100 mg/kg
der zu prüfenden Substanz zweimal täglich behandelt. Neben einer infizierten, aber nicht behandelten
Kontrollgruppe wurde zum Vergleich eine Gruppe mit der Referenzsubstanz Miconazol behandelt. Wie aus
Tabelle 1 ersichtlich, leben bei den mit den neuen Verbindungen behandelten Tieren am letzten Tag der
Behandlung noch bis zu 100% der Tiere, während in der
Kontrollgruppe und bei den mit Miconazol behandelten Tieren nur noch 20% leben.
Substanz Zahl der überlebenden Tiere
Tag post infectionem
ι :
LD5n (Maus)
Kontrolle
Miconazol
IO lü 10 10 10 10 10 10 10
10 10 IO 10 10 10 10 9 10
10 10 10 10 10 10 10 5
10
10
10
10
Λ = l-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-3-(imidazolyl-l )-propcn-l-nitrat.
B = !-(4-Chlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-3-(imidazoiyl-l)-propen-l-nitrat.
C = l-Phenyl-2-(4-chlorphenyl)-3-(imidazolyl-l)-propen-l-nitrat.
D = l-(2,4-Dichlorphenyl)-2-phenyl-3-('midazolyl-l)-propen-l-nilrat.
E = 1.2-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazolyl-l )-propen-l-nitrat.
I- = l-(4-Chlorphenyl)-2-(7,4-dichlorphenyl)-3-(imidazolyl-l )-propen-l-nitral.
G = l-(4-Bromphenyll-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazolyl-l )-propen-l-nitrat.
10
S
8
6
<)
S
8
6
<)
9
10
5
7
6
9
7
2
2
10
5
7
6
9
7
2
2
ca. 1000 mg/kg
ca. 1000 mg/kg
ca. 1000 mg/kg
ca. 1000 mg/kg
ca. 2000 mg/kg
ca. 2000 mg/kg
ca. 1000 mg/kg
ca. 1000 mg/kg
ca. 1000 mg/kg
ca. 1000 mg/kg
ca. 2000 mg/kg
ca. 2000 mg/kg
ca. 1000 mg/kg
578 mg/kg (Lit.)
Die gegenüber der Referenzsubstanz um da-- ca. 2 bis
4fache erhöhten Werte der I.D-,η lav en einen weiteicn
Vorteil der neuen Verbindungen erkennen.
Die neuen Verbindungen werden oral oder äußerlich angewendet, und zwar zur oralen Darreichung in Form
von z. B. Dragees, Saft, Kapseln oder Tabletten in Dosen von 0,5— 100 mg/kg Körpergewicht oder zur
äußerlichen Anwendung in Form von Salben, Cremes, Emulsionen, Lösungen und Pudern, die 0,1 — 10% des
Wirkstoffes enthalten. Daneben enthalten diese Darreichungsformen
noch übliche pharmazeutische Hilfsstoffe.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I geschieht in an sich bekannter Weise dadurch, daß man
ein Keton der allgemeinen Formel II
O /-- R1
N N-CH1-C
in der Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel 1
haben, nach den Methoden der Wittigschen Carbonylolefinierung, wie sie in zahlreichen, dem Fachmann
geläufigen Varianten, z. B. in Organ. Reactions, Band 14,
Kapitel 3, Seitsn 270-490, oder in Houben-Weyl, 1 ■
Methoden der organischen Chemie, Band 5/1 b, Seiten 383 — 418, beschrieben sind, umsetzt, und zwar entweder
a) ein Keton der Formel II mit ein^m Derivat des
Phosphors der allgemeinen Formel III ,
R11-P = CH — O /— R,
(111)
in der R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in
Formel I haben, und R5, Re und R7, die gleich oder
verschieden sein können, bevorzugt jedoch gleich so sind, den Phenylrest, den p-Carboxyphenylrest, den
p-Dimethylaminophenylrest, die Dimethylamino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe, niedere Alkylreste
mit 1 bis 3 C-Atomen oder den Cyclohexylrest darstellen η
oder
b) ein Keton der Formel Il mit einem Derivat des Phosphors der allgemeinen Formel IV
Mc
(IV)
in der R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in
Formel I haben, Re und R9, die gleich oder
verschieden sein können, bevorzugt jedoch gleich sind, niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 3 C-Atomen
oder Phenylreste darstellen und Me ein Alkalimetall bedeutet, umsetzt.
R;, R6 und R7 in Formel III stellen bevorzugt Phenylreste
dar.
Besonders bevorzugt im Verfahren b) verwendet werden solche Verbindungen der allgemeinen Formel
IV, bei denen Rg und Rs Alkoxygruppen bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV werden im allgemeinen nicht isoliert, sondern nach
ihrer Herstellung in einem Lösungsmittel ohne Isolierung mit den Ketonen der allgemeinen Formel II
umgesetzt. In besonderen Fällen können die Substanzen
der allgemeinen Formel 111 jedoch auch isoliert werden und mit den Ketonen der allgemeinen Formel II ohne
Lösungsmittel umgesetz; werden, was zur F.rziclung höherer Reaktionstemperaturen von Vorteil sein kann.
Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formeln 1, III und IV verwendbaren Lösungsmittel sind dem Fachmann literaturbekannt und können z. B.
sein: Verschiedene Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoldimethyläther, Alkohole, Kohlenwasserstoffe
wie Hexan oder Benzol, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid oder auch flüssiges Ammoniak.
Je nach Wahl der Bedingungen erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als
cis-trans-Isomerengemisch, das, wenn gewünscht, durch übliche Methoden in die Isomeren zerlegt wird, so
beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, oder man erhält die Verbindungen der Formel II von
vornherein als eis- oder trans-Isomere. Als gebräuchliche,
zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IV verwendete Basen, können z. B.
Lithiumphenyl, Lithiumbutyl, Alkalialkoholate, Natriumamid, Natriumhydrid oder Natriumdimethylsulfoxylat
verwendet werden.
Zum medizinischen Gebrauch werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Basen der Formel I
oder der Salze in üblichen pharmazeutischen Formulierungen verwendet, z. B. zur äußerlichen Applikation in
Form von Salben, Cremes, Lösungen, Emulsionen, Pudern, Aerosolen oder zur innerlichen Anwendung in
Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen. Emulsionen, Zäpfchen oder Ovuli, wobei zur Herstellung
dieser Formulierungen die gebräuchlichen pharmazeutischen Hilfsmittel verwendet werden. Die erfindungsgemäßen
Arzneimittel sind bevorzugt so zusammengesetzt, daß sie aus einer oder mehreren Verbindungen
der Formel I oder deren pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren und üblichen pharmazeutischen
Zusätzen bestehen.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
4 g 2,4-Dichlorbenzyltriphenylphosphoniumchlorid
und 2,2 g 2,4-Dichlor-omega-(imidazolyl-l)-acetophenon werden in 100 ml Methanol gelöst. Danach wird
eine Lösung von 0,2 g Natrium in 10 ml Methanol hinzugefügt und das Ganze 2 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Essigester gelöst und durch
Filtration von ungelöstem Natriumchlorid befreit. Aus der Essigesterlösung erhält man durch langsame
Zugabe eines geringen Überschusses von 100%iger Salpetersäure, gelöst in Äther, 3,1g (74% d. Th.)
cis-trans-Isomerengemisch von l,2-Bis-(2,4dichlorphenyl)-3-(imidazolyl-l)-propen-l-nitrat
mit dem Fp.: 145- 152°C. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält
man daraus ca. 2 g des einheitlichen trp.ns-Isomeren mit
dem Fp.: 159- 1600C.
4 g 2,4-Dichlorbenzyltriphenylphosphoniumchlorid
werden in 100 ml abs. Tetrahydrofuran mit 3 g Lithiumbutyl (20%ig in Hexan) versetzt.
Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden zu der so erhaltenen Lösung des 2,4-Dichlorber.zylidentriphenylphosphorans
2,3 g 4-Brom-omega-(imidazolyl-l)-acetophenon in 50ml Tetrahydrofuran
gegeben und das Ganze 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Tetrahydrofuran abdestilliert,
der Rückstand in Essigester gelöst, filtriert und aus der Lösung wie bei Beispiel 1 das Produkt mit Salpetersäure
Befällt. Nach Umkristallisieren aus n-Butanol erhält man
g (72% d.Th.) trans-l-(4-Bromphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazoIyl-l)-propen-l-nitrat
mit dem Fp.: 2010C.
Analog werden hergestellt:
eis-1 -(4-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-
3-(imidazolyl-l)-propen-l-nitrat; Fp.: 175°C. trans-1-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-
3-(imidazolyl-1)-propen-l-nitrat; Fp.: 160°C. cis-l,2-bis-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(imidazolyl-l)-
propen-1-nitrat; Fp.: 155°C.
trans-1 -Phenyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-
3-(imidazolyl-l)-propen-l-nitrat; Fp.: 15O0C.
trans- l-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-
3-(imidazolyl-l)-propen-l-nitrat; Fp.: 178°C. cis-l-(2,4-Dichiorphenyi)-2-(4-chlorphenyl)-
3-(imidazolyl-l)-propen-l-nitrat; Fp.: 1600C.
eis, trans-1 -Phenyl-2-(4-chlorphenyl)-
3-(imidazolyl-l)-propen-l-nitrat; Fp.: 144°C. eis, trans-1 -(4-Chlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-3-(imidazolyl-l)-propen-l-nitrat;
Fp.: ca. 1600C.
eis, trans-1 -(2,4-DichlorphenyI)-2-phenyl-
eis, trans-1 -(2,4-DichlorphenyI)-2-phenyl-
3-(imidazolyl-l)-propen-l-nitrat; Fp.: ca. 1500C.
trans-1 -(4-Chlorphenyl)-2-phenyl-
3-(imidazolyl-l)-propen-l-nitrat; Fp.: 156°C. eis-1,2-Diphenyl-3-(imidazolyl-1 )-propen-
l-nitrat;Fp.:145°C.
eis, trans-l,2-Diphenyl-3-(imidazolyl-l)-propen-
eis, trans-l,2-Diphenyl-3-(imidazolyl-l)-propen-
l-nitrat;Fp.:15O°C.
trans-1 -(4- Bromphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-
trans-1 -(4- Bromphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-
3-(imidazolyl-l)-propen-l-nitrat; Fp.: 2010C.
eis, trans-1 -(4-Chlorphenyl)-2-(4-brompheny I)-3-(imidazolyI-l)-propen-l-nitrat;
Fp.: ca. 1600C
trans-1 -(4-Chlorphenyl)-2-(4-bromphenyl)-
trans-1 -(4-Chlorphenyl)-2-(4-bromphenyl)-
3-(imidazolyI-1 )-propen-1 -nitrat; Fp.: 172° C.
eis, trans-1 -Phenyl-2-(4-bromphenyl)-
3-(imidazolyl-l)-propen-l-nitrat; Fp.: 145°C.
trans-1 -Phenyl-2-(4-bromphenyl)-
3-(imidazolyl-l)-propen-l-nitrat: Fp.: 180°C.
eis, trans-1 -(4-Bromphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-
3-(imidazolyl-l)-propen-l -nitrat; Fp.: 167°C.
eis, trans-1 -(4-Brompheny!)-2-phenyl-
3-(imidazolyl-l)-propen-l-nitrat; Fp.: 148°C. eis, trans-1,2-bis-(4-Bromphenyl)-3-(imidazolyl-l)-propen-l-nitrat;
Fp.: 176° C.
| Beispiel 3 | 250 g 1 | . I |
| Tablette mit 250 mg Wirkstoff | 100g | |
| Wirkstoff | 50g j | II |
| Kartoffelstärke | 45 g | III |
| Milchzucker | 10g | |
| Gelatinelösung 4% | 410g | |
| Talkum | ||
| 1000 Tabl. = ca. | ||
Herstellung
Der fein gepulverte Wirkstoff, Kartoffelstärke und Milchzucker werden gemischt (= I).
Die Mischung I wird mit ca. 45 g Il durchfeuchtet, feinkörnig granuliert und getrocknet. Das trockene
Granulat wird gesiebt, mit 10 g III vermischt und auf einer Rundläufer-Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt.
Die Tabletten werden in dicht schließende Behälter aus Polypropylen gefüllt.
Beispiel 4 Creme mit 2% Wirkstoff
Wirkstoff 2,0 g
Glycerinmonostearat 10,0 g
Cetylalkohol 5,0 g
Polyäthylenglykol-400-stearat 10,0 g Polyäthylenglykol-sorbitan-
monostearat 10,0 g
Propylenglykol 6,0 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,2 g
Demineralisiertes Wasser ad 100,0 g
Herstellung
Der feinst gepulverte Wirkstoff wird im Propylenglykol suspendiert und die Suspension in die auf 650C
erwärmte Schmelze aus Glycerinmonostearat, Cetylalkohol, Polyäthylenglykol-400-stearat und Polyäthylenglykol-sorbitanmonostearat
gerührt. In diese Mischung wird die 70"C heiße Lösung des p-Hydroxybenzoesäuremethylesters
in Wasser emulgiert. Nach dem Erkalten wird die Creme über eine Kolloidmühle homogenisiert
und in Tuben abgefüllt.
Beispiel 4 Puder mit 2% Wirkstoff
Wirkstoff 2,0 g
Zinkoxid 10,0 g
Magnesiumoxid 10,0 g
Hochdisperses Siliciumoxid 2,5 g
Magnesiumstearat 1,0 g
Talkum 74,5 g
Herstellung
Der Wirkstoff wird auf einer Luftstrahlmühle mikronisiert und mit den anderen Bestandteilen
homogen vermischt
Die Mischung wird durch Sieb Nr. 7 geschlagen und in Polyäthylenbehälter mit Streueinsatz abgefüllt.
Claims (1)
1. l,2-Diphenyl-3-(imidazolyl-l)-propene der allgemeinen
Formel I
(I)
N N— CH,- C = CH-<O
>- R3
b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
Priority Applications (23)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2549798A DE2549798C3 (de) | 1975-11-06 | 1975-11-06 | 1,2-Dipheny l-3-(imidazo Wl-1 )propene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| IE2263/76A IE43863B1 (en) | 1975-11-06 | 1976-10-14 | Imidazole derivatives,process for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| CH1298976A CH603595A5 (de) | 1975-11-06 | 1976-10-14 | |
| ZA766192A ZA766192B (en) | 1975-11-06 | 1976-10-18 | New imidazole derivative process for their production and medicaments containing them |
| US05/733,349 US4057545A (en) | 1975-11-06 | 1976-10-18 | Imidazole derivatives |
| IL50703A IL50703A (en) | 1975-11-06 | 1976-10-18 | 1,2-diphenyl-3-(imidazol-1-yl)-1-propene,1-benzylidene-2-(imidazol-1-yl)-indane and tetralin derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
| AU18816/76A AU514986B2 (en) | 1975-11-06 | 1976-10-19 | Imidazole derivatives |
| IN1921/CAL/1976A IN144518B (de) | 1975-11-06 | 1976-10-21 | |
| GB43689/76A GB1563413A (en) | 1975-11-06 | 1976-10-21 | Imidazole derivatives process for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| AT801076A AT352715B (de) | 1975-11-06 | 1976-10-28 | Verfahren zur herstellung von neuen imidazol- derivaten und deren salzen und stereoisomeren |
| FI763074A FI61884C (fi) | 1975-11-06 | 1976-10-28 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 1,2-difenyl-3-(imidazolyl-1)-propener |
| NO76763738A NO144883C (no) | 1975-11-06 | 1976-11-03 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-difenyl-3-(imidazolyl-1)-propener |
| YU02697/76A YU269776A (en) | 1975-11-06 | 1976-11-03 | Process for producing new imidazole derivatives |
| FR7633250A FR2330391A1 (fr) | 1975-11-06 | 1976-11-04 | Nouveaux derives d'imidazole, leur application en tant que medicaments et leur procede de preparation |
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