FI61884B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 1,2-difenyl-3-(imidazolyl-1)-propener - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 1,2-difenyl-3-(imidazolyl-1)-propener Download PDFInfo
- Publication number
- FI61884B FI61884B FI763074A FI763074A FI61884B FI 61884 B FI61884 B FI 61884B FI 763074 A FI763074 A FI 763074A FI 763074 A FI763074 A FI 763074A FI 61884 B FI61884 B FI 61884B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- imidazolyl
- nitrate
- trans
- cis
- propene
- Prior art date
Links
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- -1 phosphorus compound Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 36
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 19
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- FWBSWSPGFNAXPP-UHFFFAOYSA-M (2,4-dichlorophenyl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].ClC1=CC(Cl)=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWBSWSPGFNAXPP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- LKPFHPXTAXEWFV-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)methylidene-triphenyl-$l^{5}-phosphane Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C=P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LKPFHPXTAXEWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- BVQPVBZRJSFOEZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(diethoxyphosphorylmethyl)benzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C(Cl)C=C1 BVQPVBZRJSFOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- OAQBFYNZVHHSCE-UHFFFAOYSA-N S(OC)OC.[Na] Chemical compound S(OC)OC.[Na] OAQBFYNZVHHSCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 1
- QMHAHUAQAJVBIW-UHFFFAOYSA-N [methyl(sulfamoyl)amino]methane Chemical compound CN(C)S(N)(=O)=O QMHAHUAQAJVBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004503 fine granule Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
f , KUULUTUSJULKAISU r 1 q n , 1*1 (11) UTLAGCNINGSSKRIFT 6IÖÖ4 • c (45) Patentti rnySnnetty 11 10 19B2 l nVti Patent meddelat V ' V (51) Kv.ik?/int.a.3 C 07 D 233/56 SUOM I —FI N LAN D (11) Pltenttlh*k»mu* — P««atM»ökning 76307^ (22) Hikemlipllvl —Aiweknlnpdai 28.10.76 (23) AlkupUvl — Glltl|h«ttdi| 28.10.76 (41) Tulkit JulklMksI — Bllvlt offmcllg 07.05.77
Patentti· ja rekisterihallitus Nih«*vik..p«on |. kuuL|u.k.i«.n pvm. - 30.06.82
Patent· och registerstyrelsen ' Antekui utiagd och «UkrHUn publietrad (32)(33)(31) Pyyd«ecy scuoikw» —Begird pHorltet 06.11.7 5
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 25^9798.7 (71) Nordmark-Werke Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Hamburg, DE;
Werk Uetersen/Holstein, D-2082 Uetersen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Klaus Gutsche, Rellingen, Friedrich-Wilhelm Kohlmann, Moorrege,
Peter Scharwachter, Moorrege, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyski and(DE) (7^) Berggren Oy Ab (5¾) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten l,2-difenyyli-3-(imidatso-lyyli-1)-propeenien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva 1,2-difeny1-3-(imidazolyl-1)-propener
Tämä keksintö koskee menetelmää uusien l,2-difenyyli-3-(imidatso-lyyli-1)-propeenien tai niiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja/tai cis-tai trans-isomeerien valmistamiseksi. Keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä on yleinen kaava I
R. R2 V-v/
O
_ r3 CH — c — CH — ^4 jossa R^, R3, R3 ja R^, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, klooria, bromia, 1-4 hiiliatomia sisältävää al-kyyliryhmää tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää.
Ensisijaisia ovat tällöin kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ R2, R^ ja R4 vastaavat vetyä, klooria,bromia, metyyliä tai metoksia, jolloin aivan erityisen ensisijaisia ovat kaavan I mukaiset yhdis- teet, joissa substituentit Rx ja R2 tai Rj ja R4 ovat 2-ja/tai 4-ase- 2 61884 massa, joten ne ovat kaavan la mukaisia.
il (gi ___ R2 1,^1 — CH— C=CH—R3 R{
Uudet yhdisteet voivat esiintyä trans- tai cis-isomeereinä tai näiden seoksena.
Tavallisina farmakologisesti hyväksyttävien suolojen muodostamiseen soveltuvina happoina tulevat kysymykseen esimerkiksi suolahappo, typpihappo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, maitohappo, sitruunahappo ja salisyylihappo. Ensisijaisesti käytetään kuitenkin mainittuja epäorgaanisia happoja, erityisesti typpihappoa tai suolahappoa, jotka muodostavat keksinnön mukaisten yhdisteiden kanssa erityisen hyvin kiteytyviä suoloja.
Uudet yhdisteet ja niiden suolat ovat arvokkaita aineita torjuttaessa sieniä ja hiivoja, ja jotka tämän ohella tehoavat joukkoon eri bakteerilajeja. Uusien aineiden mikrobeja tuhoavan vaikutuksen tutkimiseksi koeputkessa tutkittiin niiden vaikutusta sarjalaimen-nuskokeessa laimennuksina 1:10 000 ja 1:100 000 Staphylococcus aureus-,Trichophyton mentagrophytes- ja Candida albicans-alkioita vastaan. Taulukko I esittää eräällä valikoimalla saatua tulosta.
3 61884
Taulukko 1 0 täydellinen estokyky (+)voimakas estokyky + keskinkertainen estokyky ++ lievä estokyky +++ ei estokykyä R1 R2 R3 R. Staph. Trichoph. Cand.
aur. alb.
4-CH, H 2-Cl 4-Cl 0 0 0 J 0 0 (+) 4-Cl H 4-Br H 0 0 0 0 0++ 4-Cl 2-Cl 4-Cl 3-C1 000 0 0++ 4-Cl H 4-Cl H 0 0 0 0 0 (+) 4-Cl 2-Cl 4-Br H 0 0 0 0 0 ++ 4-Br H 4-Br H 0 0 0 0 0 ++ H 4-OCH H H 0 0 0 0 0 +++ 1. arvo laimennuksen ollessa 1:10 000 2. arvo laimennuksen ollessa 1:100 000.
Tehokkuuksien ollessa putkilaimennuskokeessa yhtä hyvät sieniä, hiivoja ja bakteereja vastaan uudet yhdisteet ovat äskettäin lääketieteelliseen käyttöön saatettuun imidatsolijohdannaiseen Miconazol'iin (1- /2,4 -dikloori-β-(2,4 -diklooribensyylioksi) -fe-netyyli7 -imidatsolinitraattiin) verrattuna osoittautuneet eläinkokeissa Candida-infektoituja hiiriä käytettäessä selvästi paremmiksi. Keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat näin ollen aivan erityisen hyvin sekä ihmisten että eläinten lääkkeinä sienien ja hiivojen aiheuttamien yleistyneiden infektioiden hoitamiseen suun kautta annettavina annoksina. Koska tähän asti käytetävissä olleet parannuskeinot eivät vielä ole olleet tyydyttäviä (kirj.: Infection 2, 4 61884 (1974) 95-107), ne edustavat todellista lääkeainevarojen rikastumista. Tämän ohella niitä voidaan käyttää yhtä hyvin pinnallisten infektioiden paikalliseeen hoitoon kuin myös infektioiden hoitamiseksi limakalvoissa, joihin paikallista hoitoa voidaan soveltaa.
Oraalisen tehokkuuden toteamiseksi kymmmenen hiiren, joiden paino oli noin 20 g, ryhmiä esikäsiteltiin 2 päivää antamalla niille kullekin 50 mg/kg hydrokortisonia lihakseen jotta infektio saataisiin hyvin käyntiin. Hiiriin infektoitiin sitten kuhunkin 500 000 Candida albicans-itiöitä laskimoon ja sen jälkeen niitä käsiteltiin seitsemän päivän ajan antamalla niille kokeiltavaa ainetta 100 mg/kg kaksi kertaa päivässä. Infektoidun, mutta käsittelemättömän kontrolliryhmän ohella vertailua varten yhtä ryhmää käsiteltiin referenssi-aineella Miconazol. Kuten taulukosta 1 havaitaan uusilla yhdisteillä käsitellyistä eläimistä oli viimeisenä käsittelypäivänä elossa vielä 100 %, kun taas kontrolliryhmän eläimistä ja Miconazol'illa käsitellyistä eläimistä oli elossa enää vain 20 %.
Taulukko 2
Eloon jääneiden eläinten lukumäärä _ Infektoin- nin jälkei- LD^ (hiiri) Aine 1234567 ^ hen päivä A 10 10 10 10 10 9 9 noin 1000 mg/kg B 10 10 10 10 10 10 10 noin 1000 mg/kg C 10 10 10 9 9 8 5 noin 1000 mg/kg D 10 10 10 9 9 8 7 noin 1000 mg/kg E 10 10 10 9 7 6 6 noin 2000 mg/kg F 10 10 10 10 10 9 9 noin 2000 mg/kg G 10 10 10 10 9 8 7 noin 1000 mg/kg
Kontrolli 10 9 5 2 2 2 2
Miconazol 10 10 8 8 6 4 2 578 mg/kg (kir j .) 5 61 884 A = 1-(2,4 -dikloorifenyyli) -2-(4-kloorifenyyli)-3-(imidatsolyyli-1)-propeeni-l-nitraatti B = 1-(4- kloorifenyyli)-2(4-kloorifenyyli)-3-imidatsolyyli-l)-propeeni-l-nitraatti C = l-fenyyli-2-(4-kloorifenyyli)-3-(imidatsolyyli-1-)-propeeni-l-nitraatti D = 1-(2,4-dikloorifenyyli)-2-fenyyli-3-(imidatsolyyli-1)-propeeni- l-nitraatti E = 1,2-bis-(2,4-dikloorifenyyli)-3-(imidatsolyyli-1)-propeeni-l-nitraatti F = 1-(4-kloorifenyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-3-(imidatsolyyli-1)-propeeni-l-nitraatti G = 1-(4-bromifenyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-3-imidatsolyyli-l)-propeeni-l-nitraatti.
Uusien yhdisteiden lisäeduksi on luettava feferenssiaineeseen verrattuna noin 2-4 kertaisesti kohonneet LD^q -arvot.
Uusia yhdisteitä käytetään suun kautta tai ulkonaisesti ja suun kautta annettaessa esim. drageiden, mehun, kapselien tai tablettien muodossa annosten ollessa 0,5-100 mg/kehon painon kiloa kohden tai ulkonaisesti käytetäessä salvoina, kermoina, emulsioina, liuoksina ja jauheina, jotka sisältävät 0,1-10 % vaikutusainetta. Näiden ohella nämä antomuodot sisältävät vielä tavallisia farmaseuttisia apuaineita.
Keksinnön mukainen menetelmä uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste N N-CH,-CO-\(~Y) 11 2 jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosforiyhdisteen kanssa, jolla on kaava v- f=c«-<<3)r3 R7 6 61884 tai ^ ^ O (-)
R8\i _ CH _/QC R3 Me‘+) IV
R9 joissa kaavoissa ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, R^, R^ ja R^ tarkoittavat fenyylitähteitä ja Rg ja Rg tarkoittavat alempia alkoksiryhmiä, ja haluttaessa muutetaan näin saatu yhdiste farmakologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen tai saatu suola muutetaan vapaaksi emäkseksi, tai saatu yhdiste tai suola jaetaan cis-ja trans-isomeereiksi.
Reaktio suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla Wittig'in karbonyyli-olefinointimenetelmien mukaisesti, joita on selostettu lukuisisina alan ammattimiesten tiedossa olevina variantteina esim. julkaisuissa Organ. Reactions, Band 14, s. 270-490 tai Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 5/lb, s. 383-418. Yleisen kaavan III tai IV mukaisia yhdisteitä ei yleensä eristetä, vaan niiden annetaan reagoida valmistamisensa jälkeen liuottimessa yleisen kaavan II mukaisten ketonien kanssa. Erikoistapauksissa yleisen kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan kuitenkin myös eristää ja antaa reagoida ilman liuotinta yleisen kaavan II mukaisten ketonien kanssa, mikä voi olla edullista pyrittäessä korkeampiin reaktiolämpötiloihin.
Yleisten kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettävät liuottimet ovat ammattimiehen tiedossa kirjallisuuden perusteella ja näinävoivat olla esim.: erilaiset eetterit, kuten dietyy-lieetteri, tetrahydrofuraani tai etyleeniglykolidimetyylieetteri, alkoholit, hiilivedyt kuten heksaani tai bentseeni, dimetyylisulf-oksidi ja dimetyyliformamidi tai nestemäinen ammoniakkikin. Olosuhteiden valinnasta riippuen keksinnön mukaiset kaavaa I vastaavat yhdisteet saadaan cis-trans-isomeeriseoksena, joka, haluttaessa, voidaan hajottaa isomeereiksi tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi fraktiokiteyttämällä, tai kaavan Ia mukaiset yhdisteet saadaan jo alunperin cis- tai trans-isomeereina. Tavallisina yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettävinä emäksinä voidaan käyttää esim. litiumfenyyliä, litiumbutyyliä, alkalialkoholaatteja, natriumamidia, natriumhydridiä tai natriumdimetyyli-sulfoksylaattia.
7 61884 Lääkeopillista käyttöä silmällä pitäen keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään kaavan I mukaisina emäksinä tai suoloina tavaxiisissa farmaseuttisissa seoksissa, esim. ulkonaisesti käytettävinä salvoina, kreemeinä, liuoksina, emulsioina, jauheina, aerosoleina tai sisäisesti käytettävinä tabletteina, drageina, kapseleina, liuoksina, emulsioina, lääkepuikkoina tai ovuleina, jolloin näiden seosmuoto-jen valmistamiseen käytetään tavanomaisia farmaseuttisia apuaineita. Keksinnön mukaiset lääkeaineet ovat lähinnä siten koottuja, että niissä on yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä tai niiden ja farmakologisesti hyväksyttävien happojen suoloja ja tavallisia farmaseuttisia lisäaineita.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista tätä keksintöä. Esimerkki 1 4 g 2,4-diklooribentsyylitrifenyylifosfoniumkloridia ja 2,2 g 2,4-dikloori-omega-(imidatsolyyli-l)-asetofenonia liuotetaan 100 ml:aan metanolia. Sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 0,2 g natriumia 10 mlrssa metanolia ja koko seosta kiehautetaan 2 tuntia paluujäähdyt-täjän alla. Liuottimen tislaamisen jälkeen jäännös liuotetaan etikka-esteriin ja liukenematon natriumkloridi poistetaan suodattamalla. Etikkaesteriliuoksesta saadaan, lisäämällä hitaasti hieman ylimäärin 100-prosenttista typpihappoa, eetteriin liuotettuna, 3,1 g (74 % teoreettisesta määrästä) 1,2-bis-(2,4-dikloorifenyyli)-3-(imidatso-lyyli-1)-propeeni-l-nitraatin cis-trans-isomeeriseosta, jonka sp. on: 145-152°C.
Kiteyttämällä uudelleen bentseenistä siitä saadaan noin 2 g yhtenäistä trans-isomeeria, jonka sp. on: 159-160°C.
Esimerkki 2
Seokseen, jossa on 4 g 2,4-diklooribentsyylitrifenyylifosfoniumklo-ridia 100 mlrssa absoluuttista tetrahydrofuraania lisätään 3 g li-tiumbutyyliä (20-prosenttista heksaanissa). 3-tuntisen huoneen lämpötilassa tapahtuneen sekoittumisen jälkeen näin saatuun 2,4-dikloori-bentsylideenitrifenyylifosforaanin liuokseen lisätään 2,3 g 4-bromi-omega-(imidatsolyyli-1)-asetofenonia 50 mlrssa tetrahydrofuraania 8 61884 ja koko seosta kiehautetaan 5 tuntia paluujäähdyttäjän alla. Sen jälkeen tetrahydrofuraani tislataan pois, jäännös liuotetaan etikkaes-teriin, suodatetaan ja tuote saostetaan liuoksesta typpihapolla kuten esimerkissä 1. N-butanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 3 g (72 % teor. määrästä) trans-1-(4-bromifenyyli)-2-(2,4-di-kloorifenyyli)-3-(imidatsolyyli-1)-propeeni-l-nitraattia, jonka sp. on: 201°C.
Esimerkki 3 2,6 g 4-klooribentsyylifosfonihappodietyyliesteri, 2,5 g 2,4-dikloori-omega-(imidatsolyyli-1)-asetofenonia ja 2 g kalium-tert.butanolaattia liuotetaan 100 ml:an bentseeniä ja keitetään 10 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähtymisen jälkeen liuos kaadetaan jääveteen, bentseenifaasi erotetaan ja kuivataan kalium-karbonaatilla. Eetteripitoisella typpihapolla saostettaessa saadaan 3 g (n. 80 %) 1-(4-kloorifenyyli)- 2-(2,4-dikloorifenyyii)-3-imidatsolyyli-l)-propeeni-l-nitraatin cis-trans-seosta. Etanolista uudelleen kiteyttämällä saadaan 1,5 g cis- 1-(4-kloorifenyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-3-(imidatsolyyli-1)-propeeni-l-nitraattia, jonka sulamispiste on 175°C. Emäliuos haihdutetaan ja kiteytetään toistamiseen uudelleen asetonista. Saadaan 1 g trans-1-(4-kloorifenyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-3-(imidatsolyyli)-propeeni-l-nitraattia, jonka sulamispiste on 160°C.
Samalla tavalla valmistetaan yhdisteitä: cis-1,2-bis-(2,4-dikloorifenyyli)-3-(imidatsolyyli-1)-propeeni-1-nitraatti; sp. 155°C.
trans-l-fenyyli-2-(2,4-dikloorifenyyli)-3-(imidatsolyyli-1-)-propeeni- l-nitraatti; sp. 150°C.
trans-1-(3,4-dikloorifenyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-3-imidatsolyyli- 1)-propeeni-l-nitraatti; 198°C.
trans-1-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(4-kloorifenyyli)-3-(imidatsolyyli)- 1)-propeen±-l-nitraatti; sp. 178°C.
cis-1- (2,4-dikloorifenyyli)-2-(4-kloorifenyyli)-3-(imidatsolyyli-1)-propeeni-l-nitraatti; sp. 160°C.
cis,trans-l-fenyyli-2-(4-kloorifenyyli)-3-(imidatsolyyli-1)-propeeni- l-nitraatti; sp. 144°C.
cis,trans-1-(4-kloorifenyyli)-2-(4-kloorifenyyli)-3-(imidatsolyyli- 1)-propeeni-l-nitraatti; sp. noin 160°C.
cis,trans-1-(2,4-dikloorifenyyli)-2-fenyyli-3-(imidatsolyyli-1)-propeeni-l-nitraatti; sp. noin 150°C.
9 618 8 4 trans-1- (4-kloorifenyyli)-2-fenyyli-3-(imidatsolyyli-1)-propeeni-1-nitraatti; sp. 156°C.
cis-1,2-difenyyli-3-(imidatsolyyli-1)-propeeni-l-nitraatti; sp. 145°C. cis, trans-1,2-difenyyli-3-(imidatsolyyli-1)-propeeni-l-nitraatti; sp. 150°C.
trans-1-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(4-metyylifenyyli)-3-(imidatsolyyli- 1)-propeeni-l-nitraatti; sp. 135°C.
trans-1- (4-kloorifenyyli)-2-(4-metyylifenyyli)-3-(imidatsolyyli-1)-propeeni-l-nitraatti ; sp. 176°C.
cis, trans-1-(4-kloorifenyyli)-2-(4-metyylifenyyli)-3-(imidatsolyyli- 1)-propeeni-l-nitraatti; sp. 150°C.
cis, trans-1-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(4-metyylifenyyli)-3-(imidatsolyyli-1) -propeeni-l-nitraatti ; sp. 136°C.
trans-l-fenyyli-2-(4-metoksifenyyli)-3-(imidatsolyyli-1)-propeeni- l-nitraatti: sp. 170°C.
trans-1- (4-bromifenyyli)-2- (2,4-dikloorifenyyli) -3- (imidatsolyyli- 1)-propeeni-l-nitraatti; sp. 201°C.
cis,trans-1-(4-kloorifenyyli)-2-(4-bromifenyyli)-3-(imidatsolyyli-1)-propeeni-l-nitraatti; sp. noin 160°C.
trans-1-(4-kloorifenyyli)-2-(4-bromifenyyli)-3-imidatsolyyli-l)-propeeni-l-nitraatti; sp. 172°C.
cis-trans-l-fenyyli-2-(4-bromifenyyli)-3-(imidatsolyyli-1)-propeeni-nitraatti; sp. 145°C.
trans-l-fenyyli-2-(4-bromifenyyli)-3-(imidatsolyyli-1)-propeeni-l-nitraatti; sp. 180°c.
cis, trans-1-(4-bromifenyyli)-2-(4-kloorifenyyli)-3-(imidatsolyyli- 1)-propeeni-1- nitraatti; sp. 167°C.
cis, trans-1-(4-bromifenyyli)-2-fenyyli-3-(imidatsolyyli-1)-propeeni- l-nitraatti; sp. 148°C.
cis, trans-1,2-bis-(4-bromifenyyli)-3-(imidatsolyyli-1)-propeeni-l-nitraatti; sp. 176°C.
Seuraavassa havainnollistetaan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä vaikutusaineina sisältävien farmaseuttisten preparaattien valmistusta.
10 61 884
Tabletti, jossa on 250 mg vaikutusainetta
Vaikutusaine 250 g")
Perunatärkkelys 100 g \ I
Maitosokeri 50 gj
Liivateliuos, 4 % 45 g II
Talkki 10 g III
1000 tablettia = noin 410 g
Valmistus;
Hienoksi jauhettu vaikutusaine, perunatärkkelys ja maitosokeri sekoitetaan keskenään (=1).
Seos I kostutetaan läpikotaisin noin 45 g;11a liuosta II, rakeistetaan hienorakeiseksi ja kuivataan. Kuiva granulaatti seulotaan, sekoitetaan 10 g:n kanssa jauhetta III ja puristetaan kiertotable-tointikoneella tableteiksi.
Tabletit pannaan tiiviisti sulkeutuviin polypropyleenisäiliöihin.
Voide, joka sisältää 2 % vaikutusainetta
Vaikutusaine 2,0 g
Glyseriinimonostearaatti 10,0 g
Metyylialkoholi 5,0 g
Polyetyleeniglykoli-400-stearaatti 10,0 g
Polyetyleeniglykoli-sorbitaanimonostearaatti 10,0 g
Popyleeniglykoli 6,0 g p-hydroksibentsoehappometyyliesteri 0,2 g
Suolaton vesi ad 100,0 g
Valmistus:
Erittäin hienojakoiseksi jauhettu vaikutusaine suspensoidaan propy-leeniglykoliin ja suspensio sekoitetaan 65°C;seen lämmitettyyn gly-seriinimonostearaatin, setyylialkoholin, polyetyleeniglykoli-400-stearaatin ja polyetyleeniglykoli-sorbitaanimonostearaatin sulatteeseen. Tähän seokseen emulgoidaan 70°C:n lämpötilassa oleva p-hydrok-si-bentsoehappometyyliesterin kuuma vesiliuos. Jäähdyttämisen jälkeen voide homogenisoidaan kolloidimyllyssä ja pannaan putkiloihin.
11 618 8 4
Jauhe, joka sisältää 2 % vaikutusainetta Vaikutusaine 2,0 g
Sinkkioksidi 10,0 g
Magnesiumoksidi 10,0 g
Erittäin hienojakoinen piidioksidi 2,5 g
Magnesiumstearaatti 1,0 g
Talkki 74,5 g
Valmistus:
Vaikutusaine jauhetaan hienojakoiseksi ilmasuihkumyllyssä ja sekoitetaan homogeenisesti muiden ainesosien kanssa.
Seos murskataan seulan n:o 7 läpi ja pannaan suihkutusaineen kanssa polyetyleenisäiliöihin.
Claims (1)
12 618 8 4 Patenttivaatimus Analogiamenetelinä farmakologisesti aktiivisten 1,2-difenyyli-3-(imidatsolyyli-1) -propeenien tai niiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja/tai cis- tai trans-isomeerien valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on yleinen kaava R1 R2 @ , 1 V-· jossa , Rj, Rg ja R^, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, klooria, bromia, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste |=1 /T^Rl N N-CH,--CO-( ( ) / 11 K2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosforiyhdisteen kanssa, jolla on kaava Rr /-V R.J R6 — ^=CH-{Q^ m r7 r4 tai R8>T°-™-(C^R3 Me<+’ joissa kaavoissa Rg ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, Rg, Rg ja Rj tarkoittavat fenyylitähteitä ja Rg ja R^ tarkoittavat alempia al-koksiryhmiä, ja haluttaessa muutetaan näin saatu yhdiste farmakologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen tai saatu suola muutetaan vapaaksi emäkseksi, tai saatu yhdiste tai suola jaetaan cis- ja trans-isomeereiksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2549798 | 1975-11-06 | ||
| DE2549798A DE2549798C3 (de) | 1975-11-06 | 1975-11-06 | 1,2-Dipheny l-3-(imidazo Wl-1 )propene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI763074A7 FI763074A7 (fi) | 1977-05-07 |
| FI61884B true FI61884B (fi) | 1982-06-30 |
| FI61884C FI61884C (fi) | 1982-10-11 |
Family
ID=5961075
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI763074A FI61884C (fi) | 1975-11-06 | 1976-10-28 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 1,2-difenyl-3-(imidazolyl-1)-propener |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4057545A (fi) |
| JP (1) | JPS6011700B2 (fi) |
| AT (1) | AT352715B (fi) |
| AU (1) | AU514986B2 (fi) |
| BE (1) | BE848004A (fi) |
| CA (1) | CA1072106A (fi) |
| CH (1) | CH603595A5 (fi) |
| DE (1) | DE2549798C3 (fi) |
| DK (1) | DK142845C (fi) |
| FI (1) | FI61884C (fi) |
| FR (1) | FR2330391A1 (fi) |
| GB (1) | GB1563413A (fi) |
| HU (1) | HU172994B (fi) |
| IE (1) | IE43863B1 (fi) |
| IL (1) | IL50703A (fi) |
| IN (1) | IN144518B (fi) |
| LU (1) | LU76144A1 (fi) |
| NL (1) | NL7612316A (fi) |
| NO (1) | NO144883C (fi) |
| PL (1) | PL101089B1 (fi) |
| SE (1) | SE429041B (fi) |
| YU (1) | YU269776A (fi) |
| ZA (1) | ZA766192B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8716650D0 (en) * | 1987-07-15 | 1987-08-19 | Ici Plc | Use of olefinic compounds |
| DE3806089A1 (de) * | 1988-02-26 | 1989-09-07 | Basf Ag | Azolylmethyloxirane und diese enthaltende fungizide |
| KR0165729B1 (ko) * | 1994-02-18 | 1999-03-20 | 로베르트 뢰머 | 스틸벤 기재물질, 그 제조방법 및 그 사용 |
| JP5046263B2 (ja) * | 2005-06-24 | 2012-10-10 | 株式会社吉野工業所 | 液注出容器のキャップ |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3812109A (en) * | 1972-07-21 | 1974-05-21 | Merck & Co Inc | Substituted indenyl glucoronide esters |
| US4013643A (en) * | 1973-11-19 | 1977-03-22 | G. D. Searle & Co. | N,n-disubstituted 2,3-diphenylallylamines |
| IE40911B1 (en) * | 1974-04-11 | 1979-09-12 | Schering Ag | Imidazole derivatives and process for their manufacture |
| US3927017A (en) * | 1974-06-27 | 1975-12-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles |
| US3992403A (en) * | 1975-05-30 | 1976-11-16 | Schering Corporation | 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents |
-
1975
- 1975-11-06 DE DE2549798A patent/DE2549798C3/de not_active Expired
-
1976
- 1976-10-14 CH CH1298976A patent/CH603595A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-14 IE IE2263/76A patent/IE43863B1/en unknown
- 1976-10-18 US US05/733,349 patent/US4057545A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-10-18 ZA ZA766192A patent/ZA766192B/xx unknown
- 1976-10-18 IL IL50703A patent/IL50703A/xx unknown
- 1976-10-19 AU AU18816/76A patent/AU514986B2/en not_active Expired
- 1976-10-21 IN IN1921/CAL/1976A patent/IN144518B/en unknown
- 1976-10-21 GB GB43689/76A patent/GB1563413A/en not_active Expired
- 1976-10-28 FI FI763074A patent/FI61884C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-10-28 AT AT801076A patent/AT352715B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-03 NO NO76763738A patent/NO144883C/no unknown
- 1976-11-03 YU YU02697/76A patent/YU269776A/xx unknown
- 1976-11-04 SE SE7612332A patent/SE429041B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 CA CA264,854A patent/CA1072106A/en not_active Expired
- 1976-11-04 FR FR7633250A patent/FR2330391A1/fr active Granted
- 1976-11-04 PL PL1976193464A patent/PL101089B1/pl unknown
- 1976-11-04 DK DK498776A patent/DK142845C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-11-05 NL NL7612316A patent/NL7612316A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-11-05 HU HU76NO00000210A patent/HU172994B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-11-05 LU LU76144A patent/LU76144A1/xx unknown
- 1976-11-05 JP JP51132512A patent/JPS6011700B2/ja not_active Expired
- 1976-11-05 BE BE2055429A patent/BE848004A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0043419B1 (de) | Antimykotisches Mittel | |
| US4358458A (en) | Tertiary imidazolyl alcohols and method for the treatment of generalized and local infections caused by fungi and yeasts | |
| EP0120276B1 (de) | Substituierte Di-bzw. Triazolylalkyl-carbinole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antimykotische Mittel | |
| HU187750B (en) | Process for preparing of imidazolyl-vinyl-ethers and medical preparatives containing these compounds | |
| EP0036153B1 (de) | 1,1-Diphenyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-äthan-1-ole als Antimykotika | |
| FI61884B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 1,2-difenyl-3-(imidazolyl-1)-propener | |
| EP0118070B1 (de) | Substituierte 1,3-Diazolyl-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antimykotische Mittel | |
| HU197315B (en) | Process for producing azolyl-cyclopropyl-ethanol derivatives | |
| US3949080A (en) | Compositions containing O,N-acetal and method of using same | |
| EP0088874A2 (de) | Azolyl-phenoxy-tetrahydrofuran-2-yliden-methane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie antimikrobielle Mittel, die diese Stoffe enthalten | |
| EP0085842B1 (de) | Antimykotische Mittel | |
| US3993765A (en) | 1-Propyl-triazolyl antimycotic compositions and methods of treating mycoses | |
| US3987180A (en) | 1-propyl-imidazolyl antimycotic compositions and methods of treating mycoses | |
| EP0022969B1 (de) | Antimykotische Mittel, die Azolyl-alkenole enthalten und ihre Herstellung | |
| HU186677B (en) | Process for preparing substituted hydroxy-alkyl-imidazole and -triazole derivatives | |
| EP0037049A1 (de) | Biphenylyl-imidazolylethan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindingungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0313983A2 (de) | Verwendung neuer Triazolylalkanole zur Behandlung von Krankheiten | |
| EP0084597B1 (de) | Triazolyl- und Imidazolderivate sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| EP0026856B1 (de) | Ein acyliertes Imidazolyl-gamma-fluorpinakolylderivat enthaltendes antimykotisches Mittel und dessen Herstellung | |
| US4079142A (en) | 1-Propyl-triazolyl antimycotic compositions and methods of treating mycoses | |
| EP0031883A1 (de) | Antimikrobielle Mittel enthaltend Hydroxybutylimidazol-Derivate | |
| EP0176998A2 (de) | Antimykotisches Mittel | |
| EP0258782A2 (de) | Verwendung von Mercapto-substituierten Hydroxyethyl- (triazol-1-yl)-Derivaten zur Behandlung von Krankheiten | |
| EP0169474A2 (de) | Substituierte Hydroxyalkyl-azole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antimykotische Mittel | |
| EP0048828A1 (de) | Substituierte 2,4-Dichlorphenyl-imidazolyl-vinyl-carbinole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie antimikrobielle Mittel, die diese Stoffe enthalten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NORDMARK-WERKE GMBH |