DE2610497A1

DE2610497A1 - In 16-stellung disubstituierte 3- ketosteroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2610497A1
Application number: DE19762610497
Authority: DE
Inventors: Frederick Cassidy
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1975-03-21
Filing date: 1976-03-12
Publication date: 1976-10-07
Also published as: FR2445340B1; AU1220776A; BE839751A; ATA191376A; DK123476A; FR2445340A1; JPS6355488B2; NL184111B; CH631996A5; AT357700B; AU501246B2; FR2304345A1; FR2304345B1; GB1538227A; CA1069498A; CH621560A5; DK143757C; NL7602949A; DK143757B; JPS61178920A

Description

"in l6-Stellung disubstituierte 3-Ketosteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"

Beanspruchte

Priorität: 21. März 1975 - Großbritannien - Nr. 11819/75

Die Erfindung betrifft neue in 16-Stellung disubstituierte 3-Ketosteroide, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, die besonders wertvoll zur Behandlung von androgenabhängigen Hautkrankheiten sind.

Man nimmt an, daß zahlreiche Hautzustände, wie Akne und Seborrhöe, aufgrund übermäßiger Talgsekretion aus den Talgdrüsen durch androgene Stimulation entstehen. Man glaubt jetzt, daß Testosteron, das im Blut zirkulierende Hauptandrogen, in 5d-Dihydro-testosteron (DHT) bei den Androgen-Targetzellen umgewandelt wird und daß deshalb DHT die Ursache dafür ist, daß das biologisch wirksame Androgen diese Stimulation verursacht. Das für diese Umwand-

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lung verantwortliche Enzym ist Z^-3-Ketosteroid-5o(r-reduetase. Es ist daher einleuchtend, daß eine Verbindung, die die Wirkung dieses Enzyms auf das zirkulierende Testosteron zu hemmen vermag oder eine, aritiandrogene Wirkung kraft ihrer Fähigkeit- besitzt, mit DHT um TargetzelLen zu konkurrieren, bei der Behandlung der vorgenannten Hautbedingungen verwendbar sein wird.

Es ist nun gefunden worden, daß bestimmte neue Androstene^ die mit Testosteron verwandt sind, jedoch in der Ιβ-Stellung durch bestimmte Kohlenwasserstoffreste disubstituiert sind, eine 5o(-Reductase-Hemmwirkung besitzen und daß die entsprechenden Androstane schwache Antiandrogene kraft ihrer Fähigkeit, mit DHT um

konkurrieren.
Targetzellen zu / sind. Die Androstene besitzen ebenfalls eine sehr schwache antiandrogene Wirkung dieser konkurrierenden Art. Diese Steroide sind deshalb wertvoll bei der Behandlung der vorgenannten Hautzustände, wie Akne und Seborrhöe. Man nimmt an, daß eine Behandlung anderer androgenabhängiger Krankheiten, die mit Haut- und Haardrüsen zusammenhängen, wie weiblicher Hirsutismus, androgene Alopezie und männliche Glatzenbildungssymptome bei Frauen, ebenfalls mit diesen Steroiden möglich ist.

W. Voigt und S.L. Hsia haben in der Zeitschrift "Endrocrinology" ^2 (1973), S. 1216 bis 1222, beschrieben, daß ^-Androsten-^-on-17ß-earbonsäure der nachstehenden Formel A und deren Methylester eine 5o(-Reductase-Hemmwirkung besitzen:

609841/ 0 9 7 A

ORIGINAL INSPECTED

2 6 1 ί ι λ 3 7

COOH

(A)

Jedoch sind diese beiden Verbindungen strukturmäßig weit weniger nahe verwandt mit den Androstenen vorliegender Erfindung als Testosteron, das Standard-Androgen, auf das stets Bezug genommen wird.

Es ist ferner aus der US-PS 3 853 926 bekannt, daß 17ß-Hydroxylöjlo-dimethyl-östr-^-en-O-on der nachstehenden Formel (B) ein Antiandrogen ist und die Fähigkeit besitzt, die Talgsekretion bei Ratten zu unterdrücken:

OH

CH.

CB)

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ORIGINAL INSPECTED

■ -. 2610437

Dieses Z^-^-Ketosteroid ist ein Östren-Derivat. Demgegenüber sind die ungesättigten Steroide vorliegender Erfindung Androstene. Die Tatsache, daß 19-Nor-testosteron ein Östren-Derivat ist und CaB die meisten Derivate davon Gestagene sii:d und daß Testosteron, ein Andres ten-Deri vat, ein Androgen ist, zeigt deutlieh, daß mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit keine Voraussage hinsichtlich einer pharmakologisehen Wirksamkeit von einer Steroidklasse auf die andere Steroidklasse gemacht werden kann.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind nun in 16-Stellung disubstituierte 3-Ketosteroide der allgemeinen Formel I

(D

(I)

in der

R₁ und H₂ Wasserstoff atome sind oder gemeinsam eine Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, darstellen,

IU Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl- oder Cyeloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylphenylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeuten, wobei die Phenylreste substituiert sein können,

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■ ■ ' " 7610,97

Ru die Hydroxylgruppe oder der Rest -ORg ist, wobei Rg einen Acylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe darstellt, die substituiert sein kann.* mid

Rc für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,

wobei auch Rj, und Rj. zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, die Carbony!gruppe bilden können.

Bei der allgemeinen Formel I sind die Reste R^ häufig Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit J5 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylphenylgruppe, deren Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist und deren Phenylrest substituiert sein kann.

Geeignete Beispiele für die Reste R-, sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- und Phenylathylgruppen. Der Phenylrest der Benzyl- und Phenylathylgruppen kann beispielsweise durch Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder Nitrogruppen substituiert sein. Die Reste R-, können auch zweckmäßigerweise Allyl- oder Buteny!gruppen sein. Vorzugsweise sind die Reste R-* Methyl-, Äthyl- oder n- oder Isopropylgruppen und am meisten bevorzugt Methylgruppen.

Rh ist am zweckmäßigsten die Hydroxylgruppe. Wenn jedoch R₂, der Rest -ORg ist, sind geeignete Beispiele für den Rest Rg die Acetyl-, η- und Iso-propionyl-, n-, sek.- und tert.-Butyryl-, Caproyl-, Heptanoyl-, Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, n-, sek.- und tert.-Butyl- und die Benzylgruppe. Der Phenylrest der Benzyl-

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gruppe kann substituiert sein, beispielsweise durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder Nitrogruppen.

Geeignete Beispiele für den Rest R₁- sind Wasser stoff a tome und die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl- und die n-Butyigruppe. Vorzugsweise ist R₁- ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, am meisten bevorzugt ein Wasserstoffatom.

Wenn R, und Rp Wasserstoffatome sind, weist das Wasserstoffatom in Rp-Stellung die «/-Konfiguration auf.

Der Rest R₂, weist zweckmäßigerweise die ß-Konfiguration auf.

Es ist gefunden worden, daß in den meisten Fällen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, und Rp gemeinsam eine Bindung zwischen den beiden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, darstellen, eine wertvollere Wirksamkeit besitzen als die entsprechenden gesättigten analogen Verbindungen.

Deshalb ist verständlicherweise eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel I diejenige der allgemeinen Formel II

*9 (II)

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^^hal inspected

τ·*

in der

Kj die Hyroxylgruppe oder eine durch einen Aeylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen aeylierte Hydroxylgruppe ist* Rg ein W£.sserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 fcis k Kohlenstoff atomen bedeutet, "vofoei E₇ und Eg auch zusammen Ed. t des Kohlenstoffatom., an das sie gebunden sind* die Cartoonylgruppe bilden können, und
Rq Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind.

Wenn R₇ eine Hydroxylgruppe ist, die durch einen Aeylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen aeyliert ist, handelt es sieh zweekmäßigerweise um den Acetoxy-, n- oder Isopropionyloxy-, Caproyloxy- oder den Heptanoyloxyrest. Bevorzugt steht für R₇ die Hydroxylgruppe, und zwar insbesondere in der ß-Konfiguration.

Der Rest Ro ist zweekmäßigerweise ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, am zweckmäßigsten jedoch ein Wasserstoff atom.

Rq ist zweekmäßigerweise die Methyl- oder Äthylgruppe, besonders bevorzugt die Methylgruppe.

Innerhalb der Verbindungen der allgemeinen Formel II ist eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen diejenige der allgemeinen Formel III

	^R10	U	^R12	-	(Ill)

		ORIQ(NAL
U

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2510 ,97 - β -

3 η der

R₁₀ die Hydroxylgruppe oder eine mit Aeylresten mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen acylierte Hydroxylgruppe ist, R- - ein Vrasserstof fc.tc;n oder die Methyl- oder Äthy!gruppe bedeutet, wobei R,q und E,, such zasaeänen mit deai Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, die Carbonylgruppe bilden können, und R₁₂ die Mathyl- oder £thy!gruppe darstellt.

Beispiele für die Reste R₁₀ sind die Hydroxyl-, Acetoxy-, n- oder Isopropionyloxy-, Caproyloxy- und die Heptanoyloxygruppe·

Vorzugsweise ist R,_Q die Hydroxylgruppe und zwar normalerweise in der ß-Konfiguration.

Vorzugsweise ist R₁₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, wobei auch R₁₀ und R₁₁ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, die Carbonylgruppe darstellen. Am zweckmäßigsten steht R₁₁ für ein Wasserstoff atom.

Vorzugsweise ist R₁₂ die Methylgruppe.

Unter die allgemeinen Formel III fällt eine Verbindung von besonderer Bedeutung infolge ihrer 5^-Reduetase-Hemmwirkung, nämlich die Verbindung 16, lö-Dimethyl-androst-^t-en-

Die wertvollsten Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R₁ und R₂ Wasserstoffatome sind, sind solche der allgemeinen Formeln II und III, ,Jedoch mit der 4,5-Doppelbindung. Vorzugsweise weist das Wasserstoffatom R₂ die ctf-Konfiguration auf. Eine

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25 1 0497

besonders bevorzugte Verbindung mit einer sehr guten Wirksamkeit ist 16,l6-Dimethyl-5o^androstan-17ß-ol-3-on.

Des-v/eiteren bildet einen Gegenstand vorlisgender Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der in l6-3tellung disubstituierten J5-Ketosteroide der allgemeinen Formel' Ij das dadurch gekennzeichnet ist, daß man bei einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

R-

(IV)

in der X eine geschützte Carbonylgruppe ist, R^f, ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R₂ eine Bindung bedeutet und Rp, R,, Rj, und R₁- die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, die Schützgruppe entfernt und dadurch die Carbonylgruppe erzeugt.

Wenn bei der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I die Reste R, und Rp Wasserstoffatome sind, handelt es sich bei den Resten Rp und R^f, bei der allgemeinen Formel IV ebenfalls um Wasserstoff atome . Wenn bei der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I die Reste R, und Rp eine Bindung bedeuten, dann sind die Reste Rp und R¹, bei der allgemeinen Formel IV in gleicher Weise eine Bindung. Diese Bindung- bei der allgemeinen Formel IV lagert sich während der Abspaltung der Schutzgruppe um und liefert die gewünschte 4,5-Bindung beim Endprodukt.

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ο ς ι η .'. η 7 - .ίο - '-"" ' ' ^Ύ '

Beim erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt die Aufhebung des Schutzes bei der geschützten Carbonylgruppe in an sich bekannter Weise. Somit kann der Rest X eine ketalisierte Carbonylgruppe sein, z.P. f„rr \ v, s iⁿ ^or ¹^ ^i e Zahl 2 oder 3 bedeutet,

R¹X_x
oder c t in der R¹X der Rest eines Alkohols oder Thiols

ist, wobei X entweder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet. In diesem Falle wird die Aufhebung des Schutzes in üblicher Weise mittels Säurehydrolyse durchgeführt. Es kann sich auch um eine thioketalisierte Carbonylgruppe handeln, wie die Gruppen

/C oder

in denen η 2 oder 3 bedeutet, wobei in diesem Falle die Aufhebung des Schutzes in üblicher Weise unter Verwendung von Quecksilber (II)-salzen oder wiederum durch Säurehydrolyse erfolgt.

Nach der Aufhebung des Schutzes können gegebenenfalls die nachstehenden Stufen durchgeführt werden:

(i) Wenn Rh. und R^ keine Carbonylgruppe bilden, kann der Rest Ru nach üblichen Verfahren abgewandelt werden. Zum Beispiel können Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂= eine acylierte oder verätherte Hydroxylgruppe ist, durch eine übliche Acylierung oder Verätherung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rh eine Hydroxylgruppe ist, hergestellt werden. Derartige Reaktionen schließen die Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit Aeylchlori-

609841/0974 CEäGir^L inspected

? ς 1 Q.: Q 7

den oder Aeylanhydriden, wie Aeetylehlorid oder Essigsäureanhydrid, unter wasserfreien Bedingungen unter Erzeugung von Acylderivaten sowie die umsetzung des Natriumsalzes der hydroxylgruppsntaltigen Verbindung ir.it c-dnsai Alky !halogenid unter Bildung eines verätherten üorivats ein;

(ii) Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen eine 4,5-Doppelbinäung vorliegt, können in ihre entsprechenden gesättigten analogen Verbindungen nach beliebigen, an sich bekannten Reduktionsverfahren, wie Hydrieren in Gegenwart von Palladium-Katalysatoren, überführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind neu, und sie sind wertvoll als Zwischenprodukte bei der Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel .1 und stellen somit ebenfalls einen Teil vorliegender Erfindung dar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV selbst lassen sich dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

in der l6-Stellung mit den entsprechenden Resten R, substituiert und gegebenenfalls danach die 17-Carbonylgruppe in andere Reste ^ "und Hr- nach üblichen Verfahren umwandelt, wobei

* B¹,,

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ORIGINAL INSPECTED

und R(- die bei der allgemeinen Formel IV angegebenen Bedeutungen besitzen. Man kann auch, was jedoch weniger empfohlen wird, in 16-Stellung monosubstituierte Zwischenprodukte bei dieser Umsetzung zuerst isolieren und dann nochmals in 16-Stellung substituieren. Die Substitution kann in üblicher Weise durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer Verbindung R,Y in Gegenwart einer starken Base mit niedriger Nukleophilizität durchgeführt werden. Geeignete Reste Y sind Halogene, Tosylate, Mesylate oder Azide, während die Base ein Hydrid, wie Natriumhydrid, ist; die Umsetzung erfolgt unter wasserfreien Bedingungen.

Eine möglicherweise erforderliche Umwandlung der 17-Carbonylgruppe in andere Reste R^ und Rj- kann nach üblichen, an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel können Verbindungen, bei denen Rn die Hydroxylgruppe und Rc- entweder ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein sollen, aus den entsprechenden 17-Carbonyl-Verbindungen durch Reduktion oder durch Umsetzung mit einer Grignard-Verbindung mit Alkylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder mit einem Alkyl-Metall-Komplex mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, zweckmäßigerweise mit einem Alkyl-Lithium-Komplex mit 1 bis 5 Kohlenstoffaatomen, gebildet werden. Die Reduktion kann zweckmäßigerweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt werden. Danach kann gegebenenfalls die derart gebildete Rh-Hydroxylgruppe selbst acyliert oder veräthert werden, um einen anderen Rest Ru nach den vorstehend unter (i) beschriebenen Verfahren zu liefern.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können durch Oxydieren

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-20 1 r ■ 3^η

der entsprechenden 17-Hydroxylyerblndung der allgemeinen Formel VI unter neutralen oder basischen Bedingungen hergestellt werden:

(VI)

in der X, R₂ und R¹ ^ die bei der allgemeinen Formel V angegebenen Bedeutungen besitzen.

Diese Umsetzung wird gewöhnlich unter Verwendung entweder von Silbercarbonat auf einem inerten Trägermaterial, wie Kieselgur, oder mittels Collins'Reagens durchgeführt, das ein Gemisch aus Chromtrioxid und Pyridin in Methylendichlorid darstellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI selbst lassen sich durch Schutz der Carbonylgruppe der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel VII herstellen:

OH

(VII)

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ORlGiNALiNSFECTED

7 =", ι ■; Λ q 7

Diese Umsetzung wird unter üblichen Bedingungen durchgeführt, um die gewünschte geschützte Carbonylgruppe X zu erhalten. Wenn beispielsweise eine ketalisierte Carbonylgruppe gewünscht wird, wird die Verbindung der· allgemeinen Formel VII mit einem geeigneten Alkohol oder Thiol in Gegenwart einer Säure umgesetzt. So liefert beispielsweise Äthylenglykol die 3jJ5-Äthylendioxy-carbonyl-Schutzgruppe.

Während der Umsetzung wird eine möglicherweise vorhandene R₁-Rp-Bindung in eine Rp-R¹,-Bindung umgelagert.

Aus der vorstehenden Beschreibung ist ersichtlich, daß ein besonders zweckmäßiger präparativer Weg für Verbindungen der allgemeinen Formel I derjenige ist, wie er in dem nachstehenden Diagramm aufgeführt ist:

(VII)

Schutz der 3-Ketogruppe

(VI)

Oxydation

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ORIGINAL IMSPECTED

Fortsetzung

2 6 1 ■'::·. 3 7

2 R

1 j gegebenenfalls

"Umwandlung der Carbonylgruppe

Entfernen der Schutzgruppe

(V)

Disubstitution in 16-Steilung

(IVa)

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Ίν, 1 η Λ Q 7 Die derart gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel I können anschließend in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I je nach Belieben nach entweder einer oder beider mögliehen Stufen Urtigewandelt werden., wie sie in den Absätzen (i) und (ix) vorstehend beschrieben v-orden sind.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind auch Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmit tein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gewöhnlich in Cremes oder Salben zur örtlichen Anwendung auf der Haut eingearbeitet. Eine bevorzugte Zusammensetzung nach der Erfindung ist deshalb ein pharmazeutisches Präparat für eine örtliche Anwendung auf der Haut, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthält und die als Creme oder Salbe formuliert worden ist.

Creme- oder Salbenformulierungen, die zum Einsatz für Verbindungen der allgemeinen Formel I gelangen können, sind übliche, dem Fachmann wohlbekannte Formulierungen, z.B. wie sie in den Standardwerken der Pharmazie und Kosmetik, wie in dem Buch "Harry¹ s Cosmetieology", Verlag Leonard Hill, und der Britischen Pharmacopöe beschrieben sind. Eine emulgierende Standard-Salbengrundlage oder ein wasserfreies Polyäthylenglykol sind einfache Beispiele für geeignete Formulierungen.

Man nimmt an, daß bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I über den oralen Weg wirksam sind. Demgemäß können derartige Ver-

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ORiGIMAL SUSPECTED

T? _

^x 1 O r* -ι -~> ' ί~> *~7

L Ό > ^: - 'J I

bindungen mit inerten Trägermaterialien in für eine Verabreichung üblichen Zusammensetzungen, wie Tabletten, Kapseln, Sirupen und dergleichen, formuliert werden.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind besonders wertvoll zur Behandlung von androgenabhängigen Hauterkrankungen und insbesondere zur Behandlung von Akne und Seborrhöe. Hierbei werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I örtlich auf die erkrankten Hautstellen aufgebracht. Die Verbindungen vorliegender Erfindung besitzen den Vorzug, daß sie eine wirksame Erleichterung bei der Behandlung von androgenabhängigen Hautkrankheiten ohne ersichtliche schädliche hormonale Nebenwirkungen in sich vereinigen.

Selbstverständlich kann man auch ein oder mehrere antibakterielle Mittel, wie sie üblicherweise bei der Behandlung von Akne und Seborröe verwendet werden, in die Arzneimittel vorliegender Erfindung mit einarbeiten, wenn diese Mittel für eine solche Behandlung eingesetzt werden müssen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel

26 1 Π ^q

Aus Androst-4-en-17ß-ol-3>-on erhält man nach dem Verfahren von J.A. Campbell, J.C. Babeock und J.A. Hogg in "j.Am.Chem.Soc." (1958), S. 4717 bis 4721, ^J-A'thylendioxy-androstan-S-en-rrßol in Form feiner weißer Nädelchen, die nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol bei I85 bis l86°C schmelzen.

Beispiel2

Man trocknet Silbercarbonat auf Kieselgur (20 g) mittels azeotropem Abdestillieren von Wasser mit Benzol. Das Oxydationsmittel wird in 200 ml wasserfreiem Benzol suspendiert und dann mit 1 g 3,3-A'thylendioxy-androst-5-en-17ß-ol in 50 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dabei erhält man eine vollständige Oxydation. Das Reaktionsgemisch wird fil-

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ORIGINAL !NSPECTSD

" ¹⁹ " 2610-97

triert und das Filtrat wird eingedampft. Man erhält 0,95 g 3,3-Äthylendioxy-androst--5-en-17-on in Form feiner weißer Nadelchen, die nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei I89 bis 19O'"C schmelzen.

Die vollständige Oxydation wird ebenfalls erreicht* wenn man Chromtrioxid und Pyridin in Methylenchlorid verwendet.

Beispiel

CH,

Man löst 2,92 g Ji^
wasserfreiem Tetrahydrofuran und gibt nacheinander 2,92 g Natriumhydrid und dann 5 ml Methyljodid hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die Äthylacetatschieht wird wiederum mit Wasser geloschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat' getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 3,21 g Feststoff, der nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol 2,4 g farblose Kristalle von 3*;5-Äthylendioxy-l6,l6-dimethylandrost-5-en-17-on vom Fp. 138 bis l42°C liefert.

In gleicher Weise werden die nachstehenden Verbindungen herge-

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¹ on

stellt:

Beispiel 3a

,^o

Fp. 100 Ms ICi C (aus Methanol);

Beispiel

3 y 3-Äthy lendioxy-16 ₃ l6-dibenzyl-andr os t-5- en- 17-ön, als weißer Schaum; IR-Spektrum: 1725 cm" (C=O);

Beispiel 3c

-16, l6-di-n-butyl-andr ost-5-en-17-on, Fp. I65 bis 167^OC (aus Methanol);

Beispiel 3d

3 33-Äthylendioxy-16,16-diäthyl-androst-5-en- 17-on, Fp. 146 Ms 148⁰C (aus Methanol).

Beispiel

1*5 g 3»3-Äthylendioxy-l6₃l6-dimethyl-androst-5-en-17-on werden in 100 ml wasserfreiem Äther gelöst und mit 0,1 g LitMumaluminiumhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei

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" ~ ? P 1 H ' Q 7

Raumtemperatur gerührt. Danach wird der Überschuß des Hydrids durch Zugabe von überschüssigem Äthylacetat zersetzt. Das Gemisch wird dann mit einer Lösung von Kalium-Natrium-Tartrat geschüttelt« Die organische Fhaso wird abgetrennt:, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Filtrats zur Trockne erhält man 1,47 g 3,3-Äthyiendicxy-Id,i6-dimethyl-androst-5-en-17ß-ol als weißes Pulver, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 178 bis 179⁰C schmilzt.

Die nachstehende Verbindung wird in gleicher Weise hergestellt:

Beispiel 4a

Fp. 149 Ms 151⁽

Beispiel 5

'CH,

1 S ^i^-Äthylendioxy-ie^lo-dimethyl-androst-S-en-^ß-ol wird in J)Q ml Methanol gelöst und mit 5 ml einer 2,5-n Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, um eine vollständige Hydrolyse des Ketals zu erreichen. Dann wird das Reaktionsgemisch in überschüssigem Äthylacetat aufgenommen und mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wird über

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Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,88 g eines weißen Peststoffes, der nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther von Siedsbareloh 60 bis SG⁰C 0,76 g weiße Kaaaln von l6,l6-Dimethyl-androst-4-3E-17ß-ol->on vom Fp- 170 bis 172⁰C liefert.

Die nachstehende Verbindung wird in der gleichen Weise hergestellt:

Beispiel 5a

16,Ιβ-Diallyl-andrds t-k-en-17ß-0I-3-on,

als dickflüssiges öl; IR-Spektrum: I68O cm" (C=O).

Beispiel 6

0*25 g ^i^-Äthylendioxy-lojlo-dimethyl-androst-S-en-^-on werden in 7*5 nil Methanol gelöst und mit 1,5 ml 2,5-n Salzsäure versetzt. Dann wird die Lösung J50 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird ein Überschuß an Äthylacetat zugegeben. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagiert, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eiiigedampft. Man erhält 0,2 g eines weißen Feststoffes, der nach

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dem Umkristallisieren aus Petrol Staler vom Siedebereich 6θ bis 80°C 0,16 g weiße Nadeln von l6, l6-Dimetl3yl-androst-4-en-3,17-dion vom Fp. 164 bis 165⁰C liefert.

Die nachstfchenden Verbindungen wsr-deii in der gleichen VJeise hergestellt*;

Beispiel 6a

16,l6-Diallyl-androst-4-en-3,17-dion, Fp. 118 bis 120⁰C (aus Petroläther vom Siedebereich 60 bis 8o°C);

Beispiel 6b

16 i 16-Dibenzyl-andros t-4- en-3i 17-dion, Fp. 150 bis 152^OC (aus Petroläther vom Siedebereieh 60 bis 8o°C);

Beispiel 6e

16, lö-Di-n-butyl-androst-^-en-^, 17-dion, als dickflüssiges öl; IR-Spektrum: I68O imd 1720 em"¹ (C=O);

Beispiel 6ä

16,l6-Diäthyl-androst-4-en-3,17-dion, als halbkristallines öl; IR-Spektrum: I68O wad VJ2O em"¹ (C=O).

ORIGINAL INSPECTED

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2G1MA97

Beispiel 7

OCOCH,

CH,

0,158 g l6,l6-Dimethyl-androst-4-en-17ß-ol-;5-on werden in 4 ml wasserfreiem Benzol gelöst und mit Q₃ 14 g wasserfreiem Pyridin und 0,12 g Aeetylehlorid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und in eine überschüssige Menge fithylacetat gegossen. Die Sthylaeetatlösung wird mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, bevor sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Filtrats zur Trockne erhält man 0,156 g eines Fest stoffes, der nach dem Umkristallisieren aus Petroläther vom Siede bereieh 60 bis 80°C 0,100 g weiße Nadeln von l6,lo-Dimethylandrost-4-en-17ß-ol-3-on-aeetat vom Fp. 153

155°C liefert.

Die nachstehende Verbindung wird in der gleichen Weise hergestellt:

Beispiel 7a

16,16-Dimethyl-androst-4-en-17ß-ol-3-on-hexanoat,
Fp. 105 bis 107⁰C (aus Methanol) .

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RlGlMAL IN3FE0TED

Beispiel 8

OH

2 6 1 0 A 3 7

0,5 g 3,5-Äthylendioxy-l6,l6-dimethyl-androst-5-en-17-on werden in wasserfreiem Äther gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre aufbewahrt. Dann wird ein großer Überschuß an Methyllithium (20 ml einer 1,75-m Lösung in Hexan) während einer Dauer von 10 Minuten zugegeben. Es bildet sich sofort ein Niederschlag. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bevor der Überschuß an Methyllithium mittels vorsichtiger Zugabe von Wasser zersetzt wird. Das erhaltene Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,51 g eines weißen Feststoffes, der nach dem Umkristallisieren aus Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C 0,40 g weiße Kristalle von ^,^-
androst-5-en-17ß-ol liefert.

B ei spiel 9

^v CH,

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' ^2β " 26ΊΠΛ97

1*1 g ^,^-^thylendioxy-loj ] 6,17c<-trimethyl-androst-5-en-17ß-ol werden in 50 ml Methanol gelöst und mit 10 ml 2,5-n Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Produkt mit Är-hylaoetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit V/asser bis sam NeutralpunLct gewaschen. Nach, dem Trocknen über wasserfraiom Magnesiumsulfat und Filtrieren dampft man das Filtrat zur Trockne ein und erhalt 0,9¹I- S eines Rohprodukts _f las nach Umkristallisieren aus Petioläther vom Siedebereich 60 bis 80°C 0,54 g weiße Flocken von 16,16, VToC-Trimethylandrost-l·-en-17ß-ol-3-on vom Fp. I65 bis 166°C liefert.

Beispiel 10

OH

8,3^ g 5oL-Androstan-17ß-ol-3-on werden in 375 nil wasserfreiem Benzol gelöst und mit einer Lösung von 5 g Äthylenglykol in 50 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Dann gibt man 0,10 g p-Toluolsulfonsäure zu und erhitzt das Gemisch 10 Stunden unter Rückfluß, wobei Wasser mittels einer Wasserfalle entfernt wird. Dann fügt man dem Gemisch Äthylacetat zu und schüttelt das Gemisch mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung, wäscht es 2mal mit Äther und trocknet es über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Filtrats zur Trockne erhält man 7*3 g 3*3-Äthylendioxy-5oi-androstan-17ß-ol in Form weißer Kristalle,

die nach Umkristallisieren aus Methanol bei I70 bis 172°C schmelzen.

β 0 9 8 4 1/0974 onmmi -:---™

Bei

2 g 3i3-&thylendioxy-5^-aiidrostan-172-ol werden in Gegenwart von 22,8 g Silberearbonat auf Kieselgur durch 4stündiges Erhitzen unter Rückfluß in 350 ml wasserfreiem Benzol oxydiert. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisehes und Eindampfen des Piltrats zur Trockne erhält man 2 g farblose Kristalle iron 3*3-Äthylendioxy-5oi-androstan-17-onj die nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei I56 bis 157j5°€ schmelzen.

Beispiel 12

^v CiL

-0 H

2,4 g 3*3-Äthylendioxy-5of-anärostan-17-on in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 4 Stunden in Gegenwart von 2 g Matriumhydrid und 12 ml Methyljodid entsprechend dem in Beispiel 3 angegebenen Verfahren unter Rückfluß erhitzt. Man erhält 2,78 g eines schmutzig-weißen Feststoffes, der nach Umkristallisieren aus Methanol 1,9 g weiße Kristalle iron 3*3-Sthylendiocxy-l6,l6-dime-

thyl-5o(-androstan-17-on vom Fp. 153

. 609841/0974

155°C liefert.

ORIGINAL INSPECTED

-2B-

Bei spiel 13

OH

2 g ^i^-Sthylendioxy-lojlo-dimethyl-Sci-androstan-rf-on werden in l40 ml wasserfreiem Äther gelöst und mit 0,21 g LithiuiBaluminiumhydrid unter Anwendung des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens reduziert. Man erhält I₃BS S eines weiBen Feststoffes, der eine Komponente in einem größeren Anteil und eine andere Komponente in einem geringeren Anteil enthält. Das Gemisch wird mittels Säulenehromatographie an Siliciumdioxid aufgetrennt, und man erhält als Hauptprodukt 1,1 g farblose Nadeln von 3:»3-&thylenelio:x3^rl6_Jl6-dimethyl-5o&-androstan-17ß-ol_J das nach Umkristallisieren aus Petroläther vom Siedebereieh 6ö bis 8o°C bei I90 bis schmilzt.

Beispiel 14

1*8 g 3,3-Xthylendioxy-l6,l6-dimethyl-5)f-androstan-17S-ol werden mit 120 ml Methanol und 16 ml 2,5-^ Salzsäure unter Anwendung des in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens 1 Stunde unter BüekfluS

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erhitzt. Man erhält 1,56 g Rohprodukt, das nach Umkristallisieren aus Petroläther vom Siedebereich βϋ bis 80 C 1,45 g weiße Kristalle von 16, l6-Bimethyl-5o(-androstan-17ß-ol-3-on vom Pp. 184 Ms l85_r5°C liefert.

Beispiel I5

0*5 g 3,3-Äthylendioxy-l6,l6-dimethyl-5<tf-androstan-17-on werden mit 40 ml Methanol und 5 ml 2,5-n Salzsäure unter Anwendung des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Man erhält 0,4 g rohes 16, l6-Dimethyl-5oi-androstan-3i 17-dion, das nach Umkristallisieren aus Petroläther vom Siedebereich 60 bis 8O⁰C in Form weißer Platten anfällt und bei 135 bis ⁰ schmilzt.

Beispiel 16

CH.

0,2 g l6,l6-Dimethyl-5o(-androstan-17ß-ol-3-on werden mit 0,6 ml Heptanoylchlorid und 0,3 ml Pyridin in 7 ml wasserfreiem Benzol

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ORIGINAL INSPECTED

90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann gibt man einen Überschuß an Äther hinzu, schüttelt das Gemisch mit verdünnter Natriumbicar bonatlcsung, wäscht es 2mal mit Wasser und trocknet es über wasserfreiem Magnesiunisulfat. Mach dsm Filtrieren und Eindampfen ^uc Trockne erhält man einen Feststoff, der nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol 0,\8 g weiße Platten von I6,l6-Dimethyl-5od-androstan-17ß-oi-3-on-heptanoat vom Fp. 7^,5 bis 75*5°C liefert.

Beispiel 17

CH,

0 H

0,25 g 3,3-Äthylendioxy-l6,l6-dimethyl-5o<-androstan-17-on werden in 20 ml wasserfreiem Äther gelöst und mit 20 ml einer 1,75-tn Lösung von Methyllithium in Hexan unter Anwendung des in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens behandelt. Man erhält 0,25 g eines Rohprodukts, das nach dem Umkristallisieren aus Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C 0,17 g weiße Kristalle von 3,3-Sthylendioxy-l6,l6,17ot-trimethyl-5ctf-androstan-17ß-ol vom Fp. 142 bis 1A4°C liefert.

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ORlQIMAL IfJ-SPECTED

- 31 Beispiel. 18

CH,

0*75 g ^i^-S

werden mit 55 ml Methanol und 3 ^l 2,5-n Salzsäure unter Anwendung des in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Man erhält 0^5 g eines rohen Feststoffes, der nach dem Umkristallisieren aus Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C 0,4 g weiße Platten von Ιδ., 1δ, 17oC?-Trimethyl-5oi-androstan-17J3-ol-3-on vom Fp. 152 bis 153,5°C liefert.

Pharmakologische Paten

1. Androgene/anabolische Untersuchung und antiandrogene Untersuchung

Die angewendete Methode beruht grundsätzlich auf der von Hershberger et al in "Proe.Soe.Exp.Biol.Med." S£ (1953), S. 175, mit geringfügigen Modifikationen.

Unentwickelte männliche Ratten mit einem Gewicht von 50 bis 60 g werden unter Anästhesie mit dem Natriumsalz der 5-£thyl-5-(lmethylbutyl)-barbitursäure kastriert. Den Tieren werden 4 Tage lang, beginnend vom fünften Tage nach der Kastration, Arzneimit-

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ORIGINAL INSPECTED

tel verabreicht. Während der Yerabreichungszeit wird das Körpergewicht der Tiere aufgezeichnet. Am zehnten Tag nach der Kastration werden die Tiere getötet ₃ und die üewiehte der Samenbläseher^der ventral*?!!. Prostata, des Miaseuliis ievator ani und der Thymusdrüse werden gemessen, zusammen Kit dea Gtesastkorpergewieht. Biese Baten werden dann mit Daten von Kontroll tieren verglichen. Die Arzneimittel werden als Lösungen oder Suspensionen in ErdnuSöl hergestellt und. subautan verabreicht.

Androgene/anaboliscne Untersuchungen

Für diese Untersuchung werden die Verbindungen subeutan in einer Menge von 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Die Ergebnisse werden mit denen von Kontrolltieren verglichen, denen subeutan 1 mg/kg Körpergewicht Testosteron verabfolgt worden ist. Beide Datenreihen werden verglichen mit kastrierten Kontrolltieren, die keine Arzneimittel bekommen haben.

Antiandrogene Untersuchung

Für diese Untersuchung werden die Arzneimittel subeutan in einer Menge von 50 mg/kg Körpergewicht gleichzeitig mit der sübeutanen Verabreichung von 1 mg/kg Körpergewicht Testosteron verabreicht, um den Grad der Heramwirkung zu bestimmen im Vergleich mit Kontrolltieren, denen lediglieh subeutan 1 mg/kg Körpergewicht Testosteron verabreicht worden ist. Beide Datenreihen werden mit derjenigen von kastrierten Kontroll tier en verglichen, die keine Arzneimittel erhalten haben.

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Tabelle I

2 61 O ■♦ 9 7

Verbindung des Beispiels	5	androgene Reizbeant wortung: relative Wirksamkeit in % gegenüber Tsstosterc	Prostata	anti-androgene Daten prozentuale Hemmung 1	Prostata
-	6	Samen bläschen	0.36	Samen bläschen	14,4
9	0,15	-	12,1	35,0
14	-	-	17,8	19,7
15	-	i,8i	6,5	31,6
18	0,72	-	28,7	9,0
Cyproteron- acetat ^£ 20 mg/kg	-	-	8,1	29,0
-	-	11,0	56,5
-	54,0

acetat)

2. Androgenverdrängungsversuche

Die Fähigkeit der Verbindungen, £ Ü/~5e>£-Dihydro-testosteron aus den eine hohe Affinität zu Cytosol habenden Androgen bindenden Proteinen zu verdrängen, die aus der Prostata und den Nebenhoden (Epididymis) von Ratten isoliert worden sind, werden in vitro unter Anwendung der Methode geprüft, die von VJ.I.P. Mainwaring, F.R. Mangan, P.A. Feherty und M. Freifeld in "Molecular and Cellular Endocrinology" JL^ (1974), S. 113 bis 128, beschrieben worden ist.

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ORIGINAL INSPECTED

Proben von Cytosol (0,1 ml) werden über Nacht in Gegenwart von

5 x 10" ¹⁰-m

-Dihydro-testosteron (47 Ci/mMol· The Radio-

cheraical Centre, Amersham) entweder allein oder zusammen mit der zu untersuchenden Verbindung j η Konzentrationen, /on 5 χ 10 , 5 χ ICf^ und 2,5 χ 10~^-tn bebrütet. Die Fähigkeit der Verbindungen, /7 ST-S^-Dinydro-testosteron aus dem Androgen bindenden Proteinen zu verdrängen, wird ersehen in dem Erniedrigen der in dem Überstehenden bestimmton Endwerten.

Tabellen Prozentuale Verdrängung von /~-^H7-5oi-Dihydro-testosteron

Ver- bin- lung	2,5 χ :	LO'-molar	5,0 χ 10"'-molar	Epidi- dymis	5,0 χ 10 -molar	Epidi- dymis
5	Prostata	Epidi- dymis	Prostata	4	Prostata	64
6	36	0	50	0	81	48
9	16	0	27	4	80	81
14	32	0	46	28	88	69
15	^9	18	65	0	87	64
18	1	0	10	10	86	84
DHT	38	0	50	75	.. _90	83
86	72	86	90

3· Hemmung der Testosteron-5t*-Reductase

Die Aktivitätsbestimmung des Enzyms Ζλ -3-Ketosteroid-5<*-Reduc- tase erfolgt im wesentlichen in der Weise, wie sie von W.I.P. Mainwaring und F.R. Mangan in "J. Endocrinology" 59 (1973),

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S. 121 bis 139* beschrieben worden ist,

Die prozentuale Umwandlung von Teststeron (T) in 5o£-Dihydrotestosteron (DHT) in diesem Sysneai genört von- I5 Ms 30 % zu zahlreichen Zubereitungen. Die Hemmung der Umwandlung **ird durcli die Herabsetzung bei epa in Verbindung mit DHT gesehen.

Umwandlung in % =

SIlT

Hemmung in % -

χ lOü

epm T + cpm DHT

5 Umwandlung ohne Verbindung mit Verbindung

Umwandlung

Umwandlung ohne Verbindung

Tabelle III

Verbindung des Beispiels	prozentuale Hemmung der 5^-Reduetase-¥erbindung bei 1 χ 10~ -molar
5 6 9 14 15 18	30,0 {5) 23,1 (2) 27,3 (2) 10,3 (3) 5,3 (2) 12,3 (2)

Die Zahlen in Klammern geben die Anzahl der Versuche an

4. Die Wirkung der Verbindungen auf das durch Testosteron induzierte Wachstum einer Talgdrüse ("flank organ") bei Hamstern

Bei kastrierten männlichen Hamstern von nicht operierten weibli-

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ORIGINAL INSPECTED

ehen Hamstern kann eine Talgdrüse ("flank organ") zum Wachstum durch Örtliche Anwendung von Testosteron angeregt werden. Testosteron wird in dieser Drüse in 5o(-I>ihydro-testosteron umgewan delt (3. T£kayas>iu und K. Adachi, "Endocrinology¹⁵ 90 (1972), S. 73 t>is So), von öen jetzt angenomaen wird, äas aktive Andrcgen in den meisten andro^enabhängigen Auffangorganen zu sein. Die Fähigkeit der Verbindungen, diese Anregung zu hemmen, wird im wesentlichen unter Anwendung der von ¥. Voigt und S.L. Esia in "Endocrinology" 92 (1973), S. 1216 bis 1222, beschriebenen Methode geprüft.

Ausgewachsene männliche !feinster werden über den serotalen Weg kastriert. Eine Woche später werden sie in zwei Gruppen von ;je 4 Tieren eingeteilt und wie folgt behandelt. Eine Gruppe wird uribehandelt gelassen. Die zweite Gruppe erhält Aceton allein auf die Talgdrüse ("flank organ") an der linken Seite des Tieres und 4 ug Testosteron enthaltendes Aceton täglich auf die rechtsseitige Talgdrüse ("flank organ"). Andere Gruppen erhalten Aceton allein auf die linksseitige Talgdrüse ("flank organ") und 4 ug Testosteron + 400 ^ig der erfindungsgemäßen Verbindung enthaltendes Aceton täglich auf die rechtsseitige Talgdrüse ("flank organ").

Am Ende der Jwöehigen Behandlung werden die Tiere getötet, und die Organe werden gemessen und in Fixativ für eine histologisehe Prüfung gelegt.

Eine aktive Verbindung würde das durch Testosteron induzierte Wachstum der Talgdrüse ("flank organ") hemmen. Einige der erfin-

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dungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der Beispiele 5* 6 und 9« sind sehr wirksam im Hemmen der Anregung der Drüse durch Testosteron. Die histologische Prüfung bestätigt, daß eine beträchtliche Reduktion hinsiohtlieh der Größe der Talgdrüsen ("flank organ'¹) eingetreten ist.

5· Die Wirkung aer Verbindung auf die Talgsekretion b'ei Ratten

Die Fähigkeit der Verbindungen, die Taigabsonderung bei Ratten zu hemmen, wird im wesentlichen nach dem Verfahren bestimmt, das von P.J. Ebling in "J. of Investigative Dermatology" 62 (197²I-) >

5. l6l bis 171 einschließlich der darin genannten Referenzen, beschrieben worden ist.

Einige der Verbindungen., insbesondere die der Beispiele 5* 6 und 9 und insbesondere die Verbindung des BeispL eis 5 sind sehr wirksam im Hemmen der durch Testosteron angeregten Talgsekretion bei kastrierten männlichen Ratten bei einer Verabreichung von 25 mg/kg auf subcutanem VJege, doch sind die Verbindungen unwirksam im Hemmen der dureh 5<*-Dihydro-testosteron angeregten Talgabsonderung in gleicher Dosierungsmenge. Dies dürfte anzeigen, daß die Verbindungen über den Weg der 5^-Reductase-Hemmung und nicht über den Weg des klassischen antiandrogenen Mechanismus wirken.

6. Toxizität

Es werden keinerlei toxische Symptome festgestellt, wenn die Verbindung des Beispiels 5 Mäusen oral in einer Dosis bis zu 900 rag/kg Körpergewicht verabreicht wird.

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Claims

Patentansprüche

ί 1. / In 16-Stellung disubstituierte 3-Ketosteroide der allgemeinen Formel I

(I)

in der

R, und Rp Wasserstoffatome sind oder gemeinsam eine Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, dar- - stellen,

R^ Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl- oder Cycloalkylreste mit J5 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylphenylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeuten, wobei die Phenylreste substituiert sein können,

R₁, die Hydroxylgruppe· oder der Rest -ORg ist, wobei Rg einen Acylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe darstellt, die substituiert sein kann, und

R₁- für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,

wobei auch R₂, und R₁- zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, die Carbonylgruppe bilden können.

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2. J5-Ketosteroide nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet., daß die Reste R, Alkylreste *nit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylphenylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoifaioaren im Alscylrest sind, wobei die Plienylreste substituiert sein können.
j5. 3-Ketosteroide nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R, und Rp eine Bindung z*d.schen den Kohlenstoffatomen darstellen, an das sie gebunden sind.
4. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 oder 2₃ gekennzeichnet, durch Verbindungen der allgemeinen Formel III

(in)

in der

R₁₀ die Hydroxylgruppe oder eine aeylierte Hydroxylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen im Acylrest ist, R₁₁ für ein Wasserstoff atom oder die Methyl- oder die Sthylgruppe steht, oder R₁₀ und R₁₁ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, die Carbonylgruppe bilden und BLp die Methyloder Äthylgruppe ist.
5· ^-Ketosteroide nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₁₀ die Hydroxy-, Acetoxy-, n- oder Isopropionyloxy-, Caproyl-

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* ORIGiiiAL INSPECTED

oxy- oder die Heptanoyloxygruppe ist.
6. l6_Jl6-Dimethyl-androst-4-en-17ß-ol-3-on nach Anspruch 5.
7. 3-KetoGteroide nach den Ansprüchen 4 oder 5> dadurch gekennzeichnet, daß die ^5-Bindung eine Einfachbindung ist.
8. 16, l6-DiT.ethyl-5^6-androstan-17ß-ol-3"On nach Anspruch 7·
9. Verfahren zur Herstellung der in ΐβ-Stellung disubstituierten 3-Ketosteroide nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

in der X eine geschützte Carbonylgruppe ist, R^!» ein Wasserstoff atom oder zusammen mit Rp eine Bindung bedeutet und Rp, R^, B.^ und R₁- die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen., die Schutzgruppe entfernt und dadurch die Carbonylgruppe erzeugt.
10. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem in 16-Stellung disubstituierten 3-Ketosteroid nach den Ansprüchen 1 bis 8., gegebenenfalls zusammen mit pharmakologiseh verträglichen Trägermaterialien, Verdünnungsmitteln und/oder

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üblichen Wirkstoffen.
11. Arzneimittel nach Anspruch 10 zur örtlichen Verabreichung auf Hautsbellen mit sine/? Gehalt an mindestens einer Verbindung des Anspruches 2 in Form einer Creme oder einer Salbe,

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