DE1593204B

DE1593204B - 19 nor Delta hoch 4,6 3,20 Diketoste roide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Info

Publication number: DE1593204B
Authority: DE
Inventors: Patrick A Westfield NJ Diassi (VStA)
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC

Description

Die Erfindung betrifft neue 19-nor-zl⁴-⁶-3,20-Diketosteroide der allgemeinen Formel I

CH₃ CH, C = O

in der X ein Wasserstoff- oder Chloratom und R eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der 6-Chlorverbindung 6α,7α - Oxido - 16a, 17a - dimethylmethylendioxy-19-nor-progesteron mit Chlorwasserstoffsäure behandelt oder daß man zur Herstellung des entsprechenden ^-nor-zd^-Pregnadien-S^O-dions das entsprechende 19-nor-Progesteron· mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon dehydriert.

Die erfindungsgemäß hergestellten Steroide sind physiologisch aktive Verbindungen mit gestagener Aktivität. Sie können daher an Stelle bekannter Gestagene, wie Progesteron, · zur Behandlung von habituellem Abort verwendet werden. Zu diesem

ίο Zweck können sie auf die gleiche Weise wie Progesteron verabfolgt werden. Die Dosis hängt von der jeweiligen Aktivität der Verbindung ab. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben eine vielfach höhere Aktivität als die entsprechenden 19-Methylverbindungen, z.B. Progesteron und 16a, 17a-(/?-Methyl-a-phenylmethylendioxy)-progesteron, und zwar nicht nur bei parenteraler, sondern auch bei oraler Verabfolgung. Dies geht aus folgenden Versuchen hervor.

Die gestagene Aktivität von 6-Chlor-16a,17a-dimethylmethylendioxy - 19 - nor - .I⁴⁶ - pregnadien (Verbindung A) wurde mit der von Progesteron (Verbindung B) und 16a,17a-(/?-Methyl-a-phenylmethylendioxy)-progesteron (Verbindung C; »Droxone« ®) verglichen.

Als Versuchstiere wurden nicht geschlechtsreife weibliche Kaninchen (New Zealand) mit einem Körpergewicht von 800 bis 1200 g verwendet. Für jede Gruppe wurden drei Tiere verwendet.

Die Testsubstanzen wurden in Lösung oder Suspension in Sesamöl in einer Dosis von 0,2 ml verabfolgt. Den Tieren wurde zunächst am 1., 3. und 5. Tag subcutan 5 Mikrogramm östradiolbenzoat verabfolgt. Danach wurden die Testsubstanzen entweder subcutan in einer Gesamtdosis von 1,0 Milligramm oder oral in einer Gesamtdosis von 2,0 Milligramm an den Tagen 7 bis 11 verabfolgt. Am 12. Tag erfolgte Autopsie.

Zur Bestimmung der Wirkungsdauer wurden die Kaninchen 2 Wochen vor dem Test ovariectomisiert. Die Vorbehandlung mit östradiolbenzoat wurde in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben durchgeführt. Dann wurde eine einzige Dosis des Gestagens subcutan oder oral wie vorstehend beschrieben verabfolgt.

Eine Erhaltungsdosis von 0,5 Mikrogramm östradiolbenzoat wurde alle 2 Tage während des Versuchs gegeben. Die Tiere wurden in verschiedenen Zeitabständen getötet und untersucht.

Die Proliferation des Endometriums wird histologisch untersucht. Es werden Bewertungszahlen von 0 bis 4⁺ verwendet; eine positive Reaktion wird mit 1⁺ bewertet.
Standard:

Verbindung C oral 0,5, 1,0, 2,0 und 4,0 mg,
Gesamtdosis — Standardkurve,
Verbindung B subcutan 0,125,0,25,0,5 und 1,0 mg Gesamtdosis — Standardkurve.

Die Aktivität der Verbindung A wird durch ihre relative Aktivität zu den Standardverbindungen ausgedrückt.

Literatur: M. K. Mc Ph ail, J. Physiol., Bd. 83 (1934), S. 145; C. Clauberg, Zentr. Gynaekol, Bd. 54 (1930), S. 2757; L. J. L e r η e r et al., Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med., Bd. 106 (1961), S. 231.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengestellt.

Testverbindung

Verbindung B
Verbindung C
Verbindung A

Relative Aktivität
s. c. p. o.

4 bis 8

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

16a,17a-Dimethylmethylendioxy-19-nor-/J⁴⁶-pregnadien-3,20-dion

In eine Lösung, die 100 mg 16a,17a-Dimethylmethylendioxy - 19 - nor - progesteron und 67,6 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 6 ml Dioxan enthält, wird 30 Sekunden Chlorwasserstoffgas eingeleitet.

Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen. Während dieser Zeit scheiden sich Kristalle von 2,3-Dichlor-5,6-dicyanhydrochinon ab. Diese Kristalle werden abfiltriert und mit Dioxan gewaschen. Die Filtrate und Waschlösungen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an einer Platte aus neutralem Aluminiumoxid (Woelm; Aktivität V) chromatographiert. Die Platte wird mit einer Mischung von 40% Chloroform und 60% Hexan entwickelt. Die Eluierung der im UV-Licht erkennbaren Bande mit einem Rf-Wert von 0,6 liefert nach der Umkristallisation des Rückstandes 36 mg 16a,17a-Dimethylmethylendioxy-19-nor-/l⁴⁶-pregnadien-3,20-dion vom Schmp. 210 bis 212°C.

/?_η!!Γ^ϋ'=282πΐμ(ε = 21000).
Beispiel 2

16a, 17a-(/3-Methyl-a-phenylmethylendioxy)-19-nor-zl⁴-⁶-pregnadien-3,20-dion

Gemäß Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von 16a,17a-(/?-Methyl-a-phenylmethylendioxy)-19-norprogesteron erhält man die entsprechende Verbindung vom Schmp. 150 bis 151° C.

[α] £ + 68,6 (CHCl₃), λ ί£ϊ"""= 283 πΐμ (ε = 25 000).

C₂₈H₃₂O₄ (432,54):
Berechnet ... C77,75, H7,46;
gefunden .... C 77,79, H 7,47.

Beispiel 3

o-Chlor-lo^na-dimethylmethylendioxy-19-nor-zl⁴ⁱ⁶-pregnadien-3,20-dion

Eine Lösung von 25 mg 6a,7a-Oxido-16a,17a-dimethylmethylendioxy-19-nor-progesteron in 4 ml einer Chloroformlösung, die 11,5 mg Chlorwasserstoff im Milliliter enthält, wird bei Raumtemperatur 60 Minuten stehengelassen. Danach wird die Lösung mit Chloroform verdünnt, mit Wasser, 5%iger Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser neutral gewaschen. Die Chloroformlösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Florisil als Adsorptionsmittel plattenchromatographiert und mit einer Mischung von 20% Äthylacetat und 80% Chloroform als Entwicklungslösung eluiert. Man erhält eine Bande bei einem Rf-Wert von 0,4, die im UV-Licht erkennbar ist. Diese Bande wird mit Äthylacetat eluiert. Das Äthylacetateluat wird eingedampft und der Rückstand umkristallisiert. Man erhält 18 mg der gewünschten Verbindung vom Schmp. 205 bis 207° C.

ASi"^ä0H= 284 ma (ε = 21000).

Das erfindungsgemäß eingesetzte 6a,7a-Oxido-16a, 17a - dimethylmethylendioxy - 19 - nor - progesteron wird folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung von 93 mg 16α,17α - Dimethylmethylendioxy - 19 - norzl⁴-⁶ - pregnadien - 3,20 - dion in 12,5 ml Methylenchlorid wird auf 0°C abgekühlt und mit 225 mg m-Chlorperbenzoesäure versetzt.

Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur 40 Stunden stehengelassen und dann mit 15 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 5%iger Natriumsulfitlösung, anschließend mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an neutralem Aluminiumoxid (Woelm, AktivitätV) plattenchromatographiert. Als Entwicklungslösungsmittel wird Chloroform verwendet. Die Eluierung der im UV-Licht bei einem Rf-Wert von 0,3 erkennbaren Bande und Umkristallisation des erhaltenen Rückstandes mit Äthylacetat liefert die gewünschte Verbindung vom Schmp. 230 bis 232⁰C.

λ^^!°^Η=242πΐμ(ε= 16 600).
C₂₃H₃₀O₅ (386,47):

Berechnet
gefunden .

C 71,48, H 7,82;
C 71,56, H 7,94.

Claims

Patentansprüche:

1. 19-nor-zl⁴'⁶-3,20-Diketosteroide der allgemeinen Formel I

CH₃ CH, C=O

in der X ein Wasserstoff- oder Chloratom und R eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der 19-nor-J⁴·⁶-3,20-Diketosteroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der 6-Chlorverbindung 6α,7α- Oxido-16a, 17a-dimethylmethylendioxy -19 - nor. - progesteron mit Chlorwasserstoffsäure behandelt oder daß man zur Herstellung des entsprechenden 19-nor-zl⁴⁶-Pregnadien-3,20-dions das entsprechende 19-nor-Progesteron mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon dehydriert.

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und Hilfsstoffen.