DK143757B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 16,16-disubstituerede 3-oxoandrostener - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 16,16-disubstituerede 3-oxoandrostener Download PDFInfo
- Publication number
- DK143757B DK143757B DK123476AA DK123476A DK143757B DK 143757 B DK143757 B DK 143757B DK 123476A A DK123476A A DK 123476AA DK 123476 A DK123476 A DK 123476A DK 143757 B DK143757 B DK 143757B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- carbon atoms
- group
- alkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- -1 16,16-DISUBSTITUTED 3-OXOANDROSTEN Chemical class 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 claims description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 6
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 claims 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 claims 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 4
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 4
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 2
- 102000010640 androgen binding protein Human genes 0.000 description 2
- 108010077825 androgen binding protein Proteins 0.000 description 2
- 150000001443 androstenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- YQACAXHKQZCEOI-UDCWSGSHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YQACAXHKQZCEOI-UDCWSGSHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 108010029908 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000001779 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 5α-Androsterone Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000220438 Arachis Species 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 150000001441 androstanes Chemical class 0.000 description 1
- 229940061641 androsterone Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003370 receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0037—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
(19) DANMARK (^)
|j| 02) FREMLÆGGELSESSKRIFT ου 143757 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 1234/76 (51) (^.α.3 C 07 J 1/00 (22) Indleveringsdag ^ 9 · ♦ 1 97 6 (24) Løbedag 19* ®ar. 1976 (41) Aim. tilgængelig 22. s ep. 1976 (44) Fremlagt 5· okt. 1981 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag “ (62) Stamansøgning nr. ~
(30) Prioritet 21. mar. 1975, 1l8l9/75, GB
(71) Ansøger BEECHAM GROUP LIMITED, Brentford, GB.
(72) Opfinder Frederick £asfsidy, GB.
(74) Fuldmægtig Plougmann & Vingtoft Patent tur eau.
(54) Analogifremgangemåde til frem» stilling af 1 6,1 6-disubstituerede 3-oxoandrostener.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte forbindelser med farmaceutisk virkning, nemlig 16,16-disubstituerede 3-oxoandrostener, som kan anvendes til behandling af androgenafhængige hudlidelser.
Mange hudlidelser, f.eks. acne og seborrhoea, antages at opstå på grund af usædvanlig stor talgsekretion fra talgkirtlerne
Mk U under androgenisk stimulering. Det antages nu, at testosteron, D den overordnede cirkulerende androgen, omdannes til 5a-dihydrotesto- ^ steron (DHT) på androgen-receptorceller, og at DHT derfor er den bio- ;f logisk aktive androgen, der forårsager denne stimulering. Det enzym, ιέ 2 2 t43757 4 der fremkalder denne omdannelse, er Δ -3-ketosteroid-5a-reductase.
Det er derfor klart, at en forbindelse, som kan inhibere dette enzyms virkning på det cirkulerende testosteron, eller som har anti--androgenisk virkning i kraft af sin evne til at konkurrere med DHT om receptorpositionerne, kan anvendes til behandling af de ovennævnte hudlidelser.
Det har nu vist sig, at visse hidtil ukendte androstener, som er beslægtet med testosteron, men di-substitueret i 16-stillingen med bestemte carbonhydridgrupper, har 5a-reductase-inhiberende virkning, og at de tilsvarende androstaner er svage anti-androgener i kraft af deres evne til at konkurrere med DHT om receptorpositionerne. Disse androstener har også en meget svag anti-androgenisk virkning af denne konkurrerende art. Disse steroider kan derfor anvendes til behandling af de ovenfor anførte hudlidelser, f.eks. acne og seborrhoea. Det antages, at behandling af andre androgenafhængige lidelser, som er knyttet til huden og hårfolliklerne, f.eks. hirsutisme hos kvinder, androgenisk alopecia og maskulint skaldethedsmønster hos kvinder, også er mulig med disse steroider.
Det er kendt (W. Voigt og S.L. Hsia, Endrocrinology, 1973, 92_, 1216 -1222), at 4-androsten-3-on-17β-carboxylsyre med den nedenfor anførte formel A og dens methylester har 5a-reductase-inhiberende virkning
^^COOH
Disse to forbindelser er imidlertid strukturelt mindre nært beslægtede med androstenerne, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, end testosteron, som anvendes som standardreference-androgen.
Det er også kendt fra USA patentskrift nr. 3.853.926, at 173-hydroxy--16,16-dimethyl-estr-4-en-3-on med formlen B
3 143767
OH
er en anti-androgen og kan undertrykke talgsekretionen hos rotter.
Steroidet B er en estren, medens de umættede steroider, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er androstener. Det faktum at 19-nor-testosteron, en estren, og de fleste derivater deraf er gestagener, og at testosteron, en androsteron, er en androgen, viser klart, at der ikke med sikkerhed kan forudsiges noget om farmaceutisk virkning fra den ene til den anden klasse af steroider.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I
r4 r5 o 3 hvor R betegner alkyl med 1-5 carbonatomer, alkenyl med 3-6 carbonatomer eller phenylalkyl, hvor alkyldelen indeholder 1-3 carbonatomer, og phenyIdelen eventuelt er substitueret med alkyl 4 med 1-4 carbonatomer, halogen eller nitro; R betegner hydroxy 6 6 eller en gruppe OR , hvor R betegner acyl med 2-7 carbonatomer, alkyl med 1-4 carbonatomer eller eventuelt i phenylkernen med alkyl med 1-4 carbonatomer, halogen eller nitro substitueret 5 benzyl; R betegner hydrogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer; 4 5 eller R og R sammen med det carbonatom, til hvilket de er knyttet, danner en carbonylgruppe.
* 3 4 143757 I formlen I vil R ofte være en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer eller en phenylalkylgruppe, hvor alkyldelen indeholder 1-3 carbonatomer, og phenylgruppen eventuelt er substitueret.
3
Egnede eksempler på R er følgende grupper: methyl, ethyl, propyl, benzyl og phenylethyl. Phenyldelene i benzyl- og phenylethyl- grupperne kan være substitueret med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, halogen eller en nitrogruppe. R kan også hensigts- -¾ mæssigt være en allyl- eller butenylgruppe. R- er fortrinsvis en methyl-, ethyl- eller n- eller isopropylgruppe, navnlig en methylgruppe.
4 o 4
Det er særlig hensigtsmæssigt, at R er en hydroxygruppe. Nar R imid- 6 6 lertid er en gruppe OR , er egnede eksempler på R følgende grupper: acetyl, n- og isopropionyl, n-, sek.- og tert.butyryl, caproyl, hepta-noyl, methyl, ethyl, n- og isopropyl og n-, sek.- og tert.butyl samt benzyl. PhenyIdelen i benzylgruppen kan være substitueret med alkyl med 1-4 carbonatomer, halogen eller nitro.
Egnede eksempler på r~* er hydrogen, methyl, ethyl, n- og isopropyl og n-butyl. R5 er fortrinsvis hydrogen eller methyl, navnlig hydrogen.
Inden for forbindelserne med formlen I er en særlig foretrukken klasse forbindelser sådanne, som har den almene formel III
*lc 11 L ~ - -r11 \ ch. in o hvor R10 betegner hydroxy, som eventuelt er acyleret med acyl med 2 -7 carbonatomer, R^"*· betegner hydrogen eller methyl, eller R10 og R^ sammen med det carbonatom, til hvilket de er bundet, danner en carbo-nylgruppe.
R"^ kan f.eks. være hydroxy, acetoxy, n- eller isopropionyloxy, ca-proyloxy og heptanoyloxy.
«· ^ 5 143757 R·*·^ er fortrinsvis en hydroxygruppe.
R11 er fortrinsvis hydrogen eller methyl, eller R^ og R^ danner sammen med det carbonatom, til hvilket de er bundet, en carbonyl-gruppe. R^·*" er især et hydrogenatom.
På grund af den særlig gode virkning, som sådanne forbindelser udviser, går en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen ud på, at der fremstilles en forbindelse med den almene formel III, hvor R10 betegner hydroxy eller caproyloxy, og R·^ betegner hydrogen.
En forbindelse, som har den almene formel III, og som er særlig nyttig i kraft af sin 5-a-reductase-inhiberende virkning, er androst-4-en--16,16-dimethyl-173-ol-3-on.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelser med den almene formel I er ejendommelig ved, at 1 en forbindelse med den almene formel IV 4
IV
3 4 5 hvor X betegner beskyttet carbonyl, og R , R og R har den i forbindelse med formlen I anførte betydning, fjernes beskyttelsesgruppen til dannelse af en ubeskyttet carbonylgruppe i 3-stillingenf 4 hvorefter, om ønsket, en hydroxygruppe R omdannes til en gruppe OR6 ved acylering eller forethring på i og for sig kendt måde.
Bindingen i formlen IV omlejres under reaktionen til fjernelse af beskyttelsen, hvorved der fås den ønskede 4,5-binding i produktet.
143757 6
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er en sædvanlig fjernelse af beskyttelsen fra en beskyttet carbonylgruppe. Gruppen X kan således være en ketaliseret carbonylgruppe, f.eks. ^^0 (CH0) C, hvor n er 2 n / 2 eller 3, eller R'X^ C, hvor R'X er en alkohol- eller thiolrest (X er henholdsvis oxygen eller svovl), i hvilket tilfælde fjernelsen af beskyttelsen hensigtsmæssigt udføres ved syrehydrolyse; eller den kan være en thioketaliseret carbonylgruppe, f.eks.
/°\ (CH-),; C eller (CH0) x C, hvor n er 2 eller 3, i hvilket til- 2 n\ X 2 X / s xs fælde fjernelsen af beskyttelsen hensigtsmæssigt kan udføres under anvendelse af mercurisalte eller ved syrehydrolyse.
Efter fjernelse af beskyttelsen kan nedenstående fakultative trin udføres: o 4 5 4 Når R og R ikke danner en carbonylgruppe, kan gruppen R varieres på sædvanlig måde. F.eks. kan forbindelser med formlen I, hvor 4 R er en acyleret eller forethret hydroxygruppe, fremstilles ved sædvanlig acylering eller forethring af forbindelser med formlen 4 I, hvor R er en hydroxygruppe. Sådanne reaktioner omfatter omsætning af hydroxygruppen med acylchlorider eller acylanhydrider såsom acetylchlorid eller eddikesyreanhydrid under vandfrie betingelser til dannelse af acylderivater, og omsætning af et natriumsalt af hydroxygruppen med et alkylhalogenid til dannelse af et forethret derivat.
Forbindelserne med formlen IV er hidtil ukendte og kan anvendes som mellemprodukter til dannelse af de farmaceutisk aktive forbindelser med formlen I.
7 143757
Forbindelserne med formlen IV kan på deres side fremstilles ved en fremgangsmåde, som består i, at der i 16-stillingen i en forbindelse med den almene formel V
3 substitueres med de ønskede grupper R , hvorefter, om ønsket, 17- 4 5 -carbonylgruppen omdannes til andre grupper R og R på sædvanlig .45 made. R og R har den i forbindelse med formlen IV anførte betydning. Mindre foretrukket kan de 16-monosubstituerede mellemprodukter først isoleres og derefter yderligere substitueres i 16- stillingen.
Substitutionsreaktionen kan hensigtsmæssigt udføres ved at omsætte 3 den valgte forbindelse med formlen V med en forbindelse R Y i nærværelse af en stærk base, der er kun lidt nucleofil. Det er hensigtsmæssigt, at Y er et halogenid, tosylat, mesylat eller azid,at basen er et hydrid såsom natriumhydrid, og at reaktionen udføres under vandfri betingelser.
Den fakultative omdannelse af 17-carbonylgruppen til andre grupper 4 5 R og R kan udføres under anvendelse af sædvanlige metoder. F.eks.
4 5 kan forbindelser, hvor R er hydroxy, og R er enten hydrogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer, fremstilles ud fra den tilsvarende 17- carbonylforbindelse enten ved reduktion eller ved omsætning med et C^_g-alkyl-Grignatd-reagens eller et C^_,--alkyl-metalcomplex (hensigtsmæssigt et C1_5-alkyllithiumcomplex). Reduktionen kan hensigtsmæssigt udføres under anvendelse af lithiumaluminiumhydrid. Der- 4 efter kan den således dannede R “hydroxygruppe, om ønsket, selv acy- 4 leres eller forethres til dannelse af en anden gruppe R som ovenfor beskrevet.
143757 8
Forbindelserne med formlen V kan fremstilles ved oxidation af de tilsvarende 17-hydroxyforbindelser med den almene formel VI
OH
c£> vi hvor X har den i forbindelse med formlen V anførte betydning, under neutrale eller basiske betingelser.
Denne omsætning udføres bekvemt under anvendelse af enten sølvcarbo-nat på et inert bærestof såsom kiselgur eller ved anvendelse af Collins-reagens, som er en blanding af chromtrioxid og pyridin i methylendichlorid.
Forbindelserne med formlen VI kan fremstilles ved at beskytte car-bonylgruppen i den tilsvarende forbindelse med formlen VII
VI1
Denne omsætning udføres under sædvanlige betingelser til dannelse af den ønskede beskyttede carbonylgruppe X. Når der f.eks. skal fremstilles en ketaliseret carbonylgruppe, omsættes forbindelsen med formlen VII med en egnet alkohol eller thiol i nærværelse af syre. På denne måde fører anvendelse af f.eks. ethylenglycol til en 3,3-ethylendioxy--carbonylbeskyttende gruppe.
9 143757 4.5- Bindingen omlejres under reaktionen til dannelse af en 5.6- binding.
Det fremgår af det ovenstående, at en særlig velegnet præparativ vej til forbindelser med formlen I er som vist på nedenstående diagram:
OH
VI1 beskyttelse . v
OH
^ VI
oxidation
16,16-disub-stitution 'V
10 143757
Fortsat R4 3 3 fakultativ s carbonylomdannelse fjernelse af beskyttelsen
Den således fremstillede forbindelse med formlen I kan derefter, om ønsket, omdannes til en anden forbindelse med formlen I som ovenfor beskrevet.
Med de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser kan der fremstilles et farmaceutisk præparat, som indeholder en forbindelse med formlen I sammen med et farmaceutisk tolerabelt bærestof.
De omhandlede forbindelser vil normalt blive formuleret til en creme eller salve til topisk administration på huden. Et foretrukket præparat er derfor et farmaceutisk præparat til topisk 11 143757 administration på huden, hvilket præparat indeholder en forbindelse med formlen I, som er blevet formuleret til en creme eller salve.
Creme- eller salvepræparater, som kan anvendes til forbindelser med formlen I, er sædvanlige præparater, som er kendt på området, f.eks. præparater, som er beskrevet i standardværker angående farmaceutika og kosmetika, f.eks. Harry's Cosmeticology, udgivet af Leonard Hiil Books, og British Pharmacopoeia. Simple eksempler på velegnede formuleringer er sådanne, som indeholder en emulgerende standardsalve-basis eller en vandfri polyethylenglycol.
Det antages, at visse af forbindelserne med formlen I er aktive, når de indtages ad oral vej. Sådanne forbindelser kan derfor formuleres sammen med inerte bærestoffer til præparater, som er sædvanlige til administration på denne måde, f.eks. tabletter, kapsler og sirupper .
Ved administration af en effektiv mængde af en forbindelse med formlen I kan androgenafhængige hudlidelser behandles.
Forbindelserne med formlen I er særlig værdifulde til behandling af acne og seborrhoea.
Forbindelserne med formlen I administreres fortrinsvis topisk på den angrebne hud.
Forbindelserne med formlen I har den fordel, at de giver effektiv lindring ved behandlingen af androgenafhængige hudlidelser, samtidig med at de tilsyneladende ikke har skadelige hormonale bivirkninger.
Det er klart, at ét eller flere af de antibakterielle midler, som almindeligvis anvendes ved behandlingen af acne og seborrhoea-infek-tioner, kan inkorporeres i de omhandlede præparater, når disse præparater skal anvendes til en sådan behandling.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen I og fremstillingen af mellemprodukter deraf til anvendelse dertil samt farmakologiske forsøg illustreres nærmere i det følgende:
Eksempel 1.
143757 12
OH
Androstan-5-en-3,3-ethylendioxy-173_ol fremstilles ud fra androst--4-en-173~ol-3-on og fås i form af fine hvide nåle med smeltepunkt 185 - 186°C (af methanol/vand) under anvendelse af den af J.A. Campbell, J.C. Babcock og J.A. Hogg i J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 4717 - 4721 angivne metode.
Eksempel 2.
O
20 g sølvcarbonat på kiselgur tørres ved azeotrop afdestillation af eventuelt tilstedeværende fugtighed ved hjælp af benzen. Oxidationsmidlet suspenderes i 200 ml tørt benzen, og der tilsættes 1 g androst-5-en-3,3-ethylendioxy-173”Ol i 50 ml benzen, og blandingen koges under tilbagesvaling i 4 timer. Der opnås fuldstændig oxidation. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet inddampes, hvorved der fås 0,95 g androst-5-en-3,3-ethylendioxy-17-on i form af fine hvide nåle, som efter krystallisation af methanol smelter ved 189 - 190°C.
13 143757
Der kan også fås fuldstændig oxidation ved anvendelse af chromtrio-xid og pyridin i raethylenchlorid.
Eksempel 3.
0 'CH3 0^ 2,92 g androst-5-en-3,3-ethylendioxy-17-on opløses i 60 ml tørt tetrahydrofuran. 2,92 g natriumhydrid tilsættes efterfulgt af 5 ml methyliodid, og reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 4 timer. Tetrahydrofuranet afdampes under reduceret tryk, og remanensen fordeles mellem ethylacetat og vand. Ethylacetatfasen vaskes atter med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved der fås 3,21 g fast stof. Dette faste stof om-krystalliseres af methanol/vand, hvorved der fås 2,4 g androst-5--en-3,3-ethylendioxy-16,16-dimethyl-17-on i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 138 - 142°C.
På lignende måde fremstilles de nedenfor anføtte forbindelser:
Eksempel 3a.
Androst-5-en-3,3-ethylendioxy-16,16-diallyl-17-on, smeltepunkt 100 - 101°C (af methanol).
Eksempel 3b.
Androst-5-en-3,3-ethylendioxy-16,16-dibenzyl-17-on, i form af et hvidt skum (infrarød carbonylabsorption ved 1725 cm ^).
Eksempel 3c.
143757 14
Androst-5-en-3,3-ethylendioxy-16,16-di-n-butyl-17-on, smeltepunkt 165 - 167°C (af methanol).
Eksempel 3d.
Androst-5-en-3,3-ethylendioxy-16,16-diethyl-17-on, smeltepunkt 146 -148°C (af methanol).
Eksempel 4.
OH
'CH3 1,5 g androst-5-en-3-ethylendioxy-16,16-dimethyl-17-on opløses i 100 ml tørt ether, og der tilsættes 0,1 g lithiumaluminiumhydrid. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter, hvorefter den overskydende mængde hydrid sønderdeles ved tilsætning af et overskud af ethylacetat. Blandingen rystes derpå med en opløsning af kalium-natriumtartrat, og den organiske fase fraskilles og vaskes med vand, før den tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Ved filtrering og inddampning af filtratet til tørhed fås 1,47 g androst-5-en-3,3--ethylendioxy-16,16-dimethyl-173-ol i form af et hvidt pulver, som efter krystallisation af ethylacetat smelter ved 178 - 179°C.
På lignende måde fremstilles de nedenfor anførte forbindelser:
Eksempel 4a.
Androst-5-en-3,3-ethylendioxy-16,16-diallyl-178-ol, smeltepunkt 149 -151°C.
Eksempel 5.
143757 15 θΗ 1 g androst-5-en-3,3-ethylendioxy-16,16-dimethyl-17i3-ol opløses i 30 ml methanol, og der tilsættes 5 ml 2,5N saltsyreopløsning. Blandingen koges under tilbagesvaling i 1 time for at opnå fuldstændig hydrolyse af ketalen. Reaktionsblandingen optages i et overskud af ethylacetat og vaskes med vand til neutral reaktion. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og filtreres, og filtratet inddampes til tørhed, hvorved der fås 0,88 g af et hvidt fast stof. Ved omkrystallisation af petroleumsether (kogeinterval 60 -80°C)/ethylacetat fås 0,76 g androst-4-en-16,16-dimethyl-17|3-ol--3-on i form af hvide nåle med smeltepunkt 170 - 172°C.
På lignende måde fremstilles følgende forbindelse:
Eksempel 5a.
Androst-4-en-16,16-diallyl-17|3-ol-3-on, som er en tyk olie med infrarød carbonylabsorption ved 1680 cm”1.
Eksempel 6.
O
ch3 16 1*3?” 0,25 g androst-5-en-3,3-ethylendioxy-16,16-dimethyl-17-on opløses i 7,5 ml methanol, og der tilsættes 1,5 ml 2,5N saltsyreopløsning. Opløsningen koges under tilbagesvaling i 30 minutter, og efter afkøling tilsættes et overskud af ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vand til neutral reaktion, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved der fås 0,2 g af et hvidt fast stof, som omkrystalliseres af petroleumsether (kogeinterval 60 - 80°C), hvorved der fås 0,16 g androst-4-en-16,16-dimethyl--3,17-dion i form af hvide nåle med smeltepunkt 164 - 165°C.
På lignende måde fremstilles de nedenfor anførte forbindelser:
Eksempel 6a.
Androst-4-en-16,16-diallyl-3,17-dion, smeltepunkt 118 - 120°C (af petroleumsether med kogeinterval 60 - 80°C).
Eksempel 6b.
Androst-4-en-16,16-dibenzyl-3,17-dion, smeltepunkt 150 - 152°C (af petroleumsether med kogeinterval 60 - 80°C).
Eksempel 6c.
Androst-4-en-16,16-di-n-butyl-3,17-dion, i form af en tyk olie med infrarøde carbonylabsorptioner ved 1680 og 1720 cm
Eksempel 6d.
Androst-4-en-16,16-diethyl-3,17-dion, i form af en halvkrystalliseret olie med infrarøde carbonylabsorptioner ved 1680 og 1720 cm 17 143767
EkSempel 7· OCOCHj o' 0,158 g androst-4-en-16,16*-dimethyl-17|3-ol-3-on opløses i 4 ml tørt benzen, og der tilsættes 0,14 g tørt pyridin og 0,12 g ace-tylchlorid. Blandingen koges under tilbagesvaling i 30 minutter, afkøles og hældes ud i et overskud af ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskes med fortyndet saltsyre og derefter med vand, før den tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Ved filtrering og inddampning af filtratet til tørhed fås 0,156 g af et fast stof, som omkrystal-liseres af petroleumsether (kogeinterval 60 - 80°C), hvorved der fås 0,100 g androst-4-en-16,16-dimethyl-17|3-ol-3-on-acetat i form af hvide nålé med smeltepunkt 153 - 155°C.
På lignende måde fremstilles følgende forbindelse:
Eksempel 7a.
Androst-4-en-16,16-dimethyl-17f3-ol-3-on-hexanoat, smeltepunkt 105 -107°C (af methanol).
Eksempel 8.
^,'CH3 0,5 g androst-5-en-3,3-ethylendioxy-16,16-dimethyl-17-on opløses i 18 143757 tørt ether og holdes under nitrogenatmosfære. Et stort overskud af methyllithium (20 ml af en 1,75M opløsning i hexan) tilsættes i løbet af 10 minutter. Der dannes øjeblikkelig et bundfald. Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, før den overskydende mængde methyllithium sønderdeles ved forsigtig tilsætning af vand. Produktet ekstraheres med ethylacetat, og den organiske fase vaskes med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved der fås 0,51 g af et hvidt fast stof. Dette faste stof omkrystalliseres af petroleumsether (kogeinterval 60 - 80°C), hvorved der fås 0,40 g androst-5-en-3,3-ethylendioxy-16,16,17a-trime-thyl-17p-ol i form af hvide krystaller med smeltepunkt 170 - 171°C.
Eksempel 9. OH
I -3 x/ 'CH3 1,1 g androst-5-en-3,3-ethylendioxy-16,16,17a-trimethyl-173-ol opløses i 50 ml methanol, og der tilsættes 10 ml 2,5N saltsyreopløsning. Blandingen koges under tilbagesvaling i 15 minutter. Produktet ekstraheres med ethylacetat, og den organiske fase vaskes til neutral reaktion med vand. Efter tørring over vandfrit magnesiumsulfat og filtrering inddampes filtratet til tørhed, hvorved der fås 0,94 g af et råt fast stof. Dette faste stof omkrystalliseres af petroleumsether (kogeinterval· 60 - 80°C), hvorved der fås 0,54 g androst-4-en-16,16,17a-trimethyl-170-ol-3-on i form af hvide flåger med smeltepunkt 165 - 166°C.
19 1437 57
Farmakologisk beskrivelse.
1. Androgenisk/anabolisk forsøg og anti-androgenisk forsøg.
Den anvendte metode var dybest set den af Hershberger et al. i Proc.
Soc. Exp. Biol. Med., 8_3, 175, (1953) beskrevne metode med mindre modifikationer.
Ikke-kønsmodne hanrotter med en vægt på 50 - 60 g blev kastreret under nembutal-anæstesi.- Dyrene fik medikament i 4 dage begyndende på 5. dagen efter kastreringen. Dyrenes kropsvægt blev målt i den periode, hvor de fik medikament. Den 10. dag efter kastreringen blev dyrene dræbt, og vægten af sædblæren, den ventrale prostata, levator ani-musklen og thymus blev målt, ligesom hele kropsvægten blev målt.
Disse data blev derefter sammenlignet med data fra kontroldyr. Forbindelserne blev formuleret som opløsninger eller suspensioner i arachisolie, og de blev indgivet subcutant.
Androgenisk/anabolisk forsøg.
Til dette forsøg blev forbindelserne givet i en dosis på 50 mg/kg subcutant, og resultaterne blev sammenlignet med kontroldyr, som subcutant fik testosteron i en dosis på 1 mg/kg. Begge rækker data blev sammenlignet med data fra kastrerede kontroldyr, som ikke fik medikament.
Anti-androgenisk forsøg.
Til dette forsøg blev forbindelserne administreret i en dosis på 50 mg/kg subcutant jævnsides med testosteron i en dosis på 1 mg/kg subcutant for at bestemme inhiberingsgraden i sammenligning med kontroldyr, som fik testosteron i en dosis på 1 mg/kg subcutant. Begge rækker data blev sammenlignet med data fra kastrerede kontroldyr, som ikke fik medikament. Resultaterne er anført i nedenstående tabel I.
143757 20
Tabel I
Forbindelse Androgenisk respons, Anti-androgeniske data, fremstillet styrke i procent i procent inhibering ifølge ek- forhold til testoste- sempel nr. ron sædblære prostata sædblære prostata 5 0,15 0,36 12,1 14,4 6. - - 17,8 35,0 9 --6,5 19,7 cyproteron- acetat 20 mg/kg - - 54,0 56,5 2. Androgen-fortrængningsforsøg.
3
Forbindelsernes evne til at fortrænge [ H]-5a-dihydrotestosteron fra cytosol-androgenbindende proteiner med høj affinitet, der var isoleret fra rotteprostata og -epididymis, blev undersøgt in vitro under anvendelse af den af W.I.P. Mainwaring, F.R. Mangan, P.A. Feherty og M. Freifeld i Molecular and Cellular Endocrinology, 1974, 1, 113 -128 angivne metode.
0,1 ml's prøver af cytosol inkuberedes natten over i nærværelse af -in i 5 x 10 M [ H]-5a-dihydrotestosteron (47 Ci/millimol, The Radiochemical Centre, Amersham), enten alene eller sammen med den forbindelse, som skulle afprøves, i en koncentration på 5 x 10 -7 -7 5 x 10 og 2,5 x 10 M. Forbindelsernes evne til at fortrænge 3 [ H]-5a-DHT fra bindingsproteinerne kunne ses som en formindskelse af antallet af impulser, der var bundet i den overstående væske. Resultaterne er anført i nedenstående tabel II.
Tabel II
3
Procent fortrængning af [ H]-5a-dihydrotestosteron fra androgen- bindende proteiner 3 -10
[ H]-5a-DHT koncentration 5 x 10 M
21 143757
Forbindelse 2,5 x 10 5,0 x 10 5,0 x 1Q-Sl prosta- epi- pro- epi- pro- epi- ta didy- stata didy- stata didy- mis mis mis 5 36 0 50 4 81 64 6 16 0 27 0 80 48 9 32 0 46 4 88 81 DHT 86 72 86 75 90 83 3. Inhibering af testosteron-5a-reductase.
4
Bestemmelsen af dette enzyms aktivitet (/^ -3-ketosteroid-5a-reduc-tase blev udført i det væsentlige som beskrevet af W.I.P. Mainwaring og F.R. Mangan, J. Endocrinology, 1973, 5JJ, 121 - 139.
Den procentvise omdannelse af testosteron (T) til 5a-dihydrotesto-steron (DHT) i dette system lå i området mellem 15 og 30%, afhængig af de forskellige formuleringer. Inhibering af omdannelsen blev konstateret ved en reduktion i antallet af impulser pr. minut, der var knyttet til DHT.
% omdannelse = -CP11), D.HT- x ioo%
cpm T + cpm DHT
% omdannelse uden forbindelse - % omdannelse med fc?r-% inhibering = ---ffXa&Slae % omdannelse uden forbindelse (cpm = antal impulser pr. minut)
Resultaterne fremgår af nedenstående tabel III og tabel IV.
Tabel III
143757 22
Forbindelse % inhibering af 5a-reductase -5
forbindelse i 1 x 10 M
5 30,0 (3) 6 23,1 (2) 9 27,3 (2)
Tabel IV
Forbindelse % inhibering af 5a-reductase -4
koncentration 1 x 10 M
androst-4-en-16,16-dime- thyl-170-ol-3-on 58,0 (7) androst-4-en-16,16-dime- thyl-3,17-dion 56,8 (3) androst-4-en-16,16,17a-tri- methyl-17p-ol-3-on 48,9 (3) andro s t-4-en-16,16-dimethyl- 17β-ο1-3-οη-17-me- thylether 52,7 (3) androst-4-en-16,16-dime-thyl-173-ol-3-on-17-ben- zylether 41,2 (3) androst-4-en-16,16-dime-thyl-173-ol-3-on-17-hexa- noat 65,4 (3) androst-4-en-16,16-diethyl- 173-ol-3-on 44,7 (3) 23 143757
Tabel IV fortsat androst-4-en-16,16-diethyl- 3.17- dion 28,1 (3) androst-4-en-16,16-diallyl- 17β-ο1-3-οη 27,6 (3) androst-4-en-16,16-diallyl- 3.17- dion 15,0 (3) androst-4-en-16,16-dibenzyl- 3.17- dion 26,4 (3) ( ) tallene i paranteserne anqiver antallet af forsøg.
4. Forbindelsernes indvirkning på den testosteron-inducerede vækst af et organ på siden af en hamster.
Hos kastrerede hanhamstere eller uopererede hunhamstere kan flankeorganet (en talgkirtel) stimuleres til vækst ved topisk applikation af testosteron. Testosteron omdannes i denne kirtel til 5a-dihydrotestosteron (S. Takayashu og K. Adachi, Endocrinology, 1972, 90 73 - 80), som nu antages at være den aktive androgen i de fleste androgenafhængige receptororganer. Forbindelsernes evne til at inhibere denne stimulering blev undersøgt i det væsentlige under anvendelse af den af W. Voigt og S.L. Hsia, Endocrinology, 1973, 92, 1216 - 1222,angivne metode.
Voksne hanhamstere blev kastreret af scrotal vej . 1 uge senere blev de opdelt i grupper på hver 4 dyr og behandlet på følgende måde: en gruppe blev ikke behandlet. En anden gruppe fik kun acetone på flankeorganet på venstre side af dyret og acetone indeholdende 4^ug testosteron pr. dag på højre sides flankéorgan. Andre grupper fik acetone alene på den venstre sides flankeorgan og acetone indeholdende 4yUg testosteron plus 4 00^,ug forbindelse pr. dag på højre sides flankeorgan.
Efter 3 ugers behandling blev dyrene dræbt, og organerne blev målt og placeret i fixativ til histologisk undersøgelse. >
Claims (4)
143757 24 En aktiv forbindelse kunne inhibere den testosteron-inducerede vækst af flankeorganet. Nogle af forbindelserne, især forbindelserne 5, 6 og 9, var meget effektive til at inhibere den af testosteron fremkaldte kirtelstimulering. Histologisk undersøgelse bekræftede, at der var en betydelig reduktion i flankeorganets talgkirtelstørrelse.
5. Forbindelsernes virkning på talgsekretionen hos rotter. Forbindelsernes evne til at inhibere talgsekretion hos rotter blev bestemt i det væsentlige efter den af F.J. Ebling, J. of Investigative Dermatology, 1974, 62, 161 - 171 og referencer dertil, angivne metode. Nogle af forbindelserne, f.eks. forbindelserne 5, 6 og 9, navnlig forbindelse 5, var meget effektive til at inhibere den testosteronstimulerede talgsekretion hos kastrerede hanrotter, når de blev givet i en dosis på 25 mg/kg subcutant, men kunne ikke inhibere 5a-dihydrotestosteronstimuleret talgsekretion i samme dosisniveau. Dette kunne indicere, at sådanne forbindelser virker via 5a-reductase-inhibering og ikke via en klassisk anti-androgenisk mekanisme.
6. Toxicitet. Der kunne ikke konstateres toxiske symptomer, når forbindelse 5 til mus blev givet i doser på op til 900 mg/kg oralt. Patentkrav.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 16,16-disubstituerede 3-oxoandrostener med den almene formel I 143757 25 f 5 O 1 3 hvor R betegner alkyl med 1-5 carbonatomer, alkenyl med 3-6 carbonatomer eller phenylalkyl, hvor alkyIdelen indeholder 1-3 carbonatomer, og phenyldelen eventuelt er substitueret med alkyl 4 med 1-4 carbonatomer, halogen eller nitro; R betegner hydroxy 6 6 eller en gruppe OR , hvor R betegner acyl med 2-7 carbonatomer, alkyl med 1-4 carbonatomer eller eventuelt i phenylkernen med alkyl med 1-4 carbonatomer, halogen eller nitro substitueret 5 benzyl; R betegner hydrogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer; 4 5 eller R og R sammen med det carbonatom, i:il hvilket de er knyttet, danner en carbonylgruppe, kendetegnet ved, at i en forbindelse med den almene formel IV i I IV x 3 4 5 hvor X betegner beskyttet carbonyl, og R , R og R har den i forbindelse med formlen I anførte betydning, fjernes beskyttelsesgruppen til dannelse af en ubeskyttet carbonylgruppe i 3-stillingen, hvorefter, om ønsket, en hydroxygruppe R4 omdannes til en gruppe OR^ ved acylering eller forethring på i og for sig kendt måde.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK102480A DK102480A (da) | 1975-03-21 | 1980-03-10 | Mellemprodukter til fremstilling af 16,16-dialkylsteroider |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1181975 | 1975-03-21 | ||
| GB11819/75A GB1538227A (en) | 1975-03-21 | 1975-03-21 | 16,16-disubstituted steroids of the androstene series |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK123476A DK123476A (da) | 1976-09-22 |
| DK143757B true DK143757B (da) | 1981-10-05 |
| DK143757C DK143757C (da) | 1982-03-22 |
Family
ID=9993275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK123476A DK143757C (da) | 1975-03-21 | 1976-03-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 16,16-disubstituerede 3-oxoandrostener |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS51118756A (da) |
| AT (1) | AT357700B (da) |
| AU (1) | AU501246B2 (da) |
| BE (1) | BE839751A (da) |
| CA (1) | CA1069498A (da) |
| CH (2) | CH621560A5 (da) |
| DE (1) | DE2610497C2 (da) |
| DK (1) | DK143757C (da) |
| FR (2) | FR2304345A1 (da) |
| GB (1) | GB1538227A (da) |
| IE (1) | IE42308B1 (da) |
| IL (2) | IL49132A (da) |
| NL (1) | NL184111C (da) |
| SE (2) | SE7603410L (da) |
| ZA (1) | ZA761324B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1602960A (en) * | 1977-05-25 | 1981-11-18 | Beecham Group Ltd | Process for preparing 16,16-disubstituted steroids of the androstene series |
| DE2943778A1 (de) * | 1979-10-26 | 1981-05-07 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3514272A1 (de) * | 1985-04-17 | 1986-10-23 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dermatica |
| GB9021546D0 (en) * | 1990-10-04 | 1990-11-21 | Beecham Group Plc | Novel composition |
| WO1992007586A1 (en) * | 1990-10-31 | 1992-05-14 | Beecham Group Plc | Topical composition with retinoid penetration enhancer |
| GB9205194D0 (en) * | 1992-03-10 | 1992-04-22 | Smithkline Beecham Plc | Novel composition |
| AU2002357610A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-06-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Androstane derivative having substituent in 7- and 17-positions |
| CN108558975B (zh) * | 2018-04-26 | 2021-03-02 | 昆明理工大学 | 12β-羟基-雄甾4,14-二烯-16-酮类化合物及其应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3853926A (en) * | 1973-05-29 | 1974-12-10 | Searle & Co | 17{62 -hydroxy-16,16-dimethylester-4-en-3-one |
-
1975
- 1975-03-21 GB GB11819/75A patent/GB1538227A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-03-01 IE IE412/76A patent/IE42308B1/en unknown
- 1976-03-02 IL IL49132A patent/IL49132A/xx unknown
- 1976-03-12 DE DE2610497A patent/DE2610497C2/de not_active Expired
- 1976-03-15 FR FR7607328A patent/FR2304345A1/fr active Granted
- 1976-03-16 AT AT191376A patent/AT357700B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-18 BE BE165323A patent/BE839751A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-18 SE SE7603410A patent/SE7603410L/ not_active Application Discontinuation
- 1976-03-19 AU AU12207/76A patent/AU501246B2/en not_active Expired
- 1976-03-19 DK DK123476A patent/DK143757C/da active
- 1976-03-19 NL NLAANVRAGE7602949,A patent/NL184111C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-19 CA CA248,260A patent/CA1069498A/en not_active Expired
- 1976-03-19 JP JP51030741A patent/JPS51118756A/ja active Granted
- 1976-03-22 CH CH354376A patent/CH621560A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-04 ZA ZA761324A patent/ZA761324B/xx unknown
-
1979
- 1979-03-09 CH CH228479A patent/CH631996A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-13 SE SE7902256A patent/SE7902256L/ not_active Application Discontinuation
- 1979-10-19 IL IL58505A patent/IL58505A0/xx unknown
-
1980
- 1980-02-26 FR FR8004184A patent/FR2445340A1/fr active Granted
-
1985
- 1985-12-24 JP JP60291811A patent/JPS61178920A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7902256L (sv) | 1979-03-13 |
| FR2304345A1 (fr) | 1976-10-15 |
| DE2610497C2 (de) | 1986-10-16 |
| JPS625920B2 (da) | 1987-02-07 |
| AU501246B2 (en) | 1979-06-14 |
| SE7603410L (sv) | 1976-09-22 |
| IE42308L (en) | 1976-09-21 |
| AT357700B (de) | 1980-07-25 |
| AU1220776A (en) | 1977-09-22 |
| ATA191376A (de) | 1979-12-15 |
| CH631996A5 (en) | 1982-09-15 |
| JPS51118756A (en) | 1976-10-18 |
| GB1538227A (en) | 1979-01-10 |
| NL184111B (nl) | 1988-11-16 |
| IL49132A0 (en) | 1976-05-31 |
| DK123476A (da) | 1976-09-22 |
| DK143757C (da) | 1982-03-22 |
| ZA761324B (en) | 1977-02-23 |
| BE839751A (fr) | 1976-09-20 |
| FR2445340B1 (da) | 1983-02-11 |
| IE42308B1 (en) | 1980-07-16 |
| FR2445340A1 (fr) | 1980-07-25 |
| DE2610497A1 (de) | 1976-10-07 |
| CH621560A5 (en) | 1981-02-13 |
| CA1069498A (en) | 1980-01-08 |
| IL49132A (en) | 1980-05-30 |
| JPS6355488B2 (da) | 1988-11-02 |
| NL184111C (nl) | 1989-04-17 |
| IL58505A0 (en) | 1980-01-31 |
| JPS61178920A (ja) | 1986-08-11 |
| NL7602949A (nl) | 1976-09-23 |
| FR2304345B1 (da) | 1980-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6339079B1 (en) | Steroid sulfamates, method for the production and use thereof | |
| US3239417A (en) | Methods and compositions for inhibiting sterol biosynthesis | |
| US4966897A (en) | 4-substituted 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors | |
| CZ286894A3 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| US4160027A (en) | Steroid cyanoketones and intermediates | |
| EP0728140B1 (de) | Neue steroide mit radikophilen substituenten, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| JP3820349B2 (ja) | エストロンスルファターゼのインヒビターとしてのステロイド３−ｏ−スルファメート誘導体 | |
| DD218623A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dionen | |
| DK143757B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 16,16-disubstituerede 3-oxoandrostener | |
| JPH08510733A (ja) | ４−アミノ−１７β−（シクロプロピロキシ）アンドロスト−４−エン−３−オン、４−アミノ−１７β−（シクロプロピルアミノ）アンドロスト−４−エン−３−オン及びＣ▲下１７−２０▼リアーゼ及び５α−レダクターゼ阻害剤としての関連する化合物類 | |
| JP2001524525A (ja) | エストロンスルファターゼのインヒビターとしてのステロイド３−ｏ−スルファメート誘導体 | |
| WO2006003013A2 (de) | NEUE 2-SUBSTITUIERTE ESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-17-ONE ALS INHIBITOREN DER 17β-HYDROXYSTEROIDDEHYDROGENASE TYP 1 | |
| US5866558A (en) | 6-alkynyl steroids | |
| IL41454A (en) | 3-keto-7(alpha,bela)-loweralkyl-delta5-androstanes and process for preparing same | |
| US4328221A (en) | Substituted steroid-spiro-oxazolidinone derivatives and a process for the preparation thereof | |
| US3818055A (en) | 17-(aralkylaminoalkyl)androstan-3b-ols, 5 derivatives thereof, ethers and esters corresponding | |
| SK2442003A3 (en) | 4-Halogenated 17-methylene steroids, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US3840568A (en) | Estratriene derivatives | |
| CA1069496A (en) | Intermediates for pharmaceutically active steroids | |
| US3565918A (en) | 7alpha-difluoromethyl-a-nor-b-homo steroids and their preparation | |
| US3673173A (en) | Process for preparation of 2{60 ,3{60 -epithiosteroid | |
| US3506651A (en) | Epoxysteroids | |
| US3491089A (en) | 11-oxygenated steroids and process for their preparation | |
| GB2093838A (en) | Dodecahydro benz(E) inden-7- one medicaments | |
| DE1618687A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroid-acetalen,-hemithioacetalen und -thioacetalen |