JP3820349B2

JP3820349B2 - エストロンスルファターゼのインヒビターとしてのステロイド３−ｏ−スルファメート誘導体

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Publication number: JP3820349B2
Application number: JP2000522920A
Authority: JP
Inventors: マイケルジョンリード，; バリービクターロイドポッター，
Original assignee: ステリックスリミテッド
Priority date: 1997-12-04
Filing date: 1998-12-03
Publication date: 2006-09-13
Anticipated expiration: 2018-12-03
Also published as: DK1051177T3; JP2001524524A; GB0227655D0; EP1051177A1; GB2331988A9; GB2380939B; ES2260856T3; GB2380939A; EP1051177B1; GB9725750D0; US20050124643A1; GB2331988A; ATE323495T1; GB2331988B; DE69834271T2; DE69834271D1; US6949561B1; WO1999027935A1; AU1345699A

Description

【０００１】
（化合物）
本発明は、化合物に関する。
【０００２】
詳細には、本発明は、化合物およびその化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、この化合物の医学分野における使用に関する。
【０００３】
エストロゲンが、乳房および子宮内膜のような内分泌依存性組織中の腫瘍の増殖を促進することに関与する主要なマイトジェンであることを示唆する証拠がある。血漿エストロゲン濃度は、乳癌を有する女性または乳癌を有さない女性で同様であるが、乳房腫瘍エストロンおよびエストラジオールレベルは、正常な乳房組織または血液中よりも有意に高い。エストロゲンのインサイチュにおける合成は、腫瘍中のエストロゲンが高レベルであることに重要な寄与をすると考えられ、それゆえ、エストロゲン生合成の特異的インヒビターは、内分泌依存性腫瘍の処置のために潜在的な価値がある。
【０００４】
過去二十年間にわたって、アンドロゲン前駆体であるアンドロステンジオンをエストロンに変換するアロマターゼ経路のインヒビターの開発に、かなりの興味がもたれていた。しかし、現在、エストロンスルファターゼ（Ｅ１−ＳＴＳ）経路（すなわち、アロマターゼ経路とは逆にエストロンスルフェートからエストロンへの加水分解（Ｅ１ＳからＥ１））が、乳房腫瘍中のエストロゲンの主要な供給源である証拠がある。この理論は、アロマターゼインヒビター（例えば、アミノグルテチミドおよび４−ヒドロキシアンドロステンジオン）で処置された乳癌を有する閉経後の女性の血漿エストロゲン濃度の緩やかな減少により、そしてまたこれらのアロマターゼインヒビターで処置された患者の血漿Ｅ１Ｓ濃度が、比較的高いままであるという事実により支持される。結合されていないエストロゲン（２０分）と比較して血中Ｅ１Ｓの長い半減期（１０〜１２時間）、ならびに、肝臓ならびに正常および悪性の乳房組織における高レベルのステロイドスルファターゼ活性もまたこの理論に支持を与える。
【０００５】
ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１５８７は、新規のステロイドスルファターゼインヒビター、およびエストロン依存性腫瘍（特に乳癌）の処置における使用のためのそれらを含有する薬学的組成物を教示する。これらのステロイドスルファターゼインヒビターは、スルファメートエステルである。このようなインヒビターの例は、ステロイドのスルファメートエステル誘導体である。
【０００６】
当該分野で周知なように、ステロイドは以下の一般式を有する：
【０００７】
【化３】

上記の式では、環構成要素は、従来の様式で標識されている。
【０００８】
ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１５８７の好ましい化合物は、エストロン−３−スルファメート（さもなくば「ＥＭＡＴＥ」として公知である）であり、以下の構造を有する：
【０００９】
【化４】

ＥＭＡＴＥは、強力なＥ１−ＳＴＳインヒビターであることが公知である。なぜなら、０．１μＭでインタクトなＭＣＦ−７細胞中のＥ１−ＳＴＳ活性の９９％を超える阻害を示すからである。ＥＭＡＴＥはまた、時間および濃度に依存する様式でＥ１−ＳＴＳ酵素を阻害し、このことは、ＥＭＡＴＥが活性部位指向性の不活化剤として作用することを示す。
【００１０】
ＥＭＡＴＥは、元々Ｅ１−ＳＴＳの阻害のために設計されたが、ＥＭＡＴＥはまた、デヒドロエピアンドロステロンスルファターゼ（ＤＨＡ−ＳＴＳ）を阻害する。デヒドロエピアンドロステロンスルファターゼは、エストロゲン様ステロイドであるアンドロステンジオールの生合成の調節の際に中心的な役割を有すると考えられている酵素である。また、アンドロステンジオールは、乳房腫瘍の増殖のプロモーターとしてさらにより重要であり得ることを示唆する証拠が現在存在する。ＥＭＡＴＥはまた、経口的または皮下的のいずれかで投与した場合に、ラットの肝臓のＥ１−ＳＴＳ（９９％）およびＤＨＡ−ＳＴＳ（９９％）の活性のほぼ完全な阻害が得られるので、インビボで活性である。さらに、ＥＭＡＴＥは、ラットにおいて記憶を高める効果を有することが示されている。マウスでの研究は、ＤＨＡ−ＳＴＳ活性と免疫応答の一部の調節との間の関連を示唆した。これはヒトにおいてもまた起こり得ると考えられる。ＥＭＡＴＥ中のスルファメート部分の架橋Ｏ原子は、阻害活性にとって重要である。従って、３−Ｏ−原子が、エストロン−３−Ｎ−スルファメートおよびエストロン−３−Ｓ−スルファメートにおけるような他のヘテロ原子により置換される場合、これらのアナログは、より弱い時間非依存性の不活化剤である。
【００１１】
Ｅ１−ＳＴＳの阻害のための最適な効力は、ＥＭＡＴＥにおいて達成され得るが、エストロンがスルファターゼ阻害の間に放出され得ること、およびＥＭＡＴＥおよびそのエストラジオール同族体が、エストロゲン様活性を有し得ることは可能である。
【００１２】
本発明は、Ｅ１−ＳＴＳ阻害に適切な新規の化合物を提供することを探求するが、好ましくは、ここでこれらの化合物は、エストロゲン様効果を有さないか、または最小限しか有していない。
【００１３】
本発明の特定の局面は、添付の特許請求の範囲に示される。
【００１４】
本発明の重要な利点は、本発明のスルファメート化合物がＥ１−ＳＴＳインヒビターとして作用し得ることである。
【００１５】
本発明の化合物の別の利点は、それらがインビボにおいて強力であり得ることであり、そしてそれらは、公知の化合物よりも低いエストロゲン様活性を有し得、それゆえそれらは、「非エストロゲン様化合物」であると考えられることである。本明細書中で使用される、用語「非エストロゲン様化合物」は、エストロゲン様活性を示さない、または実質的に示さない化合物を意味する。
【００１６】
それゆえ本発明は、減少したエストロゲン様活性を有し得るスルファメート化合物を提供する。
【００１７】
別の利点は、化合物が、ホルモン活性を示すまたは誘導する化合物に代謝され得ないかもしれないことである。
【００１８】
本発明の化合物はまた、それらが経口活性であり得るという点で有利である。
【００１９】
本発明の化合物はさらに、それらが非可逆的な効果を有し得るという点で有利である。
【００２０】
好ましい実施態様において、本発明のスルファメート化合物は、乳癌の処置のために有用である。
【００２１】
さらに、本発明のスルファメート化合物は、特に医薬品を若年期（ｅａｒｌｙａｇｅ）から投与する必要があり得る場合、非悪性状態の処置（例えば、自己免疫疾患の予防）のために有用である。
【００２２】
本発明のスルファメート化合物はまた、自己免疫疾患の処置のような、内分泌依存性ガンの処置以外の治療的用途を有すると考えられる。
【００２３】
本発明のこれらおよびさらなる局面をここで記載する。
【００２４】
環構成要素のいくつかまたは全ては、一緒に融合し得るかまたは１以上の適切なスペーサー基を介して連結され得る。本発明はまた、それらの組合せを包含する。
【００２５】
本明細書中で使用される用語「スルファメート」は、スルファミン酸のエステル、もしくはスルファミン酸のＮ置換された誘導体のエステル、またはそれらの塩を包含する。
【００２６】
好ましくは、スルファメート基は以下の式を有する：
【００２７】
【化５】

ここで、Ｒ₁およびＲ₂の各々は、独立して、Ｈまたはヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基から選択される。
【００２８】
本明細書中で使用される用語「ヒドロカルビル基」は、少なくともＣおよびＨを含む基を意味し、そして必要に応じて１以上の他の適切な置換基を含み得る。このような置換基の例は、ハロ、アルコキシ、ニトロ、アルキル基、環式基、などを包含し得る。置換基が環式基である可能性に加えて、置換基の化合は環式基を形成し得る。ヒドロカルビル基が１個より多くのＣを含む場合、これらの炭素は必ずしも互いに連結する必要はない。例えば、少なくとも２個の炭素が、適切な元素または基を介して連結し得る。従って、ヒドロカルビル基はヘテロ原子を含み得る。適切なヘテロ原子は当業者に明らかであり、例えば硫黄、窒素および酸素を含む。
【００２９】
本発明の１つの好ましい実施態様において、ヒドロカルビル基は炭化水素基である。
【００３０】
ここで用語「炭化水素」は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基（これらの基は直鎖状、分岐状もしくは環状であり得る）またはアリール基のいずれか１つを意味する。用語、炭化水素はまたこれらの基を含むが、ここでこれらは必要に応じて置換されている。炭化水素が、その上に置換基を有する分岐状構造である場合、置換は炭化水素主鎖上または側鎖上のいずれかにあり得る；あるいは、置換は炭化水素主鎖上および側鎖上にあり得る。
【００３１】
好ましくは、Ｒ₁およびＲ₂は、Ｈもしくはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアリールから独立して選択されるか、または共にアルキレンで表され、ここで上記もしくは各アルキルもしくはシクロアルキルもしくはアルケニルは、１個以上のヘテロ原子もしくは基を必要に応じて含む。
【００３２】
置換される場合、本発明のＮ置換化合物は、１または２個のＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−シクロアルキルまたはＮ−アリール置換基を含み得、これらの置換基は、好ましくは最大１０個の炭素原子を含むか、またはそれぞれ含む。Ｒ₁および／またはＲ₂がアルキルである場合、好ましい基（ｖａｌｕｅ）は、Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ独立して１〜５個の炭素原子を含む低級アルキル基（言い換えれば、メチル、エチル、プロピルなど）から選択されたものである。好ましくは、Ｒ₁およびＲ₂の両方がメチルである。Ｒ₁および／またはＲ₂がアリールである場合、代表的な基（ｖａｌｕｅ）は、フェニルおよびトリル（−ＰｈＣＨ₃；ｏ−、ｍ−またはｐ−）である。ここでＲ₁およびＲ₂はシクロアルキルを表す場合、代表的な基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。共に結合したＲ₁およびＲ₂が、４〜６個の炭素原子の鎖を提供するアルキレン基を代表的に表す場合、１個以上のヘテロ原子または基（例えば−Ｏ−または−ＮＨ−）によって必要に応じて中断され、五員環、六員環または七員環のヘテロ環（例えば、モルホリノ、ピロリジノまたはピペリジノ）を提供する。
【００３３】
本発明者らは、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基およびアリール基の中に、問題の化合物のスルファターゼ阻害活性に干渉しない１つ以上の基をそこでの置換基として含む置換基を包含する。例示的な非干渉置換基としては、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルおよびアリールが挙げられる。ヒドロカルビル基の限定されない例はアシル基である。
【００３４】
いくつかの好ましい実施態様では、Ｒ₁およびＲ₂の少なくとも１つがＨである。
【００３５】
多環式化合物は、少なくとも２つの環構成要素、または少なくとも３つの環構成要素、または少なくとも４つの環構成要素を含み得る。
【００３６】
好ましくは、多環式化合物は、４つの環構成要素を含む。
【００３７】
好ましくは、多環式化合物は、全ての置換基を含めて、約５０以下の炭素原子、より通常は約３０〜４０以下の炭素原子を含む。
【００３８】
好ましい多環式化合物は、ステロイド環状構造（言い換えれば、シクロペンタノフェナントレン骨格）に基づく化合物である。
【００３９】
従って、本発明の好ましい多環式化合物は、ステロイド構造と類似の構造を有するが、ここで、Ｄ環は、へテロ環式環である。
【００４０】
これに関して、好ましい多環式化合物の構造を、以下の通りに表し得る：
【００４１】
【化６】

ここで、環Ｄ¹は、置換され得るへテロ環式基を示す；そしてここで、環Ａ、環Ｂ、および環Ｃは、ステロイド核と通常関連する環であり、この環は、置換されていても置換されていなくてもよく、飽和でもよいし、不飽和でもよい。
【００４２】
Ｄ¹の好ましい例は、六員環の、ヘテロ環式環である。
【００４３】
好ましいヘテロ環式環は、Ｃ原子の組み合わせ、および少なくとも１つのＮ基、および／または少なくとも１つのＯ原子を包含する。他のヘテロ環式環原子は、環中に存在し得る。
【００４４】
Ｄ¹のヘテロ環式環構成成分は、適切な基（例えば、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロカルビル基など）で置換され得る。しかし、好ましい実施態様では、ヘテロ環式環は、置換されていない。
【００４５】
好ましいヘテロ環式環は、ラクトンまたはラクタムであるか、またはそれらを含み、あるいはそれらの置換された誘導体および／もしくはそれらの不飽和の誘導体であるか、またはそれらを含む。この置換誘導体は、ヘテロ環式環のＮ上で置換を含み得る（環がＮ原子を含む場合）、および／または１つ以上のヘテロ環式環のＣ上で置換を含み得る。置換の実施例は、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ヒドロカルビル、カルボキシ、アルコキシを含む。
【００４６】
好ましい、ヘテロ環式環は、ラクトンまたはラクタムであるか、またはそれらを含む。
【００４７】
本発明の化合物の適切な、好ましいステロイド核環Ａ−Ｃは、エストロンおよびデヒドロエピアンドロステロンの環Ａ−Ｃを含む。
【００４８】
本発明の化合物の好ましいステロイド核環Ａ−Ｃは、以下の環Ａ−Ｃを含む：
【００４９】
【表１】

【００５０】
【表２】

【００５１】
【表３】

【００５２】
【表４】

一般に、用語、環系ＡＢＣＤ¹は、種々の非干渉置換基を含み得る。特に、環系ＡＢＣＤ¹は、１以上のヒドロキシ、アルキル（特に低級（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、および他のペンチル異性体、ならびにｎ−ヘキシルおよび他のヘキシル異性体）、アルコキシ（特に低級（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、アルキニル（例えば、エチニル）、またはハロゲン（例えば、フルオロ置換基）を含み得る。
【００５３】
代替的な実施態様では、この多環式化合物は、ステロイド核を含まなくてもよいし、ステロイド核に基づかなくてもよい。これに関して、この多環式化合物は、非ステロイド環系（例えば、ジエチルスチルベステロール、スチルベステロールおよび他の環系）を含み得るかまたはこれに基づき得る。
【００５４】
式（Ｉ）では、少なくとも１つのスルファメート基は、任意の１以上のこの環構成要素に結合している。
【００５５】
好ましくは、この多環式化合物は、ステロイド構造を有し、ここで、スルファメート基がＡ環に結合している。
【００５６】
好ましくは、スルファメート基は、Ａ環の３位に結合している。
【００５７】
好ましい化合物は、以下の式を有する：
【００５８】
【化７】

ここで、Ｒは上記のスルファメート基を示す。ここで、示されたＭｅ基は垂直方向である。
【００５９】
好ましくは、Ｒは、スルファメート基についての上記の好ましい式である。これに関して、Ｒ₁およびＲ₂の少なくとも１つがＨであることが好ましい。
【００６０】
代替の好ましい化合物は、以下の式を有する：
【００６１】
【化８】

ここでＲは上記のスルファメート基を示す。ここで、示されたＭｅ基は垂直方向である。
【００６２】
好ましくは、Ｒは、スルファメート基についての上記の好ましい式である。これに関して、Ｒ₁およびＲ₂の少なくとも１つは、Ｈであることが好ましい。
【００６３】
好ましくは、この化合物のスルファメート基が、スルフェート基と置換され、スルフェート化合物を形成するならば、そのスルフェート化合物は、ステロイドスルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）活性を有する酵素により加水分解可能で（すなわち、ステロイドスルファターゼＥＣ３．１．６．２と共に、ｐＨ７．４および３７℃でインキュベートした場合）ある。
【００６４】
１つの好ましい実施態様において、その化合物のスルファメート基が、スルフェート基と置換され、スルフェート化合物を形成する場合、そのスルフェート化合物は、ステロイドスルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）活性を有する酵素により加水分解可能であり、そしてステロイドスルファターゼＥＣ３．１．６．２と共に、ｐＨ７．４および３７℃でインキュベートした場合、５０ｍｍｏｌｅｓ未満のＫ_m値を生じる。
【００６５】
別の好ましい実施態様において、その化合物のスルファメート基が、スルフェート基と置換され、スルフェート化合物を形成する場合、そのスルフェート化合物は、ステロイドスルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）活性を有する酵素により加水分解可能であり、そしてステロイドスルファターゼＥＣ３．１．６．２と共に、ｐＨ７．４および３７℃でインキュベートした場合、５０μｍｏｌｅｓ未満のＫ_m値を与える。
【００６６】
非常に好ましい実施態様において、本発明の化合物は、ステロイドスルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）活性を有する酵素により加水分解可能でない。
【００６７】
本発明のスルファメート化合物は、適切なアルコールを適切なスルファモイルクロリド（Ｒ₁Ｒ₂ＮＳＯ₂Ｃｌ）と共に反応させることにより調製され得る。
【００６８】
その反応を実行するための好ましい条件は、以下のとおりである。
【００６９】
水素化ナトリウムおよびスルファモイルクロリドを、０℃で無水ジメチルホルムアミド中のアルコールの撹拌溶液に加える。続いて、反応物を、さらに２４時間撹拌し続けながら室温に暖める。反応混合物を、冷重炭酸ナトリウム飽和溶液に注ぎ、得られた水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥する。濾過に続いて減圧下で溶媒をエバポレートし、そしてトルエンで共沸させ粗残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製する。
【００７０】
好ましくは、アルコールは、スルファモイルクロリドとの反応の前に適したように誘導体化される。必要な場合は、アルコールの官能基が公知の様式で保護され得、そして保護基が反応の最後に除去され得る。
【００７１】
薬剤の投与のために、本発明のステロイドスルファターゼインヒビターは、従来の薬剤処方技術および薬学的キャリア、アジュバント、賦形剤、希釈剤などを利用する任意の適切な様式で、そして通常、非経口の投与のために処方され得る。おおよその有効用量割合は、問題の化合物の個々の活性に依存し、平均（７０Ｋｇ）体重の患者に対して、１００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日の範囲である。好ましくそしてより活性な化合物のためのより通常の投与割合は、２００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日、より好ましくは２００ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日、最も好ましくは２００ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の範囲である。それらは、単回用量レジメ、分割用量レジメ、および／または数日にわたって続ける複数回用量レジメで与えられ得る。経口投与について、それらは、単位用量あたり１００ｍｇ〜５００ｍｇの化合物を含有する、錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁液で処方され得る。あるいは、そして好ましくは、その化合物は、適切な非経口的投与可能なキャリア中で非経口投与のために処方され、２００ｍｇ〜８００ｍｇ、好ましくは２００ｍｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは２００〜２５０ｍｇの範囲で１日に１回の投与割合を提供する。しかし、そのような効果的な日用量は、活性成分の固有の活性および患者の体重に依存して変化する。そのような変化は、医師の技術および判断内にある。
【００７２】
特定の適用に関して、本発明のステロイドスルファターゼインヒビターは、別のスルファターゼインヒビターを用いるか、または、例えばアロマターゼインヒビター（例えば、４−ヒドロキシアンドロステンジオン（４−ＯＨＡ）など）との組み合わせのいずれかの組み合わせ療法で用いられ得ると考えられる。
【００７３】
この処置方法では、被験体は、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。いくつかの適用について、ヒトは、好ましくは女性である。
【００７４】
総括すると、本発明は、ステロイドスルファターゼインヒビターとして用いるための新規化合物、およびそれを含有する薬学的組成物を提供する。この化合物はまた、減少したエストロゲン様活性を（特にＥＭＡＴＥと比較した場合に）有する。従って、本発明の化合物は、選択的Ｅ１−ＳＴＳインヒビターとして作用することが可能である。従って、本発明は、いくつかの場合に極めて高い活性レベルを有する、ステロイドスルファターゼ阻害活性を有する新規化合物を提供する。
【００７５】
本発明はまた、以下を含むことが理解される：
（ｉ）本発明の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、またはその化合物もしくはその塩の薬学的に受容可能な溶媒和物；
（ｉｉ）本発明の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、またはその化合物もしくはその塩の薬学的に受容可能な溶媒和物の調製のための、１以上のプロセス；
（ｉｉｉ）それらのプロセスにおける使用のための新規な中間体；
（ｉｖ）薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤と共に混合した、本発明の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、またはその化合物もしくはその塩の薬学的に受容可能な溶媒和物を含む薬学的組成物。
【００７６】
（ｖ）医薬としての使用のための、本発明の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、またはその化合物もしくはその塩の薬学的に受容可能な溶媒和物、またはそれらの組成物；
（ｖｉ）エストロンスルファターゼの阻害に関する医薬の製造のための、本発明の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、またはその化合物もしくはその塩の薬学的に受容可能な溶媒和物、またはそれらの組成物の使用；
（ｖｉｉ）エストロンスルファターゼの阻害に関する医薬の製造のための、本発明の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、またはその化合物もしくはその塩の薬学的に受容可能な溶媒和物、またはそれらの組成物の使用；
（ｖｉｉｉ）有効量の本発明の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、またはその化合物もしくはその塩の薬学的に受容可能な溶媒和物、またはそれらの組成物を被験体に対して投与する工程を含む、エストロンスルファターゼの阻害のための方法；
（ｉｘ）有効量の本発明の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、またはその化合物もしくはその塩の薬学的に受容可能な溶媒和物、またはそれらの組成物を被験体に対して投与する工程を含む、エストロンスルファターゼの阻害のための方法。
【００７７】
上記の使用および方法において、その被験体は、代表的に哺乳動物である。
【００７８】
本発明における使用の／使用のための化合物の薬学的に受容可能な塩は、適切な酸の付加またはそれらの塩基性塩を含む。適切な薬学的な塩についての総説に関しては、Ｂｅｒｇｅら、ＪＰｈａｒｍＳｃｉ，６６，１−１９（１９９７）を参照のこと。
【００７９】
例として、適切な酸付加の塩は、無毒性の塩を形成する酸から形成される。そのような塩の適切な例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００８０】
また、例として、適切な塩基性塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成される。それらの適切な例は、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン塩、１−アダマンチルアミン塩、およびジエタノールアミン塩である。
【００８１】
上記のように、本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的組成物を含む。この点について、そして特にヒト治療に関して、本発明の化合物（それらの薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能な溶媒和物を含む）は、単独で投与され得るとしても、それらは一般に、意図される投与経路および標準の薬学的慣例に関して選択された、薬学的キャリア、賦形剤、または希釈剤との混合物で投与される。
【００８２】
例として、本発明の薬学的組成物において、本発明の化合物は、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁剤、被覆剤、可溶化剤と混合され得る。
【００８３】
本化合物の錠剤またはカプセル剤は、１つずつ、または２つ以上同時に適切に投与され得る。この化合物は徐放的処方物で投与することも、また可能である。
【００８４】
代表的に、医師が、個々の患者に対して最も適切である投薬量を決定し、そしてそれは、特定の患者の年齢、体重、および応答によって異なる。
【００８５】
あるいは、本発明の使用の／使用のための化合物は、吸入によるか、または坐剤もしくは腟坐剤の形態で投与され得るか、あるいは、それらは、ローション、溶液、クリーム、軟膏または散布剤の形態で局所的に投与され得る。経皮投与のもう一方の方法は、皮膚パッチの使用による。例えば、それらは、ポリエチレングリコールまたは流動パラフィンの水性乳濁液から構成されるクリームに取り込まれ得る。それらはまた、必要とされ得るような安定化剤および防腐剤を共に有する、白蝋または白色軟質パラフィン基剤から構成される軟膏に、１重量％と１０重量％との間のような濃度で取り込まれ得る。
【００８６】
いくつかの適用のために、好ましくは、その組成物は、デンプンまたはラクトースのような賦形剤を含む錠剤の形態、あるいは単独もしくは賦形剤との混合物のいずれかでのカプセルまたは小卵形剤（ｏｖｕｌｅ）中にて、あるいは矯味・矯臭剤もしくは着色剤を含むエルキシル、溶液、または懸濁液の形態で、経口的に投与される。
【００８７】
組成物（ならびに化合物単独で）はまた、非経口的に、例えば、海綿内に、静脈内に、筋肉内に、または皮下に注射され得る。この場合において、組成物は、適切なキャリアまたは希釈剤を含む。
【００８８】
非経口的投与のために、組成物は、溶液を血液と等張にするために十分の他の物質（例えば塩または単糖）を含み得る滅菌水性溶液の形態で、最も良好に使用される。
【００８９】
口腔内または舌下投与のために、組成物は、従来の方法で処方され得る錠剤またはロゼンジの形態で投与され得る。
【００９０】
被験体（例えば、患者）に対する、経口、非経口、口腔内、舌下投与のために、本発明の化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物の１日の投薬量レベルは、代表的には、１０〜５００ｍｇ（単回用量または分割用量において）であり得る。従って、例としては、錠剤またはカプセルは、単回の、または２つ以上同時の適切な投与のために５〜１００ｍｇの活性化合物を含み得る。上記に示されるように、医師は、個々の患者に最も適切である実際の投薬量を決定し、そしてそれは特定の患者の年齢、体重、および応答によって異なる。上記の投薬量は、平均的な場合の例示であり、もちろん、より高いまたはより低い投薬量範囲が正当である個々の場合が存在し得、そのような投薬量範囲は、本発明の範囲内であることは注意されるべきである。
【００９１】
従って、本発明は、薬学的に受容可能な希釈剤、賦形剤またはキャリアと共に、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはいずれかの実体の薬学的に受容可能な溶媒和物を含む、薬学的に受容可能な組成物を提供する。
【００９２】
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはいずれかの実体の薬学的に受容可能な溶媒和物、またはヒト医薬としての使用のための、任意の先に示したものを含む薬学的組成物を提供する。
【００９３】
本発明はまた、獣医学的に受容可能な希釈剤、賦形剤またはキャリアをと共に、本発明の化合物、またはその獣医学的に受容可能な塩、またはいずれかの実体の獣医学的に受容可能な溶媒和物を含む、獣医学的処方物を提供する。
【００９４】
獣医学的使用のために、本発明の化合物、またはその獣医学的に受容可能な塩、またはいずれかの実体の獣医学的に受容可能な溶媒和物は、代表的に、通常の獣医学的慣例に従った、適切に受容可能な処方物として投与され、そして獣医は、個々の動物に対して最も適切である投薬レジメおよび投与経路を決定する。しかし、ヒト処置のように、獣医学的処置にその化合物を単独で投与することは可能であり得る。
【００９５】
さらに、本発明は、本発明の化合物、またはその獣医学的に受容可能な塩、またはいずれかの実体の獣医学的に受容可能な溶媒和物、または動物医薬としての使用のための、任意の先に示したものを含む獣医学的処方物を提供する。
【００９６】
本発明は、ここでは例示のみの目的で記載される。
【００９７】
実施例において、ステロイドスルファターゼ阻害に言及する。このことは、ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１５８７の教示に従って決定され、ここで、化合物のエストロンスルファターゼの活性を阻害する能力は、インタクトなＭＣＦ−７乳癌細胞または胎盤ミクロソームのいずれかを使用して評価される。参照を容易にするために、それらの教示は、実施例１として本明細書内で繰り返される。
【００９８】
（実施例１）
（エストロン−３−スルファメートによるＭＣＦ−７細胞におけるステロイドスルファターゼ活性の阻害）
ステロイドスルファターゼ（ステロイドスルファターゼは、ステリルスルファターゼＥＣ３．１．６．２．として定義される。）活性を、インタクトなＭＣＦ−７ヒト乳ガン細胞を使用してインビトロで測定した。このホルモン依存性の細胞株は、ヒト乳ガン細胞の増殖の制御の研究のために広く使用される。それは、有意なステロイドスルファターゼ活性を有し（ＭａｃＩｎｄｏｅら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１２３，１２８１−１２８７（１９８８）；ＰｕｒｏｈｉｔおよびＲｅｅｄ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５０，９０１−９０５（１９９２））、そして米国において（アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から）、および英国において（例えば、ＴｈｅＩｍｐｅｒｉａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈＦｕｎｄから）入手可能である。細胞は、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、５％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、非必須アミノ酸および０．０７５％炭酸水素ナトリウムを含む最小必須培地（ＭＥＭ）（ＦｌｏｗＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｒｖｉｎｅ、Ｓｃｏｔｌａｎｄ）中で維持した。３０連まで２５ｃｍ²組織培養フラスコを、上記の培地を用いておおよそ１×１０⁵細胞／フラスコで播種した。細胞を、８０％コンフルエントまで増殖させ、そして培地を３日ごとに換えた。
【００９９】
３連で２５ｃｍ²組織培養フラスコ内のＭＣＦ−７細胞のインタクトな単層を、Ｅａｒｌｅ’ｓ平衡塩類溶液（ＥＢＳＳ、ＩＣＮＦｌｏｗ、ＨｉｇｈＷｙｃｏｍｂｅ，Ｕ．Ｋ．）で洗浄し、エストロン−３−スルファメート（１１の濃度：０；１ｆＭ；０．０１ｐＭ；０．１ｐＭ；１ｐＭ；０．０１ｎＭ；０．１ｎＭ；１ｎＭ；０．０１ｍＭ；０．１ｍＭ；１ｍＭ）を共に含む、血清非含有のＭＥＭ（２．５ｍｌ）において、５ｐｍｏｌ（７×１０⁵ｄｐｍ）の［６，７−³Ｈ］エストロン−３−スルフェート（比活性６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．）と共に３７℃で３〜４時間インキュベートした。インキュベート後、各フラスコを冷却し、そしてその培地（１ｍＬ）を［¹⁴Ｃ］エストロン（７×１０³ｄｐｍ）（比活性９７Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＡｍｅｒｓｈａｍＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＲａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＣｅｎｔｒｅ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｕ．Ｋ．）を含む、異なるチューブの中にピペットで入れたした。その混合物を、トルエン（５ｍｌ）と共に３０秒間、激しく振盪した。実験により、９０％より多い［¹⁴Ｃ］エストロンおよび０．１％より少ない［³Ｈ］エストロン−３−スルフェートが、この処理によりに水層から除去されたことが示された。有機層の部分（２ｍｌ）を取り出し、エバポレートし、そしてその残渣の³Ｈおよび¹⁴Ｃの含量を、シンチレーション分光測定より決定した。加水分解されたエストロン−３−スルフェートの質量を、得られた³Ｈの数値（使用した培地および有機層の容量、ならびに添加した［¹⁴Ｃ］エストロンの回収率に対して補正した）および基質の比活性から計算した。実験の各バッチは、スルファターゼ陽性ヒト胎盤から調製されたミクロソームのインキュベーション（ポジティブコントロール）および細胞を含まないフラスコ（基質の見かけ上の非酵素的加水分解を評価するため）を含んだ。フラスコ当たりの細胞核の数は、Ｚａｐｏｎｉｎで細胞単層を処理した後、コールターカウンターを使用して決定した。各々のバッチの１つのフラスコを、トリパンブルー排除法（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｈ．Ｊ．（１９７３）Ｔｉｓｓｕｅｃｕｌｔｕｒｅａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、［Ｋｒｕｓｅ，Ｄ．Ｆ．およびＰａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ｋ．編］；４０６−４０８頁；ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ）を使用して、細胞膜の状態および生存度を評価するために使用した。
【０１００】
ステロイドスルファターゼ活性についての結果を、１０⁶の細胞について計算した、インキュベーション期間（２０時間）の間に形成された総生成物（エストロン＋エストラジオール）の平均±１Ｓ．Ｄ．として、および統計的有意性を示す値のために、エストロン−３−スルファメートを含まないインキュベーションの間の減少パーセント（阻害）として表す。独立スチューデントｔ検定を、結果の統計的有意性を検定するために使用した。
【０１０１】
（エストロン−３−スルファメートによる胎盤ミクロソームにおけるステロイドスルファターゼ活性の阻害）
妊娠の通常期間からのスルファターゼ陽性ヒト胎盤（ＯｂｓｔｅｔｒｉｃＷａｒｄ，Ｓｔ．Ｍａｒｙ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｌｏｎｄｏｎ）を、はさみで徹底的に細かく切り、そして一度，冷リン酸緩衝液（ｐＨ７．４、５０ｍＭ）で洗浄し、次いで、冷リン酸緩衝液に再懸濁した（５ｍｌ／ｇ組織）。Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて、氷中での２分の冷却期間をあけた３回の１０秒の破砕を使用して、均質化を達成した。核および細胞細片を、２０００ｇで、３０分間の遠心分離（４℃）により除去し、上清部分（２ｍｌ）を、−２０℃で保存した。上清のタンパク質濃度は、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，７２，２４８−２５４（１９７６））により決定した。
【０１０２】
インキュベーション（１ｍｌ）を、１００ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度、基質濃度２０ｍＭの［６，７−³Ｈ］エストロン−３−スルフェート（比活性６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．）、および３７℃で、２０分のインキュベーション時間を使用して行った。８つの濃度の化合物を、試験するために使用した（０（すなわち、コントロール）；０．０５ｍＭ；０．１ｍＭ；０．２ｍＭ；０．４ｍＭ；０．６ｍＭ；０．８ｍＭ；１．０ｍＭ）。インキュベーション後、各サンプルを冷却し、そして培地を［¹⁴Ｃ］エストロン（７×１０³ｄｐｍ）（比活性９７Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＡｍｅｒｓｈａｍＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＲａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＣｅｎｔｒｅ、Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｕ．Ｋ．）を含む、異なるチューブにピペットで入れた。その混合物を、トルエン（５ｍｌ）と共に３０秒間激しく振盪した。実験により、９０％より多い［¹⁴Ｃ］エストロンおよび０．１％より少ない［³Ｈ］エストロン−３−スルフェートが、この処理によりに水層から除去されたことが示された。有機層の部分（２ｍｌ）を取り出し、エバポレートし、そしてその残渣の³Ｈおよび¹⁴Ｃの含量を、シンチレーション分光測定より決定した。加水分解されたエストロン−３−スルフェートの質量を、得られた³Ｈの数値（使用した培地および有機層の容量、ならびに添加した［¹⁴Ｃ］エストロンの回収率に対して補正した）および基質の比活性から計算した。
【０１０３】
（実施例２：エストララクタム）
最初に、本発明者らは、述べた方法³に従ってエストロンオキシムを調製したが、ヒドロキシルアミン塩酸塩をヒドロキシルアミン酢酸塩の代わりに使用し、そして以前に報告されたよりも良好な、優秀な収率でエストロンオキシムを得た。
【０１０４】
１７−オキシムについて２つの可能な幾何異性体のうち、Ｗａｔａｒｕら⁴はそれらがａｎｔｉ型を有すると仮定した。なぜなら、この形態のオキシム⁵はｓｙｎ型よりもより安定であり、そしてａｎｔｉオキシムに導く遷移状態がｓｙｎ異性体の場合よりもより低いエネルギーを有し得ると考えられるからである。従って、得られるエストロンオキシム異性体の構造は、仮定されたのみであり、そしてＮＯＥまたはＸ線結晶解析のような任意の特別な方法によって確認はされていなかった。その反応からどの異性体が得られたかを証明し、そして確認するために、本発明者らは、ＮＯＥ実験を実行したがうまくいかなかった；おそらく、オキシムのヒドロキシル基が交換可能であるからである。本発明者らは、Ｘ線結晶解析によってエストロンオキシムの構造を証明し、そして事実、１つの幾何異性体（ａｎｔｉ−オキシム異性体）のみが得られることが見い出された。
【０１０５】
エストロンオキシムについての最新の分光学的データおよびＸ線結晶構造を提供したのは、本発明者らの研究が最初である。
【０１０６】
エストロンオキシムについてのＣＨＮ分析はまずまずであったが、Ｘ線によって示されるように、その分子への水素結合に関与する少ないメタノール含量（結晶化溶媒由来）を考慮することによって、そのＣＨＮ値は非常に近接する。
【０１０７】
エストロンのラクタム型のａｎｔｉ−オキシムを、記載された方法³に従って調製し、唯一の可能な構造としてエストララクタム２を与えた。Ｂｅｒｎａｒｄら³は、他の異性体が形成されるかのように、ラクタム環を開裂して、第一級カルボン酸（第三級カルボン酸ではない）を形成することによって同じ構造であることを証明した。第一級カルボン酸を、メタノールおよび酸触媒を用いて容易にエステル化した。しかし、これは、エストロンラクタムの構造を証明するためには十分な証拠ではなかった。本発明者らのエストロンオキシムの構造を証明する最新の方法はより確かであり、そしてエストララクタムのみを示す。
【０１０８】
本発明者らの研究はまた、エストララクタムの最新の分光学的データを提供する最初の研究である。
【０１０９】
エストララクタムの極度の不溶性およびその高融点に起因して、それは、通常の有機溶媒からは再結晶化され得ず、そしてＴＬＣによる純度決定および精密な質量分析は正確であったが、ＣＨＮ値はきわめて範囲外であり、たとえ本発明者らが、Ｘ線結晶構造によってエストロンオキシムで起こるように、溶媒由来の２分子のメタノールの存在を、環Ａのフェノールおよび環Ｄのラクタムのプロトンへの水素結合によって考慮するとしても（これは、確かに可能である）、ＣＨＮはまずまずである。エストララクタムスルファメート［４］を調製するためにＤＭＦ（スルファミル化の反応溶媒）中でエストララクタムを溶解するには加熱が必要である。
【０１１０】
（エストロンオキシム（１））
エタノール（３００ｍｌ）中のエストロン（１０ｇ、３６．９８２ｍｍｏｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．７１ｇ、１１１ｍｍｏｌ、３当量）、水酸化ナトリウム（３．０ｇ、７５ｍｍｏｌ、２当量）および水（１０ｍｌ）を加えた。その混合液を２時間還流した。冷却した混合物を１ＮＨＣｌに注いだ。その沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、そして乾燥させて白色固体を得た（１０．１３２ｇ、９６％）。分析のために、サンプルをメタノール水溶液から再結晶化し、無色結晶として１を得た。Ｍｐ．＝２４９〜２５１℃（ｌｉｔ．Ｍｐ．＝２４８〜２５０℃）、ＩＲ（ＫＢｒ）１６９０（−Ｃ＝Ｎ−）ｃｍ^-1。δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆、４００ＭＨｚ）、０．８５（３Ｈ、ｓ、Ｃ１８−ＣＨ₃）、１．２６−３．１８（１５Ｈ、ｍ）、６．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ_C-4-H _および _C-2-H＝２．１３Ｈｚ、Ｃ−４−Ｈ）、６．５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ_C-2-H _および _C-1-H＝８．２４ＨｚおよびＪ_C-2-H _および _C-4-H＝２．４４Ｈｚ、Ｃ−２−Ｈ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ_C-1-H _および _C-2-H＝８．５５Ｈｚ、Ｃ−１−Ｈ）、９．０３（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｃ−３−ＯＨ）および１０．１（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）、Ｃ¹³ １６７．９９（−Ｃ＝Ｎ−）、１５５．０２５（Ｃ−３）、１３７．１０３（Ｃ−５またはＣ−１０）、１３０．１９（Ｃ１０またはＣ−５）、１２６．０（Ｃ−１）、１１４．９９（Ｃ−４）、１１２．７９（Ｃ−２）、５２．５２（Ｃ−８またはＣ−９またはＣ−１４）、４８．６６（メタノール由来のＣＨ₃）、４３．６２（Ｃ−８またはＣ−９またはＣ−１４）、４３．６１（Ｃ−１３）、３７．９１（Ｃ−８またはＣ−９またはＣ−１４）、３４．３３，２９．１３、２６．９０，２５．９９，２４．９４および２２．５７（Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１５およびＣ−１６）ならびに１７．３５（Ｃ−１８）。ＭＳ：ｍ／ｚ（ｍ−ＮＢＡ中の陽イオンＦＡＢ、相対強度）４３９．３［１５，（Ｍ＋Ｈ＋ＮＢＡ）⁺］、２８６．３［１００，Ｍ＋Ｈ）⁺］、２６８．３［２０，（Ｍ−Ｈ₂Ｏ）］、２４３．３（１０）、１７８．２（１０）、１５９．１（１０）、１３３．１（１５）、１０２．０（１０）および７４．９（１０）。ＭＳ：ｍ／ｚ（ｍ−ＮＢＡ中の陰イオンＦＡＢ、相対強度）４３７．３［６５，（Ｍ−Ｈ＋ＮＢＡ）⁺］、２８４．２［１００，（Ｍ−Ｈ）］、２５８．１（２５）、２２９．１（２０）、２１５．１（２５）、１９５．１（４５）、１７８．１（３０）、１３９．１（３５）、１０８．０（３０）、および６５．０（１０）。Ａｃｃ．Ｍｓ：ｍ／ｚ（ＦＡＢ）⁺＝２８６．１８０４６Ｃ₁₈Ｈ₂₄ＮＯ₂は２８６．１８０７２を必要とする。実測値Ｃ、７３．５；Ｈ、８．２７；Ｎ、４．４８；Ｃ₁₈Ｈ₂₃ＮＯ₂はＣ、７５．７６；Ｈ、８．１２；Ｎ、４．９１を必要とする。
【０１１１】
（３−ヒドロキシ−１３α−アミノ−１３，１７−第二級−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−オイック１３，１７−ラクタム（１７ａ−アザ−Ｄ−ホモエストロン）（エストロンラクタム）（３））
無水ジオキサン（３５ｍｌ）中のエストロンオキシム（１．０ｇ、３．５０４ｍｍｏｌ）の溶液（４０℃）を、塩化チオニル（１ｍｌ）を滴下しながら攪拌した。黄色、次いで、明褐色になる白色沈澱物が、温度が４９℃に上昇するにつれて形成した。さらに１０分攪拌した後、反応混合物をクエンチし、そして炭酸水素ナトリウムの水溶液をゆっくりと添加することによって、わずかにアルカリ性にした。得られた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて、黄色固体を得た。次いで、これを、脱色するためにメタノールで粉にし、そして不純物を取り除いたものを使用した。沈澱物を濾過し、乾燥してほとんど白色の粉末としてラクタム３を得た（７３３ｍｇ、７３％）。
【０１１２】
【表５】

（３−Ｏ−スルファミル−１３α−アミノ−１３，１７−第二級−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−オイック１３，１７−ラクタム（４））
エストロンラクタム（２７２ｍｇ、０．９５４４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）に添加し、そして溶解するまで加熱し、反応混合物を室温まで冷却して、次いで、水素化ナトリウム（５７ｍｇ、１．５当量）を少しずつ添加し、そして反応混合物を窒素下で３０分間攪拌した。トルエン中の濃塩化スルフォミルの溶液（５当量）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、ブラインに注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、次いで、これを水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒をエバポレートした後に、粗生成物（３３０ｍｇ）を得た。これを、クロロホルム／アセトン勾配でシリカ（１００ｇ）上で分画し、そしてエバポレーションに際して第２の画分から生成り色の残渣（２８６ｍｇ）を得た。これをアセトン／ヘキサン（１：２）から再結晶化してほぼ白色の結晶として４（２３３ｍｇ、６４％）を得た。
【０１１３】
【表６】

【０１１４】
【化９】

（参考文献）
１）ＩｖａｎｅｎｋｏＴＩ、ＫｏｌｏｍｉｎＬＶ、ＧｏｌｕｂｏｖｓｋａｙａＬＥおよびＰｉｖｎｉｔｓｋｉｉＫＫ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆ１７−Ｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｏｆ１，３，５（１０）−ｅｓｔｒａｔｒｉｅｎｅｓ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．１９８２，１６，７５１〜５６。
【０１１５】
２）ＰｅｔｅｒｓＲＨ、ＣｒｏｗｅＤＦ、ＭｉｔｃｈｅｌｌＡＡ、ＣｈｏｎｇＷＫＭ、およびＴａｎａｂｅＭ．１７−Ｄｅｓｏｘｙｅｓｔｒｏｇｅｎａｎａｌｏｇｕｅｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３２、１６４２−５２。
【０１１６】
３）ＢｅｒｎａｒｄＭＲおよびＨａｙｅｓＦＮ．１７− ａｎｄ１７α−Ｄ−ｈｏｍｏｓｔｅｒｏｉｄｓ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ１９５５、７８、６３９〜６４３。
【０１１７】
４）ＮａｇａｔａＷ．、ＳｕｇａｓａｗａＴ．、ＮａｒｉｓａｄａＭ．、ＯｋａｄａＴ．、ＳａｓａｋｕｒａＫ．、ＭｕｒａｋａｍｉＭ．およびＨａｙａｓｅＹ．ＳｔｅｒｏｉｄｓａｎｄｔｈｅｉｒＯ−ａｌｋｙｌｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９６６、１４，１７４〜１８６。
【０１１８】
５）ＫａｕｆｍａｎｎＣＳ．Ｂｅｃｋｍａｎｎｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｏｆ１７−ｋｅｔｏｓｔｅｒｏｉｄｓｏｘｉｍｅｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１、７３，１７７９。
【０１１９】
（実施例３）
（ステロイドラクトン）
ステロイド環ケトンのラクトンへの酸化は、ＧａｒｄｅｒおよびＧｏｄｄｅｎによって、コプロスタン−３−オンの酸化のために過硫酸アンモニウムを使用して最初に報告された。
【０１２０】
１７−ケトステロイドのＤ環ラクトンへの変換は、エストロンをアルカリ性過酸化水素で酸化したＷｅｓｔｅｒｆｅｌｄ²によって最初に報告された。引き続いて、Ｊａｃｏｂｓｅｎ³は、酢酸中の過酸でエストロンをラクトンに酸化した。このラクトンは、ｗｅｓｔｅｒｆｅｌｄのラクトン［１］^aと化学的に類似したが、その物理的特性は異なった。いくつかの関連ラクトンはまた、ステロイドの微生物学的酸化^4,5によって調製されている。
【０１２１】
Ｗｅｓｔｅｒｆｅｌｄ法²のより穏和な条件およびより長い反応時間を使用することによる本発明者らの改変は、優れた収率（８４％）でエストララクトンを与えた。これは、これまでに報告された最も良好かつ高い収率である。簡潔には、エストロンの、１０％過酸化水素の代わりにアルカリ性の６％過酸化水素を用いた、室温での５〜７日間（３日間ではない）処理が、高収率でエストララクトンを生じた。エストララクトンは、きわめて不溶性であり、高融点を有するために通常の有機溶媒から再結晶化し得なかったが、しかし、ＴＬＣによって決定された後にＣＨＮによって決定された純度は満足する結果であった。ここで、本発明者らは、高収率かつ純粋形態で獲得され得るエストララクトンを調製するための、新規で効率的な、清潔かつ簡単な方法を記載する。初めのエストララクトンの精製は、きわめて不溶性であることに起因して困難であったが、５日から７日まで反応時間を増加させることによって開始物質（エストロン）はすべて消失した。しかし、エストララクトンは、クロマトグラフィーによるさらなる精製を必要としない。なぜなら、これは清潔で、これらの穏和な条件下では、反応中に副産物が形成されなかったからである。
【０１２２】
この反応は、炭素原子１６と１７との間またはよりありそうには、１３と１７との間のいずれかでの環Ｄの開裂、次いで、過酸化水素の成分（ｅｌｅｍｅｎｔ）を添加することによってジヒドロキシ酸中間体を得、これは、反応混合物の酸性化でラクトン化して、エストララクトンを形成する（式１）。
【０１２３】
【化１０】

Ｗｅｓｔｅｒｆｅｌｄは、ラクトンＡでは親ヒドロキシル基は第三級であり、そしてカルボキシル基は鎖の末端であり；ラクトンＢでは、親ヒドロキシル基は第一級であり、そしてカルボキシルは鎖の末端に存在する；ラクトンＢでは、親ヒドロキシル基は第一級であり、そしてカルボキシル基は第三級炭素に結合される（これは、ＨＣｌまたはＨ₂ＳＯ₄のような触媒の存在下でアルコールでエステル化しない）ことに基づいて、エストララクトンの環Ｄの構造が構造Ａであって構造Ｂではない、という仮説を立てた。。しかし、ラクトンＡは、これらの条件下でメチル化し得るため、構造Ａとより適合性である。後に、Ｗｅｎｄｌｅｒら⁶およびＭｕｒｒａｙら⁷は、エストララクトンＤ環の構造が、構造Ａであるとする、彼の仮説を支持した。
【０１２４】
【化１１】

本発明者らの研究は、エストララクトンの最新の分光学的データを提供した最初の研究であり、そしてこのＮＭＲデータはＨ¹−Ｈ¹ＣｏｓｙおよびＨ¹−Ｃ¹³Ｃｏｓｙの使用によって十分分析されたものであり、そして構造Ａと一致する。
【０１２５】
エストララクトンスルファメート［２］の調製のためにＤＭＦ（スルファミル化のために使用した反応溶媒）中でエストララクトンを溶解するためには加熱が必要である。
【０１２６】
（エストララクトン（１）^a）
エストロン（３．０ｇ、１１．０９５ｍｍｏｌ）を１ＮＮａＯＨ（６００ｍｌ）中に加熱することによって溶解した。室温まで冷却した後、６％Ｈ₂Ｏ₂溶液（１２７ｍｌ）を添加し、そして反応を室温で７日間進行させた。この溶液をＨＣｌで酸性化し、そして沈澱物を濾過によって採集し、水で洗浄し、そして乾燥して、白色固体（３．２ｇ、ｍｐ．＝３２７〜３３０℃）を得た。これを、クロロホルム／アセトン（８：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分画した。第２の画分を採集し、そしてエバポレーションして、白色固体として１（２．６７ｇ、８４％）を得た。
【０１２７】
【表７】

（エストララクトン−３−Ｏ−スルファメート（ｓｕｌｐｈａｔｅｍａｔｅ）（２））
エストララクトン（５２７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）に添加し、そしてこれが溶解するまで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、水素化ナトリウム（１１０ｍｇ、１．５当量）を少しずつ添加して、反応混合物を窒素下で３０分間攪拌した。そのとき、トルエン中の濃スルフォミルクロリドの溶液（５当量）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、ブラインに注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、次いで、これを水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して、そして溶媒のエバポレート後に、生成り色の残渣（６１６ｍｇ）を得た。これをクロロホルム／アセトン（８：１）でフラッシュクロマトグラフィーにより分画して、第２の画分を採集して、エバポレートに際して、白色固体（４３６ｍｇ）を得た。これを、アセトン／ヘキサン（２：１）から再結晶化して、白色結晶として２（３６０ｍｇ、５４％）を得た。
【０１２８】
【表８】

【０１２９】
【表９】

【０１３０】
【化１２】

【０１３１】
【表１０】

（実施例４：エストララクタム−３−Ｏ−スルファメート）
【０１３２】
【化１３】

【０１３３】
【表１１】

（インビボ阻害（ラット肝スルファターゼ））
９９．４±０．０７％。２ｍｇ／ｋｇ／日×５日間にて、経口用量。
【０１３４】
（実施例５：エストララクトン−３−Ｏ−スルファメート）
【０１３５】
【化１４】

【０１３６】
【表１２】

（インビボ阻害（ラット肝スルファターゼ））
９８．２±１．７％。２ｍｇ／ｋｇ／日×５日間にて、経口用量。
（参照：ＥＭＡＴＥについては、９９．１±０．２％。同じ投薬レジメにて）
実施例２〜５は、付録１でさらに参照される。
【０１３７】
（実施例６：インビボエストロゲン性）
化合物２および４のような本発明に従う化合物を、ビヒクル（プロピレングリコール）のみを受容する動物の別の群と共に、ラットに経口投与する（例えば、０．１ｍｇ／Ｋｇ／日で５日間）。研究の最後に、子宮を入手し、そして計量し、結果を（子宮重量／全体重）×１００として表す。
【０１３８】
化合物２および４の投与は、子宮成長に効果がなかった。このことは、この化合物がエストロゲン様ではないことを示す。
【０１３９】
上記の明細書において言及されたすべての刊行物は、本明細書中に参考として援用される。本発明の記載された方法および系の種々の改変および変更は、本発明の範囲および思想から逸脱することなく、当業者に明らかである。本発明を特定の好ましい実施態様に関連して記載してきたが、本願発明はそのような特定の実施態様に、過度に限定されるべきではないことが理解されるべきである。実際、化学または関連分野の当業者に明白である、本発明を実行するための記載された様式の種々の改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
【０１４０】
（付録１）
（実施例２）
（エストララクタム）
最初に、本発明者らは、述べた方法³に従ってエストロンオキシムを調製したが、本発明者らは、ヒドロキシルアミン塩酸塩をヒドロキシルアミン酢酸塩の代わりに使用し、そして以前に報告されたよりも良好な、優秀な収率でエストロンオキシムを得た。
【０１４１】
１７−オキシムについて２つの可能な幾何異性体のうち、Ｗａｔａｒｕら⁴はそれらがａｎｔｉ型を有すると仮定した。なぜなら、この形態のオキシム⁵は、ｓｙｎ型よりもより安定であり、そしてアンチオキシムに導く遷移状態がシン異性体の場合よりもより低いエネルギーを有し得ると考えられるからである。従って、得られるエストロンオキシム異性体の構造は、仮定されたのみであり、そしてＮＯＥまたはＸ線結晶解析のような任意の特別な方法によって確認はされていなかった。その反応からどの異性体が得られたかを証明し、そして確認するために、本発明者らは、ＮＯＥ実験を実行したがうまくいかなかった；おそらく、オキシムのヒドロキシル基が交換可能であるからであろう。本発明者らは、Ｘ線結晶解析によってエストロンオキシムの構造を証明し、そして事実１つの幾何異性体（ａｎｔｉ−オキシム異性体）のみが得られることが見い出された。
【０１４２】
エストロンオキシムについての最新の分光学的データおよびＸ線結晶構造を証明したのは、本発明者らの研究が最初である。
【０１４３】
エストロンオキシムについてのＣＨＮ分析はまずまずであったが、Ｘ線によって示されるように、その分子への水素結合に関与する少ないメタノール含量（結晶化溶媒由来）を考慮することによって、そのＣＨＮ値は非常に近接する。
【０１４４】
エストロンのラクタム型のアンチオキシムを、述べた方法³に従って調製し、唯一の可能な構造としてエストララクタム２を得た。Ｂｅｒｎａｒｄ³らは、他の異性体が形成されるかのように、ラクタム環を開環して、第三級カルボン酸でなく、第一級カルボン酸を形成することにより同じ構造を証明した。第一級カルボン酸を、メタノールおよび酸触媒で直ちにエステル化した。しかし、これは、エストララクタムの構造を証明するために十分な証拠でない。エストロンオキシムの構造を証明するための本発明者らの最近の方法は、より確かであり、そしてエストララクタムだけを示す。
【０１４５】
エストララクタムについての最新の分光学的データを提供したのはまた、本研究者らの研究が最初である。
【０１４６】
エストロラクタムの極度な不溶性およびその高い融点により、通常の有機溶媒から再結晶化され得ず、そしてＴＬＣによる純度の決定および精密な質量分光法は正確であったが、ＣＨＮ値は、全く範囲外であり、たとえ本発明者らが、Ｘ線結晶構造によってエストロンオキシムで生じるように、環Ａのフェノールおよび環Ｄのラクタムのプロトンに水素結合することにより溶媒からのメタノールの２つの分子の存在を考慮するとしても（これは、確かに可能である）、ＣＨＮはまずまずである。エストララクタムスルファメート［４］を調製するためにＤＭＦ（スルファミル化の反応溶媒）中でエストララクタムを溶解するには、加熱を必要とする。
【０１４７】
（エストロンオキシム（１））
エタノール（３００ｍｌ）中のエストロン（１０ｇ、３６．９８２ｍｍｏｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．７１ｇ、１１１ｍｍｏｌ、３当量）、水酸化ナトリウム（３．０ｇ、７５ｍｍｏｌ、２当量）および水（１０ｍｌ）を加えた。その混合液を２時間還流した。冷却した混合物を１ＮＨＣｌに注いだ。その沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、そして乾燥させて白色固体を得た（１０．１３２ｇ、９６％）。分析のために、サンプルをメタノール水溶液から再結晶化し、無色結晶として１を得た。Ｍｐ．＝２４９〜２５１℃（ｌｉｔ．Ｍｐ．＝２４８〜２５０℃）、ＩＲ（ＫＢｒ）１６９０（−Ｃ＝Ｎ−）ｃｍ^-1。δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆、４００ＭＨｚ）、０．８５（３Ｈ、ｓ、Ｃ−１８−ＣＨ₃）、１．２６−３．１８（１５Ｈ、ｍ）、６．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ_C-4-H _および _C-2-H＝２．１３Ｈｚ、Ｃ−４−Ｈ）、６．５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ_C-2-H _および _C-1-H＝８．２４ＨｚおよびＪ_C-2-H _および _C-4-H＝２．４４Ｈｚ、Ｃ−２−Ｈ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ_C-1-H _および _C-2-H＝８．５５Ｈｚ、Ｃ−１−Ｈ）、９．０３（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｃ−３−ＯＨ）および１０．１（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）、Ｃ¹³ １６７．９９（−Ｃ＝Ｎ−）、１５５．０２５（Ｃ−３）、１３７．１０３（Ｃ−５またはＣ−１０）、１３０．１９（Ｃ１０またはＣ−５）、１２６．０（Ｃ−１）、１１４．９９（Ｃ−４）、１１２．７９（Ｃ−２）、５２．５２（Ｃ−８またはＣ−９またはＣ−１４）、４８．６６（メタノール由来のＣＨ₃）、４３．６２（Ｃ−８またはＣ−９またはＣ−１４）、４３．６１（Ｃ−１３）、３７．９１（Ｃ−８またはＣ−９またはＣ−１４）、３４．３３、２９．１３、２６．９０、２５．９９、２４．９４および２２．５７（Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１５およびＣ−１６）ならびに１７．３５（Ｃ−１８）。ＭＳ：ｍ／ｚ（ｍ−ＮＢＡ中の陽イオンＦＡＢ、相対強度）４３９．３［１５、（Ｍ＋Ｈ＋ＮＢＡ）⁺］、２８６．３［１００、Ｍ＋Ｈ）⁺］、２６８．３［２０、（Ｍ−Ｈ₂Ｏ）］、２４３．３（１０）、１７８．２（１０）、１５９．１（１０）、１３３．１（１５）、１０２．０（１０）および７４．９（１０）。ＭＳ：ｍ／ｚ（ｍ−ＮＢＡ中の陰イオンＦＡＢ、相対強度）４３７．３［６５、（Ｍ−Ｈ＋ＮＢＡ）⁺］、２８４．２［１００、（Ｍ−Ｈ）］、２５８．１（２５）、２２９．１（２０）、２１５．１（２５）、１９５．１（４５）、１７８．１（３０）、１３９．１（３５）、１０８．０（３０）、および６５．０（１０）。Ａｃｃ．Ｍｓ：ｍ／ｚ（ＦＡＢ）⁺＝２８６．１８０４６Ｃ₁₈Ｈ₂₄ＮＯ₂は２８６．１８０７２を必要とする。実測値Ｃ、７３．５；Ｈ、８．２７；Ｎ、４．４８；Ｃ₁₈Ｈ₂₃ＮＯ₂はＣ、７５．７６；Ｈ、８．１２；Ｎ、４．９１を必要とする。
【０１４８】
（３−ヒドロキシ−１３α−アミノ−１３，１７−第二級−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−オイック１３，１７−ラクタム（１７ａ−アザ−Ｄ−ホモエストロン）（エストロンラクタム）（３））
無水ジオキサン（３５ｍｌ）中のエストロンオキシム（１．０ｇ、３．５０４ｍｍｏｌ）の溶液（４０℃）を、塩化チオニル（１ｍｌ）を滴下しながら攪拌した。黄色くなり、次いで薄茶色になる白色の沈澱物は、温度が４９℃に上昇するにつれて形成した。さらに１０分攪拌した後、反応混合物をクエンチし、そして炭酸水素ナトリウム水溶液のゆっくりとした添加により僅かにアルカリ性にした。生じた沈澱物をろ過し、水で洗浄し、そして乾燥して黄色の固体を得た。次いで、それを脱色のためにメタノールで粉砕し、そして使用された不純物を処分した。沈澱物をろ過し、乾燥し、そしてほぼ白色の粉末としてラクタム３を得た（７３３ｍｇ、７３％）、ｍｐ．＝．＞３５０℃（ｌｉｔ．３７３〜３７７℃（ｄｅｃ．））。ＩＲ（ＫＢｒ）１６４０（−ＣＯ−）ｃｍ^-1。δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆、４００ＭＨｚ）１．０７（３Ｈ、ｓ、Ｃ−１８−ＣＨ₃）、１．１２−２．７１（１５Ｈ、ｍ）、６．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ_C-4-H _および _C-2-H＝２．４５Ｈｚ、Ｃ−４−Ｈ）、６．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ_C-1-H _および _C-1-H＝８．３１ＨｚおよびＪ_C-2-H _および _C-4-H＝２．４５Ｈｚ、Ｃ−２−Ｈ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ_C-1-H _および _C-2-H＝８．３１Ｈｚ、Ｃ−１−Ｈ）、７．５６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）および９．０２（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｃ−３−ＯＨ）。ＭＳ：ｍ／ｚ（ｍ−ＮＢＡ中の陽イオンＦＡＢ、相対強度）２８６．２［１００、（Ｍ＋Ｈ）⁺］、２７０．２（１０）、２５５．２（１５）、２４３．２（１０）、２２５．２（５）、２１３．１（５）、１９５．１（５）、１８３．１（１０）、１７３．２（１５）、１５７．１（１０）、１４５．１（１０）、１３１．１（１０）、１１１．０（１０）、９７．０（１５）、７９．９（１０）および６３．９（１０）。Ａｃｃ．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＦＡＢ）⁺＝２８６．１８１２Ｃ₁₈Ｈ₂₄ＮＯ₂は２８６．１８０７を必要とする。実測値Ｃ、６９．９；Ｈ、７．４４；Ｎ、４．４１；Ｃ₁₈Ｈ₂₃ＮＯ₂はＣ、７５．７６；Ｈ、８．１２；Ｎ、４．９１を必要とする。
【０１４９】
（３−Ｏ−スルファミル−１３α−アミノ−１３，１７−第二級−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−オイック１３，１７−ラクタム（４））
エストロンラクタム（２７２ｍｇ、０．９５４４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）に添加し、そして溶解するまで加温し、反応混合物を室温に冷却し、次いで水素化ナトリウム（５７ｍｇ、１．５当量）を小分けして添加し、そして反応混合物を３０分間、Ｎ₂下で攪拌した。トルエン中の濃塩化スルホミル溶液（５当量）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、ブライン中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、次いでそれを水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）そして溶媒をエバポレート後、粗生成物（３３０ｍｇ）を得、それをクロロホルム／アセトン勾配でシリカ（１００ｇ）上で分画し、そして第２画分をエバポレーションに際しベージュ色の残査（２８６ｍｇ）を得、それをアセトン／ヘキサン（１：２）から再結晶化し、ほぼ白色結晶として４を得た（２２３ｍｇ、６４％）ｍｐ．＝＞２６５℃（ｄｅｃ．）。ＩＲ（ＫＢｒ）３５００（ＮＨ₂）１７１０（ＣＯ）、１４７０（−ＳＯ₂−）ｃｍ^-1。δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆、４００ＭＨｚ）１．１（３Ｈ、ｓ、Ｃ−１８−ＣＨ₃）、１．２１〜２．９（１５Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ_C-4-H _および _C-2-H＝２．１４Ｈｚ、Ｃ−４−Ｈ）、７．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ_C-2-H _および _C-1-H＝８．５４ＨｚおよびＪ_C-2-H _および _C-4-H＝２．１４Ｈｚ、Ｃ−２−Ｈ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ_C-1-H _および _C-2-H＝８．５４Ｈｚ、Ｃ−１−Ｈ）、７．６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）および７．９４（２Ｈ、ｓ、Ｄ₂Ｏで交換された、Ｃ−３−ＳＯ₂ＮＨ₂）。ＭＳ：ｍ／ｚ（ｍ−ＮＢＡ中の陽イオンＦＡＢ、相対強度）３６５．２［１００、（Ｍ＋Ｈ）⁺］、３４９．２（２０）、３３０．１（２５）、３１９．１（１０）、３０６．１（１５）、２８７．１［１０、（Ｍ＋Ｈ−ＳＯ₂ＮＨ₂）⁺］。ＭＳ：ｍ／ｚ（ｍ−ＮＢＡ中の陰イオン、相対強度）５１７．２［５０、（Ｍ＋ＮＢＡ）⁺］、３６３．１［１００、（Ｍ−Ｈ）］、３４１．０（３０）、２９２．１（２０）、２７６．１（４０）、２５８．０（３５）。Ａｃｃ．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＦＡＢ）⁺＝３６５．１５５０
Ｃ₁₈Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₄Ｓは３６５．１５３５を必要とする。実測値Ｃ、５８．９；Ｈ、６．６１；Ｎ、７．３６；Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｎ₂Ｏ₂Ｓは、Ｃ、５９．３２；Ｈ、６．６４；Ｎ、７．６９を必要とする
【０１５０】
【化１５】

【０１５１】
【化１６】

（参考文献）
１）ＩｖａｎｅｎｋｏＴＩ、ＫｏｌｏｍｉｎＬＶ、ＧｏｌｕｂｏｖｓｋａｙａＬＥおよびＰｉｖｎｉｔｓｋｉｉＫＫ．ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆ１７−Ｎ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｏｆ１，３，５（１０）−ｅｓｔｒａｔｒｉｅｎｅｓ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．１９８２，１６，７５１〜５６。
【０１５２】
２）ＰｅｔｅｒｓＲＨ、ＣｒｏｗｅＤＦ、ＭｉｔｃｈｅｌｌＡＡ、ＣｈｏｎｇＷＫＭおよびＴａｎａｂｅＭ．１７−Ｄｅｓｏｘｙｅｓｔｒｏｇｅｎａｎａｌｏｇｕｅｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３２、１６４２〜５２。
【０１５３】
３）ＢｅｒｎａｒｄＭＲおよびＨａｙｅｓＦＮ．１７− ａｎｄ１７ａ−Ｄ−ｈｏｍｏｓｔｅｒｏｉｄｓ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ１９５５、７８、６３９〜６４３。
【０１５４】
４）ＮａｇａｔａＷ．、ＳｕｇａｓａｗａＴ．、ＮａｒｉｓａｄａＭ．、ＯｋａｄａＴ．、ＳａｓａｋｕｒａＫ．、ＭｕｒａｋａｍｉＭ．およびＨａｙａｓｅＹ．ＳｔｅｒｏｉｄｓａｎｄｔｈｅｉｒＯ−ａｌｋｙｌｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９６６、１４，１７４〜１８６。
【０１５５】
５）ＫａｕｆｍａｎｎＣＳ．Ｂｅｃｋｍａｎｎｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｏｆ１７−ｋｅｔｏｓｔｅｒｏｉｄｓｏｘｉｍｅｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１、７３，１７７９。
【０１５６】
（実施例３）
（ステロイドラクトン）
ステロイド環ケトンのラクトンへの酸化は、ＧａｒｄｅｒおよびＧｏｄｄｅｎにより、コプロスタン−３−オンの酸化に関して過硫酸アンモニウムを用いて最初に報告された。
【０１５７】
１７−ケトステロイドのＤ環ラクトンへの変換は、アルカリ性過酸化水素でエストロンを酸化したＷｅｓｔｅｒｆｅｌｄ²により最初に報告された。続いて、Ｊａｃｏｂｓｅｎ³は、酢酸中の過酸でエストロンを、ウエスターフェルド（ｗｅｓｔｅｒｆｅｌｄ’ｓ）ラクトン［１］^aに化学的に類似であるが、その物理学的性質が異なるラクトンに酸化した。いくつかの関連するラクトンはまた、ステロイドの微生物学的酸化^4,5により調製されてきた。
【０１５８】
ウエスターフェルドの方法²の温和な条件および長い反応時間を用いることによる本発明者らの改変は、優秀な収率（かつて報告された最高かつ最も高収量）（８４％）でエストララクトンを与えた。簡単にいえば、室温で、３日間ではなく５〜７日間、１０％の代わりに６％のアルカリ性過酸化水素でのエストロンの処理は、高収量でエストララクトンを与えた。エストララクトンは、その極度の不溶性、および高い融点によって、通常の有機溶媒から再結晶化され得ないが、ＴＬＣにより、そして後にＣＨＮによって決定した精製度は、十分な結果を与えた。本発明者らはここに、高収量および純粋な形態で得られ得るエストララクトンを調製するための新規、効率的、純粋かつ簡単な方法を記載する。開始時でのエストララクトンの精製は、その極度の不溶性により困難であったが、５〜７日間に反応時間を増加することにより、開始物質（エストロン）は全体的に消滅した。しかし、エストララクトンは、クロマトグラフィーによるいかなるさらなる精製も必要としない。なぜなら、それは純粋であり、そしてこれらの温和な条件下での反応において副生成物は形成されなかった。
【０１５９】
反応は、炭素原子１６と１７との間、またはよりおそらくは１３と１７との間かのいずれかのＤ環の開裂を含み、続いて、過酸化水素の成分の添加により中間体ジヒドロキシ酸を生じ、反応混合物の酸性化でラクトン化しエストララクトン（式１）を形成した。
【０１６０】
【化１７】

ウエスターフェルドは、エストララクトンＤ環の構造を、ラクトンＡでは親の水酸基が第三級であり、そしてカルボキシルが鎖の末端に存在し；ラクトンＢでは親の水酸基が第一級であり、そしてカルボキシル基が、ＨＣｌまたはＨ₂ＳＯ₄のような触媒の存在下でアルコールとエステル化しない第三級炭素に結合されていることに基づき、構造Ｂでなく構造Ａであると仮定した。しかし、ラクトンＡは、これらの条件下でメチル化され得、従って、構造Ａとより適合性である。後にＷｅｎｄｌｅｒら⁶およびＭｕｒｒａｙら⁷は、エストララクトンＤ環の構造が構造Ａであるとする彼の仮定を支持した。
【０１６１】
【化１８】

本発明者らの研究は、エストララクトンについての最新の分光学的データを証明した最初であり、そしてＮＭＲデータは、Ｈ¹−Ｈ¹ＣｏｓｙおよびＨ¹−Ｃ¹³Ｃｏｓｙを用いることにより完全に分析され、そして構造Ａと一致する。
【０１６２】
エストララクトンスルファメート［２］の調製のためにＤＭＦ（スルファミル化のために使用される反応溶媒）中にエストララクトンを溶解するために加熱を必要とする。
【０１６３】
（エストララクトン（１）^a）
エストロン（３．０ｇ、１１．０９５ｍｍｏｌ）を１ＮＮａＯＨ（６００ｍｌ）中に加熱により溶解した。室温に冷却後、６％Ｈ₂Ｏ₂（１２７ｍｌ）の溶液を添加し、そして反応を７日間室温で進行させた。溶液をＨＣｌで酸性化し、そして沈澱物をろ過により回収し、水で洗浄し、そして乾燥して白色の固体（３．２ｇ）ｍｐ．＝３２７〜３３０℃を得、それをクロロホルム／アセトン（８：１）でフラッシュクロマトグラフィーにより分画した。第二画分を回収し、そしてエバポレーションに際し、白色固体（２．６７ｇ、８４％）として１を得た。ｍｐ＝３３５〜３４０℃（ｌｉｔ．３３５〜３４０℃）。νｍａｘ（ＫＢｒ）３２２０（ＯＨ）、１６８０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1．δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆、４００ＭＨｚ）１．１２〜１．２７（６Ｈ、ｍ、Ｃ−１８−ＣＨ₃、Ｃ−８−Ｈ、Ｃ−１５−Ｈ_axおよびＣ−７−Ｈ_ax）、１．５３（２Ｈ、ｍ、Ｃ−９−ＨおよびＣ−１２−Ｈ_ax）、１．７４（１Ｈ、ｍ、Ｃ−１６−Ｈ_ax）、１．９５（３Ｈ、ｍ、Ｃ−１６−Ｈ_eq、Ｃ−１２−Ｈ_eq、およびＣ−７−Ｈ_eq）、２．３６（１Ｈ、ｍ、Ｃ−１４−Ｈ）、２．４２（１Ｈ、ｍ、Ｃ−１５−Ｈ_eq）、２．４７（１Ｈ、ｍ、Ｃ−１１−Ｈ_ax）、２．６６（１Ｈ、ｍ、Ｃ−１１−Ｈ_eq）、２．７２（２Ｈ、ｍ、Ｃ−６−Ｈ₂）、６．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ_C-4-H _および _C-2-H＝２．４４Ｈｚ、Ｃ−４−Ｈ）、６．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ_C-2-H _および _C-1-H＝８．２４ＨｚおよびＪ_C-2-H _および _C-4-H＝２．１４Ｈｚ、Ｃ−２−Ｈ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ_C-1-H _および _C-2-H＝８．５５Ｈｚ）および９．６８（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｃ−３−ＯＨ）、¹³Ｃ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１９．０（Ｃ−１２）、１９．８２（Ｃ−１８）、２５．５（Ｃ−７）、２６．９４（Ｃ−１５）、２８．１１（Ｃ−１１）、２９．２１（Ｃ−６）、３８．７５（Ｃ−１６）、４０．７６（Ｃ−８）、４２．０４（Ｃ−１４）、４４．２８（Ｃ−９）、８２．７（Ｃ−１３）、１１２．８（Ｃ−２）、１１４．５７（Ｃ−４）、１２６．０６（Ｃ−１）、１２９．４１（Ｃ−５またはＣ−１０）、１３６．８９（Ｃ−１０またはＣ−５）、１５５．０１（Ｃ−３）、および１７０．５７（Ｃ＝Ｏ）。ＭＳ：ｍ／ｚ（ｍ−ＮＢＡ中の陽イオンＦＡＢ、相対強度）２８７．１［９０、（Ｍ＋Ｈ）⁺］、２７４．１（５０）、２５５．２（１００）、２４３．２（５５）、２２６．０（３０）、２１１．１（４５）、１９５．０（４０）、１８３．０（６５）、１７３．１（１００）、１６４．０（６０）、１４７．１（４５）、１３３．０（９０）、１１１．１（８０）、９７．１（９０）、８０．１（４５）および６４．０（６５）。Ａｃｃ．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＦＡＢ）⁺２８７．１５９６Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｏ₃は、２８７．１６４７を必要とする。実測値Ｃ、７４．４；Ｈ、７．６８Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｏ₃は、Ｃ、７５．５；Ｈ、７．７４％を必要とする。
【０１６４】
（エストララクトン−３−Ｏ−スルファメート（２））
エストララクトン（５２７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）に添加し、そして溶解されるまで加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水素化ナトリウム（１１０ｍｇ、１．５当量）を小分けして添加し、そして反応混合物を３０分間Ｎ₂下で攪拌した。そのとき、トルエン中の濃塩化スルフォミル溶液（５当量）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、ブラインに注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、次いでそれを水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒のエバポレーション後、ベージュ色の残渣（６１６ｍｇ）を得、それを、クロロホルム／アセトン（８：１）でのフラッシュクロマトグラフィーにより分画し；第二の画分を回収し、そしてエバポレーションに際し白色の固体（４３６ｍｇ）を得、それをアセトン／ヘキサン（２：１）から再結晶化して白色結晶（３６０ｍｇ、５４％）ｍｐ＝２１７〜２１９℃として２を得た。ＩＲ νｍａｘ（ＫＢｒ）３３２０および３２２０（ＮＨ）、１６９０（Ｃ＝Ｏ）、１３９０（−ＳＯ₂−）ｃｍ^-1。δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆、４００ＭＨｚ）、１．１３〜１．３６（６Ｈ、ｍ、Ｃ−１８−ＣＨ₃、Ｃ−８−Ｈ、Ｃ−１５−Ｈ_ax、およびＣ−７−Ｈ_ax）、１．５６（２Ｈ、ｍ、Ｃ−９−ＨおよびＣ−１２−Ｈ_ax）、１．７８（１Ｈ、ｍ、Ｃ−１６−Ｈ_ax）、２．０（３Ｈ、ｍ、Ｃ−１６−Ｈ_eq、Ｃ−１２−Ｈ_eq、およびＣ−７−Ｈ_eq）、２．４７（３Ｈ、ｍ、Ｃ−１４−Ｈ、Ｃ−１５−Ｈ_eqおよびＣ−１１−Ｈ_ax）、２．６９（１Ｈ、ｍ、Ｃ−１１−Ｈ_eq）、２．８４（２Ｈ、ｍ、Ｃ−６−Ｈ₂）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ_C-4-H _および _C-2-H＝２．４４Ｈｚ、Ｃ−４−Ｈ）、７．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ_C-2-H _および _C-1-H＝８．７９ＨｚおよびＪ_C-2-H _および _C-4-H＝２．４４Ｈｚ、Ｃ−２−Ｈ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ_C-1-H _および _C-2-H＝８．７９Ｈｚ、Ｃ−１−Ｈ）、および７．９１（２Ｈ、ｂｒｓ、Ｄ₂Ｏで交換、Ｃ−３ＳＯ₂ＮＨ₂）。¹³Ｃ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１９．０（Ｃ−１２）、１９．７９（Ｃ−１８）、２５．１５（Ｃ−７）、２６．７２（Ｃ−１５）、２８．１１（Ｃ−１１）、２９．０６（Ｃ−６）、３８．８１（Ｃ−１６）、４０．２５（Ｃ−８）、４２．０４（Ｃ−１４）、４４．２４（Ｃ−９）、８２．５３（Ｃ−１３）、１１９．２６（Ｃ−２）、１２１．５４（Ｃ−４）、１２６．５９（Ｃ−１）、１３７．４５（Ｃ−５またはＣ−１０）、１３７．７８（Ｃ−１０またはＣ−５）、１４８．０１（Ｃ−３）および１７０．５３（Ｃ＝Ｏ）。ＭＳ：ｍ／ｚ（ｍ−ＮＢＡ中の陽イオンＦＡＢ、相対強度）３６６．１［１００、（Ｍ＋Ｈ）⁺］、２８７．１［２５、（Ｍ＋Ｈ−ＳＯ₂ＮＨ₂）⁺］、２７２．１（２０）、２５５．２（４５）、２４３．２（５５）、２２６．１（１５）、２１１．１（２５）、１９７．１（２０）、１７３．０（６５）、１５７．１（３０）、１３１．１（４５）、１１１．１（４０）、９７．１（５５）、８０．１（２５）および６４．１（３０）。ＭＳ：ｍ／ｚ（ｍ−ＮＢＡ中の陰イオンＦＡＢ、相対強度）５１８．３［５０、（Ｍ＋ＮＢＡ）］３６４．１［１００、（Ｍ−Ｈ）］、３３５．０（２０）、３１７．０（１５）、２９２．０（１５）、２７６．０（３０）、２５８．０（１５）、２４３．０（５）、２２２．０（１０）、１９８．０（１０）、１８１．０（１５）、１４９．０（５）、１３９．０（１５）、１２０．０（１０）、１０６．０（１５）および７８．０（２０）。Ａｃｃ．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＦＡＢ）⁺３６６．１３８９Ｃ₁₈Ｈ₂₄ＮＯ₅Ｓは３６６．１３７６を必要とする。実測値Ｃ、５９．２；Ｈ、６．３９Ｃ₁₈Ｈ₂₃ＮＯ₅ＳはＣ、５５．１６；Ｈ、６．３４％を必要とする。
【０１６５】
【化１９】

【０１６６】
【表１３】

（実施例４）
（エストララクタム−３−Ｏ−スルファメート）
【０１６７】
【化２０】

【０１６８】
【表１４】

（実施例５）
（エストララクトン−３−Ｏ−スルファメート）
【０１６９】
【化２１】

【０１７０】
【表１５】

Claims

薬学的組成物であって、以下：
（ａ）ステロイド骨格を有し、かつ、少なくとも１つのスルファメート基が該ステロイド骨格の少なくとも１つの環成分に結合したスルファメート化合物であって、ここで
（ｉ）該ステロイド構造の少なくとも１つの環成分が、ラクトンまたはラクタムであるか、あるいはラクトンまたはラクタムを含み；および／または
（ｉｉ）該ステロイド構造の少なくとも１つの環成分が、６員複素環式環であり；および／または
（ｉｉｉ）該環構造が

であり、ここでＤ^１は、６員環を示す、スルファメート化合物と、
（ｂ）薬学的に受容可能な希釈剤、賦形剤またはキャリアとを含み、
ここで、該化合物が、単回用量で７０ｋｇ体重の患者について２００−５００ｍｇ／日の投薬量で提供される量で存在する、
組成物。
前記化合物が、単回用量で７０ｋｇ体重の患者について２００−２５０ｍｇ／日の投薬量で提供される量で存在する、請求項１に記載の組成物。
（ａ）ステロイド骨格を有し、かつ、少なくとも１つのスルファメート基が該ステロイド骨格の少なくとも１つの環成分に結合したスルファメート化合物であって、ここで
（ｉ）該ステロイド構造の少なくとも１つの環成分が、ラクトンまたはラクタムであるか、あるいはラクトンまたはラクタムを含み；および／または
（ｉｉ）該ステロイド構造の少なくとも１つの環成分が、６員複素環式環であり；および／または
（ｉｉｉ）該環構造が

であり、ここでＤ１は、６員環を示す、スルファメート化合物と、
（ｂ）別のスルファターゼインヒビターおよび／または芳香族インヒビターを含む、
内分泌依存性がんの処置における、同時、別個または連続の使用のための生成物。
前記スルファメート化合物が、ステロイド構造を有するが、前記Ｄ環は複素環式環である、請求項１または２に記載の組成物あるいは請求項３に記載の生成物。
前記スルファメート基は、前記ステロイド構造のＡ環に結合している、請求項１、２または４に記載の組成物、あるいは請求項３または４に記載の生成物。
前記スルファメート基は、前記Ａ環の３位に結合している、請求項５に記載の組成物または生成物。
前記スルファメート化合物が、以下の式

を有し、ここで、Ｒがスルファメート基であり、Ｄ^１が六員環である、
請求項１、２、４、５または６に記載の組成物、あるいは請求項３〜６のいずれか１項に記載の生成物。
前記Ｄ^１が六員複素環式環である、請求項１、２、４、５、６または７に記載の組成物、あるいは請求項３〜７のいずれか１項に記載の生成物。
前記スルファメート基が以下：

を有し、Ｒ_１およびＲ_２は、各々、独立して、Ｈまたはヒドロカルビル基から選択される、請求項１、２、４〜８のいずれか１項に記載の組成物、あるいは請求項３〜８のいずれか１項に記載の生成物。
前記化合物は、ステロイドスルファターゼ活性を有する酵素によって加水分解可能ではない、請求項１、２、４〜９のいずれか１項に記載の組成物、あるいは請求項３〜９のいずれか１項に記載の生成物。
ステロイドスルファターゼ活性を阻害するための医薬を製造するにおける、請求項１、２、４〜１０のいずれか１項に記載の組成物、あるいは請求項３〜１０のいずれか１項に記載の生成物の使用。
自己免疫疾患の予防のための医薬の製造における、スルファメート化合物の使用であって、該スルファメート化合物は、
ステロイド骨格を有し、かつ、少なくとも１つのスルファメート基が該ステロイド骨格の少なくとも１つの環成分に結合したスルファメート化合物であって、ここで
（ｉ）該ステロイド構造の少なくとも１つの環成分が、ラクトンまたはラクタムであるか、あるいはラクトンまたはラクタムを含み；および／または
（ｉｉ）該ステロイド構造の少なくとも１つの環成分が、６員複素環式環であり；および／または
（ｉｉｉ）該環構造が

であり、ここでＤ^１は、６員環を示す、
使用。
（ａ）スルファメート化合物と、（ｂ）別のスルファターゼインヒビターおよび／またはアロマターゼインヒビターの、ステロイドスルファターゼ活性の阻害のための医薬の製造における使用であって、該スルファメート化合物は、
ステロイド骨格を有し、かつ、少なくとも１つのスルファメート基が該ステロイド骨格の少なくとも１つの環成分に結合したスルファメート化合物であって、ここで
（ｉ）該ステロイド構造の少なくとも１つの環成分が、ラクトンまたはラクタムであるか、あるいはラクトンまたはラクタムを含み；および／または
（ｉｉ）該ステロイド構造の少なくとも１つの環成分が、６員複素環式環であり；および／または
（ｉｉｉ）該環構造が

であり、ここでＤ^１は、６員環を示す、
使用。