JPS61502186A - １７αβ−ヒドロキシ−７α−メチル−Ｄ−ホモ−１９−ノルアンドロスト−４，１６−ジエン−３−オンおよびその１７−エステル、ならびにその製法および使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ／７．β−ヒドロキシ−７α−メチル−Ｄ−ホモ−ｌターノルアンドロスト−≠ 、／ｌ、　−ジエン−３−オンおよびその７フ一エス本発明は、米国の保健・人 的資源管轄局の国立保健研究所との契約（契約番号第ＮＯ／−ＨＤ−０−２１２ １号）に基く研究業務の際に完成されたものである。

発明の技術分野 本発明は、ステ四イド化学の分野に関する発明である。本発明は特に、／７．β −ヒドロキシ−７α−メチル−Ｄ−ホモ−ｌターノルアンドロスト−≠、／Ｇ− ジエ：／−３−オンオヨヒ七の１７１β−ヒドロキシエステル、その製法、およ びその哺乳動物の雄（特に男性の人）の生殖能すなわち稔性（ｆ＠ｒｔｉｌｌｔ ｙ　）の１節剤としての使用に関する。この化合物は、同一化合物中に性腺刺戟 作用、性腺刺戟抑制作用および７７２７２７作用を併有するものである。

関連技術 雌の哺乳動物の受胎調節のために置換ステロイドをイエンス」第７２弘巻第♂り ０頁（／９１１．年）；Ｊ。

ロック等、「サイエンス」第７２弘巻第♂り１頁（／９！ｌ、年）；Ｇ、−ンク ス、「デ、コントロール、オン、７アーテリチイ」、アカデミツク・プレス（米 国ニューヨーク市）（／り乙ｊ年）；Ｃ，ドジエラツシー、「サイエンス」第１ ｊ／巻第３７１６頁（／り乙乙年）に記載されている。

いわゆる男性用避畑剤“ビル１は未だ開発されておらず、したがって男性の稔性 調節の研究が多く行われている。男性の稔性は精子形成に関連する性質である。

精子形成は、ホルモンの調節作用のもとで行われるものであるから、ゴナドトロ ピンの生成を抑制することによ、って精子形成を抑制することに関する研究が行 われ、この研究の結果はたとえばり、　Ｊ、パタネリ編「ホルモナル、コントロ ール、オン、メール、７アーチリテイ」、（米国保健厚生文部省出版局、米国メ アリラン）Ｐ州ヘセス／、ＮＩＢ　−７ｌｒ−／　０り７；ｌり７７７！ｌＡ発 行）に記載されている。

Ｆ、ニューマン等の論文〔「インターナショナル、ジャーナル、オン、アンドロ ロジー」、サツグルメント−２、ｔｌ、／ｌｌ−７頁−第１！ｌＡ頁＜／り７！ ｒ年）〕ニニュΔ１６−Ｄ−ホモーｌターノルテストステロンｆｃ１ビオネート は、ラットに皮下注射したときに、アンドロゲンとしての活性がテストステロン プロピオネートの該活性の約ｊＯチに相当する値であシ、さらにまた、強い墨丸 重量減少作用を有し、その強さはテストステロンプロピオネートの該作用の約１ ０倍であることが記載されている。ニューマンの論文にはまた、経口投与できる アンドロゲン化合物はテストステロンの／７−アルキル誘導体であるが、この１ ７−アルキル誘導体の長期間投与によって肝臓障害が起るおそれがあることも記 載されている。

ジドルカー等の論文〔「インターナショナル、ジャーナル、オン、アンドロロジ ー」第！巻第≠１３頁−第≠２１Ｉ−頁（／りｒコ年）〕には、新しいＤ−ホモ −ステロイドとテストステロンとの両者の精子形成抑制作用について、ウサギを 用いて行われた研究の結果が記載されている。その概要は次の通シである。／ｇ β−ヒドロキシー／ｌα−メチル−／乙α、１７α−メチレンーＤ−ホモ−ｊα −アントロスタン−３−オンは、少量投与の場合でも精子形成を抑制しくテスト ステロンの場合には、このような少量投与では上記の効果をあられさない）、か つ、副生道線（ａｃｃｅｓｓｏｒｙｓ＠ｘ　ｇｌａｎｄ　）の重責を低下させる 作用をあられす。すなわち、ウサギに対しては、この新ステロイドのアンドロダ ン活性はテストステロンの該活性よシも大であるが、これが性腺刺戟抑制作用と アンドロゲン作用との両者を併有するかどうかＫついては、全く記載されていな い。

Ｗ、ロックの論文〔「ジャーナル、オｆ、ステロイド。

バイオケミストリ」、第７３巻第１２Ｉ、／頁−第１８４Ｌ頁（／り乙０年）〕 には、ラットを使用してテストステロン、ｌ′Ｌ？−ノルテストステ四ン、りα −ジヒドロテストステ党ンおよびそのＤ−ホモ−Δ　誘導体の黄体形成ホルモン （Ｌｍ（）減少作用〔一層詳細にいえば、トロピック（ｔｒｏｐｌｅ　）および 血清の黄体形成ホルモンの減少作用〕を比較した結果が記載されている。この論 文の著者は、これらの化合物に対するｊα−レダクターゼの活性に関し重要なこ とは環（ロ）の形状であると述べておシ、さらにまた、！位置の！α−還元は、 ＬＨ放出に対するネガチプ活性（すなわちＬＨ放出婦制作用）に対して大々る影 響を与えるが、副性器へのトロピック活性には比較的小さい影響しか与えず、ま た、連節性的（ｍｙｏｔｒｏｐｌｅ　）　（同化的（ａｎａｂｏｌｉｃ　）　） 活性に対しても、小さい影響しか与えないと述べている。

本発明の化合物に類似の構造または生物学的活性を有する公知化合物を記載した 文献の例には、＆リレイの論文〔「セクシャル、メデイシン、ツウディ」、／り ♂３年７月発行、第１弘頁−第１り頁〕７米国特許第２１／Ｚ２７ｊｐ号、ｌＫ ３，２７１Ｌｊ２Ｊｒ号ｓｐよび１ｇ４４、０．５’　７．　ｊ−２４１−号［ ［１’ｌ　：　東ｆｉ％許第乙０１．．／／３号明細書；および第２ンダ特許第 ７．７０　／、　、！ｉ’　７２号明細書があげられる。

前記の文献は、参考資料としてここに引用されたも本発明は、一般式 Ｒ１ ■ 〔ここにＲ１は水素、または次式 ％式％） のデシル基を表わし； Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ククｏ　７７ｉ、　キル基、 シクロアルキルアルキレン基、ハａフルキル基、アリール基、ハロアリール基ま たはアリールアルキレン基を表わす〕 のステロイド誘導体に関するものである。

この化合物は男性の稔性の調節剤として有用であり、し７かも同時に゛アンドロ ゲン活性を有する。この化合物は経口投与が可能である。したがって゛、この化 合物の使用およびその薬用組成物（すなわち製剤）も本発明の範囲内に入る。さ らにまた本発明は、式（１）の化合物の製造方法およびその新規中間体の製法に も関するが、その詳細な説明は後の文節に記載されている。

発明の詳細な記載 本発明の化合物は既述の一般式（Ｉ）を有し、しかして式中のＲ１は水素、また は次式 −（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２ のデシル基であシ、 Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロア ルキルアルキレン基、ノ〜ロアルキル基、アリール基、ハロアリール基またはア リールアルキレン基を表わす。

用語の定義 用語“アシル基”は次式 ％式％） （ここにＲ２は既述の意味を有する）の構造を有する基を意味する。このアシル 基の例にはアセチル基、グロ／譬ノイル基（すなわちグロビオ二ル基）、イソグ ロ／ｆノイル基り、ｎ−ゲタノイル基（すなわちｎ−ブチリル基）、オクタノイ ル基、エイコサノイル基、ゾｌ：［−′ｅノイル基（すなわちアクリロイル基） 、λ−メチ／Ｉ／７″ロベノイル基（すなわちメタクリロイル基）、オクタノイ ル基、テトラデセノイル基、エイコサノイル基、テトラコシニル基、グロピノイ ル基、ｎ−ゾチノイｙ基、−一プチノイル基、ｎ−２−オクタノイル基、ｎ−コ ー・テトラデシノイル基、２−クロロペンタノイル基、２−クロロテトラコサニ ル基、３−プｐモーコーメタクリロイル基、ベンゾイル基、／−およびコーナフ トイル基、フェニルアセチル基、乙−フェニルへキシレノイル基等があげられる 。

用語“アルケニル基′は、炭素原子を２−．２≠個有し、そして不飽和炭素−炭 素結合を／またはそれ以上有する分校状または非分枝状不飽和炭化水素基を意味 する用語である。このアルケニル基の例にはエチニル基、ｆロイニル基、イソブ テニル基、ブテニル基、イソブテニル基、オクテニル基、デセニル基、テトラ８ ．１１ デセニル基、Δ　−へブタデカジェニル基、ヘキサデセニル基、エイコシル基、 テトラコシニル基等カあげられる。

用語”アルキル基２は、炭素原子を／−２≠個有する分枝状または非分校状飽和 炭化水素基を意味する。

このアルキル基の例にはメチル基、エチル基、ｎ−ゾｉビＡ−基、イノブチル基 、ｎ−ブチル基、イノブチル基、ｔ−ブチル基、オクチル基、デシル基、テトラ デシル基、ヘキサデシ！・基、エイコシル基、テトラデシル基等があげられる。

用語１アルキレン基１は、炭素原子を／−，４個有する２官能性の飽和分枝状ま たは非分校状炭化水素基を意味する。このアルキレン基の例にはメチレン基（− ＣＨ２−）、エヂ１／ン基（−ＣＨ２−０Ｍ２−）、プロピレン基（−ＣＨ２− ＣＨ２−ＣＨ２−）、２−メｆｋプｏ　ヒＶ　ンＪｊｉ　［−ＣＨ２−ＣＨ（（ Ｊ、　）−ＣＨ２−）、ヘキシレン基（−（Ｃ）Ｔ２）、−Ｅ等があげられる。

用語“アルキニル基”ば、炭素原子を２−２≠個有する分校状または非分枝状の 、アセチＩ／ン型不飽和結合を有する炭化水素基を意味する。このアルキニル基 の例にはエチニル基、ｌ−グロビニル基、２−グロビニル基、ｌ−ブチニル基、 コープチェル基、オクテニル基、デシニル基、テトラデセニル基、ヘキサデシニ ル基、エイコシニル基、テトラコシニル基等があげられる。

用語１アリール基”は、フェニル基および／−またはコーナフチル基を意味する 。これらの基は任意的に、／−≠個の低級アルキル基（／−６個の炭素原子を有 するアルキル基）で置換されていてもよい。

用語“アリールアルキレン基”は、前に定義された“アルキレン基”の７つの末 端部に、前に定義された“アリール基”が結合された基を意味する。既述の場合 と同様に、このアルキレン基の別の末端基は、式中のカルぎニル基と結合してア シル基を形成する。

用語“シクロアルキル基”は、炭素原子を３４４個有る飽和環式炭化水素基を意 味する。このシクロアルキル基の例には、シクロアルキル基、シクロブチル基、 シクロヘキシル基、メチルシクロベキシル基、シクロオクチル基等があげられる 。

用語１シクロアルキルアルキレン基”は、前に定義された１シクロアルキル基” と、前に定義された１アルキＶン基”とを含有する飽和炭化水素基を意味する。

このシクロアルキルアルキレン基の例にはシクログロビルメチレン基、ククロプ テルエチレン基、３−シク冒ヘキシルー２−メチルーグロピレン基、乙−シフ四 オクチルヘキシレン基があげられる。

用語１ハロ″または“ハロゲン”は弗素、塩素、臭素または沃素原子を意味し、 そしてこの用語は一般に、有機化合物中の水素をハロゲンで置換した場合に使用 される。

用語１ハロアルキル基２は、アルキル基の中の水素原子のうちの一般に７−≠個 （特に７個）をへｃ１ｒンで置換したアルキル基を意味する。

用語“ハロアリール基”は、一般に／−≠個のハ冒グンで置換されたアリール基 を意味する。

用語１任意的に１は、任意条件を意味する。すなわちこの用語は、その後に記載 された条件が任意条件であって、この条件はみたされてもよく、みたされなくて もよい。九とえば、“任意的に置換されたフェニル基１は、このフェニル基が非 置換フェニル基または置換フェニル基であることを意味する用語であり、すなわ ちこの記載は、非置換フェニル基および置換フェニル基の両者を包含するもので ある。

本発明の化合物は一般に、ＩＵＰＡＣまたは１ケミカル、アブストラクツ、サー ビス”制定の命名法に従って命名されて記載されている。たとえば環の中の置換 基に関する本明細書中の記載は、前記の命名法に従ったものである。一層具体的 にいえば、一般式（Ｉ）を有するステロイド化合物であって、このステロイドの ／７．−炭素原子に結合した基がアシルオキシ基（−０−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ）であ り、Ｒがエチル基である場合には、この化合物は／７．Ｌβ−ヒドロキシ−７α −メチル−Ｄ−ホモ−ｌターノルアンドロスト−ｔｉ−、ｉｔ−ジェ／−３−オ ン−プロピオネート、または７α−メチル−／７．β−プ四ピオニルオキシーＤ −ホモ−７５７−ノルアンドロスト−≠、／６−ジニンー３−オンと命名される 。該化合物の化学式は次の通シである。

ステロイド分子の中のｊ員または乙員環は、上式に記載の如く環（ト）、環中） 、環（Ｑ１環（ロ）と一般に称される。

本発明の化合物のうちで好ましい化合物は、式（Ｉ）中のＲ２がアルキル基、ア ルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シフ筒アルキルアルキレン基、 アリール基またはアリールアルキレフ基である化合物である。さらに好ましい化 合物は　１２がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基ま たはシフ四アルキレン基である化合物である。なお一層好ましい化合物は　ｎ２ がアルキル基特にノルマルアルキル基（すなわち直鎖状アルキル基）であシ、そ してこの８２が炭素原子を／−１６個含むものである化合物である。特に好まし い化合物は、Ｒがエチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ノニル基またはｎ−トリデシ ル基である化合物である。

別の好適化合物は、Ｒがアリール基（特にフェニル基）またはアリールアルキレ フ基（特に２−フェニルエチレン基）である化合物である。

製造方法 式（１）の化合物は、後記の反応系列ノ、＠ま九は■に示された反応を順次行う ことＫよって製造できる。

これらの反応系列に示された反応式において、出発物質および最終生成物である 化合物の式には／？−メチル基（ＣＨ，−）およびｌターノル基（Ｈ−）が記載 されている。しかしながら中間体の化学式には、記載の簡略化のために／１−メ チル基およびｌターノル基は省略した。

また、反応系列＠および■の反応式では、成極のステロイド構造を示すために、 炭素原子Ｃ（１０）、Ｃｃ５′ｌおよびＣ（幻の化学結合表示線に破線が使用さ れている。中間体の式の中の前記破線は、二重結合の正確な位置が未だ知られて ないことを表わすか、または、ｃ　（１０）　−ｃ　（ｊ）不飽和化合物とＣ（ Ｊ）　−〇　（乙）不飽和化合物との混合物が存在することを表わすものである 。

これらの二重結合の位置とは無関係に、反応系列■および■の反応式の末端の個 所にはＣ（り　−Ｃ（、ｔ）二重結合が存在するが、後者の二重結合はたしかに 存在すると思われる。

ψ゛ 反応系列の 反応系列のに従って反応を行って式（１）の化合物を製造する方法について説明 する。出発物質である７α−メチルエストロン〔化合物の〕を工程（４）におい てアルキル化し、すなわち化合物のの環■の３−位置のヒドロ＝ＩＰクル基をア ルキル化（たとえばメチル化）して、対応するエーテル化合物（化合物２）を生 成させる。

反応系列のの反応式に記載のＲは一般に、炭素原子ｌ−２個の低級アトキル基お よび既述のアルキル基を表わす。この変換反応は種々の方法によって実施でき、 たとえば、ジアゾメタンまたは炭酸カリウム／沃化アルキル〔すなわち、Ｒｓ（ たとえばメチル）であるアルキル基を有する沃化アルキル〕を用いて中性溶媒（ たとえばアセトン）中で実施できる。一般に反忠混合物を周囲温度（室温）にお いて約≠了−５ｉ′乙時間攪拌し、次いで還流を約／２−２４Ｌ時間行う。溶媒 を除去することによって化合物コが回収できる。

工程俤）において化合物■が得られる。工程０）では、化合物＠をトリメチルシ リルシアニドおよび沃化亜鉛で、大体周囲温度程度の温度において不活性界！平 に約／２−３１．時間処理する。次いで溶媒を除去することによって、生成物す なわち化合物■が得られる。この生成物は、大抵の場合においてさらに精製を行 うことなく使用できる。

工程（切において化合物的を生成させる。工程（ｑでは、化合物■を適当な溶媒 （たとえばジエチルエ・−チルおよび／またはテトラヒドロフ−）／）の中で水 素化リチウムアルミニウムの如き還元剤で処理する。水酸化ナトリウム溶液で処 理し、濾過し、溶媒を除去した後に、化合物的が得られる。

工程の）において化合物（イ）が得られる。工程（ロ）では、化合物（ロ）を酢 酸の如き有機酸および亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムで約−／θないし 十７０℃の温度において約／−，２≠時間処理する。、溶媒を除去し、エーテル ／水を用いて分配操作（ｐａｒｔｉｏｎｉｎｇ　）を行い、エーテル層を水で洗 浄し、重炭酸ナトリウム液で洗浄し、乾燥し、蒸発操作を行う。化合物■が好収 率で得られる。

工程（６）において化合物いが得られる。工程（６）では化合物（イ）を、次の 条件をみたす薬剤で処理する。この条件は、ケトン型カル？ニル基と共役した炭 素−炭素：重結合を形成できる薬剤であることである。この工程■を実施する方 法の一例について説明すれば、化合物（イ）をフェニルセレネニルクロライドで ゛周囲温度せたはその近辺の温度において処理し、次いで、周囲温度において過 酸化水素で処理する０反応混合物（反応液）を水で洗浄し、飽和重炭酸塩溶液で 洗浄し、次いで再び水で洗浄し、乾燥する。クロマトグラフ精製操作〔一般に、 製造用の（ｐｒｅｐａｒａｔｔｖ＠）高圧液体り７２”ｆトグツ７操作（略称） ＩＰＬＣ）　）を行った後に、化合物Ｇ）が得られる。

工程（ト）において化合物のが得られる。工程（ト）では、適当な溶媒の中で化 合物■を水素化リチウムアルミニウムの如き還元剤で処理する。水で注意深く処 理した後に粒状沈澱が得られるが、これを濾過によって除去する。溶液を洗浄し 、乾燥し、次いで乾燥状態になるまで蒸発操作を行う。化合物のが一般に１実質 的に定量的収率で得られる。

工程（Ｇ）において化合物のが得られる。工程（Ｑでは化合物のを、液体アンモ ニア中のリチウムの如き強力な還元剤で処理する。得られた粗製液に、エーテル ／水を用いて分配操作を行う。エーテル層を洗浄し、乾燥し次いで、乾燥状態に なるまで蒸発操作を行う。この乾燥状態の残留物が所望生成物でちる。これは、 さらに精製を行うことなく使用できる。

工程（ロ）において化合物■が得られる。工程（ロ）では、当該ステロ・イド化 合物■の環（ト）の３−位置の低級アルキル基（たとえばメチル基）を除去する のである。この目的のために、化合物（イ）を濃塩酸の如き濃厚な酸で約−１０ ないし＋よ０℃の温度において約０．、！；−２３″時間処理し、次いで中和す る。得られた水性溶液に抽出’Ｔｈ作を、ジエチルエ・−チルを用いて行い、エ ーテル層を水で洗浄し、乾燥状態になるまで蒸発操作を行う。

残留物すなわち所望生成物でおる化合物のを、製造用ＨＰＬＣ操作によって精製 する。

工程（、Ｔ）において式（Ｉ）の化合物が得られる。この工程（Ｊ）では、化合 物をアシルアンヒドリド〔たとえば、式Ｒ２−（Ｃ＝Ｏ）−０−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ ２を有するアシルアンヒドリド〕、またはアシルアンヒドリドの混合物（すなわ ち、所望のＲ２に相当する組成を有する前記混合物）で、ピリジンの如き有機塩 基の存在下に大体周囲温度程度の温度において約０．３−−２ｊ時間処理する。

中和および精製操作の後に、式（１）の化合物が好収率で得られる。工程（Ｊ） の上記反応では、アシルアンヒドリドの代シに、次式 ％式％） （ここにＸはハロゲンであシ、 Ｒ２は既述の意味を有する） を有するアシルハライドを使用することも可能である。

上記の化合物（１）の製法を要約すれば、次の如くなる。

（ａ）　７−α−メチルエステロンの３−ヒドロキシル基をアルキル化（たとえ ばメチル化）する；（ｂ）　前記の工程（、）の生成物にトリアルキル−または アリールシリルシアニドを反応させて、これを１７−ケト基の位置に付加させる ； （ｃ）　前記の工程（ｂ）の生成物を還元剤で還元して／７−ヒドロキシ−／７ −メチルアミン誘導体を生成させる； （ｄ）　前記のアミン誘導体を亜硝酸塩（ｎ１ｔｒｉｔ・）と反応させてこのス テロイド分子の環（ロ）を膨張させる（すなわちｊ員環から６員環に膨張させる ）；（・）前記の工程（ｄ）の生成物をフェニルセレネニルクロライドおよび過 酸化水素と反応させる；（ｆ）　前記の工程（、）の生成物を還元する；ω　前 記の工程（ｆ）の生成物を強力な還元剤と反応させて芳香族の環（４）を部分的 に還元させる；（ｈ）　前記の工程（ｇ）の生成物を酸と反応させて３−アルコ キシ基を脱アルキルすることによって、式（１）を有しＲ１が水素である化合物 を生成させる；（１）　前記の工程（ｈ）の生成物を其後にアシルアンヒドリド またはアシルハライドと反応させることによって１式（１）を有し、Ｒ１が−（ Ｃ＝Ｏ）−１２であシ、Ｒ２が既述の意味を有する化合物を生成させる。

ステ党イド化合物を種々の誘導体に変換させる種々の反応は、Ｃ，ドジエラツシ 編「ステロイド、リアクションズ：アン、アウトライン、フォア、ゼ、オーガニ ック、ケミスト」、〔ホールデンーデイ出版社（米国カリフォルニア州ベルモン ト）、／り４ＩＡ年）：およびＪ、フリートおよびＪ、エドワーズ著「オーガニ ック、９７クシヨ／ズ、イン、ステロイド、ケミストリ」、第１巻および第■巻 〔アミン、ノストランド、レインホールド社（米国ニューヨーク州ニューヨーク ）、ｌり７３年〕等の種々の刊行物に記載されている。これらの刊行物は、ここ に参考資料として引用されたものである。

本発明に使用される出発物質および化学反応用薬剤は容易に入手でき、あるいは 当業界で公知の方法によって製造できる。この点については、たとえば「ケミカ ル、ソースズ」〔ディレクトリーズ出版社（米国二ニーシャーシー州フレミント ン）、／Ｐ７？年）：またはり、フィーデーおよびＭ、フィーデー著「オーガニ ック、ケきカル、リアジエンツ」〔＝）ヨン、ウイリイ、アンド、サンオ社（米 国ニューヨーク用品ニーヨーク）、／り６７年〕を参照されたい。

反応系列Ｑ 式（１）の化合物を生成させるための別の製法として、反応系列＠に記載の反応 を順次行うことからなる製法があげられる。

反応系列■について説明する。出発化合物（／θ）は、Ｊ。グツフィラー等の論 文（ｒ　Ｈ＠ｌｖ、Ｃｈｌｍ、Ａｅｔａ　Ｊ、、第６７巻第２３７７頁（／り７ ｒ年）〕に記載の方法に従って製造できる。この文献は、参考資料としてここに 引用されたものである。

工程（Ａ２）において、化合物（／のを≠尾−ジエン誘導体すなわち化合物（／ ／）に変換させる。工程（Ａ２）では、化合物（／のを最初に臭素で処理し、次 いで、臭化リチウムと炭酸リチウムとの混合物で処理する。この反応は約０−１ ０℃において約／−１０時間行う。濾過および溶媒除去の後に、化合物（／／） 、が得られる。

工程（Ｂ２）において、化合物（／２）が得られる。工程（Ｂ２）では、化合物 （ｌ／）を不活性溶媒に溶解し、リチウムジメチル鋼で約−１０ないし＋１０Ｏ Ｃの温度において約０．３−２ｊ時間処理する。精製操作および溶媒除去操作の 後に、７α−メチル誘導体すなわち化合物（／２）が得られる。

工程（Ｃ２）において化合物（１３）が得られる。工程（Ｃ２）では、化合物（ ／２）を、次式（ここにＲ４は、炭素原子ｉ−ｂ個の低級アルキル基である） の低級アルコール〔たとえば、反応系列Ωの反応式中に示されているメタノール 〕で、少量の酸（たとえば硫酸またはｐ−）ルエンスルホン酸）の存在下に処理 する。水、重炭酸塩および塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させることによっ て、化合物（／３）が得られる。

工程（Ｂ２）において化合物（／弘）が得られる。工程（Ｂ２）では、化合物（ ／３）を二塩化メチレンの如き不活性溶媒に溶解し、−７０ないし＋１００℃の 温度において酸化第ニクロムで約１−１０時間処理する。水、重炭酸塩および塩 水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた後に、化合物（／りが得られる。

工程（Ｂ２）において化合物（／！；）が得られる。工程（Ｂ２）では、化合物 （／≠）を酢酸エチル中でフェニルセレネニルクロ２イドで処理し、次いでテト ラヒドロ７ラン中で過酸化水素と反応させるのである〔前記の反応系列のにおけ る化合物（６）の製造および精製に関する説明参照〕。

工程（Ｆ２）において化合物（ｌ乙）が得られる。工程（Ｆ２）では、化合物（ ／Ｊ″）を乾燥テトラヒドロ７ラン中で、水素化リチウムアルミニウムを用いて 還元する。

反応系列的中の工程（ロ）の項に記載の精製方法に従って精製を行った後に、化 合物（／乙）が実質的に定量的収率で得られる。

化合物（１６）から化合物（１）〔すなわち式（１）の化合物〕が次のλつの方 法のうちのいずれかの方法によって得られる。第１の方法は工程（Ｇ２）と工程 （Ｂ２）との組合せからなるものでおる。これらの工程は、反応系列の中の工程 （ロ）および工程（ηの場合と同様な方法によって実施でき、同様な結果が得ら れる。他の７つの方法は、工程（町）および工程（Ｊ２）を行うことであって、 この場合において本化合物（１）が得られる。すなわちこの場合には、反応系列 に）中の工程（Ｊ）の操作と同様な操作を行ってアシルアンヒドリドで処理し、 次いで、反応系列の中の工程（ロ）の操作と同様な操作によって水および酸で穏 和に処理するのである。

反応系列＠に従った操作によって式（Ｉ）の化合物を製造する方法を要約すれば 次の如くである。

（ａ）　Ｄ−ホモテストステロンを臭素化し、次いで脱ハロゲン反応を行って弘 、乙−ジエン誘導体を生成させる；（ｂ）　前記の工程（、）の生成物をリチウ ムジメチル鋼と反応させて≠−エンー７α−メチル誘導体を生成させる； （、）　前記の工程争）の生成物をアルコールおよび酸と反応させて３，３−ジ アルコキシ誘導体を生成させる；（ｄ）　前記の工程（Ｃ）の生成物に選択的酸 化を行って／７＆−ケト誘導体を生成させる； （・）前記の工程（ｄ）の生成物を、フェニルセレネニルクロライドを用いて酸 化し、次いで過酸化水素で処理することによって、≠、ｌ乙−ジ−ジエン誘導体 成させる； （ｆ）　前記の工程（、）の生成物を還元して／７．β−ヒドロキシ誘導体を生 成させる； （ｇ）　前記の工程（ｆ）の生成物を酸の存在下に加水分解して３−ケト誘導体 〔すなわち、式（Ｉ）を有しＲが水素である化合物〕を生成させる： （荀　前記の工程ωの生成物をアシルアンヒドリドまたはアシルハライドと反応 させるととによって、式（Ｉ）を有する別の化合物〔すなわち　Ｒ１が式−（Ｃ ＝Ｏ）−Ｒ２０アシル基であり　Ｂ２が既述の基である化合物〕を生成させる。

前記の反応方法の変法として、前記の工程ωおよび工程（荀を省略し、その代り に次の工程を行うとと゛も可能である。

（１）前記の工程（ｆ）の生成物をアシルアンヒドリドまたはアシルハライドと 反応させて３．３−ジアルコキ、シ誘導体を生成させる； （ｊ）　前記の工程（１）の生成物を酸の存在下に加水分解することによって所 望生成物〔すなわち式（１）を有し、Ｒ１が式−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２のアシル基で わシ、Ｒ２が既述の基でおる化合物〕を生成させる。

任意的に、工程ωの生成物は、水、熱および穏和な酸を使用してさらに加水分解 でき、これによって／７１β−ヒドロキシ誘導体〔すなわち式（Ｉ）を有しＲ１ が水素である化合物〕を生成させることができる。

反応系列■ 反応系列■は、式（１）の化合物を製造するための別の製法の諸反応を示したも のでちる。

この場合の出発物質である化合物（〃）は、Ｊ、んゼドリツク等の論文〔「ステ ロイズ」第１巻第２３３頁（／り６３年）〕に記載の方法によって製造できる。

工程（人、）では化合物（２０）を、リチウムジメチル銅を用いて７α−メチル 誘導体すなわち化合物（２／）に変換させるのである。この反応は、不活性溶媒 中で約−１０ないし＋１００℃の温度において約／−コ！時間実施できる。水、 重炭酸塩および塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去することを含む精製操作の後 に、化合物（２１）が好収率で得られる。

工程（Ｂ、）において化合物（，２，２）が得られる。工程（Ｂ、）では、化合 物（２））をエチレングリコールおよび酸（たとえば硫酸またはｐ−）ルエンス ルホン酸）と反応させ委。精製操作を次の如く行い、すなわち水、重炭酸塩およ び塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた後に、化合物（２２）が好収率で得 られる。

工程（Ｃ３）において化合物（２３）が得られる。工程（Ｃ５）では、化合物（ ２２）を塩化メチレン中で酸化第ニクロムで処理する。この反応は約−７Ｏない し＋≠！℃において約／−２ｊ時間行う。水、重炭酸塩および塩水で洗浄し、乾 燥し、溶媒を除去した後に化合物（２３）が得られる。

工程（Ｄ、）において化合物（２≠）が得られる。工程（Ｄ３）では、／７−ケ ト誘導体である化合物（２３）を塩化メチレン中でトリメチルシリルシアニドお よび沃化亜鉛で処理する。既述の反応系列的中の工程（６）における仕上げ操作 と同様な操作を行った後に、化合物（２弘）が得られるが、これは、さらに精製 することなく使用できる。

工程（Ｆ３）において化合物＜Ｘ＞が得られる。工程（Ｆ３）では、化合物（２ ≠）をテトラヒドロフラン／ジエチルエーテル混合物中で、水素化リチウムアル ミニウムを用いて還元する。次いで精製操作を、反応系列の中の工程（匂の場合 と同様な精製方法に従って行う。

工程（Ｆ、）において化合物（２６）が得られる。工程（Ｆ３）では、／７−ヒ ド四キシ誘導体である化合物（、，２ｊ）を、酢酸および亜硝酸イオンの存在下 に酸化し、次いで、反応系列の中の工程（ロ）の場合と同様な精製方法によって 精製操作を行、うのである。

工程（Ｇ、）において化合物（ｌ弘）が得られる。工程（Ｇ、）では、化合物（ ２６）をメタノールおよび酸（たとえば硫酸またはＰ−）ルエンスルホン酸）で 処理する。

得られた粗製化合物（ｌ弘）を次の方法で精製し、すなわち水、重炭酸ナトリウ ム溶液および塩水で順々に洗浄し、乾燥し、溶媒を除去することによって精製す る。

真後に、工程（Ｎ５）、工程（Ｊ３）、工程（Ｋ、）および工程（Ｌ、）を順次 実施することによって式（１）の化合物が得られる。工程（Ｈ，）、工程（ＪＳ ）　、工程（Ｋ、）および工程（Ｌ、）は、それぞれ反応系列Ｑ中の工程（Ｆ２ ）、工程（Ｆ２）　、工程（Ｒ２）および工程（Ｊ２）の場合と同様な方法に従 って実施できる。

あるいは工程（Ｇ、）の次に、工程（Ｎ３）、工程（Ｊｓ）、工程（Ｍｓ）およ び工程（Ｎ３）を行うことＫよって、式（１）の化合物を得ることも可能である 。これらの工程的）、工程（Ｊり　、工程（Ｍ、）および工程（Ｎ３）は、それ ぞれ反応系列Ｑ中の工程（Ｆ２）、工程（Ｆ２）　、工程（Ｎ２）および工程（ Ｊ２）の場合と同様な方法によって実施できる。

反応系列■の諸反応による式（りの化合物の製造方法は、要約すれば次の如くで ある。

（ａ）　６−二ンーテストステロンヲリチウムジメチル鋼と反応させて７α−メ チル誘導体を生成させる；（ｂ）　前記の工程（、）の生成物の３−位置をエチ レングリコールと反応させて１．３−ジオキソラン誘導体を生成させる； （、）　前記の工程（ｂ）の生成物を酸化第ニクロムで酸化させて／７−ケト誘 導体を生成させる；（ｄ）　前記の工程（Ｃ）の生成物を沃化亜鉛の存在下にト リメチルシリルシアニドと反応させることによって、それに対応する／７−エー チルー１７−ニトリル誘導体を生成させる； （・）前記の工程（ｄ）の生成物であるニトリル誘導体を還元することによって 、／７−ニーチル−１フーメチＶンアミ／誘導体を生成させる； （ｆ）　前記の工程（、）の生成物を亜硝酸塩（ｎ１ｔｒｌｔ＠）と反応させて Ｄ−ホそ−７７、−ケト誘導体を生成させる； 優）　前記の工程（ｒ）の生成物をアルコールおよび酸と反応させることによっ て、３，３−ジアルコキシ誘導体を生成させる； （ｈ）　前記の工程（Ｘ）の生成物をフェニルセレネニルクロライドおよび過酸 化水素と反応させて／乙−エン誘導体を生成させる； （１）　前記の工程（ｈ）の生成物である／７１−ケト誘導体を／７８β−ヒド ロキシ誘導体に還元する；（ｊ）　前記の工程（１）の生成物をアシルアンヒド リドまたはアシルハライドと反応させて３．３−ジアルコキシ−／７．βエステ ルを生成させる； （ｋ）　前記の工程（ｊ）の生成物を、穏和な酸の存在下に加水分解することに よって、式（１）の化合物（ここにＲ１は既述のアシル基である）を生成させる 。

、　任意的に、前記の工程（りのエステルは、酸および水によって加水分解する ことによって、式（１）の化合物（ここにＲ１は水素である）に変換できる。

反応■の変法として、前記の工程Ｕ）および（劫の代りに次の工程を設けること ができる。

（１）　前記の工程（１）の生成物を酸の存在下に加水分解することによって、 式（１）の化合物（ここにＲ１は水素である）を生成させる； （ハ）　（これは任意工程でちる）前記の工程（１）の／７β−ヒドロキシ生成 物をアシルアンヒドリドまたはアシルハライドと反応させて、式（Ｉ）の化合物 （ここにＲ１はアシル基であシ、Ｒは前に定義された基を表わす）を生成させる 。

本発明の化合物の使用 本発明はまた、雄の哺乳動物、特に人類の男性の稔性の調節方法において、この 種の処置が必要なときに患者（または動物）に、有効量（“治療学的有効量”と も称する）の式（Ｉ）の化合物（特に、Ｒが水素である化合物）を投与すること を特徴とする方法にも関する。

特に好ましい稔性調節方法は、式Ｉの化合物（特に、Ｒ２がエチル基である化合 物）を経口投与することである。

好ましい組成物すなわち製剤の例には、式（Ｉ）の化合物（特に　Ｒ１がヒドロ キシル基である化合物、または、Ｒ′がアシル基であシ、Ｒがエチル基である化 合物）を含有する、人類の男性用の経口投与用組成物があげられる。

薬剤としての有用性および投与方法 本発明の化合物は動物実験によって、雄の哺乳動物に対して性腺刺戟抑制作用お よび精子形成調節作用を有することが確認されたものである。大量投与したとき に本化合物は、哺乳動物の雄、特に人類の男性に対して、男性としてのリビドを 保ちながら“男性用避姫剤１としての効果を奏する。一方、比較的少量を投与し た場合には逆の効果をあられし、すなわちこの化合物は、男性としてのリビドを 保ちながら精子形成量を増加させる効果をあられす。

たとえば、式（Ｉ）を有しＲがエチル基である化合物をラットで試験したときに 、これは皮下注射の場合にテストステロンのアンドロダン活性の約ｌＡ０倍大き い該活性を示し、経口投与の場合に／７α−メチルテストステロンの該活性の約 ６倍大きい活性を示した。かように、この化合物を経口投与のみで投与した場合 には、この化合物のアンドロゲン作用はメチルテストステロンに比して約６倍強 力であった。

本発明の化合物の薬理学的作用は未だ充分に研究されていないけれども、この化 合物は経口投与によって、強力な性腺刺戟抑制作用とアンドロゲン作用との両者 を同−化合物においてあられすのであると思われる。

すなわち、この化合物の性腺刺戟抑制作用によってテストステロンの生成がフィ ードバックコントスール機構によって抑制され、そのために畢丸内における精子 形成が妨害され、そして同時に、この化合物のアンドロダン活性によって、男性 としてのリビドおよび第２次性徴が保たれるのであると思われる。

本発明の活性化合物やその塩は、現在性われている種々の薬剤投与方法のうちの 任意の方法によって投与できる。投与方法の例には経口投与、直腸内投与、腸管 外投与、経皮投与、皮下投与および他の慣用投与方法があげられる。好ましい投 与方法は経口投与である。

ただし、患者がいかなる経口投与用薬剤をも服用不可能な状態であるときには、 別の投与方法によって投与しなければならない。このような場合には、たとえば 薬剤を非経口的に投与しなければならない。

所望投与方法の種類に応じて、この化合物を含有する製剤は固体、半固体または 液体の形に調製でき、たとえば、錠剤、生薬、丸剤、カブ七ル剤、粉剤、（散剤 ）、液剤、懸濁剤等が調製できる。正確に投与食通シに単独で服用できるいわゆ るユニット投与剤が好ましい。この組成物は慣用の賦形薬と、式（１）の活性化 合物またはその薬学的に許容され得る塩とを含有し、さらにまた、所望に応じて 他の医薬、薬用助剤、担体、補助薬剤、希釈剤等を含有するものであシ得る。

この活性化合物の投与量は服用者の状態、服用者の体重、羅患状態、投与方法等 に応じて種々変わ）、担当医の判断によって決められるでちろう。精子形成量の 減少を目的とする場合には、有効投与量は一般に約／　−／　Ｏｒｎ９Ａ（体重 ）７日、好ましくは約乙＝ｗＡｙ１日である。たとえば平均体重７０ゆの人の場 合には、投与量は一般に約７０−７００■／日、好ましくは約≠Ｊダ／日程度で あろう。

精子形成量を増加させる目的の場合には、有効投与量は一般に約ｏ、ｏｉ−ｏ、 タタ駒勺（体重）７日、好ましくは約０．ｊη／ユ／日である。平均体重７０時 の人の場合には、投与量は一般に約０．７−乙り■７日、好ましくは約３ｊダ／ 日である。

固体組成物の場合には、慣用の無毒性固体物質すなわち賦形剤が配合でき、たと えば医薬品等級のマニトール、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシウム 、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、サクロース、炭酸 マグめム等が配合できる。

たとえば、既述の活性化合物を坐薬として使用する場合には、この活性化合物に 担体として４リアルキレングリコール（たとえばプルビレ／グリコール）を配合 することによって坐薬が調製できる。液体の投与用組成物は、既述の活性化合物 および任意的に薬用助剤を、水、塩水、水性デキスト四−ス、グリセロール、エ タノール等の液状賦形剤中に溶解また分散させることによって調製でき、すなわ ち、これによって溶液状または分散液状の組成物が得られる。もし所望ならば、 投与用の薬用組成物に、湿潤剤または乳化剤、声調部側（緩衝剤）、たとえば酢 酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンナトリウムア セテート、トリエタノールアミンオレエート等を少量配合できる。このような投 与用製剤の実際の製法は公知でワシ、すなわち当業者には明らかであろう。この 点については、たとえばルミントンズ、ファーマセウチカル、サイエンスズ１、 マツク出版社（米国ペンシルバニア州イースト／）、第１ｊ版（ｌり７ｊ年）を 参照されたい。

本発明の投与用組成物すなわち製剤は、治療学的有効量の、すなわち人の稔性調 節のために有効な量の前記活性化合物７種またはそれ以上を必須成分として含有 するものである。

経口投与用の無毒性の薬用組成物は、既述の常用賦形剤を用いて調製できる。こ の組成物は溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性（＠ｕｓｔａ ｉｎｅｄｒ・１＠＆ｌ＠　）製剤等の剤形に調製できる。この組成物は活性成分 をｌ−タｊチ（好ましくは１−７０チ）含有し得る。

非経口的に投与する場合にＬｌ一般に皮下注射、筋肉内注射まだは静脈内注射等 によって投与できる。注射用製剤は常法に従って調製でき、たとえば溶液または 懸濁液の形に調製でき、あるいは、注射前に溶液または懸濁液にするのに適した 固体製剤の形に調製でき、あるいは乳剤の形に調製することもできる。適当な賦 形剤の例には水、塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等があげら れる。もし所望ならば、上記の投与用の薬用組成物に少量の無毒性の助剤が配合 でき、しかしてこの助剤の例には湿潤剤、乳化剤、声調節用緩衝剤等があげられ 、具体的にいえば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノール アミンオレエート等が使用できる。

最近開発された非経口的投与法について述べれば、これは除放性製剤を体内に移 殖し、体内で薬剤が或一定の割合で徐々に放出されるようにすることからなる投 与法である。この投与法は、たとえば米国特許第３、７　／　０．７９６号明細 書に記載されている。この文献は、参考資料としてここに引用されたものである 。

実施例 次に、本発明の実施例を示す。しかしながら本発明の範囲は決してこれらの実施 例に記載の範囲内に限定されるものではないことが理解されるべきである。実施 例に記載の工程に）、工程の）、工程（Ｑ等は、既述の反応系列（イ）中の工程 ■、ｌ工程）ｌ工程（Ｑ等にそれぞれ相当するものである。

例／ ７α−メチルエストロンメチルエーテル〔工程（４）：化合物■の製造〕 ７α−メチルエストロン〔化合物ψ；これはＪ、カル♂ダ等の論文（”　Ｈｅ１ ｖ、Ｃｂｉｍ、Ａｃｔａ　”第！θ巻第、２♂／頁−第２１１頁、／り乙７年） に記載の方法によって製造された。Ｉ　／　４’、り≠ｇおよび無水炭酸カリウ ム２♂ｇをアセトン１１ｏｏｒｔｔｔおよび沃化メチル１００ｄの中に入れて作 ったスラリーを、アルコ９ン中で常温常圧下に３日間攪拌した。薄層クロマトグ ラフ分析によって、反応は約りＯチ終了したことが判った。この反応混合物を真 後にゆるやかな還流下に加熱しく油浴温度７０′Ｃ）、この還流を２’Ａ時間行 った。この時点で反応は完了した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチ７ ７３００ｗｔ１シよび水コ００ゴの中に溶解した。生じた層を相互に分離し、水 性層を、塩化メチレンを／回当ｂｉｚｏｗづつ使用して２回洗浄した。塩化メチ レン抽出物（エキストラクト）を集め、水を１回当シ２００ｄづつ用いて２回洗 浄し、硫酸塩を用いて乾燥し、減圧下に蒸発操作を行って乾燥物すなわち残留物 を得た。これによって≠−メトキシー７α−メチルエスト田ンがｌ儀ざｇ得られ ｆｅ、（収率的１００％＞。この化合物のスペクトル性質は次の通シであった。

（ｄ　＊　Ｙ　；ｔ　Ｈｚ　＊　Ｃ７ＣＨ５）　：　０．り／　（Ｃ１８Ｃ）Ｉ 、）　：３．７６（０ＣＴ１５　）　：乙、ｇｏ（ｃ４ｕ）；乙、７．２（ａａ 、ｙ＝！ＰＨｓ　＃　Ｙ＝ｊＨｓ　＃　Ｃ２Ｈ）ニア、、２／　δ　（ａ　、　 Ｙ＝りＨｓ。

／７−ジアツー３−メトキシ−７α−メチル−７フートリメチルシリルオキシエ ストラー！、３．Ｒ１０’）　−）　９エン〔工程０）：化合物■の製造〕 化合物■（例１で得られたもの）１０．７≠ｙ１クロロホルム１０ゴ、トリメチ ルシリルシアニドｌ弘ゴおよび沃化亜鉛≠θゴの混合物を、常温常圧下にアルビ ン雰囲気中でｌり時間攪拌した。溶媒および余剰量の薬剤を減圧下に除去し、残 留物を、エーテル３００１ｄおよび水１００ゴとの混合物中に溶解した。エーテ ル抽出物を集め、水１００−を用いて２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧下に乾燥状態になるまで蒸発させた。化合物■が実質的に定量的収率で／４４ ≠５ｇ得られた。これは、さらに精製することなく例３において使用した。化合 物■の化学構造は、次のスペクトルデーターによって確認できた。

フィルム 赤外線スペクトル：λ　：儀ｔ（ｃヨＮ）；乙８２０ＬＸ および乙、≠Ｏμ（芳香族結合） プロトン磁気共鳴スペクトル（ＣＣ）４中）”、０．２２（ＯＴＭＳ　）　；　 ０．　Ｉ　／　（Ｃ１６ＣＨ３）　：（７゜り２　（ｄ　、　Ｙ＝７Ｈｚ　。

Ｃ，ＣＨ，）　：　３．７３（ＱＣ）Ｅ、）　：乙、ｊ−２（Ｃ４Ｈ）：乙、タ コ（ｄｄ、Ｙ＝りＨｓ　ｔＹ＝３Ｈｚ：　Ｃ２Ｋ　）：　？：　／　３　δ　（ ｄ　、ｙ＝７Ｈｚ　＃　Ｃ３ｌｌ　）。

例３ ／７−ヒドロキシ−３−メチル−７α−メチル−／７、−アミノメチルエストラ −／、３．ｊＣｌｏ）　−）リエン〔工程（Ｃ）：化合物的の製造〕 水素化リチクムアルミニウムを無水ジエチルエーテルタＱｖｄおよび無水テトラ ヒドロフランｊ′ｏｘｔ＜メチルマグネシウムブロマイドの存在下に蒸留するこ とによって乾燥し、分子ふるいを用いて貯蔵したもの）中に含有してなるスラリ ーに、化合物（Ｊ）／ｌ、１Ａｊ１例２において調製したもの）の溶液（溶媒は 乾燥テトラヒドロフラン５ｏｔａｔ’）をアルゴンの存在下に添加した。

この添加操作の実施中は、氷水浴で反応混合物を冷却した。化合物■含有溶液の 添加後に氷水浴を除去し、反応混合物を室温において３時間攪拌した。反応混合 物を烈しく攪拌しながら、これに水４４！−を滴下し、次いで／ｊ儂水酸化ナト リウム溶液≠Ｊ−ｍを添加した。

さらに攪拌を続けているうちに白色の粒状沈澱が生じた。この反応溶液をｆ過し 、沈澱を、／回当クジエチルエーテルｊＯｄづつ用いて数回洗浄した。エーテル 溶液を集め、硫酸す）　リウムで乾燥し、減圧下に乾燥状態になるまで蒸発操作 を行うことによって、結晶質の生成物が７０．♂ｙ得られた（収車的５；１１％ ）。この生成物を、さらに精製することなく次の工程（実施例≠）に使用した。

この生成物すなわち化合物→の化学構造は、次のスペクトルデーターにより確認 された。

赤外線ス（クトル：λＪ１２′−に：３、Ｏｊ’　、　３．　／　ｊおよｍａ３ ＋′ び３．２　ｊ　（ＯＨ、ＮＨ２）　：乙、２０および６．３ｊμ（芳香族結合） 。

プロトン磁気共鳴スペクトルＣＣＣｌ　４／ＣＤ、ＯＤ　（／　：　／　）中） 　＝０．Ｉ　Ｏ（ｄ　、　Ｙ＝７Ｈｚ　、Ｃ，ＣＨ３）　；０．Ｉ　１ｒ（Ｃ１ ａｃｔｓ　）　：　３．７　（１）　（０ＣＨｓ　）　＊乙、ｒ　３　（Ｃ４Ｈ ）　；　Ａ、　ｌｐ　Ｏ（ｄｄ　ｌＹ　＝Ｊ’　Ｈｚ　−Ｙ　＝−２Ｈｚ　−Ｃ ２Ｈ）　：　Ｚ／　４’δ（ａ。

Ｙ−ｇ”　Ｈｓ　ｐ　ＣｔＨ）。

例　弘 ／７１−ケト−３−メトキシ−７α−メチル−Ｄ−ホモエストラ−八３．！ｒ（ １０）　−）リエン〔工程＠：化合物（支）の製造〕 化合物に）／　０．　ｆｆ　ｆＦ？氷酢酸３００−および水Ｊ０１に溶解してな る浴液に、亜硝酸ナトリウムより？の水溶液（水の量はＪ″０１１１　）　ｔｊ 　Ｏ分間？要して滴下したが、この間は反応混合物を氷水浴で冷却した。氷水温 度において攪拌を２時間行った後に、反応混合物を室温に暖め、攪拌全／ｒ時間 行った。反応混合物を氷水温度に冷却し、烈しＬ／１攪拌下に亜硝酸ナトリウム をさらによりｐ５’添加した０反応混合物を氷水温度において７時間攪拌し、次 いで室温において弘時間攪拌した。

ライオンアイデー（１ｙｏｐｈｉｚ・ｒ）ｔ−用いて室温よシ低い温度において 溶媒全蒸発させ、残留物をジエチルエーテルｊＱＯ−および水２００−中に溶解 した。エーテル層と水性層とを相互に分離し、水性層に抽出操作を、／回当シジ エチルエーテルｔ−／　３０−づつ用いて２回行った。エーテル抽出物金集め、 水２Ｊ’Ｏｍｔで２回洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、水２ｊ Ｏｍｌで７回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に乾燥状態になるまで蒸 発操作を行った。

得られた黄色固体λ０？にクロマトグラフ操作を行った。この操作は、ウォータ ーノー５００型の製造用高圧液体クロマトグラフ装置（Ｔ（ＰＬＯ）において、 標準相シリカゲルカートリッジを使用し、セして溶離液として！−酢酸エチル／ 石油エーテル混液（沸点３／−６０℃〕を使用して行った。純粋な化合物（イ） が儀ｊｌ？得６れた（収率よＪ”−）、この化合物の分析データーすなわちスペ クトルデーターは次の通シであった。

、ヌジツール　。

赤外線スペクトル、λｍ、エ　、よｒＪ’（Ｃ−０）：ｚ、２０および乙３よμ （芳香族結合〕・プロトン磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ、　中）　：０、ｊｒ 　Ｏ（ｄ　ｔ　Ｙｘ７Ｈｘ　ｅ　Ｃ７ＣＨ３）　；／、０１　（Ｃ１６ＣＨ３） ：３．７！Ｐ（ｏｃＨ５）　：乙、ｚ３　（Ｃ４Ｈ）　：　１．、乙ｊ　（ｄｄ 　。

’ｔｘｌＨｘ　ｔ　Ｙｍ２Ｈｘ　＊　Ｃ，Ｈ）　：　７．／　！ｒδ（ａ　ｅ　 ｙ−１ｒＨｓ）。

高分解能質量スペクトル： 計算値（Ｃ２，Ｈ２８０２として’）：３／２．２０♂り測定値　’、３／２． ２０７３″ 例　よ ／７１−ケト−３−メトキシ−７α−メチル−Ｄ−ホへ−エストラ−八３　Ｊ（ １０）　、＃；−テトラエン〔工程＠：化合物（θの製造〕 化合物（イ）（例≠において得られたもの〕よ乙ｒ？全酢酸エチｈ／３０ｔｄに 溶解してなる溶液に、プルがン雰囲気中でフェニルセレネニルクロライド４ｔ、 ３♂？を添加した。室温において３時間攪拌した後に、フェニルセレネニルクロ ライドをさらに／、４ｔ≠？添加し、攪拌をさらに７時間続けた。水ｌＩ−ター 金添加し、反応混合物ｔｊ待時間わたって攪拌し、次いで分液漏斗に入れた。水 性層金除去し、酢酸エチル層を水３０ｗｔで３回洗浄した。酢酸エチル層を反応 フラスコに戻し、テトラヒドロフラン≠よ−で希釈した。反応混合物を氷水浴で 冷却し、３０ｓ過酸化水素水溶液ｌＡ／ｓ［−添加した０次いで反応混合物を室 温において７時間攪拌し、容積が約ＪＯＯ−になるまでジエチルエーテルで希釈 した。この溶液すなわち反応混合物を水１０Ｏ−で２回洗浄し、飽和重炭酸ナト リウム浴液１００−で−回洗浄し、次いで水１０ＯＷＩｔで７回洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧下に乾燥状態になるまで蒸発操作を行つ九。残留物にク ジマトグ２７操作金行った。この操作は、ウオー・ターズーｊＯＯ型の製造用の 高圧液体クロマトグラフ（ｍ？Ｌｃ　）装置において、標準相シリカゲルカート リッジを用いて行り九。溶離液として乙チ酢酸エチル／石油エーテル混液（沸点 ！！−１，０℃）を用いてコラムにおいて溶離操作を行うことによって、化合物 Ｇ）が３．７ｉ得られた（収率３ｊ−）、この化合物の化学構造は次のスペクト ル分析データによって確認された。

赤外線スペクト／Ｌ−：λ：ｎａ：Ｈ−ｐｗ　、よりｊ（−ｃ−ｃ電０〕：６． ２０および６．３！μ（芳香族結合）。

プロトン磁気共鳴スベク）、＋ｂ：　（ＣＤＣＩｓ中）　：０、ＩＯ（ｄ　、　 Ｙ＝７Ｈ＄　＃　Ｃ，ＣＨ，）　：／、０２　（Ｃ，８ＣＨ，）：３．７７　（ ０ＣＨｘ　）　：よりθ（ｄｄ　、　Ｙ冒り胞、Ｙｏ、２Ｈ＄　＃　Ｃ１，Ｈ） 　：　ｌｎ、ｌｓＯ（Ｃ４Ｈ）　：＆７．２　（ｄｄ　＃ＹＷ　Ｊ’　ＨＸ　、 　Ｙ　ｙ　、２　ｆｌｇ　）　：　７１．ざ（ｍ　Ｉ　Ｃ１６Ｂ　）　：　７． ａＯ／７．β−ｅＰロキシー３−メトキシー７α−メチル−〇−ホそエストラー ム３Ｊ（１０）、／ｌ、−テトラエン〔工程■：化合物■の製造〕 化合物■（例ｊで得られたもの）３．７Ｐ？に無水ジエチルエーテルｊＯ−およ び乾燥テトラヒドロフランｉｏｏｗｔｃメチルマグネシウムブロマイドの存在下 に蒸留することによつ℃乾燥し、分子ふるいの存在下に貯蔵したもの）に溶解し た。

この混合物をアルビンの雰囲気下に氷水浴で約θ℃に冷却し、水素化リチウムア ルさニウム！ｔ９９ｔ−少量づつ添加した　仁の添加は、発泡全制御しながら注 意深く行った。反応溶液を氷水温度において≠！分間攪拌し、次いで、烈しく攪 拌しながら水１０−を滴下したが、この操作は、白色粒状沈澱が生ずる迄行った 。

この沈＃全戸別し、ジエチルエーテル！Ｏ−で３回洗浄した。Ｆ液（洗液を含む ）ｔ−集め、この液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、Ｆ遇し、乾燥状態になるま で減圧下に蒸発操作を行った。化合物のが得られた（３．♂ｌ’：収率１００％ ）。これは、さらに精製することなく次の工程に使用した。

化合物のの化学構造は、次のスペクトルデーターによシ確認された。

、　Ｘジ冒−ル　。

赤外線スペクトル、λ。□　、ユタ＜ＯＨ）：ｌ、、、ＺＯおよび乙。３ｊμ（ 芳香族結合）。

プロトン磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ、中〕：０、ｌ０ＣＡ、ニーｍ　７　ｕ ｓ　ｅ　Ｃ，ＣＨ，）　：　０．１よ（Ｃ４，ＣＨ，）：３．７７　（ｏｃＨ， ）　；よｊ　７　（ｄ　、　Ｙ　Ｗ　７　Ｈｚ　＊　Ｃ１７Ｈ）：１７２　（ｄ ｍ　＃　Ｃ，、Ｈ＞；４゜ｔ７（ｃ４ｕ）１．ＡＪ（ｄｄ　＃　Ｙ−ｆｆＨｚ　 、　Ｃ２Ｈ）　：　７．／りａ（ａ、ｙ−ｒＨ３＊　ＣＩＫ　）。

例　７ ／７．β−ヒドロキシ−３−メトキシ−７α−メチル−〇−ホモエストラー２． ６（１０）、／ｌ、−トリエン〔工程（２）：化合物のの製造〕 ドライアイス−アセトン温度においてアルｒｙ雰囲気中で液体アンモニア２０ｍ １ｋ反応フラスコ〔フレーム乾燥した（ｆｌａｔｏ・−むｌ・ｄ）フラスコ〕に 入れた。

この液体アンモニアの中にリチウム縁の細片（全量／、　０　／　Ｐ　）を溶解 した・化合物１７）（例ｔで得られたもの）３．！＃ｔｋ乾燥テトラヒドロンラ ン／３０−に溶解し九（この乾燥テトラヒドロ７ランは、メチルマグネシウムブ ロマイドの存在下の蒸留によって乾燥し、分子ふるいを使用して貯蔵し九もので あった）、この化合物■の溶液を前記アンモニア溶液に添加し、ドライアイス温 度において１Ｉｔｊ分間攪拌した。無水アルコール２２−とテトラヒドロフラン ３３−との混合物を、／！分間を要して滴下した。冷却浴を除去し、この溶液〔 すなわちステル−ブルー液（５ｔｉｌｌ　−ｂｉｎ・ｍｏｌｕｔｌｏｎ　）　） を攪拌した。この時点において、ドライアイス；ンデンサーへのドライアイスの 追加を中止した。２０分後に青色は消失し、アンモニアは蒸発し、残存液をエー テル３θＯ−および水２００−で希釈した。エーテル層と水性層とを相互に分離 し、水性層に抽出操作を、ジエチルエーテル１００Ｍｔ′ｆｒ：用いて２回行っ た。エーテル溶液を集め、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に 乾燥状態になるまで蒸発操作上行った。化合物ｇｒ）ｋ含有してなる粗製残留物 が３．３　ｆ　を得られたが、これは、さらに精製することなく次の工程に使用 した。

化合物０の化学構造は、次のスペクトルデーターで確認された。

ヌジ曹−ル　。

赤外線スペクトに：λ　、　３．　／　（０■）；よりおよｌｈＮ び　乙、Ｑ　μ　（Ｃ＝Ｃ） プロトン磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ、中）：０．７１１　（ａ　、　ｙ　＋ ｗＩｒＨｚ　、Ｃ，ＣＨ，）　：　０．１０　（Ｃ，、ＣＨ３）：３、乙０　（ ＯＣＲ，）　：　４ｔ、ｌｎ弘（Ｃ２Ｈ）　：　ｊ：≠７（ａ　、ｙ”７Ｈｘ　 ＊　Ｃ１７Ｈ）　：　＆ｌｓｆδ（ｄｍ　、　Ｙ−７Ｈｚ　。

／７１β−ヒドロキシー７α−メチル−Ｄ−ホそ一／ターノルアンドロス）　− ｔ、ｔ、ｊｂ−ジエン−３−オン〔工程＠：化合物■の製造〕 化合物ｇｒ）（例７て得られたもの）３．３♂１七♂０−メタノール水浴液ｊＯ −に溶解してなる溶液に、庚塩酸／、２ｊ−を添加した。この溶液を還流温度に おいて２０分間攪拌し、次いで室温に冷却した。固体酢酸ナトリウムを使用して 中和し九後に、反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液に添加した。沈澱をジエチ ルエーテル中に入れ、抽出操作を３回行つ九（１回当シゾエテルエーテｈｌｅ２ Ｊ’０−づつ使用した）。エーテル抽出物を集め、水／６０−で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧下にｌ！に発操作を、乾燥状態になるまで行つ九、残留 物（粗製吻）が≠？得られたが、これにクロマトグラフ操作を、ウオ・−ターズ ーＪ″００型の製造用？ＬＣ装置において標準相シリカグルカートリツゾを用込 で行った。溶離液としてＪ″係酢酸エチル／クロロ゛ホルム混液を使用すること によって、純粋な化合物０力５２．２２７得られた。例乙、例７および例ｒｔ− 合せたー合収藁はｊｇｓでわった。化合物の〔これは、式（１）を有しＲ１が水 素でおる化合物である〕・の化学構造は次のスペクトルデーターによってｔ４ｉ ＳＩ！された。

赤外蘇スペクトに：λ４４ｋｋ　、ユタｔ（ｏｎ）：ｔＯおよびｌｈ２！ｆｉ（ −Ｃ−Ｃ−０）。

プロトン磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ、中）：０．１０　（ｄ　、　Ｙ−７Ｈ １，Ｃ，ＣＨ，）：Ｏ，ｒｆ（Ｃ，、ＣＩＩＩ、）：ユタ≠（ｂ　＃　Ｃ，、、 Ｈ）　：　Ｊ：≠／（ｌＩＹｍｒＨｓ。

Ｃ１ｂＢ）　：　−！ｒ、　７　／　（ａｍ　ｔ　Ｃ１７Ｈ）　：よ７／（ｄｍ ＃Ｃ，６Ｈ）；！１２δ（Ｃ４−Ｈ）。

例り ７α−メチル−／７１β−グロビオニルオ中シー〇−ホモ−ｌターノルアンドロ ス−９Ｌ、／＆−ジエンー３−オン〔工程（め：化合物（Ｉ）　（Ｒ’　＝アシ ル基；Ｒ２＝エチル壜〕（１）　前記の化合物の〔工程（６）で得られたもの〕 ／、Ｏ？を乾燥ピリジン（水酸化カリウムベレットで乾燥したもの）２０−に溶 解してなる溶液に、無水ｆロピオン散３−全添加し、次いで室温において弘２時 間攪拌した。反応混合物を３チ塩酸溶液／ｊＯ−に添加し、生じた沈澱に抽出操 作ヲ、／回当シジエチルエーテル”’２ｒｏｔｘｔづつ用いて３回行った。エー テル抽出物を集め、水１ｏｏｔａｔで７回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、減圧下に乾燥状態になるまで蒸発操作を行った。化合物（Ｉ）が結晶質残留物 としてｔｌ？得られたが、これをエーテル／ヘキサン混液から再結晶することに よって分析用試料が得られた。

化合物（１）　（Ｒ’　＝アシル基；Ｒ２−エチル基）の化学構造は、次のスペ クトルデーターによって確認された。

赤外線スペクトル：λ二；ニーに：よ７ｊ（０−Ｃ）０）；ｔ、ｏｏおよび乙、 ２ｊμ（瓢Ｃ−Ｃ−０）。

プロトン磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３中）：０．７２　（ｄ　、　Ｃ，ＣＨ ，）　：　０．り／　（Ｃ，、ＣＨ，）　：よ／２（ｂ　、　Ｃ，、、Ｈ）　： 　ｊ：弘／（ａ、Ｙ−タＨｚ　＃　Ｃ，６Ｈ）：ｊ、　７１ｐ　（ｄｍ　＊　Ｃ １５Ｈ）　：よｒｇδ（Ｃ４Ｈ）。

高分解能質量スペクトル： ｔｔｇ［（Ｃ２，Ｈ，２０，、！：Ｌ−（）　：３Ｊ”ｌｓ、２３！／測定値　 ：　３　ｊ’　ｌ、、２　Ｊ　２３（ｂ）　前記の製造操作（＆）と同様な操作 全行ったが、今回は無水グロピオン酸の代りに化学量論的当量の下記の物質を使 用した。

無水酢酸； 無水ラフは； 無水インラフ酸； 無水ｎ−オクタン酸； 無水ドデカン酸； 無水へキサデカン酸； 無水エイコサン酸； 無水テトラコサン酸； 無水アクリル酸： 無水メタクリル酸； 無水メチルアクリル酸； 認−オクテノイルーアンヒドリド： コーへキサデセノイル−アンドリド； コーテトラコセノイルーアンヒドリド；無水プロピン酸； 無水コーヘキシン酸； λ−ヘキサデシノイルーアンヒドリド；コーチトラコシノイル−アンヒドリド； 無水コークロロ酢酸； ３−１０モゾロビオノイルーアンヒドリド；２−クロロへ中サノイルーアンヒド リド；コークロロヘキサデカノイルーアンヒドリド；コークロロテトラ：ｒｔノ イルーアンヒドリド：ベンゾイル−アンヒドリド； 弘−クロロベンゾイル−アンヒドリド；≠−メチルベンゾイルーアンヒドリド； 無水λ−す７トエ酸； 弘−クロロー２−す７トイルーアンヒドリド；乙−プロモーコーナフトイルアン ヒドリド：無水フェニル酢酸： 無水３−フェニルプロピオン酸；または１ｐ−−ｙ工二ルヘキサノイルアンヒド リド。

これによって、化合物■として下記のエステル化合吻が得られた。

７α−メチル−／７．β−アセチルオキシ−Ｄ−ホモ−７フーノルアンドロスト ー弘、／Ａ−ジエン−３−オン；７α−メチル−７７、Ｌβ−ブタノイルオキシ −Ｄ−ホモ−ｌターノルアンドロスト−≠、／Ａ−ジエン−３−オン；７α−メ チル−７７、β−イソ！タノイルオΦシーＤ−ホモ−／ターノルアンドロストー 弘、／乙−ジエン−３−オン； ７α−メチ、Ｍ−−／７．β−ｎ−オクタノイルオキシ−Ｄ−ホモ−７フーノル アンドロストーｌＡ、ｉｔ−’、ｙエン−３−オンニ アσ−メチルー／７．β−ＰＦカノイルオ中シーＤ−ホモ−ｌターノルアンドロ ストー≠、／４−ジエン−３−オンニ アα−メチル−７７、β−ヘキサテカノイルオ中シーＤ−ホモ−／ターノルアン ＃ＰＯストー＋、／４−ジエン−３−オン； ７α−メチル−／７．β−エイコサノイルオキシ−Ｄ−ホモーｌターノルアンド ロスト−弘、／Ａ−ジエン−・３−オン； ７α−メチル−１７，β−テトラ′３ｔノイルオキシーＤ−ホそ−ｌターノルア ンドロスト−≠、／４−ジエン−３−オンニ アα−メチルー／７．１１−７クリロイルオキシー〇−ホモ−１５’−ノルアン ドロストへ≠、／Ａ−ゾエンー３−オン； ７α−メチル−／７．β−メタクリロイルオキシ−〇−ホモー／９−ノルアンド ロスト−≠、／６−ゾエンー３−オン； ７α−メチル−／７．β−（３−メチルアクリロイルオキシ）−Ｄ−ホモ−１５ ＞−ノルアンドロスト−≠、１６−シエンー３−オン； ７α−メチル−／７．β−（λ−オクテノイルオキシ）−Ｄ−ホモ−フタ−ノル アンドロスト−≠、１６−レニン−３−オン； ７α−メチル−７７、β−（２゛−へキサデセノイルオキシ）−Ｄ−ホモ−フタ −ノルアンドロスト−４１，ｉｔ　−ジエン−３−オン； ７α−メチル−／７１β−（λ−テトラコセノイルオキシ）−Ｄ−ホモ−ｌター ノルアンドロスト−１Ａ、ｉｔ　−ジエン−３−オン； ７α−メチル−／７．β−グロビニルオキシーＤ−ホモーｌター／ルアンドロス トー≠、／ｌ−ジエン−３−オン；７α−メチル−１７，β−（２−へキシニル オキシ）−〇−ホモー７ターノルアンドロストー１１−、／６−シエンー３−オ ン； ７α−メチル−／７．β−（２−ヘキサデシニルオキシ）−Ｄ−ホモ−１５Ｐ− ノルアンドロスト−≠、／４−ジエンー３−オン； ７α−メチル−７７、β−（，２−テトラコシニルオキシ）−〇−ホモーｌター ノルアンドロスト−弘、／Ａ−ジエン−３−オン； ７α−メチル−／７．β−（２−クロロアセチルオキシ）−Ｄ−ホモ−フタ−ノ ルアンドロスト−≠、１ｔ−ジエン−３−オン； ７α−メチル−／７．β−（ｊ−２０モグロピオニルオキシ）−Ｄ−ホモ−ｌタ ーノルアンドロスト−弘、／Ａ−ジエン−３−オン； ７α−メチル−／７．β−（２−クロロヘキサノイルオキシ）−Ｄ−ホモ−７タ ーノルアンドロストーａ、ｉｔ−ジエン−３−オンニ アα−メチル−／７１β−（２−クロロヘキサデカノイルオキシ）−Ｄ−ホモ− フタ−ノルアンドロスト−μ、／Ａ−ジエン−３−オン； ７α−メチル−／７，１−　（２−／ロロテトラコサノイルオキタ〕−〇−ホモ −フタ−ノルアンドロスト−弘、／６−レニン−３−オン； ７α−メチル−／７．β−ペンゾイルオ中シーＤ−ホモー／Ｐ−ノルアンドロス ト−≠、１６−ジニンー３−オンニアα−メチル−１７，β−（≠−クロロベン ゾイルオキシ）−〇−ホモー／ターノルアンドロスト−≠、／Ａ　−ジエン−３ −オンニ アα−メチル−／７．β−（≠−メチルベンゾイルオキシ）−Ｄ−ホモ−フタ− ノルアンドロスト−≠、／６−ジエン−３−オンニ アα−メチル−／７．β−（コーナフトイルオキシ）−〇−ホモーｌターノルア ンドロスト−４ｔ、ｉｔ−ジエン−３−オン； ７α−メチル−／７．β−（≠−クロロー２−ナフトイルオキシ）−〇−ホモー ／ターノルアンドロスト−ｔＩＬ、／乙−ゾエンー３−オン； ７α−メチル−／７１β−（ｔ−ブロモ−λ−す７トイルオキシ）−〇−ホモー ／ターノにアンドロスト−≠、／６−ジニンー３−オン； ７α−メチル−／７．β−フェニルアセチルオキシ−Ｄ−ホモーｌＦ−ノルアン ドロスト−≠、／６−ジニンー３−オン； ７α−メチル−／７．β−（３−フェニルグロピオノイルオキシ）−Ｄ−ホモ− ７ターノルアンドロストー弘、／Ａ−ノニン−３−オン；ｔたは ７α−メチル−１７１Ｌβ−１−フェニルヘキサノイルオキシ）−Ｄ−ホモ−ｌ ターノルアンドロスト−≠、／乙−ジ−ジエン−３−オ ン、）　前記の（−の操作と同様な操作を行ったが、今回は無水グロビン酸の代 りに、化学量論的当量の下記物質全使用した。

アセチルクロロイド； プロピオニルクロライド； ｎ−オクタノイルクロライド： エイコサノイルクｏライド； アクリロイルクロライド： メタクリ四イルクロライド； λ−テト２コセノイルクロライド： グロピノイルクロライド； コーテト２コシノイルクロライド； ２−クロロアセチルクロライド； コークロロテトラコサノイルクロライド；ベンゾイルクロライド： ≠−クロロベンゾイルクロライド； ≠−メチルベンゾイルクロライド； コーナフトイルクロライド； 乙−プロモーコーナ７トイルクロライド；フェニルアセデルクロライド； ３−フェニルプロピオニルクロライド；またはｉｐ−フェニルヘキサノイルクロ ライド。

これによって、化合物（ト）として次のエステル化合物が得られた。

７α−メチル−／７１β−７セチルオキシーＤ−ホモ−／ターノルアンドロスト ー≠、／６−ノニン−３−オン；７α・・メチル−／７１β−ｆロピオニルオキ シーＤ−ホモ−フタ−ノルアンドロスト−４Ｌ、／乙〜ゾエンー３−オン； ７α−メチル−／７１β−ｎ−オクタノイルオキシ−Ｄ−ホモ−ｌタ−ノルアン ドロスト−≠、／乙−ジエンー３−オン； °　７α−メチル−／７１β−エイコサノイルオキシーＤ−ホモ−フタ−ノルア ンドロスト−≠、／乙−ジエンー３−オン； ７α−メチル−／７１β−７クリロイルオキシーＤ−ホモ−フタ−ノルアンドロ スト−弘、／乙−ジエンー３−オン； ７α−メチル−／７．β−メタクリロイルオキシ−Ｄ−ホモ−７９’−ノルアン ドロスト−１Ｉ−、ｉｔ−ジエン−３−オン； ７α−メチル−／７．β−２−テトラコセニルオ争シーＤ−ホモ−／７−ノルア ンドロスト−弘、１ｌＰ−ジエン−３−オンニ アα−メチルー／７．β−プロピノイルオ午シーＤ−ホモ−／り〜ノルアンドロ ストー弘、／６−ゾエンー３−オン； ７α−メチル−／７．β−２−テトラコシノイルオキシ−Ｄ−ホモ−１９−ノル アンドロスト−弘、１６−ノニン−３−オン； ７α−／’？ルー７７、β−コークロロアセチルオキシーＤ−ホモ−ｌターノル アンドロスト−１Ｉｔ、＃、、／エンー３−オン； ７α−メチル−／７．β−２−クロロテトラコサノイルオキシ−Ｄ−ホモ−フタ −ノルアンドロスト−弘、／Ａ−ジエン−３−オン； ７α−メチル−／７．β−ベンゾイルオキシ−〇−ホモーｌターノルアンドロス ト−弘、／６−ジエン−３−オン；フα−メチル−７７＆β−弘一り四ロベンゾ イルオキシーＤ−ホモーｌターノルアンドロスト−≠、／乙−ジ−ジエン−３− オ ン；−メチル−／７．β−弘−メチルベンゾイルーＤ−ホモ−／Ｐ−ノルアンド ロスト−≠、／＆−ジエンー３−オン； ７α−メチル−／７．β−２−ナフトイルオキシ−〇−ホモー／ターノルアンド ロスト−≠、／Ａ−ゾ二ンー３−オン； ７α−メチル−／７１β−乙−グロモー２−す７トイルオキシー〇−ホモ−ｌタ ーノルアンドロスト−弘、ｌ乙−ジエン−３−オン； ７α−メチｋ　−／７．β−フェニルアセチルオキシ−Ｄ−ホモ−フタ−ノルア ンドロスト−≠、ｉｔ−、ジエン−３−オン； ７α−メチル−／７．β−３−フェニルグロピオノイルオキシーＤ−ホモ−フタ −ノルアンドロスト−弘、／＆−ジエンー３−オン；または ７α−メチル−／７．β−６−フェニルヘキサノイルオキシーＤ−ホモ−フタ− ノルアンドロスト−≠、／、４−この実施例は、たとえば７α−メチル−／７１ β−グロビオニルオキシーＤ−ホモ−フタ−ノルアンドロス）　−＋Ｌ、／Ａ− ジエンー３−オンの如き式（１）の活性化合物を含有する薬用組成物すなわち製 剤の製造法を例示したものである。

■・Ｖ・用製剤 活性化合物　０．　／　１Ｉｔ％ プロピレングリコール　２０．Ｏｆ ポリエチレングリコール−４ｔ００　２０．Ｏ？ツウイーン（′ｒＷＥＥＮ　） 　−１０／、　ＯＰＯ，タチ塩水（５ａｌｉｎｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　）　／　０ ０．Ｏｔｄ以下の実施例／／−／７に使用された活性化合物框７α−メゾルー／ ７．β−グロビオ二ルオキシー〇−ホモ−／！Ｐ−ノルアンドロスト−≠、７ロ ージエンー３−オンであった。これの代りに、他の式（１）の化合物を用いるこ とも勿論可能である。

例／１ 配合量（ダ； 成　分　錠剤／個当シ） 活性成分　ＩＯ トウモロコシｒン粉　２０ ラクトース（噴霧乾燥品）／！３ ステアリン酸マグネシウム　２ 上記の各成分全充分に混合し、製錠操作を行って単刻線付錠剤（露１ｎｇｌ＠５ ｅｏｒ＠ｄ　ｔａｂｌｅｔｓ　）　ｔ−製造した。

例／２ 配合量（ダニカブ 成　分　セル剤／個当シ） 活性成分　！ ラクトース（噴霧乾燥品）　／ＩＩ−ｔステアリン酸マグネシウム　２ 上記の各成分全混合し、硬質ゼラチンカプセルに入れてカプセル剤ｆ、調製した 。

例／３ 配合量（ｒ！９； 成　分　錠剤／個当シ） トウモロコシデン粉　！Ｏ フラクトース　／≠！ ステアリン酸マグネシウム　よ 上記の各成分を緊密に混合し、圧縮製錠操作を行って単刻線付錠剤を調製した。

例／弘 配合量（ＩＩ９；カブ 成　分　セル剤／個当シ） 活性成分　０．　／ ２クトース　ｌ！ トウそロコシデン粉　、２よ ステアリン酸マグネシウム　コ 上記の各成分を混合し、硬質ゼラチンカプセル中に入れてカプセル剤を調製した 。

例／！ 配合量（■；カグ 成　分　セル剤／個当シ） 上記の各成分を混合し、硬質ゼラチンカブセル中に入れて、カプセル剤全調製し た。

例１６ 下記の処方によって、注射用製剤を調製した。この製剤は、緩衝剤によって−７ に調節したものであった。

成　分　配合量 活性成分　０．．２Ｐ ＫＨ２ＰＯ４緩衝剤（０，４’Ｍ〜溶液）　２ｔｄ水（滅菌蒸留水）　適量 全量２０ｗｔ 例／７ 経口投与用懸濁液（水剤）會、次の処方によって調製した。

成　分　配合量 活性成分　０．７ｉ フマル酸　Ｏ９！？ 塩化ナトリタナトリウム　２．０？ メチルパラベン　０．ｌ？ グラニユール糖　２よＪｌ ソルビトール＜７０−溶液）　／　２．Ｊ’　ｊ　？ビイー、ｆムＫ（バンダー ビルト社）　／、Ｏｆ香料　０．０３ｒｄ 着色剤　ｏ、　ｔ　ＩＲＩｉ 蒸留水　適量 全量ｉｏｏｗｔ 本明細書には、本発明の若干の具体例につｈて詳細に記載されているけれども、 当業者には明らかなように本発明は、本発明の要旨および範囲から逸脱するとと なく種々多様の態様で実施できるものであることが理解されるべきである。

国際調査報告 ｍＩ＋ｅ＋＋ａ＋ａ−ｅａ＋馴颯　ｐｃｒ７ｕｓ　８５１００６０９ＡＮＮＥ） Ｆ　Ｔｏ　ｌｄＦ、ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰＯＲＴ　 ＬＪＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔ここにＲ１は水素、または次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアシル基であり、 Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロア ルキルアルキレン基、ハロアルキル基、アリール基、ハロアリール基およびアリ ールアルキレン基からなる群から選択される有機基である〕 を有する化合物。 ２．Ｒ１が水素であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３．Ｒ２が、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シ クロアルキルアルキレン基、アリール基およびアリールアルキレン基からなる群 から選択される基であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４．Ｒ２がアルキル基であることを特徴とする請求の範囲第３項に記載の化合物 。 ５．Ｒ２が炭素原子１−１６個のアルキル基であることを特徴とする請求の範囲 第４項に記載の化合物。 ６．前記のアルキル基がｎ−アルキル基であることを特徴とする請求の範囲第５ 項に記載の化合物。 ７．Ｒ２がエチル基であることを特徴とする請求の範囲第６項に記載の化合物。 ８．Ｒ２がｎ−ヘキシル基であることを特徴とする請求の範囲第６項に記載の化 合物。 ９．Ｒ２がｎ−ノニル基であることを特徴とする請求の範囲第６項に記載の化合 物。 １０．Ｒ２がｎ−トリデシル基であることを特徴とする請求の範囲第６項に記載 の化合物。 １１．Ｒ２がアリール基であることを特徴とする請求の範囲第３項に記載の化合 物。 １２．Ｒ２がフエニル基であることを特徴とする請求の範囲第１１項に記載の化 合物。 １３．Ｒ２がアリールアルキレン基であることを特徴とする請求の範囲第３項に 記載の化合物。 １４．Ｒ２が２−フエニルエチレン基であることを特徴とする請求の範囲第１３ 項に記載の化合物。 １５．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（５）（ここに、Ｒ３は低級アルキル基であ る）を有する化合物。 １６．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（６）（ここにＲ３は低級アルキル基でわる ）を有する化合物。 １７．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（７）（ここに、Ｒ３は低級アルキル基であ る）を有する化合物。 １８．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（８）（ここにＲ３は低級アルキル基である ）を有する化合物。 １９．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１２）を有する化合物。 ２０．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１３）（ここに、Ｒ４は低級アルキル基で ある）を有する化合物。 ２１．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１４）（ここに、Ｒ４は低級アルキル基で ある）を有する化合物。 ２２．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１５）（ここに、Ｒ４は低級アルキル基で ある）を有する化合物。 ２３．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１６）（ここに、Ｒ４は低級アルキル基で ある）を有する化合物。 ２４．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１７）（ここに、Ｒ４は低級アルキル基で ある）を有する化合物。 ２５．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（２５）を有する化合物。 ２６．請求の範囲第１項に記載の化合物の稔性調節用有効量を、薬学的に許容さ れ得る賦形剤との混合物の形で含有することを特徴とする、雄の哺乳動物のリビ ドを保ちながらその稔性を調節するために有用な、雄の哺乳動物用の薬用組成物 。 ２７．経口投与用組成物であることを特徴とする請求の範囲第２６項に記載の組 成物。 ２８．前記哺乳動物が人類の男性であることを特徴とする請求の範囲第２７項に 記載の組成物。 ２９．式（Ｉ）の化合物が、Ｒ１＝アシル基、Ｒ２＝エチル基の化合物であるこ とを特徴とする請求の範囲第２８項に記載の組成物。 ３０．雄の哺乳動物に、請求の範囲第１項に記載の化合物を、精子形成減少のた めの有効量投与することを特徴とする、雄の哺乳動物の稔性を低下させる方法。 ３１．前記哺乳動物が人類であることを特徴とする請求の範囲第３０項に記載の 方法。 ３２．精子形成減少のための有効投与量が、約１−１０ｍｇ／Ｋｇ／日であるこ とを特徴とする請求の範囲第３１項に記載の方法。 ３３．使用される式（１）の化合物が、Ｒ１＝アシル基、Ｒ２＝エチル基の化合 物であることを特徴とする請求の範囲第３２項に記載の方法。 ３４．雄の哺乳動物に、請求の範囲第１項に記載の化合物を、精子形成増大のた めの有効量投与することを特徴とする、雄の哺乳動物の精子形成増大方法。 ３５．前記哺乳動物が人類であることを特徴とする請求の範囲第３４項に記載の 方法。 ３６．精子形成増大のための有効投与量が約０．０１−０９９ｍｇ／Ｋｇ／日で あることを特徴とする請求の範囲第３５項に記記載の方法。 ３７．使用される式（１）の化合物が、Ｒ１＝アシル基、Ｒ２＝エチル基の化合 物であることを特徴とする請求の範囲第３６項に記載の方法。 ３８．（ａ）７−α−メチルエストロンの３−ヒドロキシル基をアルキル化し； （ｂ）前記の工程（ａ）の生成物にトリアルキル−またはトリアリールシリルシ アニドを反応させ；（ｃ）前記の工程（ｂ）の生成物を還元剤と反応させて１７ β−ヒドロキシ−１７−メチルアミン誘導体を生成させ； （ｄ）前記の工程（ｃ）の生成物を亜硝酸アルカリと反応させ； （ｅ）前記の工程（ｄ）の生成物をフエニルセレニウムクロライドおよび過酸化 水素と反応させ；（ｆ）前記の工程（ｅ）の生成物を還元剤と反応させ；（ｇ） 前記の工程（ｆ）の生成物を強力な還元剤と反応させて芳香族の環（Ａ）を部分 的に還元させ；そして（ｈ）前記の工程（ｇ）の生成物を酸と反応させて環（Ａ ）の３位置を脱アルキルすることによつて、１７β−ヒドロキシ化合物を生成さ せることを特徴とする、次式▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の製造方法。 ３９（ａ）前記の工程（ａ）におけるアルキル化反応を、沃化メチルを用いて行 い； （ｂ）前記の工程（ｂ）において使用されるシアニド化合物がトリメチルシリル シアニドであり；（ｃ）前記の工程（ｃ）において使用される還元剤が水素化リ チウムアルミニウムであり； （ｄ）前記の工程（ｄ）において、硝酸と酢酸とを組合わせて用いることによつ て前記亜硝酸誘導体を生成させ； （ｅ）前記の工程（ｅ）においてフエニルセレニルクロ，ライドおよび過酸化水 素を使用し； （ｆ）前記の工程（ｆ）において使用される還元剤が水素化リチウムアルミニウ ムであり； （ｇ）前記の工程（ｇ）において使用される強力還元剤が、リチウムのアンモニ ア中溶液であり；そして（ｈ）前記の工程（ｈ）において使用される酸が濃塩酸 であることを特徴とする請求の範囲第３８項に記載の製造方法。 ４０．（ａ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と、アシルアンヒドリドまたはアシルハライドとを反応させることを特 徴とする、次式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔ここに、Ｒ１は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアシル基を表わし； Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロア ルキレン基、ハロアルキル基、アリール基、ハロアリール基およびアリールアル キレン基からなる群から選択された有機基を表わす〕の化合物の製造方法。 ４１．前記の工程（ａ）において使用されるアシルアンヒドリドが無水プロピオ ン酸であることを特徴とする請求の範囲第４０項に記載の製造方法。 ４２．（ａ）Ｄ−ホモテストステロンを臭素化し、次いで脱ハロゲン反応を行つ て４，６−ジエン誘導体を生成させ； （ｂ）前記の工程（ａ）の生成物をリチウムヅメチル銅と反応させて４−エン− ７α−メチル誘導体を生成させ； （ｃ）前記の工程（ｂ）の生成物をアルコールおよび酸と反応させて３，３−ジ アルコキシ誘導体を生成させ；（ｄ）前記の工程（ｃ）の生成物に選択的酸化を 行つて１７ａ−ケト誘導体を生成させ； （ｅ）前記の工程（ｄ）の生成物を、フエニルセレネニルクロライドを用いて酸 化し、次いで過酸化水素で処理することによつて、４，１６−ジエン誘導体を生 成させ；（ｆ）前記の工程（ｅ）の生成物を還元して１７ａβ−ヒドロキシ誘導 体を生成させ； （ｇ）前記の工程（ｆ）の生成物を酸の存在下に加水分解して１７ａβ−ヒドロ キシ化合物を生成させることを特徴とする、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の製造方法。 ４３．（ａ）Ｄ−ホモテストステロンを臭素化し、次いで脱ハロゲン反応を行つ て４，６−ジエン誘導体を生成させ； （ｂ）前記の工程（ａ）の生成物をリチウムジメチル銅と反応させて４−エン− ７α−メチル誘導体を生成させ； （ｃ）前記の工程（ｂ）の生成物をアルコールおよび酸と反応させて３，３−ジ アルコキシ誘導体を生成させ；（ｄ）前記の工程（ｃ）の生成物に選択的酸化を 行つて１７ａ−ケト誘導体を生成させ； （ｅ）前記の工程（ｄ）の生成物を、フエニルセレネニルクロライドを用いて酸 化し、次いで過酸化水素で処理することによつて、４，１６−ジエン誘導体を生 成させ；（ｆ）前記の工程（ｅ）の生成物を還元して１７ａβ−ヒドロキシ誘導 体を生成させ； （ｇ）前記の工程（ｆ）の生成物をアシルアンヒドリドまたはアシルハライドと 反応させて３，３−ジアルコキシ誘導体を生成させ；そして、 （ｈ）前記の工程（ｇ）の生成物を酸の存在下に加水分解して、式（１）を有し Ｒ１がアシル基である化合物を生成させることを特徴とする、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここにＲ１は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアシル差を表わし； Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロア ルキレン基、ハロアルキル基、アリール基、ハロアリール基およびアリールアル キレン基からなる群から選択された有機基を表わす〕の化合物の製造方法。 ４４．（ａ）次式 〔ここに、Ｒ１は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアシル基を表わし； Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロア ルキレン基、ハロアルキル基、アリール基、ハロアリール基およびアリールアル キレン基からなる群から選択された有機基を表わす〕を加水分解し、すなわち、 前記のアシル化合物を酸の水溶液と反応させることを特徴とする、次式の化合物 の製造方法． ４５．（ａ）６−エン−テストステロンをリチウムジメチル銅と反応させて７α −メチル誘導体を生成させ；（ｂ）前記の工程（ａ）の生成物の３−位置をエチ レングリコールと反応させて１，３−ジオキソラン誘導体を生成させ； （ｃ）前記の工程（ｂ）の生成物を酸化第二クロムで酸化させて１７−ケト誘導 体を生成させ；（ｄ）前記の工程（ｃ）の生成物を沃化亜鉛の存在下にトリメチ ルシリルシアニドと反応させることによつて、それに対応する１７−エーテル− １７−ニトリル誘導体を生成させ； （ｅ）前記の工程（ｄ）の生成物であるニトリル誘導体を還元することによつて 、１７−エーテル−１７−メチレンアミン誘導体を生成させ； （ｆ）前記の工程（ｅ）の生成物を亜硝酸塩と反応させてＤ−ホモ−１７ａ−ケ ト誘導体を生成させ；（ｇ）前記の工程（ｆ）の生成物をアルコールおよび酸と 反応させることによつて、３，３−ジアルコキシ誘導体を生成させ； （ｈ）前記の工程（ｇ）の生成物をフエニルセレネニルクロライドおよび過酸化 水素と反応させて１６−エン誘導体を生成させ； （ｉ）前面の工程（ｈ）の生成物である１７ａ−ケト誘導体を、１７ａβ−ヒド ロキシ誘導体に還元し；（ｊ）前記の工程（ｉ）の生成物をアシルアンヒドリド またはアシルハライドと反応させて３，３−ジアルコキシ−１７ａβ−エステル を生成させ；そして（ｋ）前記の工程（ｊ）の生成物を、穩和な酸の存在下に加 水分解することを特徴とする、次式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここに、Ｒ１は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアシル基を表わし； Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロア ルキレン基、ハロアルキル基、アリール基、ハロアリール基およびアリールアル キレン基からなる群から選択された有機基を表わす〕の化合物の製造方法。 ４６．（ａ）ｂ−エン−テストステロンをリナウムジメチル銅と反応させて７α −メチル誘導体を生成させ；（５）前記の工程（ａ）のステロイド生成物の３− 位置をエチレングリコ−ルと反応させて１，３−ジオキソラン誘導体を生成させ ； （ｃ）前記の工程（ｂ）の生成物を酸化第二クロムで酸化させて１７−ケト誘導 体を生成させ；（ｄ）前記の工程（ｃ）の生成物を沃化亜鉛の存在下にトリメチ ルシリルシアニドと反応させることによつて、それに対応する１７−エーテル− １７−ニトリル誘導体を生成させ； （ｅ）前記の工程（ｄ）の生成物であるニトリル誘導体を還元することによつて 、１７−エーテル−１７−メチレンアミン誘導体を生成させ； （ｆ）前記の工程（ｅ）の生成物を亜硝酸塩と反応させてＤ−ホモ−１７ａ−ケ ト誘導体を生成させ；（ｇ）前記の工程（ｆ）の生成物をアルコールおよび酸と 反応させることによつて、３，３−ジアルコキシ誘導体を生成させ； （ｈ）前記の工程（ｇ）の生成物をフエニルセレネニルクロライドおよび過酸化 水素と反応させて１６−エン誘導体を生成させ； （１）前記の工程（ｈ）の生成物である１７ａ−ケト誘導体を、１７ａβ−ヒド ロキシ誘導体に還元し；そして、（ｊ）前記の工程（ｉ）の生成物を酸の水溶液 の存在下に加水分解することを特徴とする、次式▲数式、化学式、表等がありま す▼（Ｉ）〔ここに、Ｒ１は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアシル基を表わし； Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロア ルキレン基、ハロアルキル基、アリール基、ハロアリール基およびアリールアル キレン基からなる群から選択された有機基を表わす〕の化合物の製造方法。