NO860177L - 17a-beta-hydroksy-7 alfa-metyl-d-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on- og 17a-beta-hydroksyestere derav, deres fremstilling og anvendelser. - Google Patents

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Den oppfinnelse som er beskrevet i det foreliggende, ble gjort under arbeidet under en kontrakt fraU.S. National Institutes of Health nr. N01-HD-O-2828, Department of Health and Human Resources.

Oppfinnelsens område

Den foreliggende oppfinnelse hører til området steroid-kjemi. Mer spesielt angår den 17a|3-hydroksy-7a-metyl-D-homo-19-norandrost-4 , 1 6-dien-.3-on og dets 1 7aØ-hydroksy-estere, fremstilling av dem og anvendelse av dem ved regulering av fruktbarheten hos hann-pattedyr, spesielt mennesker. Disse forbindelser kombinerer gonadotrope, anti-gonadotrope og androgene egenskaper i den samme forbindelse.

Beslektet vitenskap

Anvendelsen av substituerte steroider for regulering av konsepsjon hos hunn-pattedyr har vært kjent i en tid; se for eksempel G. Pincus et al. i Science, vol. 124, s. 890 (1956); J. Rock et al. i Science, vol. 124, s. 891 ff (1956); G. Pincus, The Control of Fertility, Academic Press, New York, New York, publisert i 1965; og C. Djerassi, Science, vol. 151, s. 3716 ( 1966) .

Mangelen på en lignende befruktningshindrende "pille" for hannen har stimulert forskningen angående regulering av hannens fruktbarhet. Hannens fruktbarhet er en funksjon av spermatogenese. Siden spermatogenesen er under hormonal regulering, er muligheten for forstyrrelse av spermatogenesen ved undertrykkende gonadotropiner blitt undersøkt; se for eksempel D.J. Patanelli (red.) "Hormonal Control of Male Fertility" i Department of Health, Education and Welfare Publication, NIH 78-1097, Bethesda, Maryland, publisert i november 1977.

F. Newman et al., rapporterte i International Journal of Andrology, Supplement 2, sider 147-154, (1978), at A 1 6-D-homo-19-nortestosteronpropionatet hadde en aktivitet som var 50 % av testosteronpropionatet som androgen og var ti ganger så potent som testosteronpropionat ved reduksjon av testikkelvekten hos rotter når det ble administrert subkutant. Newman rapporterte også at alle oralt aktive androgener er 17-alkyl-derivater av testosteron, og det er en virkelig frykt for at administrasjon av disse 17-alkyl-derivater over lengre tidsrom kan forårsake lever-ødeleggelse.

Didolkar et al., sammenligner i International Journal of Andrology, vol. 5, (1982) sider 413-424, antispermatogene effekter av et nytt D-homo-steroid og testosteron hos kaniner. De konkluderer med at 18p-hydroksy-18a-metyl-16a,17a-metylen-D-homo-5a-androstan-3-on undertrykker spermatogenesen og øker vekten av de aksessoriske kjønnkjertler i doser hvor testosteron fremdeles er ineffektivt. Hos kaniner viser det nye steroid seg således å være et mer potent androgen enn testosteron, men en forbindelse mellom antigonadotrope og androgene egenskaper er ikke observert.

W. Lotz sammenligner i Journal of Steroid Biochemistry, vol. 13. sider 1261-1264, publisert i 1980 de tropiske effekter og de reduserende effekter på luteiniserende hormon (LH) i serum hos testosteron, 19-nortestosteron, 5a-dihydrotestosteron og deres tilsvarende D-homo-A 1 6-analoger hos rotter. Han konkluderer med at formen av D-ringen er viktig for 5a-reduktasens evne til å virke på disse forbindelser. Videre er 5a-reduksjon i 5-stillingen viktigst for den negative virkning på LH-frigivning, mindre viktig for tropisk aktivitet på aksessoriske kjønns-organer, og av mindre betydning for den myotrope (anabolske) aktivitet.

<y>tterligere referanser som beskriver forbindelser som enten er beslektet med strukturen hos forbindelsene eller den bio-logiske aktivitet ifølge den foreliggende oppfinnelse, innbefatter R. Riley, Sexual Medicine Today, sider 14-19, januar 1983 og US-patenter nr. 2 819 276, 3 278 528 og 4 087 524, tysk patent nr. 606 113 og nederlandsk patent nr. 7 701 872.

Alle de ovenstående referanser er medtatt i det foreliggende som referanse.

Oppsummering av oppfinnelsen

Ved ett aspekt angår denne oppfinnelse steroid-derivater med den generelle formel:

hvor

R 1 er hydrogen eller en acyl-substituent med formelen:

hvor

R 2er et alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkylen, halogenalkyl, aryl, halogenaryl eller arylalkylen.

Disse forbindelser kan administreres oralt og er egnet ved regulering av fruktbarhet hos hunnen og har på samme tid androgen aktivitet. Disse anvendelser og farmasøytiske preparater utgjør derfor ytterligere aspekter ved denne oppfinnelse. Andre aspekter ved denne oppfinnelse innbefatter fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge formel I og de nye mellomprodukter for disse, som er beskrevet mer detaljert i det følgende.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse er definert ved den generelle formel I hvor R 1 er hydrogen eller en acyl-substituent med formelen -(C=0)-R 2 , hvor R 2er en alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl-, cykloalkylalkylen-, halogenalkyl-, aryl-, halogenaryl- eller arylalkylen-gruppe.

"Acyl" betegner en gruppe med strukturen -(C=0)-R<2>, hvor R<2>er som beskrevet i det foreliggende. Acyl innbefatter derfor slike grupper som for eksempel acetyl, propanoyl (eller propionyl), isopropanoyl, n-butanoyl (eller n-butyryl), oktanoyl, eikosanoyl, propenoyl (eller akryloyl), 2-metylpropenoyl (eller metakryloyl), oktanoyl, tetradekenoyl, eikosenoyl, tetrakosenoyl, propynoyl, n-butynoyl, i-butynoyl, n-2-oktynoyl, n-2-tetra-

dekynoyl, 2-klorpentanoyl, 2-klortetrakosanyl, 3-brom-2-metakryloyl, benzoyl, 1- og 2-naftoyl, fenylacetyl, 6-fenylheksylen-oyl og lignende.

"Alkenyl" betegner en forgrenet eller uforgrenet umettet hydrokarbon-gruppe med 2-24 karbonatomer og én eller flere umettede karbon-karbon-bindinger, såsom for eksempel etenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, oktenyl, dekenyl,

8 11

tetradekenyl, A ' -heptadekadienyl, heksadekenyl, eikosenyl, tetrakosenyl og lignende.

"Alkyl" betegner en forgrenet eller uforgrenet mettet hydrokarbon-gruppe med 1-24 karbonatomer, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, oktyl, dekyl, tetradekyl, heksadekyl, eikosyl, tetrakosyl og lignende.

"Alkylen" betegner en di-funksjonell mettet forgrenet eller uforgrenet hydrokarbonkjede som inneholder 1-6 karbonatomer, og innbefatter for eksempel metylen (-CH^-), etylen (-CH^-CH^-), propylen (-CH2-CH2~CH2-), 2-metylpropylen [-CH2"CH(CH3)-CH2"], heksylen [-(CH„),-3 og lignende.

£b

"Alkynyl" betegner en forgrenet eller uforgrenet acetylenisk umettet hydrokarbongruppe med 2-24 karbonatomer såsom etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, oktynyl, dekynyl, tetradekenyl, heksadekynyl, eikosynyl, tetrakosynyl og lignende.

"Aryl" betegner en fenyl- eller 1- eller 2-naftylgruppe. Disse grupper er eventuelt substituert med 1-4 lavere-alkyl-grupper (med 1-6 karbonatomer).

"Arylalkylen" betegner en arylgruppe som definert i det foreliggende som er festet til én ende av en alkylengruppe som definert i det foreliggende. Som anvendt i det foreliggende er den andre ende av alkylengruppen festet til karbonet i karbonyl-gruppen under dannelse av acylgruppen.

"Cykloalkyl" betegner en mettet hydrokarbonring-gruppe med 3-8 karbonatomer og innbefatter for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cykloheksyl, metylcykloheksyl, cyklooktyl og lignende.

"Cykloalkylalkylen" betegner en mettet hydrokarbon som inneholder en cykloalkylgruppe som definert i det foreliggende og en alkylengruppe som definert i det foreliggende. Betegnelsen

innbefatter for eksempel cyklopropylmetylen, cyklobutyletylen, 3-cykloheksyl-2-metylpropylen, 6-cyklooktylheksylen og lignende.

"Halogen" betegner fluor, klor, brom eller jod, vanligvis med hensyn til substitusjon av et hydrogenatom med halogen i en organisk forbindelse.

"Halogenalkyl" betegner en "alkyl"-gruppe hvor 1-4, særlig én av dens hydrogenatomer, er substituert med en "halogen"-gruppe.

"Halogenaryl" betegner en "aryl"-gruppe substituert med 1-4 halogengrupper.

"Eventuell" eller "eventuelt" betyr at det påfølgende beskrevne tilfelle eller forhold kan forekomme eller ikke og at beskrivelsen innbefatter eksempler hvor nevnte tilfelle eller forhold forekommer og eksempler hvor det ikke forekommer. For eksempel betyr "eventuelt substituert fenyl" at fenylet kan være substituert eller ikke og at beskrivelsen innbefatter både usub-stituert fenyl og fenyl hvor det er substitusjon.

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er vanligvis benevnt ifølge IUPACs eller Chemical Abstracts Service's nomenklatur-system. Substituentene på ringsystemet

er som angitt ovenfor i resymé av oppfinnelsen. Når for eksempel de gruppe som er festet til 17a-karbonatomet i steroidet, er acyloksy, dvs. -0-(C=0)-R 2 , og R 2er etyl, er forbindelsen med formel I benevnt 17ap-hydroksy-7a-metyl-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on-propionat eller 7a-metyl-17aØ-propionyloksy-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on, og er vist nedenfor:

De fem- eller seks-leddede ringer i steroid-molekylet er ofte betegnet A, B, C og D, som vist like ovenfor.

Foretrukkede forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er slike forbindelser ifølge formel I hvor R 2 er et alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkylen, aryl eller et arylalkylen. En mer foretrukket undergruppe innbefatter slike forbindelser når R 2 er en alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylengruppe. Enda mer foretrukkede undergrupper innbefatter slike forbindelser ifølge formel I hvor 2 2 R er alkyl, spesielt normal- (eller rettkjedet) alkyl, hvor R inneholder 1-16 karbonatomer. Særlig foretrukkede forbindelser er slike hvor R 2 er etyl, n-heksyl, n-nonyl eller n-tridekyl.

Ytterligere foretrukkede forbindelser er slike hvor R 2 er aryl, spesielt fenyl eller arylalkylen, spesielt 2-fenyletylen.

Fremgangsmåte for fremstilling

Reaksjonssekvenser 1, 2 og 3 vist nedenfor kan anvendes for fremstilling av forbindelser ifølge formel I.

I reaksjonssekvensene vil den første struktur og den siste struktur i hver sekvens vise (CH^-) for 18-metylgruppen og (H-) for 19-nor-gruppen. De mellomliggende strukturer vil kanskje ikke vise disse grupper i et forsøk på å angi en mindre kompleks reaksjonssekvens.

I reaksjonssekvens 2 og 3 for visse steroid-strukturer er det dessuten vist en prikket linje som knytter sammen karbon-atomene C(10), C(5) og C(6). Denne prikkede linje angir for disse mellomprodukter at den nøyaktige plassering av en dobbeltbinding ikke er kjent med sikkerhet eller at en blanding av de umettede C(10)-C(5)- og C(5)-C(6)-forbindelser er til stede. Uten hensyn til posisjonen for disse dobbeltbindinger er C(4)-C(5)-dobbeltbindingen innført med sikkerhet ved slutten av reaksjonssekvensene 2 og 3.

Reaksionssekvens 1

Forbindelsene ifølge formel I fremstilles ifølge trinn A, idet man starter med 7a-metylestron, forbindelse 1, og alkylerer (for eksempel metylerer) hydroksylgruppen i 3-stillingen i A-rxngen under dannelse av den tilsvarende eter, forbindelse 2. R<3>i reaksjonssekvens 1 er vanligvis lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, og alkyl er som beskrevet i det foreliggende. Denne om-dannelse kan utføres ved en rekke fremgangsmåter innbefattende anvendelse av diazometan eller kaliumkarbonat-alkyl, dvs. R' 3-(for eksempel metyl) jodid i et aprotisk løsningsmiddel såsom aceton. Reaksjonsblandingen omrøres vanligvis ved omgivelsestemperatur i ca. 48-96 timer fulgt av koking under tilbakeløp i ca. 12-24 timer. Forbindelse 2 utvinnes ved fjerning av løsningsmidlet.

Forbindelse 3 oppnåes ifølge trinn ,B ved at man behandler forbindelse 2 med trimetylsily1-cyanid og sinkjodid ved omtrent omgivelsestemperatur i en inert atmosfære i ca. 12-36 timer. Løsningsmidlet fjernes og produktet kan i de fleste tilfeller anvendes uten ytterligere rensning.

Forbindelse 4 fremstilles ifølge trinn C ved at man behandler forbindelse 3 med et reduksjonsmiddel såsom litium-aluminium-hydrid i et passende løsningsmiddel såsom dietyleter og/eller tetrahydrofuran. Forbindelse 4 oppnåes etter behandling med natriumhydroksyd-oppløsning, filtrering og fjerning av løsningsmiddel.

Forbindelse 5 oppnåes ifølge trinn D ved at man behandler forbindelse 4 med en organisk syre såsom eddiksyre, og natrium-eller kaliumnitritt ved ca. -10 - +10°C i ca. 1-24 timer. Etter fjerning av løsningsmiddel og adskillelse mellom eter og vann vaskes eterlaget med vann og natriumbikarbonat-oppløsning, tørkes og inndampes. Forbindelse 5 oppnåes i godt utbytte.

Forbindelse 6 oppnåes ifølge trinn E ved at man behandler forbindelse 5 med hvilke som helst agenser som er egnet for innføring av en karbon-karbon-dobbeltbinding som også er kon-jugert med en keton-karbonyl-gruppe. Disse fremgangsmåter innbefatter behandling av forbindelse 5 med fenylselenenyl-klorid ved eller rundt omgivelsestemperatur, fulgt av behandling med hydrogenperoksyd ved omgivelsestemperatur. Oppløsningen vaskes med vann, mettet bikarbonat-oppløsning og vann og tørkes. Etter kromatografisk rensning (vanligvis preparativ høytrykks-væske-kromatografi, HPLC) oppnåes forbindelse 6.

Forbindelse 7 oppnåes ifølge trinn F ved behandling av forbindelse 6 med et reduksjonsmiddel såsom litiumaluminiumhydrid i et passende løsningsmiddel. Etter omhyggelig behandling med vann fåes et granulært presipitat som fjernes ved filtrering. Etter at oppløsningen er vasket, tørket og inndampet til tørrhet, oppnåes vanligvis forbindelse 7 i praktisk talt kvantitativt utbytte.

Forbindelse 8 oppnåes ifølge trinn G ved at man behandler forbindelse 7 med et sterkt reduksjonsmiddel såsom litium i flytende ammoniakk. Rå-oppløsningen deles mellom eter og vann, og eter-laget vaskes, tørkes og inndampes til tørrhet. Residuet anvendes uten ytterligere rensning.

Forbindelse 9 oppnåes ifølge trinn H ved at man fjerner den lavere alkyl- (eller metyl-)gruppe i 3-stillingen i A-ringen i steroidet. Dette kan oppnåes ved behandling med konsentrert syre såsom saltsyre i ca. 0,5-25 timer ved ca. -10-50°C og nøytrali-sering. Den vandige oppløsning ekstraheres med dietyleter, og eter-porsjonene vaskes med vann og inndampes til tørrhet. Residuet renses under anvendelse av preparativ HPLC.

Forbindelser ifølge formel I oppnåes ifølge trinn J ved at man behandler forbindelse 9 med acyl-anhydridet, for eksempel R 2 -(C=0)-0-(C=0)-R 2-anhydridet eller blandede acyl-anhydrider som svarer til den ønskede R 2 i nærvær av en organisk base såsom pyridin ved ca. omgivelsestemperatur i ca. 0,5-25 timer. Etter nøytralisering og rensning oppnåes forbindelsen ifølge formel I i godt utbytte. Alternativt kan acyl-anhydridet i denne reaksjon substitueres med et acylhalogenid, R 2-(C=0)-X, hvor X er halogen

2

og R er som beskrevet i det foreliggende.

Oppsummert fremstilles da forbindelsene ifølge formel I ved følgende trinn: (a) 3-hydroksylgruppen i 7a-metylestron alkyleres (eller metylerés); (b) produktet fra trinn (a) omsettes med et trialkyl- eller arylsilyl-cyanid under addisjon over 17-keto-gruppen; (c) produktet fra trinn (b) reduseres med et reduksjonsmiddel under dannelse av 17-hydroksy-17-metylamin-derivatet; (d) aminet omsettes med nitritt under utvidelse av ring D i stereoid-molekylet; (e) produktet fra trinn (e) omsettes med fenylselenenyl-klorid og hydrogenperoksyd; (f) produktet fra trinn (e) reduseres; (g) produktet fra trinn (f) omsettes med et sterkt reduksjonsmiddel under delvis reduksjon av den aromatiske ring A; (h) produktet fra trinn (g) omsettes med syre under de-alkylering av 3-alkoksygruppen under dannelse av forbindelsen ifølge formel I hvor R 1 er hydrogen; og

(i) deretter omsettes produktet fra trinn (h) med et acyl-anhydrid eller acylhalogenid under dannelse av forbindelsen

1 2 2

ifølge formel I hvor R er -(C=0)-R og R er som beskrevet i det foreliggende.

Reaksjoner som beskriver omdannelsen av steroid-forbindelser til tallrike derivater, er blitt beskrevet av C. Djerassi (red.) i Steroid Reactions: An Outline for the Organic Chemist, publisert av Holden-Day Publishing Company, Inc., Belmont, California i 1964 og av J. Fried og J. Edwards, Organic Reactions In Steroid Chemistry, vol. I og II, von Nostrand Reinhold Co., New York, New York, (1973), som er medtatt i det foreliggende som referanse.

De utgangsmaterialer og reagenser som anvendes ved denne oppfinnelse, er lett tilgjengelig eller kan fremstilles ved fremgangsmåter kjent på området; se for eksempel Chemical Sources, publisert av Directories Publishing Company, Inc., Flemington, New Jersey i 1979 eller Organic Chemical Reagents by L. Fieser og M. Fieser, publisert av John Wiley and Sons, Inc., New York, New York i 1967.

Reaksionssekvens 2

Reaksjonssekvens 2 beskriver en alternativ fremgangsmåte for oppnåelse av forbindelsene ifølge formel I.

Forbindelse 10 fremstilles syntetisk, som rapportert av

J. Gutzwiller et al., Heiv. Chim. Acta., vol. 61, sider 2397 ff

(1978), som er medtatt i det foreliggende som referanse. Forbindelse 10 omdannes ifølge trinn til 4,6-dien-derivatet, forbindelse 11, ved at den først behandles med brom fulgt av behandling med en blanding av litiumbromid og litiumkarbonat. Reaksjonen utføres ved ca. 0-80°C i ca. 1-10 timer. Forbindelse 11 oppnåes ved filtrering og fjerning av løsningsmidlet.

I trinn B^oppnåes forbindelse 12 ved at man oppløser forbindelse 11 i et inert løsningsmiddel og behandler med litiumdimetyl-kobber ved ca. -10 - 100°C i ca. 0,5-25 timer. 7a-metyl-derivatet 12 oppnåes ved rensning og fjerning av løsningsmidlet.

Forbindelse 13 oppnåes ifølge trinn C„ ved at man behandler 4 4

forbindelse 12 med lavere alkohol, R 0H, hvor R er lavere alkyl som inneholder 1-6 karbonatomer (for eksempel metanol i reaksjonssekvens 2), i nærvær av en liten mengde syre, såsom svovelsyre eller p-toluensulfonsyre. Forbindelse 13 oppnåes etter vasking med vann, bikarbonat og saltoppløsning, tørking og inndampning av løsningsmidlet.

Forbindelse 14 oppnåes ifølge trinn ved at man oppløser forbindelse 13 i et inert løsningsmiddel såsom metylendiklorid og behandler med kromoksyd i ca. 1-10 timer ved ca. -10 - 100°C. Forbindelse 14 oppnåes etter vasking med vann, bikarbonat og saltoppløsning, tørking og inndampning av løsningsmidlet.

Forbindelse 15 oppnåes ifølge trinn ved at man behandler forbindelse 14 med fenylselenenylklorid i etylacetat fulgt av omsetning med hydrogenperoksyd i tetrahydrofuran (se fremstilling og rensning av forbindelse 6 i reaksjonssekvens 1 ovenfor).

Forbindelse 16 oppnåes ifølge trinn ved at man reduserer forbindelse 15 under anvendelse av litiumaluminiumhydrid i tørt tetrahydrofuran. Etter rensning som beskrevet for trinn D i reaksjonssekvens 1 oppnåes forbindelse 16 i praktisk talt kvantitativt utbytte.

Forbindelse I kan oppnåes ut fra forbindelse 16 på to for-skjellige veier. Den første vei kombinerer trinnene og ■ Disse trinn utføres i det vesentlige på samme måte som trinnene H og J i reaksjonssekvens 1 med det samme resultat. Forbindelse I kan også oppnåes ifølge trinnene og J_ ved behandling med acyl-anhydrid som beskrevet for trinn J i reaksjonssekvens 1, fulgt av mild behandling med vann og syre, som også er beskrevet i trinn H i reaksjonssekvens 1.

Oppsummert fremstilles da forbindelsene ifølge formel I ved følgende trinn: (a) D-homotestosteron bromeres fulgt av dehalogenering under dannelse av 4,6-dienet; (b) produktet fra trinn (a) omsettes med litium-dimetyl-kobber under dannelse av 4-en-7a-metyl-derivatet; (c) produktet fra trinn (b) omsettes med en alkohol og syre under dannelse av 3,3-dialkoksy-derivatet; (d) produktet fra trinn (c) oksyderes selektivt under dannelse av 17a-keto-derivatet; (e) produktet fra trinn (d) oksyderes under anvendelse av fenylselenenyl-klorid fulgt av hydrogenperoksyd under dannelse av 4, 1 6-dien-derivatet;. (f) produktet fra trinn (e) reduseres under dannelse av 1 7a|3-hydroksy-derivatet; (g) produktet fra trinn (f) hydrolyseres med syre under dannelse av 3-keto-derivatet, som er forbindelsen ifølge formel I hvor er hydrogen; (h) produktet fra trinn (g) omsettes med acylanhydrid eller acylhalogenid under dannelse av forbindelsen ifølge formel I hvor

1 2 2

R er acyl ifølge formelen -(C=0)-R og R er som beskrevet i det foreliggende.

En variasjon av denne reaksjonssekvens er å la trinnene (g) og (h) ovenfor gå ut og erstatte dem med følgende trinn: (i) produktet fra trinn (f) omsettes med acylanhydrid eller acylhalogenid under dannelse av 3,3-dialkoksy-derivatet og

(j) produktet fra trinn (i) hydrolyseres med syre under dannelse av forbindelsen ifølge formel I, hvor R 1 er acyl ifølge formelen -(C=0)-R 2 og R 2 er som beskrevet i det foreliggende.

Eventuelt kan produktet fra trinn (g) hydrolyseres videre under anvendelse av vann, varme og mild syre under dannelse av 17a(3-hydroksy-derivatet, som er forbindelsen ifølge formel I hvor R 1er hydrogen.

Reaksjonssekvens 3

Reaksjonssekvens 3 beskriver en ytterligere alternativ fremgangsmåte for oppnåelse av forbindelsene ifølge formel I.

Man starter med forbindelse 20, som er tilgjengelig ifølge de fremgangsmåter som er beskrevet av J.A. Zedric et al., Steroids, vol. 1, s. 233 (1963). I trinn A^omdannes forbindelse 20 til 7a-metyl-derivatet, forbindelse 21, under anvendelse av litiumdimetyl-kobber. Reaksjonen utføres i et inert løsnings-middel i ca. 1-25 timer ved ca. -10 - 100°C. Etter rensning som innbefatter vasking med vann, bikarbonat og saltoppløsning, tørking og fjerning av løsningsmidlet, oppnåes forbindelse 21 med godt utbytte.

Forbindelse 22 oppnåes ifølge trinn ved omsetning av forbindelse 21 med etylenglykol og syre såsom svovelsyre eller p-toluensulfonsyre. Etter rensning ved vasking med vann, bikarbonat og saltoppløsning, tørking og inndampning av løsnings-midlet, oppnåes forbindelse 22 med godt utbytte.

Forbindelse 23 oppnåes ifølge trinn ved at man behandler forbindelse 22 med kromoksyd i metylenklorid. Reaksjonen utføres ved ca. -10 - +45°C i ca. 1-25 timer. Forbindelse 23 oppnåes etter vasking med vann, bikarbonat og saltoppløsning, tørking og inndampning av løsningsmidlet.

Forbindelse 24 oppnåes ifølge trinn ved at man behandler 17-keto-derivatet, forbindelse 23, med trimetylsilylcyanid og sinkjodid i metylenklorid. Etter opparbeidelse som beskrevet ovenfor for trinn B i reaksjonssekvens 1, kan forbindelse 24 anvendes uten ytterligere rensning.

Forbindelse 25 oppnåes ifølge trinn E^ved reduksjon under anvendelse av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran-dietyleter og rensning som beskrevet for trinn C i reaksjonssekvens 1.

Forbindelse 26 oppnåes ifølge trinn F^ved oksydasjon av 17-hydroksy-derivatet, forbindelse 25, under anvendelse av eddiksyre og nitritt-ion, fulgt av rensning, på en måte lik den som er beskrevet ovenfor for trinn D i reaksjonssekvens 1.

Forbindelse 14 oppnåes ifølge trinn ved at man behandler forbindelse 26 med metanol og syre såsom svovelsyre eller p-toluensulfonsyre. Forbindelse 14 renses ved suksessiv vasking med vann, natriumbikarbonat og saltoppløsning, tørking og inndampning av løsningsmidlet.

Forbindelse I oppnåes deretter ved at man utfører trinnene

H^, J3, K_ og på samme måte som beskrevet for henholdsvis trinnene E^ r F^, H2og J2i reaksjonssekvens 2.

Alternativt oppnåes forbindelse I også ved at man utfører trinnene , , M-. og på samme måte som beskrevet for henholdsvis trinnene E^, F^ i H2og J2 i reaksjonssekvens 2.

Oppsummert fremstilles da forbindelsene ifølge formel I ved følgende trinn: (a) 6-en-testosteron omsettes med litiumdimetyl-kobber under dannelse av 7a-metyl-derivatet; (b) produktet fra trinn (a) omsettes med etylenglykol under dannelse av 1,3-dioksolan-derivatet i 3-stillingen i steroidet; (c) produktet fra trinn (b) oksyderes med kromoksyd under dannelse av 17-keto-derivatet; (d) produktet fra trinn (c) omsettes med trimetylsilylcyanid i nærvær av sinkjodid under dannelse av det tilsvarende 17-eter-17-nitril; (e) nitrilet fra trinn (d) reduseres under dannelse av 17-eter-17-metylenamin-derivatet; (f) produktet fra trinn (e) omsettes med nitritt under dannelse av D-homo-17a-keto-derivatet; (g) produktet fra trinn (f) omsettes med alkohol og syre under dannelse av 3,3-dialkoksy-derivatet; (h) produktet fra trinn (g) omsettes med fenylselenenyl-klorid og hydrogenperoksyd under dannelse av 16-en-derivatet; (i) produktet fra trinn (h), 17a-keto-derivatet, reduseres til 1 7a(3-hydroksy-derivatet;

(j) produktet fra trinn (i) omsettes med acylanhydrid eller acylhalogenid under dannelse av 3,3-dialkoksy-17aØ-esteren; og

(k) produktet fra trinn (j) hydrolyseres i nærvær av mild syre under dannelse av forbindelsen ifølge formel I hvor R<1>er acyl som beskrevet i det foreliggende.

Eventuelt kan esteren fra trinn (k) deretter hydrolyseres med syre og vann under dannelse av forbindelsen ifølge formel I hvor R^ er hydrogen.

En variasjon av denne fremgangsmåte substituerer under-trinnene (j) og (k) ovenfor med de følgende trinn: (1) produktet fra trinn (i) hydrolyseres i nærvær av syre under dannelse av forbindelsen ifølge formel I hvor R 1 er hydrogen; og eventuelt: (m) 17ap-hydroksy-produktet fra trinn (1) omsettes med acyl-anhydrid eller acylhalogenid under dannelse av forbindelsen

1 2

ifølge formel I hvor R er acyl og R er som beskrevet i det foreliggende.

Anvendelse av forbindelsene

En annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse innbefatter en fremgangsmåte som er egnet til regulering av fruktbarheten hos hann-pattedyr, spesielt mennesker, hvilken fremgangsmåte omfatter at man til et individ som har behov for slik behandling administrerer en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge formel I, spesielt hvor R 1 er hydrogen. En foretrukket fremgangsmåte innbefatter oral administrering av forbindelsen ifølge formel I, spesielt hvor R 2 er etyl.

Et foretrukket preparat innbefatter preparater som omfatter forbindelser ifølge formel I for oral administrering til et menneske, spesielt hvor R 1 er hydroksyl, og dessuten hvor R 1 er

2

acyl og R er etyl.

Anvendelighet og administrering

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse har vist seg å være effektive for dyre-modeller når det gjelder antigonadotrop effekt og ved regulering av spermatogenesen hos hann-pattedyr. Disse forbindelser er i store doser egnet for prevensjon for hann-pattedyr, spesielt mennesker, mens hannens libido opprettholdes. I mindre doser er det observert et paradoksalt resultat på den måte at disse forbindelser øker spermatogenesen mens hannens libido opprettholdes.

For eksempel ble forbindelsen ifølge formel I hvor R^ er etyl ved utprøvning hos rotter funnet å ha fire ganger den androgene aktivitet hos testosteron via subkutan injeksjon og seks ganger aktiviteten hos 17ot-metyltestosteron ved oral administrering. Videre var den androgene effekt av denne forbindelse ved oral administrering seks ganger effekten av metyltestosteron.

Skjønt det ikke er fullstendig forstått på dette tidspunkt, oppviser forbindelsene ifølge denne oppfinnelse potent anti-gonadoptrop-androgen aktivitet i samme forbindelse når den administreres oralt. Disse forbindelser viser seg å ha anti-gonadoptrop aktivitet som griper inn i spermatogenesen på testikkel-nivået ved at de undertrykker testosteron-syntesen via påvirkningsregulering og har også androgen aktivitet med opp-rettholdelse av libido og sekundære kjønnskarakteristikka.

Administrering av de aktive forbindelser og salter som er beskrevet i det foreliggende, kan skje på hvilken som helst av de godkjente administreringsmåter for terapeutiske midler. Disse metoder innbefatter oral, rektal, parenteral, transdermal, subkutan og andre systemer. Den foretrukkede administrerings-metode er oralt, bortsett fra i slike tilfeller hvor individet ikke selv er i stand til å fordøye noe medikament. I slike tilfeller kan det være nødvendig å administrere preparatet parenteralt.

Avhengig av den påtenkte måte kan preparatene være i fast, halvfast eller væskeformig doseringsform såsom for eksempel

tabletter, stikkpiller, piller, kapsler, pulver, væsker, suspensjoner eller lignende, fortrinnsvis i enhets-doseringsformer egnet for enkelt administrering av nøyaktige doseringer. Preparatene vil innbefatte en konvensjonell farmasøytisk eksipiens og en aktiv forbindelse ifølge formel I eller de farma-søytisk tilfredsstillende salter av disse og kan i tillegg innbefatte andre medisinske midler, farmasøytiske midler, bærere, hjelpestoffer, fortynningsmidler osv..

Mengden aktiv forbindelse som administreres, vil selv-følgelig være avhengig av det individ som behandles, individets vekt, lidelsens styrke, administreringsmåten og den ordinerende leges vurdering. En effektiv dosering for reduksjon av spermatogenesen er imidlertid i området ca. 1-10 mg/kg pr. dag, fortrinnsvis ca. 6 mg/kg pr. dag. For et gjennomsnitts menneske på 70 kg ville dette utgjøre ca. 70-700 mg/dag eller fortrinnsvis ca. 420 mg/dag.

En effektiv dosering for økning av spermatogenesen er i området ca. 0,01-0,99 mg/kg pr. dag, fortrinnsvis ca. 0,5 mg/kg pr. dag. For et gjennomsnittsmenneske på 70 kg ville dette utgjøre ca. 0,7-69 mg/dag, fortrinnsvis ca. 35/mg/dag.

For faste preparater kan det anvendes konvensjonelle ikke-toksiske faststoffer innbefattende for eksempel farmasøytiske kvaliteter av mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, talk, cellulose, glukose, sakkarose, magnesium-karbonat og lignende. Den aktive forbindelse som beskrevet ovenfor kan være utformet som stikkpiller under anvendelse av for eksempel polyalkylenglykoler, for eksempel propylenglykol, som bærer. Væskeformige farmasøytisk administrerbare preparater kan for eksempel fremstilles ved at man oppløser, dispergerer osv. en aktiv forbindelse som beskrevet ovenfor, og eventuelle farma-søytiske hjelpestoffer i en eksipiens såsom for eksempel vann, saltoppløsning, vandig dekstrose, glycerol, etanol og lignende, idet det derved dannes en oppløsning eller suspensjon. Hvis ønskelig kan det farmasøytiske preparat som skal administreres, også inneholde mindre mengder av ikke-toksiske hjelpesubstanser såsom fuktemidler eller emulgeringsmidler, pH-bufringsmidler og lignende, for eksempel natriumacetat, sorbitan-monolaurat, trietanolamin-natriumacetat, trietanolaminoleat osv.. Eksi-sterende fremgangsmåter for fremstilling av slike doseringsformer er kjent, eller vil være innlysende, for fagfolk på området; se for eksempel Remington's Pharmaceutical Sciences, Mark Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. utgave, 1975. Det preparat eller den utformning som skal administreres, vil i alle tilfelle inneholde et kvantum av den aktive forbindelse (de aktive forbindelser), en terapeutisk effektiv mengde, dvs. i en mengde som er effektiv til oppnåelse av den ønskede fruktbarhetsregulering hos det individ som behandles.

For oral administrering dannes et farmasøytisk tilfredsstillende ikke-toksisk preparat ved inkorporering av hvilken som helst av de vanlig anvendte eksipienser som er beskrevet ovenfor. Slike preparater har form av oppløsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulver, preparater med langvarig frigivning og lignende. Slike preparater kan inneholde 1-95 % aktiv bestanddel, fortrinnsvis 1-70 %.

Parenteral administrering er, hvis det anvendes, genereltkarakterisert vedinjeksjon, enten subkutant, intramuskulært eller intravenøst. Injiseringspreparater kan fremstilles i konvensjonelle former, enten som væskeformige oppløsninger eller suspensjoner, faste former egnet for oppløsing eller suspendering i væske før injeksjon, eller som emulsjoner. Egnede eksipienser er for eksempel vann, saltoppløsning, dekstrose, glycerol, etanol eller lignende. Hvis ønskelig kan de farmasøytiske preparater som skal administreres, dessuten også inneholde mindre mengder av ikke-toksiske hjelpesubstanser såsom fukte- eller emulgeringsmidler, pH-bufringsmidler og lignende, såsom for eksempel natriumacetat, sorbitan-monolaurat, trietanolaminoleat osv.

En mer nylig revidert fremgangsmåte for parenteral administrering anvender implantering av et system med langsom frigivning eller langvarig frigivning, slik at det opprettholdes et konstant doseringsnivå. Se for eksempel US-patent nr. 3 710 795, som er medtatt i det foreliggende som referanse.

De følgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen. De bør ikke forståes som en innskrenkning av den eller som en begrensning for dens ramme. Trinnene A, B, C osv., omtalt i eksemplene refererer til de tilsvarende trinn i reaksjonssekvens 1 .

EKSEMPEL 1

7a- metvlestron- metvleter

( Trinn A for dannelse av forbindelse 2)

En oppslemning med 14,94 g 7a-metylestron (forbindelse 1, fremstilt ifølge J. Kalvoda et al., Heiv. Chim. Acta. vol. 50, sider 281-288 (1967)) og 28 g vannfritt kaliumkarbonat i 600 ml aceton og 100 ml metyljodid omrøres under argon ved omgivelsestemperatur og -trykk i 3 dager. Tynnsjiktskromatografi-analyse angir at reaksjonen er omtrent 90 % fullstendig. Blandingen oppvarmes deretter til svak koking under tilbakeløp (oljebad-temperatur 70°C) og kokes under tilbakeløp i 24 timer, etter hvilket tidsrom reaksjonen er fullstendig. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og residuet oppløses i metylenklorid (500 ml) og vann (200 ml). Lagene adskilles og det vandige lag vaskes to ganger med 150 ml porsjoner metylenklorid. De samlede metylenklorid-ekstrakter samles og vaskes to ganger med 200 ml porsjoner vann, tørkes under anvendelse av sulfat og inndampes til tørrhet under anvendelse av redusert trykk. Det oppnåes 14,8 g (ca. 100 % utbytte) 4-metoksy-7a-metylestron, som har de følgende spektrale egenskaper:

Proton-magnetisk resonansspektrum (i CDCl^):

0,88 (d, Y = 6 Hz, C7CH3); 0,91 (C18CH3); 3,76 (0CH3);

6,60 (C4H); 6,72 (dd, Y = 9 Hz, Y = 3 Hz, C2H); 7,21 6 (d, Y = 9 Hz, C H) .

EKSEMPEL 2

17-cyano-3-metoksy-7a-metyl-17 - trimetvlsilvloksyestra- 1, 3, 5( 10)- trien

( Trinn B for dannelse av forbindelse 3)

En blanding av 10,74 g av forbindelse 2 (fra eksempel 1), 10 ml kloroform, 14 ml trimetylsilylcyanid og 40 mg sinkjodid omrøres ved omgivelsestemperatur og -trykk under argon i 19 timer. Løsningsmidlet og overskudd av reagens fjernes under anvendelse av redusert trykk, og residuet oppløses i en blanding av eter (300 ml) og vann (100 ml). Lagene adskilles og det vandige lag ekstraheres to ganger med eter (150 ml). De samlede eterekstrakter vaskes to ganger med vann (100 ml), tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet under anvendelse av redusert trykk. Det oppnåes et praktisk talt kvantitativt utbytte (14,45 g) av forbindelse 3, som anvendes i eksempel 3 uten ytterligere rensning. Strukturen hos forbindelse 3 bekreftes ved de følgende spektraldata: film Infrarødt spektrum: Å ^ = 4,5 (C=N); 6,20 og

6,40 um (aromatisk).

Proton-magnetisk resonans-spektrum (i CCl^):

0,22 (0TMS); 0,81 (C18CH3); 0,92 (d, Y = 7 Hz, C?CH3);

3,73 (0CH3); 6,52 (C^H); 6,52 (dd, Y = 9 Hz, Y = 3 Hz;

C2H); 7,13 6 (d, Y = 9 Hz), C^H).

EKSEMPEL 3

17-hydroksy-3-metyl-7a-metyl-17-aminometylestra- 1, 3. 5( 10)- trien

( Trinn C for dannelse av forbindelse 4)

Til en oppslemning av litiumaluminiumhydrid, 50 ml vannfri dietyleter og 50 ml vannfritt tetrahydrofuran (som er tørket ved destillasjon fra metylmagnesiumbromid og oppbevaring over molekylsikter) tilsettes under argon en oppløsning av 14,45 g av forbindelse 3 (fra eksempel 2) i 50 ml tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen avkjøles under tilsetningen i et is-vann-bad. Etter at oppløsningen som inneholder forbindelse 3 er tilsatt, fjernes isbadet og reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Til reaksjonsblandingen tilsettes 4,5 ml vann dråpevis med kraftig omrøring, fulgt av 4,5 ml 15 % natrium-hydroksyd-oppløsning. Ved ytterligere omrøring dannes et hvitt, granulært presipitat. Oppløsningen filtreres og presipitatet vaskes med flere 50 ml porsjoner av dietyleter. De samlede eter-oppløsninger tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet ved redusert trykk under dannelse av 10,8 g (ca. 91 % utbytte) av et krystallinsk produkt som ble anvendt i det følgende eksempel uten ytterligere rensning. Strukturen hos forbindelse 4 bekreftes ved følgende spektral-data:

Infrarødt spektrum: X ^ks^ : 3,05' 3,15 og 3,25

(0H), NH2); 6,20 og 6,35 pm (aromatisk).

Proton-magnetisk resonansspektrum (i CCl^, CD^OD; 1:1):

0,80 (d, Y = 7 Hz, C7CH3); 0,88 (C18CH3); 3,70 (0CH3);

6,53 (C4H); 6,60 (dd, Y = 8 Hz, Y = 2 Hz, C2H); 7,14 6 (d, Y = 8 Hz, CjH).

EKSEMPEL 4

17a-keto-3-metoksy-7a-metyl-D-homoestra-1, 3. 5( 10)- trien

( Trinn D for dannelse av forbindelse 5)

Til en oppløsning av 10,8 g av forbindelse 4 i 300 ml iseddik og 50 ml vann tilsettes en oppløsning av 5,9 g natrium-nitritt i 50 ml vann dråpevis i løpet av 30 minutter mens reaksjonsblandingen avkjøles i et is-vann-bad. Etter omrøring i 2 timer ved is-vann-temperatur oppvarmes oppløsningen til omgivelsestemperatur og omrøres i 18 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til is-vann-temperatur og ytterligere 5,9 g natrium-nitritt tilsettes med kraftig omrøring. Blandingen omrøres i 1 time ved is-vann-temperatur fulgt av omrøring ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Løsningsmidlet inndampes ved under omgivelsestemperatur under anvendelse av et frysetørkingsapparat, og residuet oppløses i 500 ml dietyleter og 200 ml vann. Lagene adskilles og det vandige lag ekstraheres med to 150 ml porsjoner dietyleter. De samlede eterekstrakter vaskes to ganger med 250 ml vann, to ganger med 250 ml mettet natriumbikarbonat-oppløsning og én gang med 250 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet under anvendelse av redusert trykk.

De 20 g gult faststoff som. oppnåes, kromatograferes under anvendelse av en preparativ høytrykks-væskekromatograf (HPLC) av typen Waters 500 under anvendelse av en normalfase-silikagelpatron med eluering under anvendelse av 5 % etylacetat/petroleum-eter (kp. 31-60°C). 4,51 g ren forbindelse 5 oppnåes (55 % utbytte) med følgende analyse- og spektral-data:

Infrarødt spektrum: Å ^ks"<1>5,85 (C=0) ; 6,20 og

6,35 |jm (aromatisk).

Proton-magnetisk resonansspektrum (i CDCl^):

0,80 (d, Y = 7 Hz, C?CH3); 1,08 (C^CHj); 3,79 (0CH3);

6,53 (C4H); 6,65 (dd, Y = 8 Hz, Y = 2 Hz, C2H); 7,18 6 (d, Y = 8 Hz).

Høyoppløsnings-massespektrum:

Beregnet for c2i<H>28°2<:><3>12,2089

Funnet : 312,2075

EKSEMPEL 5

17a-keto-3-metoksy-7a-metyl-D-homoestra-1. 3, 5( 10). 16- tetraen

( Trinn E for dannelse av forbindelse 6)

Til en oppløsning av 5,68 g av forbindelse 5 (fra eksempel 4) i 130 ml etylacetat tilsettes under argon 4,38 g fenylselenenylklorid. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 3 timer tilsettes 1,44 g ytterligere fenylselenenylklorid med fortsatt omrøring i ytterligere 1 time. Vann (45 ml) tilsettes og blandingen omrøres kraftig i 5 minutter og overføres til en separasjonstrakt. Det vandige lag fjernes og etylacetat-laget vaskes tre ganger med 30 ml vann. Etylacetat-laget haes tilbake i reaksjonskolben og fortynnes med 45 ml tetrahydrofuran. Denne blanding avkjøles under anvendelse av et is-vann-bad, og 4,1 ml 30 % vandig hydrogenperoksyd tilsettes. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 1 time og fortynnes til et volum på ca. 300 ml med dietyleter. Oppløsningen vaskes to ganger med 100 ml vann, to ganger med 100 ml mettet natriumbikarbonat-oppløsning og én gang med 100 ml vann, tørkes under anvendelse av natriumsulfat og inndampes til tørrhet under anvendelse av redusert trykk. Residuet (6,67 g) kromatograferes under anvendelse av en preparativ høytrykks-væskekromatograf (HPLC) av typen Waters 500 under anvendelse av en normalfase-silikagelpatron. Eluering fra kolonnen skjer under anvendelse av 6 % etylacetat/petroleumeter (kp. 35-60°C) og gir 3,1 g av forbindelse 6 (55 % utbytte). De følgende analyse- og spektraldata er i overensstemmelse med den foreslåtte struktur:

Infrarødt spektrum: XnU?°1: 5,95 (=C-C=0); 6,20

og 6,35 (aromatisk).

Proton-magnetisk resonans-spektrum (i CDCl^):

0,80 (d, Y 1 Hz, C?CH3); 1,02 (C18CH3); 3,77 (0CH3);

5,90 (dd, Y = 9 Hz, Y = 2 Hz, C^H); 6,60 (C4H); 6,72 (dd, Y = 8 Hz, Y = 2 Hz); 6,8 (m, C1gH); 7,20 6 (CjH).

EKSEMPEL 6

17ap-hydroksy-3-metoksy-7a-metyl-D-homoestra-1. 3. 5( 10). 16- tetraen

( Trinn F for dannelse av forbindelse 7)

Forbindelse 6 (fra eksempel 5), 3,79 g, oppløses i 50 ml vannfri dietyleter og 100 ml tørt tetrahydrofuran (tørket ved destillasjon fra metylmagnesiumbromid og oppbevart over molekylsikter). Blandingen avkjøles under et teppe av argon til ca. 0°C under anvendelse av et is-vann-bad, og 589 mg litiumaluminium hydrid tilsettes i små porsjoner slik at det holdes skummende under kontroll. Oppløsningen omrøres ved is-vann-temperatur i 45 minutter, og 10 ml vann tilsettes dråpevis med kraftig omrøring inntil det er dannet et hvitt, granulært presipitat. Presipitatet filtreres av og vaskes tre ganger med 50 ml dietyleter. Filtratet blandes med vaskeoppløsningene og den samlede opp-løsning tørkes under anvendelse av vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet under anvendelse av redusert trykk. Forbindelse 7 (3,85 g, 100 % utbytte) anvendes i det neste trinn uten ytterligere rensning. Strukturen hos forbindelse 7 bekreftes ved de følgende spektraldata:

Infrarødt spektrum: maks"1<:>2,9 (0H) '6,20°g

6,35 \ jm (aromatisk).

Proton-magnetisk resonans-spektrum (i CDCl^):

0,80 (d, Y = 7 Hz, C7CH3); 0,85 (C18CH3); 3,77 (0CH3);

5,57 (d, Y = 7 Hz, C1?H); 5,72 (dm, C^H); 6,57 (C4H);

6,63 (dd, Y = 8 Hz, C2H); 7,19 5 (d, Y = 8 Hz, CjH).

EKSEMPEL 7

17ap-hydroksy-3-metoksy-7a-metyl-D-homoestra-2, 5( 10). 16- trien

( Trinn G for dannelse av forbindelse 8)

Flytende ammoniakk (20 ml) kondenseres inn i en flammetørket reaksjonskolbe under argon ved tørris-aceton-temperatur. Små stykker litiumtråd med en total vekt på 1,01 g oppløses i ammoniakken. Forbindelse 7, 3,85 g (fra eksempel 6) oppløses i 130 ml tørt tetrahydrofuran (tørket ved destillasjon fra metylmagnesiumbromid og oppbevart over molekylsikter), tilsettes til ammoniakkoppløsningen og omrøres i 45 minutter ved tørris-aceton-temperatur. En blanding av 22 ml absolutt etanol og 33 ml tetra-hydrof uran tilsettes dråpevis i løpet av 15 minutter. Kjølebadet fjernes og den fremdeles blå oppløsning omrøres. På dette punkt tilsettes det ikke mer tørris til tørris-kondensatoren. Den blå farge forsvinner etter 20 minutter, ammoniakken får dampe av og residual-oppløsningen fortynnes med 300 ml eter og 200 ml vann. Lagene adskilles og det vandige lag ekstraheres to ganger med

100 ml dietyleter. De samlede eteroppløsninger vaskes to ganger

med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet under anvendelse av redusert trykk. Det oppnåes et råprodukt-residuum, forbindelse 8, som veier 3,38 g, og dette anvendes i det neste trinn uten ytterligere rensning.

De følgende spektraldata er i overensstemmelse med den foreslåtte struktur:

Infrarødt spektrum: X ^^g<1>: 3,1 (OH) ; 5, 9 og

6,0 um (C=C).

Proton-magnetisk resonans-spektrum (i CDCl^):

0,74 (d, Y = 8 Hz, C7CH3); 0,80 (C^CH^; 3,60 (0CH3);

4,64 (C2H); 5,47 (d, Y = 7 Hz, C1?H); 5,68 6 (dm, Y =

7 Hz, C1gH).

EKSEMPEL 8

1 7a|3-hydroksy-7a-metyl-D- homo- 19- norandrost- 4, 16- dien- 3- on

( Trinn H for dannelse av forbindelse 9)

Til en oppløsning av 3,38 g av forbindelse 8 (fra eksempel 7) i 50 ml 80 % vandig metanol tilsettes 1,25 ml konsentrert saltsyre. Oppløsningen omrøres ved tilbakeløpstemperatur i 20 minutter og avkjøles til omgivelsestemperatur. Etter nøytrali-sering under anvendelse av fast natriumacetat, tilsettes blandingen til en mettet natriumklorid-oppløsning. Presipitatet ekstraheres under anvendelse av tre 250 ml porsjoner dietyleter. De samlede eterekstrakter vaskes med 160 ml vann, tørkes under anvendelse av natriumsulfat og inndampes til tørrhet under anvendelse av redusert trykk. Råprodukt-residuet på 4 g kromatograferes under anvendelse av et preparativt HPLC-instrument av typen Waters 500 under anvendelse av en normalfase-silikagelpatron. Eluering med 5 % etylacetat/kloroform gir 2,22 g ren forbindelse 9 (totalt utbytte 58 %, for eksempler 6, 7 og 8). Strukturen hos forbindelse 9 (som er forbindelsen ifølge formel I hvor R 1 er hydrogen) bekreftes ved de følgende spektraldata:

Infrarødt spektrum-. X ^£™ 2,95 (OH) ; 6,0 og

6,25 um (=C-C=0).

Proton-magnetisk resonans-spektrum (i CDCl^):

0,80 (d, Y = 7 Hz, C7CH3);0,88 (C18CH3); 3,94 (b, C1?a<H>); 5,41 (d, Y = 8 Hz, C^H); 5,71 (dm, C^H); 5,71 (dm, C1gH); 5,82 og (C4~H).

EKSEMPEL 9

7a-metyl- 1 7a|3-propionyloksy-D-homo- 1 9-norandrost-4 . 1 6- dien- 3- on

( Trinn J for dannelse av forbindelse I

1 2

hvor R— er acyl og R~ er etyl)

(a) Til en oppløsning av 1,0 g av forbindelse 9 (fra

trinn H) og 20 ml tørt pyridin (tørket over kaliumhydroksyd-pellets) tilsettes 3 ml propionsyreanhydrid fulgt av omrøring ved omgivelsestemperatur i 42 timer. Blandingen tilsettes til 150 ml av en 3 % saltsyre-oppløsning og presipitatet ekstraheres i tre 80 ml porsjoner dietyleter. De samlede eterektrakter vaskes én gang med 100 ml vann, tørkes under anvendelse av vannfritt natriumsulfat og inndampes til tørrhet under anvendelse av redusert trykk. Det oppnåes et krystallinsk residuum som består av 1,1 g av forbindelse I, som omkrystalliseres fra eter-heksan under dannelse av en analytisk prøve. 1 2 Strukturen hos forbindelse I hvor R er acyl og R er etyl, bekreftes ved følgende spektraldata:

Infrarødt spektrum: maks"1 5,75 (0-c=0) ' 6'00°9

6,25 pm (=C-C=0).

Proton-magnetisk resonans-spektrum (i CDCl3):

0,72 (d,C?CH3); 0,91 (<C>18CH3); 5,12 (b, C^<H>)<;><5,>41 (d, Y = 9 Hz, C1gH); 5,76 (dm, C15H); 5,88 6 (C4H).

Høyoppløsnings-massespektrum:

Beregnet for C23H32°3<:><3>56,2351

Funnet: 356,2323

(b) På lignende måte, idet man går frem som i underdel (a) ovenfor, men substituerer propionsyreanhydrid med en støkio-metrisk ekvivalent mengde av

eddiksyreanhydrid;

smørsyreanhydrid;

isosraørsyreanhydrid;

n-oktansyreanhydrid;

dodekansyreanhydrid;

heksadekansyreanhydrid;

eikosansyreanhydrid;

tetrakosansyreanhydrid;

akrylsyreanhydrid;

metakrylsyreanhydrid;

3-metylakrylsyreanhydrid;

2-oktenoylanhydrid;

2-heksadekenoylanhydrid;

2-tetrakosenoylanhydrid;

propynsyreanhydrid;

2-heksynsyreanhydrid;

2-heksadekynoylanhydrid;

2-tetrakosynoylanhydrid;

2- kloreddiksyreanhydrid;

3- brompropionoylanhydrid;

2-klorheksanoylanhydrid;

2-klorheksadekanoylanhydrid;

2-klortetrakosanoylanhydrid;

benzoylanhydrid;

4- klorbenzoylanhydrid;

4-metylbenzoylanhydrid;

2- naftosyreanhydrid;

4-klor-2-naftoylanhydrid;

6-brom-2-naftoylanhydrid;

fenyleddiksyreanhydrid;

3- fenylpropionsyreanhydrid eller

6-fenylheksanoylanhydrid, oppnåes følgende estere av forbindelse 9: 7a-metyl-17aø-acetyloksy-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-butanoyloksy-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-isobutanoyloksy-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl -1 7a|3-n-oktanoyloksy-D-homo-1 9-norandrost-4 ,16-dien-3-on;

7a-metyl- 1 7ap -dodekanoyloksy-D-homo- 1 9-norandrost-4 ,16-dien-3-on;

7a-metyl- 1 7a[3-heksadekanoyloksy-D-homo-1 9-norandrost-4 ,16-dien-3-on;

7a-metyl -1 7ap-eikosanoyloksy-D-homo -1 9-norandrost-4 ,16-dien-3-on;

7a-metyl -1 7ap-tetrakosanoyloksy-D-homo -1 9-norandrost-4 ,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-akryloyloksy-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl- 1 7 a (3-me takryloy loksy-D-homo -1 9-nor andro st-4 ,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap- (3-metylakryloyloksy)-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap- (2-oktenoyloksy)-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl- 1 7a(3- ( 2-heksadekenoyloksy) - D-homo- 1 9-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-(2-tetrakosenoyloksy)-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl -1 7 a (3 - pr opy ny loksy-D-homo- 1 9-norandrost-4 , 1 6-dien-3-on;

7a-metyl -1 7a|3- ( 2-heksynyloksy) -D-homo-1 9-norandrost-4 ,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-(2-heksadekynyloksy)-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-(2-tetrakosynyloksy)-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-(2-kloracetyloksy)-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-(3-brompropionyloksy)-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-(2-klorheksanoyloksy)-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap - (2-klorheksadekanoyloksy)-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-1 7ap- ( 2-klortetrakosanoyloksy) -D-homo-1 9-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl- 1 7ap-benzoyloksy-D-homo-1 9-norandrost-4 , 1 6-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-(4-klorbenzoyloksy)-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-(4-metylbenzoyloksy)-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-(2-naftoyloksy)-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-(4-klor-2-naftoyloksy)-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-(6-brom-2-naftoyloksy)-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-fenylacetyloksy-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7ot-metyl -1 7ap- ( 3-f enylpropionoyloksy) -D-homo-1 9-norandrost-4,16-dien-3-on; eller

7a-metyl-17ap-(6-fenylheksanoyloksy)-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on.

(c) På lignende måte, idet man går frem som i underdel (a) ovenfor, men substituerer propionylanhydrid med en støkiometrisk ekvivalent-mengde av

acetylklorid;

propionylklorid;

n-oktanoylklorid;

eikosanoylklorid;

akryloylklorid;

metakryloylklorid;

2-tetrakosenoylklorid;

propynoylklorid;

2-tetrakosynoylklorid;

2-kloracetylklorid;

2-klortetrakosanoylklorid;

benzoylklorid;.

4-klorbenzoy1klorid;

4-metylbenzoylklorid;

2- naftoylklorid;

6-brom-2-naftoylklorid;

fenylacetylklorid;

3- fenylpropionylklorid; eller

6-fenylheksanoylklorid, oppnåes følgende estere av forbindelse 9 : 7a-metyl-17ap-acetyloksy-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl - 1 7ap-propionyloksy-D-homo- 1 9-norandrost-4 ,16-dien-3-on;

7a-metyl- 1 7ap-n-oktanoyloksy-D-homo- 1 9-norandrost-4 ,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-eikosanoyloksy-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-akryloyloksy-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-metakryloyloksy-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-2-tetrakosenyloksy-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-propynoyloksy-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-2-tetrakosynoyloksy-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-2-kloracetyloksy-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-2-klortetrakosanoyloksy-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-benzoyloksy-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-4-klorbenzoyloksy-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-4-metylbenzoyl-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-2-naftoyloksy-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on;

7ot-metyl- 1 7a 0-6-brom-2-naf toy loksy-D-homo -1 9-no rand rost-4,16-dien-3-on;

7a-metyl -1 7a|3 - f enylacety loksy-D-homo -1 9-nor andro st-4 ,16-dien-3-on;

7a-metyl-17ap-3-fenylpropionoyloksy-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on; eller

7a-metyl -1 7a(3-6-f enylheksanoy loksy-D-homo- 1 9-norandrost-4,16-dien-3-on.

Eksempel 10

Det følgende eksempel illustrerer fremstillingen av representative farmasøytiske utformninger som inneholder en aktiv forbindelse ifølge formel I, for eksempel 7a-metyl-17a(3-propionyloksy-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on.

I. V. utformning

I eksempler 11-17 er den aktive bestanddel 7a-metyl-17a(3-propionyloksy-D-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on. Andre forbindelser ifølge formel I kan substitueres i denne.

Eksempel 11

Ovenstående bestanddeler blandes grundig og presses til enkelt-formede tabletter.

Eksempel 12

Ovennevnte bestanddeler blandes og innføres i en hard-skallet gelatin-kapsel.

Eksempel 13

Ovennevnte bestanddeler blandes intimt og presses til enkelt-formede tabletter.

Eksempel 14

Ovennevnte bestanddeler blandes og innføres i en hard-skallet gelatin-kapsel.

Eksempel 15

Ovennevnte bestanddeler blandes og innføres i en hard-skallet gelatin-kapsel.

Eksempel 16

Et injiserbart preparat bufret. til en pH på 7 fremstilles med følgende sammensetning:

Bestanddeler

Eksempel 17

En oral suspensjon fremstilles med følgende sammensetning:

Bestanddeler

Selv om den foreliggende oppfinnelse er blitt beskrevet med referanse til de spesifikke utførelsesformer av den, bør det forståes av fagfolk på dette område at det kan gjøres for-skjellige forandringer og ekvivalenter kan substitueres uten at man avviker fra oppfinnelsens sanne ånd og ramme.

Claims (46)

1. Forbindelse ifølge formelen:

hvor : R 1 er hydrogen eller en acyl-substxtuent med formelen: -(C=0 )-R <2> hvor : R 2 er en organisk substituent valgt fra gruppen bestående av alkyler, alkenyler, alkynyler, cykloalkyler, cykloalkylalkylener, halogenalkyler, aryler, halogenaryler og arylalkylener.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R 1 er hydrogen.

3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R 2 er valgt blant alkyler, alkenyler, alkynyler, cykloalkyler, cykloalkylalkylener, aryler og arylalkylener.

4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor R 2 er alkyl.

5. Forbindelse ifølge krav 4, hvor R 2 er alkyl som inneholder 1-16 karbonatomer.

6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor nevnte alkyl er normal-alkyl. 2

7. Forbindelse ifølge krav 6, hvor R er etyl.

8. Forbindelse ifølge krav 6, hvor R 2 er n-heksyl. 2

9. Forbindelse ifølge krav 6, hvor R er n-nonyl.

10. Forbindelse ifølge krav 6, hvor R 2 er n-tridecyl.

11. Forbindelse ifølge krav 3, hvor R 2 er aryl.

12. Forbindelse ifølge krav 11, hvor R 2 er fenyl.

13. Forbindelse ifølge krav 3, hvor R 2 er arylalkylen.

14. Forbindelse ifølge krav 13, hvor R 2 er 2-fenyletylen.

15. Forbindelse ifølge formelen:

hvor : 3 R er lavere alkyl.

16. Forbindelse ifølge formelen:

hvor : 3 R er lavere alkyl.

17. Forbindelse ifølge formelen:

hvor : 3 R er lavere alkyl.

18. Forbindelse ifølge formelen:

hvor : 3 R er lavere alkyl.

19. Forbindelse ifølge formelen:

20. Forbindelse ifølge formelen:

hvor : 4 R er lavere alkyl.

21. Forbindelse ifølge formelen:

hvor : 4 R er lavere alkyl.

22. Forbindelse ifølge formelen:

hvor : 4 R er lavere alkyl.

23. Forbindelse ifølge formelen:

hvor : 4 R er lavere alkyl.

24. Forbindelse ifølge formelen:

hvor -. 4 R er lavere alkyl.

25. Forbindelse ifølge formelen:

26. Farmasøytisk preparat egnet for regulering av fruktbarheten hos et hann-pattedyr mens hannens libido opprettholdes, som omfatter en fertilitets-effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 i blanding med en farmasøytisk tilfredsstillende eksipiens.

27. Preparat, ifølge krav 26, hvor preparatet administreres oralt.

28. Preparat ifølge krav 27, hvor pattedyret er et menneske.

29. Preparat ifølge krav 28, hvor R 1 er acyl og R 2 er etyl i forbindelsen ifølge formel I.

30. Fremgangsmåte til nedsettelse av fruktbarheten hos et hann-pattedyr, hvilken fremgangsmåte omfatter at man til nevnte pattedyr administrerer en effektiv spermatogenese-nedsettende mengde av forbindelsen ifølge krav 1.

31. Fremgangsmåte ifølge krav 30, hvor nevnte pattedyr er et menneske.

32. Fremgangsmåte ifølge krav 31, hvor den spermatogenese-nedsettende mengde er en mengde på fra ca. 1-10 mg/kg pr. dag. 1 2

33. Fremgangsmåte ifølge krav 32, hvor R er acyl og R er etyl i forbindelsen ifølge formel I.

34. Fremgangsmåte til økning av spermatogenesen hos et hann-pattedyr, hvilken fremgangsmåte omfatter at man til pattedyret administrerer en effektiv spermatogenese-økende mengde av forbindelsen ifølge krav 1.

35. Fremgangsmåte ifølge krav 34, hvor pattedyret er et menneske.

36. Fremgangsmåte ifølge krav 35, hvor den spermatogenese-økende mengde er en mengde på fra ca. 0,01-0,99 mg/kg pr. dag.

37. Fremgangsmåte ifølge krav 36, hvor R 1 er acyl og R 2 er etyl i forbindelsen ifølge formel I.

38. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge formelen:

hvilken fremgangsmåte omfatter: (a) 3-hydroksylgruppen i 7a-metylestron alkyleres; (b) produktet fra trinn (a) omsettes med et trialkyl- eller triarylsilylcyanid; (c) produktet fra trinn (b) omsettes med et reduksjonsmiddel under dannelse av 17p-hydroksy-17-metylamin-derivatet; (d) produktet fra trinn (c) omsettes med alkalinitritt; (e) produktet fra trinn (d) omsettes med fenylselenklorid og hydrogenperoksyd; (f) produktet fra trinn (e) omsettes med et reduksjonsmiddel ; (g) produktet fra trinn (f) omsettes med et sterkt reduksjonsmiddel under delvis reduksjon av den aromatiske ring A; og (h) produktet fra trinn (g) omsettes med syre under de-alkylering av 3-stillingen på A-ringen under dannelse av 17aØ-hydroksy-forbindelsen.

39. Fremgangsmåte ifølge krav 38, hvor: (a) alkyleringen i trinn (a) utføres under anvendelse av metyljodid; (b) cyanidet i trinn (b) er trimetylsilylcyanid; (c) reduksjonsmidlet i trinn (c) er litiumaluminiumhydrid; (d) nitrittet i trinn (d) er dannet ved forbindelse mellom salpetersyre og eddiksyre; (e) nevnte fenylselenylklorid og hydrogenperoksyd anvendes i trinn (e); (f) reduksjonsmidlet i trinn (f) er litiumaluminiumhydrid; (g) det sterke reduksjonsmiddel i trinn (g) er litium i ammoniakk; og (h) syren i trinn (h) er konsentrert saltsyre.

40. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge formelen

hvor : R 1 er en acylsubstituent ifølge formelen: -(C=0)-R <2> hvor : R 2 er en organisk substituent valgt fra gruppen bestående av alkyler, alkenyler, alkynyler, cykloalkyler, cykloalkylener, halogenalkyler, aryler, halogenaryler og arylalkylener, hvilken fremgangsmåte omfatter:(a) forbindelsen ifølge formelen:

omsettes med et acylanhydrid eller et acylhalogenid.

41. Fremgangsmåte ifølge krav 40, hvor acylanhydridet i trinn (a) er propionsyreanhydrid.

42. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge formelen:

hvilken fremgangsmåte omfatter: (a) bromering av D-homotestosteron fulgt av dehalogenering under dannelse av 4,6-dienet; (b) omsetning av produktet fra trinn (a) med litiumdimetyl-kobber under dannelse av 4-en-7a-metyl-derivatet; (c) omsetning av produktet fra trinn (b) med en alkohol og syre under dannelse av 3,3-dialkoksy-derivatet; (d) selektiv oksydasjon av produktet fra trinn (c) under dannelse av 17a-keto-derivatet; (e) oksydasjon av produktet fra trinn (d) med fenylselenenyl-klorid fulgt av hydrogenperoksyd under dannelse av 4,16-dien-derivatet; (f) reduksjon av produktet fra trinn (e) under dannelse av 17ap-hydroksy-derivatet; og (g) hydrolysering av produktet fra trinn (f) med syre under dannelse av 17ap-hydroksyforbindelsen.

43. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge formelen:

hvor: R 1 er en acyl-substituent ifølge formelen: -(C=0 )-R<2> hvor : R 2 er en organisk substituent valgt fra gruppen bestående av alkyler, alkenyler, alkynyler, cykloalkyler, cykloalkylener, halogenalkyler, aryler, halogenaryler og arylalkylener, hvilken fremgangsmåte omfatter: (a) bromering av D-homotestosteron fulgt av dehalogenering under dannelse av 4,6-dienet; (b) omsetning av produktet fra trinn (a) med litiumdimetyl-kobber under dannelse av 4-en-7a-metyl-derivatet; (c) omsetning av produktet fra trinn (b) med en alkohol og syre under dannelse av 3,3-dialkoksy-derivatet; (d) selektiv oksydasjon av produktet fra trinn (c) under dannelse av 17a-keto-derivatet; (e) oksydasjon av produktet fra trinn (d) under anvendelse av fenylselenenyl-klorid fulgt av hydrogenperoksyd under dannelse av 4,16-dien-derivatet; (f) reduksjon av produktet fra trinn (e) under dannelse av 17ap-hydroksy-derivatet; (g) omsetning av produktet fra trinn (f) med acylanhydrid eller acylhalogenid under dannelse av 3,3-dialkoksy-derivatet; og (h) hydrolysering av produktet fra trinn (g) med syre under dannelse av forbindelsen ifølge formel I hvor R i er acyl.

44. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge formelen:

hvilken fremgangsmåte omfatter:(a) hydrolysering av en forbindelse ifølge formelen

hvor: R <1> er en acyl-substituent ifølge formelen: -(C-O)-R <2> hvor : R 2 er en organisk substituent valgt fra gruppen bestående av alkyler, alkenyler, alkynyler, cykloalkyler, cykloalkylener, halogenalkyler, aryler, halogenaryler og arylalkylener, hvilken fremgangsmåte omfatter: (a) nevnte acylforbindelse omsettes med vandig syre.

45. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge formelen:

hvor -. R 1 er en acylsubstituent ifølge formelen: -(C=0)-R <2> hvor : R 2 er en organisk substituent valgt fra gruppen bestående av alkyler, alkenyler, alkynyler, cykloalkyler, cykloalkener, halogenalkyler, aryler, halogenaryler og arylalkylener, hvilken fremgangsmåte omfatter: (a) 6-en-testosteronet omsettes med litiumdimetyl-kobber under dannelse av 7a-metyl-derivatet; (b) produktet fra trinn (a) omsettes med etylenglykol under dannelse av 1,3-dioksolan-derivatet i 3-stillingen på steroidet; (c) produktet fra trinn (b) oksyderes med kromoksyd under dannelse av 17-keto-derivatet; (d) produktet fra trinn (c) omsettes med trimetylsilylcyanid i nærvær av sinkjodid under dannelse av det tilsvarende 17-eter-17-nitril; (e) nitrilet fra trinn (d) reduseres under dannelse av 17-eter-17-metylenamin-derivatet; (f) produktet fra trinn (e) omsettes med nitritt under dannelse av D-homo-17a-keto-derivatet; (g) produktet fra trinn (f) omsettes med alkohol og syre under dannelse av 3,3-dialkoksy-derivatet; (h) produktet fra trinn (g) omsettes med fenylselenenyl-klorid og hydrogenperoksyd under dannelse av 16-en-derivatet; (i) produktet fra trinn (h), 17a-keto-derivatet, reduseres til 1 7a|3-hydroksy-derivatet; (j) produktet fra trinn (i) omsettes med acylanhydrid eller acylhalogenid under dannelse av 3,3-dialkoksy-17aØ-esteren; og (k) produktet fra trinn (j) hydrolyseres i nærvær av mild syre .

46. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge formelen:

hvor: R 1er en acylsubstituent ifølge formelen: -(C=0)-R <2> hvor : R 2er en organisk subsituent valgt fra gruppen bestående av alkyler, alkenyler, alkynyler, cykloalkyler, cykloalkylener, halogenalkyler, aryler, halogenaryler og arylalkylener, hvilken fremgangsmåte omfatter: (a) 6-en-testosteronet omsettes med litiumdimetyl-kobber under dannelse av 7a-metyl-derivatet; (b) produktet fra trinn (a) omsettes med etylenglykol under dannelse av 1,3-dioksolan-derivatet i 3-stillingen på steroidet; (c) produktet fra trinn (b) oksyderes med kromoksyd under dannelse av 17-keto-derivatet; (d) produktet fra trinn (c) omsettes med trimetylsilylcyanid i nærvær av sinkjodid under dannelse av det tilsvarende 17-eter-17-nitril; (e) nitrilet fra trinn (d) reduseres under dannelse av 17-eter-17-metylenamin-derivatet; (f) produktet fra trinn (e) omsettes med nitritt under dannelse av D-homo-17a-keto-derivatet; (g) produktet fra trinn (f) omsettes med alkohol og syre under dannelse av 3,3-dialkoksy-derivatet; (h) produktet fra trinn (g) omsettes med fenylselenenyl-klorid og hydrogenperoksyd under dannelse av 16-en-derivatet; (i) produktet fra trinn (h), 17a-keto-derivatet, reduseres til 1 7a|3-hydroksy-derivatet; (j) produktet fra trinn (i) hydrolyseres i nærvær av vandig syre.