DD298106A5 - 4-substituierte 17 beta-(cyclopropyloxy)-androst-5-en-3beta-ole und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft 4-substituierte 17b-(Cyclopropyloxy)-androst-5-en-3b-ole und verwandte Verbindungen. Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung dieser Verbindungen bei der Behandlung von androgen-bedingten Stoerungen. Die Verbindungen werden durch Simmons-Smith-Reduktion unter Verwendung eines geeigneten Vinylethers hergestellt.{17b-(Cyclopropyloxy)-androst-4-en-3b-ol; androgen-bedingte Stoerungen; Hybridreduktion; steroidales Imin oder Enamin}
Description
in der
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;
Y ein Wasserstoffatom oder einen Ci-C4-Alkylrest bedeutet;
Q einen Rest der Formeln
oder
(II)
bedeutet, worin Z die Bedeutung =0, ß-OH oder ß-OZ' hat, wobei Z' einen Alkanoylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten C2_4-Alkanoylrest bedeutet, wobei es sich beim Substituenten um Cyclopentan oder Benzol handelt; Y' ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet; und Y" eine Methylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet.
In der vorstehenden Formel (A) ist Z als zweiwertige Gruppe dargestellt. In den Fällen, wo Z nur einen einzigen Substituenton (ß) darstellt, ist die zweite Wertigkeit von einem Wasserstoff atom besetzt. Beispiele für Alkanoy Ireste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sind die Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl- und Decanoylgruppe. Beispiele für substituierte C2_4-Alkanoylreste sind die Cyclopentanpropionyl- und Benzolpropionylgruppe. Bei den genannten Halogenatomen kann es sich um Fluor-, Chlor- oder Bromatome handeln. Bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen Q die Struktur I hat. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen Q die Struktur I hat und Y' und Y" beide Halogenatome bedeuten. Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen hat Q die Struktur I und Y' und Y" bedeuten beide Fluoratome.
Beispiele für spezielle Verbindungen der Erfindung sind nachstehend aufgeführt:
4,4-Difluor-17ß-(cyclopropyloxy)-androst-5-en-3ß-ol.
4,4-Dofluor-17ß-(cyclopropyloxy)-androst-5-en-3-on.
4,4-Difluor-17ß-(1-methylcyclopropyloxy)-androst-5-en-3ß-ol.
4,4-Difluor-17ß-(cyclopropyloxy)-17a-methylandrost-5-en-3ß-ol.
4,4-Dif!uor-17ß-(1-methylcyclopropyloxy)-17a-methyl-androst-5-en-3ß-ol.
4,4-Dichlor-17ß-(cyclopropyloxy)-androst-5-en-3ß-ol.
4ß-Fluor-17ß-(cyclopropyloxy)-androst-5-en-3ß-ol.
17ß-(Cyclopropyloxy)-4ß-methylandrost-5-en-3ß-ol.
4-Fluor-17ß-(cyclopropyloxy)-androst-4-en-3-on.
17ß-(Cyclopropyloxy)-4-methylandrost-4-en-3-on.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ether wird ein 17-Vinylether eines entsprechend substituierten Androst-5-en-17ß-ols mit Methylenjodid und einer Zink-Kupfer-Legierung in einer Simmons-Smith-Reaktion umgesetzt, wodurch die Vinylethergruppe in einer Cyclopropylethergruppe umgewandelt wird. Etwaige funktioneile Gruppen, die an der 3-Stellung des Androstens vorhanden sind, werden während dieser Umsetzung in geeigneter Weise geschützt, wobei man eine Schutzgruppe verwendet, die leicht nach üblichen Verfahren entfernt werden kann, nachdem die Cyclopropylgruppe eingeführt worden ist. So kann eine 3ß-Hydroxygruppe beispielsweise durch eine tert.-Butyldimethylsilylethergruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe oder eine Acetatestergruppe geschützt werden. Der Schutz einer 3-Ketogruppe ist fakultativ; es kann ein Ketal, ζ. Β. das Ethylendioxyketal, verwendet werden. Die Art der speziellen Schutzgruppe kann von der Verfügbarkeit des beteiligten Ausgangsmaterials und der Zweckmäßigkeit der Schutzgruppenreaktion abhängen. Beispielsweise kann bei Verwendung einer tert.-Butyldimethylsilylethergruppe als Schutzgruppe diese Gruppe leicht je nach Bedarf durch Behandlung des Silylethers mit Tetrabutylammoniumfluorid entfernt werden. Bei Verwendung eines Silylethers läßt sich das in Frage stehende Verfahren durch folgende Umsetzung erläutern:
CH3
H3C-C-CH3 H3C-Si-CH3
1) CH2l2/ Zn(Cu)
2) (C4H9)4N+F-
Y"
Da das Steroidausgangsmaterial auch eine Doppelbindung in der 5-Stellung enthält, kann eine Simmons-Smith-Reaktion zusätzlich auch in dieser Stellung oder anstelle der Umsetzung der 17-Vinylether-Doppelbindung stattfinden. Jedoch handelt es sich beim erhaltenen Hauptprodukt um den 17-Cyclopropylether, der durch alleinige Umsetzung an der 17-Vinylether-Doppelbindung gebildet wird. Etwaige durch Umsetzung an der 5-Doppelbindung gebildete B^-Cyclopropasteroide werden während der Reinigung entfernt.
Obgleich das vorstehende Verfahren zur direkten Bildung von 3-Ketoverbindungen eingesetzt werden kann, lassen sich derartige Verbindungen auch aus einer entsprechenden 3ß-Hydroxyverbindung herstellen. Beispielsweise kann ein als Produkt gebildeter 3ß-Hydroxycyclopropylether mittels einer Oppenauer-Oxidation unter Verwendung von Aluminiumisopropoxid in die entsprechende 3-Keto-6-Verbindung übergeführt werden. Beispielsweise ergibt die Oxidation von 4,4-Difluor-17ß-(cyclopropyloxy)-androst-5-3ß-ol mit Aluminiumisopropoxid 4,4-Difluor-17ß-(cyclopropy!oxy)-androst-5-en-3-on. Wird andererseits durch das ursprüngliche allgemeine Verfahren das 3-Keton erhalten, läßt sich dieses Keton unter Verwendung eines Hydrid-Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, zur entsprechenden 3ß-Hydroxyverbindung reduzieren. Ferner lassen sich die entsprechenden, in der 3-Stellung verestsrten Hydroxyverbindungen durch Umsetzung der 3-Hydroxy-6-Verbindung mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie Essigsäureanhydrid, erhalten.
Um die vorstehend erwähnten Vinylether-Ausgangsmaterialien zu erhalten, wird ein Androst-5-en-17ß-ol mit Ethylvlnylether in Gegenwart von QuecksilberdD-acetat zum gewünschten Vinylether umgesetzt. Etwaige, in der 3-Stellung des Androstens vorhandene funktioneile Gruppen werden in der Weise geschützt, wie vorstehend in Verbindung mit der weiteren Umsetzung des Vinylether erläutert worden ist. Für dieses Verfahren geeignete Verbindungen sind entweder bekannt oder lassen sich nach üblichen Verfahren aus bekannten Verbindungen herr eilen. So wird beispielsweise 4/)-Difluor-17ß-hydroxyandrost-5-en-3-on mit Acetylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin, zum 17-Acetat umgesetzt. Dieser Ester wird dann unter Verwendung von Natriumborhydrid in Ethanol zur entsprechenden 3ß-Hydroxyverbindung reduziert. Die Umsetzung dieses Alkohols mit Dihydropyran und Chlorwasserstoffsäure in Methylenchlorid ergibt das entsprechende 3-(2-Tetrahydropyranyl)-oxysteroid. Die 17-Estergruppe wird sodann unter
Verwendung von Lithiumhydroxid in einem Gemisch aus Dioxan und Wasser unter Bildung des gewünschten 4,4-Fluor-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en-17ß-ols hydrolysiert. Gemäß einer alternativen Verfahrensweise wird das vorstehend erwähnte 4,4-Difluor-17ß-hydroxyandrost-5-en-3-on mit Ethylenglykol in Ether in Gegenwart eines Säurekatalysators unter Bildung der entsprechenden 3,3-Ethylendioxyverbindung umgesetzt. Die Hydroxygruppe dieser Verbindung wird sodann gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren unter Bildung des 17-Cyclopropy let hers umgesetzt.
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als Inhibitoren der Steroid-Cl7-2o-lyase. Das Enzym Steroid-C,7_20-lyase katalysiert die Umwandlung der C2i-Steroide Pregnenolon und Progesteron zu den C,9-Steroiden Dehydroepiandrosteron und Androstendion, die Vorstufen der Androgene Testosteron und 5a-Dihydrotestosteron sind. Androstendion und Testosteron sind wiederum Vorstufen der Östrogene Östron und Östradiol. Somit kann die Hemmung der C|7_2O-Lyase durch die Verbindungen der Erfindung zu einer verringerten Bildung von Östrogenen sowie von Androgenen führen. Infolgedessen eignen sich die Verbindungen zur Behandlung verschiedenartiger androgenbedingter Störungen. Die vorliegende Erfindung umfaßt somit auch ein Verfahren zur Behandlung von androgen-bedingten Störungen, wobei einem Subjekt, das an einer derartigen Störung leidet, eine wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung verabreicht wird. Insbesondere eignen sich die vorliegenden Verbindungen zur Behandlung von Prostatakarzinom, gutartiger Prostatahyperplasie, Stirnglatze beim Mann (malepattern baldness) und Virilismus und Hirsutismus (bei der Frau). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich auch zur Behandlung von östrogen-bedingten Erkrankungen, wie östrogen-bedingtem Brustkrebs.
Die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen als Inhibitoren der Steroid-C17-2o-lyase wird unter Verwendung von mikrosomalen Präparaten des Enzyms Steroid-C17-2o-lyase aus humanen oder Labortierhoden nachgewiesen. Die für diesen Zweck verwendeten humanen Hoden stammen aus therapeutischen Orchiektomien. Das Enzym wird mit NADPH und der Testverbindung im Konzentrationsbereich von 5 χ 10"8mbis3 χ 10~em inkubiert. Das Ausmaß der Hemmung desEnzyms wild bestimmt, wobei die zeitliche Abhängigkeit der Hemmung sich durch einen Abfall der Enzymaktivität mit zurfehmender Einwirkungszeit der Testverbindung bemerkbar macht. Die Zeitabhängigkeit der Hemmung beinhaltet häufig eine irreversible Inaktivierung des Enzyms. Die Irreversibilität wird speziell dadurch festgestellt, daß es nicht möglich ist, die Enzymaktivität durch Dialyse unter Bedingungen, bei denen das native Enzym seine Aktivität behält, wieder herzustellen. Bei der Behandlung der verschiedenerlei!, vorstehend beschriebenen androgen-bedingten Störungen können die Verbindungen der Erfindung dem zu behandelnden Patienten zur Erzielung der speziellen gewünschten Wirkung oral verabreicht werden. Die Menge der zu verabreichenden Verbindung kann stark variieren. Es kann sich um beliebige wirksame Mengen handeln. Je nach dem zu behandelnden Patienten und der Schwere des zu behandelnden Zustande kann die wirksame Menge der zu verabreichenden Verbindung von etwa 0,625 bis 62,5mg/kg Körpergewicht pro Tag und verzugsweise 5 bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag variieren. Einheitsdosierungen für die orale Verabreichung können beispielsweise 25 bis 500mg einer Verbindung der Erfindung enthalten. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die vorliegenden Vorbindungen parenteral oder durch Implantation zu verabreichen.
Bei der Durchführung einer Therapie mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wird der Wirkstoff vorzugsweise einer Zusammensetzung einverleibt, die einen pharmazeutischen Trägerstoff und etwa 5 bis etwa 90Gew.-% des Cyclopropylaminosteroids oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon enthält. Der Ausdruck „pharmazeutischer Trägerstoff" bezieht sich auf bekannte pharmazeutische Vehikel, die sich zur Zubereitung von pharmazeutisch aktiven Verbindungen für die interne Verabreichung an Tiere und Menschen eignen und die unter den Anwendungsbedingungen im wesentlichen nichttoxisch und nicht-sensibilisierend sind. Die Zusammensetzungen lassen sich nach bekannten Verfahrensweisen für die Herstellung von Tabletten oder Kapseln herstellen und können geeignete Vehikel enthalten, von denen bekannt ist, daß sie für die Herstellung des speziellen Typs der gewünschten Zusammensetzung geeignet sind. Geeignete pharmazeutische Trägerstoffe und Zubereitungstechniken sind in Standardwerken aufgeführt, z. B. in Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Ausführunsjsbelspiele
Eine Lösung von 4g 4,4-Difluor-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-andro!»t-5-en-17ß-ol in 50ml Vinylethylether wird mit 0,25g QuecksiltierdO-acetat versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann zum Stoppen der Reaktion mit Triethylamin versetzt und schließlich in verdünnte wäßrige Kaliumcarbonatlösung gegossen. Das wäßrige Gemisch wird dreimal mit jeweils 100ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie geroinigt. Man erhält 4,4-Difluor-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-17ß-ethenyloxyandrost-5-en.
Eine Suspension von 0,3g Zinkstaub in 3ml Diethylether vird mit 50mg Kupferdl-chlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30Minuten unter Rückfluß erwärmt und sodann mit 1,06g Dijodmethan vorsetzt. Die erhaltene Lösung wird 30Minuten unter Rückfluß erwärmt und mit 0,3g 4,4-Difluor-3ß-(2-tetrahy6ropyranyloxy)-17p ethenyloxyandrost-5-en versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 16Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann mit 10 ml Diethylether verdünnt und filtriert. Der abgeschiedene Feststoff wird mit Essigsäureethylester (3x, 50 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Es verbleibt ein Feststoff, bei dem es sich um rohes 4,4-Difluor-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-17ß-(cvclopropyloxy)-androst-5-en mit einem geringen Gehalt an 17ß-(Cyclopropyloxy;· cycloprop[5,6)dndrostan handelt. Dieses Material wird mit einer katalytischer Menge an Chlorwasserstoffsäure in wäßrigem Dioxan behandelt, um die Tetrahydropyranylschutzgruppe zu entfernen. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Es verbleibt ein Feststoff, der durch Umkehrphasen-Hochdruck-Flüssigchromatographie unter Bildung von 4,4-Difluor-17ß-(cyclopropyloxy)-androst-5-en-3ß-ol goreinigt wird. Die Verbindung weist folgende Strukturformel auf:
Bei Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 1 unter Verwendung ün 2-rVopenylethylethers anstelle des VLnylethylethers und bei Umsetzung des erhaltenen Produkts mit Dijodmethan und Zink-Kupfer-Legierung gemäß Beispiel 2 erhält man als Produkt 4,4-Dilluui 17fl-(1 -methylcyclopropyloxyJ-androst-S-en-Sß-ol.
Auf entsprecliuuuu . V>isewird4,4-Difluor-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-17a-methylandrost-5-en-17ß-ol mitVinylethylether gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt. Das erhaltene Produkt wird gemäß Beispiel 2 mit Dijodmethan und Zink-Kupfer-Legierung umgesetzt. Auf diese Weise erhält man als Produkt 4,4-Difluor-17a-methyl-17ß-(cyclopropyloxy)-androst-5-en-3ß-ol.
4,4-Difluor-17ß-(cyclopropyloxy)-androst-5-en-3ß-ol wird mit Essigsäureanhydrid und Pyridin behandelt. Das Gemisch wird in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterphase wird abgetrennt und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt als Rückstand Sß-Acetyloxy^Adifluor-^-fcyclopropyloxyl-androst-S-en. 3ß-(Cyclopentanpropionyloxy)-4,4-difluor-17ß-(cyclopropyloxy)-androst-5-en und 3ß-(Benzolpropionyloxy)-4,4-difluor-17ß-(cyclopropyloxy)-androst-5-en werden auf ähnliche Weise unter Verwendung der entsprechenden Säurechloride erhalten.
Eine Lösung von 1,5g 4,4-Difluor-17ß-(cyclopropyloxy)-androst-5 un-3-ol in 80ml Toluol wird auf 75% ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und mit 20ml Cyclohexanon versetzt. Das Ge nisch wird wiederum auf 75% seines ursprünglichen Volumens eingeengt und mit 1,5g Aluminiunu'sopropoxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten unter Rückfluß erwärmt, sodann auf Raumtemperatur gekühlt und mit 50ml Wasser und 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Lösung wird anschließend mit 11g Natriumhydroxid behandelt. Die beiden Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit 50ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird umkristallisiert. Man erhält 4,4-Difluor-17ß-(cyclopropyloxy)-androst-5-en-3-on.
Claims (10)
- Patentansprüche:R ein Wasserstoff atom ödere Methylgruppe bedeutet; Y ein Wasserstoffatom oder einen C1-C4-AHCyIrBSt bedeutet; undQ einen Rest der FormelnoderY'(I)(II)bedeutet, worin Z die Bedeutung =0, ß-OH oder ß-OZ' hat, wobei Z' einen Alkanoyirest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten C2_4-Alkanoylrest bedeutet, wobei es sich beim Substituenten um Cyclopentan oder Benzol handelt; Y' ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet; und Y" eine Methylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formelin der R, Y, Y" und Z die im Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben; und Y' ein Halogenatom bedeutet.3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formelin der R, Y und Z die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben.
- 4. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 4,4-Difluor-17ß-(cyclopropyloxy)-androst-5-en-3ß-ol.
- 5. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 4,4-Difluor-17ß-(cyclopropyloxy)-androst-5-en-3-on.
- 6. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Gehaltan einer Verbindung der Formel (A) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 und gegebenenfalls an einem pharmazeutisch veiträglichen Trägerstoff, Corrigens und/oder Verdünnungsmittel.
- 7. Zusammensetzung nach Anspruch 6 zur Behandlung von androgen-bedingten Störungen.
- 8. Verwendung einer Verbindung der Formel (A) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
- 9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Zusammensetzung zur Behandlung von androgen-bedingten Störungen eignet.
- 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A) nach Anspruch 1, wobei R und Y jeweils Wasserstoffatome bedeuten und Q die durch die Formel (I) in Anspruch 1 wiedergegebene Bedeutung hat, worin Z die Bedeutung ß-OH hat und Y' und Y" die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelPro- Oin der Pro eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet und Y' und Y" die vorstehend definierten Bedeutungen haben, mit Methylenjodid und Zink-Kupfer-Legierung umsetzt und anschließend die Schutzgruppe entfernt.
- 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A) gemäß Anspruch 1, wobei R und Y jeweils Wasserstoffatome bedeuten und Q die durch die Formel (I) gemäß Anspruch 1 wiedergegebene Bedeutung hat, worin Z die Bedeutung ß-OZ' hat, wobei Z' einen Alkanoylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten C2-4-Alkanoylrest bedeutet, wobei es sich beim Substituenten um Cyclopentan oder Benzol handelt, und wobei Y' und Y" die im Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die gemäß Anspruch 10 erhaltene Verbindung einer Veresterung mit einem Acylierungsmittel, das die Gruppe Z' gemäß der vorstehend Definition trägt, unterwirft.
- 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A) gemäß Anspruch 1, wobei R und Y jeweils Wasserstoffatome bedeuten und Q die durch die Formel (I) gemäß Anspruch 1 wiedergegebene Bedeutung hat, wobei Z die Bedeutung =0 und Y' und Y" die in Anspruch 1 definierte Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die gemäß Anspruch 10 erhaltene Verbindung einer Oppenauer-Oxidation unterwirft.Anwendungsgebiet der ErfindungDie Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Bekämpfung von androgen-bedingten Störungen.Charakteristik der bekannten technischen LösungenEs ist bekannt, daß die Verringerung des Testosteronspiegels im Serum in zahlreichen Fällen von Prostatakarzinomen eine wertvolle Behandlungsmöglichkeit darstellt. In der klinischen Praxis wird dies entweder durch Orchiektomie oder durch Behandlung mit Diethylstilböstrol durchgeführt. Während die erste Behandlungsmöglichkeit häufig aus psychologischen Gründen nicht akzeptiert werden kann, treten bei der zweiten Behandlungsmöglichkeit eine Reihe von Nebenwirkungen auf. Somit wäre es wünschenswert, über eine alternative Verfahrensweise zur Verringerung des Testosteronspiegels zu verfügen.Ziel der ErfindungZiel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung von androgen-bedingten Störungen bereitzustellen.Darlegung des Wesens der ErfindungDer Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffo zur Bekämpfung von androgen-bedingten Störungen bereitzustellen, wobei die vorstehend geschilderten Nachteile des Stands der Technik vermieden werden sollen. Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (A)
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