JPH0383996A - Ｃ１７‐２０リアーゼ阻害剤として有用な４‐置換１７β‐（シクロプロピロキシ）アンドロスト‐５‐エン‐３β‐オール及び関連化合物類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、４−置換１７β−（シクロプロビロキシ）ア
ンドロスト−５−エン−３β−オール及び関連化合物及
び、そのような化合物を７ンドロゲン依存性の病気の処
置に使用する方法に関する。

〔課８を解決する手段〕 より詳しくは、本発明は次の一般式を有する化合物群に
間する。

ル、 Ｙは水素又はＣ、−Ｃ４ フルキル、 Ｑは てあり、ここでＺは＝Ｏ１β−ＯＨ又はβ−ＯＺ′であ
り、ここでｚｌは１１０個の炭素原子のアルカノイル又
は置換Ｃ２−４アルカノイルてあって、置換基がシクロ
ペンタン又はベンゼンであるものであり、Ｙｏは水素又
はハロゲンであり、ｙ　１１はメチル又はハロゲンであ
る。上記構造式に於いて、Ｚは２価の基として示されて
おり、一つの置換基（β）のみを与えるＺの定義の場合
には、第２の原子価は水素で占められている。ｌ−１０
の炭素原子を含有するアルカノイル基の例は、アセチル
、プロピオニル、ブタノイル及びデカノイルであり、置
換Ｃ２−４アルカノイル基の例は、シクロペンタンプロ
ピオニル及びベンゼンプロピオニルである。上に述べた
ハロゲン原子は、フッ素、塩素又は臭素でありうる。好
ましい化合物は、Ｑが構造■を有し、より詳しくは、Ｑ
が構造Ｉを有しＹｏ及びＹ”が両方ともハロゲンである
ものである。更に好ましい化合物は、Ｑが構造Ｉであり
、ＹｏおよびＹ　ＩＩが両方ともフッ素であるものであ
る。

本発明の特定の化合物の例は、次のものである。

４．４・ジフルオロ−１７β−（シクロプロビロキシ）
アンドロスト−５−エン−３β−オール ４．４・ジフルオロ−１７β−（シクロプロビロキシ）
アンドロスト−５−エン−３−オン ４．４−ジフルオロ−１７β−（ｌ−メチルシクロプロ
ビロキシ）アンドロスト−５−エン−３β−オール４．
４−ジフルオロ・１７β−くシクロプロビロキシ）−１
７α−メチルアンドロスト・５−エン−３β−オール４
、トジフルオロ−１７β−（１−メチルシクロプロビロ
キシ）−１７α−メチル−アンドロスト−５−エン−３
β−オール ４．４−ジクロロ−１７β−（シクロプロビロキシ）ア
ンドロスト−５−エン−３β−オール ４β−フルオロ−１７β−（シクロプロビロキシ）アン
ドロスト−５−エン−３β−オール １７β−（シクロプロビロキシ〉−４β−メチルアンド
ロスト−５・エン−３β−オール ４−フルオロ−１７β−（シクロプロビロキシ）アンド
ロスト−４・エン−３−オン １７β・（シクロプロビロキシ）・４−メチルアンドロ
スト−４−エン−３−オン 本発明のエステルを得るために、適当な置換されたアン
トロスト−５−エン−１７β−オールの１７−ビニルエ
ーテルが、シモンズースミス反応に於いて、ヨウ化メチ
レン及び亜鉛−銅カップルと反応され、ビニルエーテル
基をンクロプロビルエーテル基に変換する。アンドロス
テンの３位置に存在する任意の官能基は、この反応の間
シクロプロピル基が導入されたならば、標準の手、順で
容易に除去できる保護基を用いて適当に（！Ｌ護される
。従って、３β−ヒドロキシ基は、ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル又はア
セテートエステル等の基によって、保護できる。３−ケ
ト基の保護は、任意付加的であり、エチレンジオキシケ
タール等のケタールを使用できる。使用される特定の保
護基は、関与する出発物質の人手可能性及び、保護反応
の便利さによる。説明のため、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテルが保護基として使用された時、この基は望ま
れるときにシリルエーテルをテトラブチルアンモニウム
フルオライドで処理することによって容易に除去できる
。シリルエーテルが使用されたとき、問題の反応は、次
の反応で説明できる。

実際ステロイド出発物質は、５−位置にも二重結合を含
有するので、１７−ビニルエーテル二重結合における反
応の他に、又はその反応に代ってシモンズースミス反応
は、その場所にも起りうる。しかし、得られる主要な生
成物は、１７−ビニルエ−チル二重結合のみでの反応に
よって形成される＋７−シクロプロピルエーテルであり
、５−二重結合での反応によって形成する任意の５，６
−シクロプロパステロイド類は、精製の間除去される。

上記の手１１１ａは、直ｒ！！３−ケト化合物を与える
ために使用できるが、そのような化合物は、適当な対応
する３β−ヒドロキシ化合物から得ろことも出来る。従
って生成物３β−ヒドロキシシクロプロピルエーテルは
、アルミニウム、イソプロポキシドを用いてオツペナウ
アー酸化により、対応する３−ケトーΔ５−化合物に転
換できる。例えはフルミニウムイソブロボキシドで４．
４−ジフルオロ−１７β−くシクロプロビロキシ）アン
ドロスト−５−エン−３β−オールを酸化すると、４，
４−ジフルオロ−１７β−（シクロプロビロキシ）アン
ドロスト・５−エン−３−オンを与える。逆にもとの一
般手順によって３−ケトンが得られるならば、そのケト
ンを水素化物還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを
用いて還元し、対応する３β−ヒドロキシ化合物を与え
る。更に対応する３−エステル化ヒドロキシ化合物は、
３−ヒドロキシ−Δ５−化合物の適当なアシル化剤、例
えば無水酢酸との反応によって得ることが出来る。

上で使用されたビニルエーテル出発物質を得るために、
アンドロスト−５−エン−１７β−オールは、酢酸第二
水銀の存在下で、エチルビニルエーテルと反応され所望
のビニルエーテルを与える。アンドロステンの３−位置
に於いて存在する任意の官能基は、ビニルエーテルのそ
れ以上の反応に関連して前に議論したように保護される
。この手順で使用される化合物は、この技術で知られて
いるか又は標準の手順によって知られている化合物から
容易に得ることが出来る。従って、例えば４，４−ジフ
ルオロ−１７β−ヒドロキシアントロスト−５−エン−
３−オンは、不活性溶剤、例えば塩化メチレン中で第三
級アミン例えば、トリエチルアミンの存在下で塩化アセ
チルと反応され、１７−アセテートを与える。このエス
テルを次にエタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを用
いて還元し、対応する３β−ヒドロキシ化合物を与える
。このアルコールをジヒドロビラン及び塩化メチレン中
の塩化水素酸と反応させると対応する３−（２−テトラ
ヒドロピラニル）オキシステロイドを与える。１７−エ
ステル基を次にジオキサンと水の混合物中で水酸化リチ
ウムを用いて加水分解すると所望の４．４−フルオロ−
３−（２−テトラヒドロピラニロキシ）アントロスト−
５−エン−１７β−オールを与える。別の方法に於いて
、前に述べた４、４−ジフルオロ−１７β−ヒドロキシ
アンドロスト−５−エン−３−オンをエーテル中で、酸
触媒の存在下でエチレングリコールと反応させ、対応す
る３、３−エチレンジオキシ化合物を与え、この化合物
中のヒドロキシルキを次に反応させて、前に述べた手順
によって１７−シクロプロピルエーテルを与える。同様
の手順を４−位置に於いて、一つのメチル基又は一つの
ハロゲン置換基のみを有する１ヒ合物を、得るのに使用
することができる。

本発明の化合物は、ステロイドＣ＋７−２０リアーゼの
阻害剤のとして有用である。ステロイドｃ、７−２ｏリ
アーゼ酵素は、Ｃ２１ステロイドのプレグゝトノロン及
びプロゲステロンをＣ１９ステロイドのデヒドロエピア
ンドロステロン及びアンドロステンジオンに転換し、後
者がアンドロゲン、テストステロン及び５α−ジヒドロ
テストステロンの前駆体である。アンドロステンジオン
及びテストステロンはさらに、エストロゲン、エストロ
ン及びエストラジオールの前駆体である。従って、本発
明の化合物によって０１□−２０リアーゼを阻害するこ
とは、エストロゲン類並びにアンドロゲン類の生成を減
少することができる。従って本発明の化合物は、種々の
アンドロゲン、依存性の病気を治療するのに有用である
。本発明は従って、アンドロゲン依存性の病スにかかっ
ている人に、本発明の化合物の有効量を投与することか
らなる、アンドロゲン依存性の病気を処置する方法を包
含している。より詳しくは、本発明は前立腺癌、良性の
前立腺肥大、男性型の禿頭及び男性化及び粗毛症（女性
に於ける）の治療に有用である。化合物はまた、エスト
ロゲン依存性の病気例えば、エストロゲン依存性の乳癌
の治療に有用である。

血清のテストステロン水準の減少が、前立腺癌の多くの
場合の治療に有用であることが、良く確立されている。

臨床に於いてこれは寒丸副除術又はジエチルスチルベス
トロール処置によって達成されてきたが、第１の方法は
しばしば心理学的に受入れがたく、一方第２の方法は多
くの副作用が伴う。従って、テストステロン減少のため
の別の方法が望まれ、そしてこれが本発明の化合物の投
与によって達成できろ。前立腺癌がアンドロゲン依存性
であるという程度に於いて、本発明の化合物はアンドロ
ゲンのン原を封鎖し、従ってこの症状の適当な処置とし
て役立てられる。

本発明の化合物のステロイＦ’　Ｃ１７−２０’／　７
−ゼの阻害剤としての活性は、人又は実験動物試験から
のステロイドＣｌ７−２０リアーセ酵素のミクロソーム
調製物を用いて確立される。この目的に使用される人に
おける試験は、治療的な寒丸副除術から得ることができ
る。酵素をＮＡＤＰＨおよび濃度範囲５ｘｌＯ−９Ｍな
いし３ＸｌＯ−’Ｍの試験化合物とともに培養しそして
、酵素の阻害の程度を測定しそして、阻害の時間依存性
は試験化合物に対する暴露時間と共に酵素活性が減少す
ることによって確立される。酵素の時間依存性はしばし
ば酵素の非可逆性な不活性化を意味し、そして非可逆性
はネイティブな酵素の活性を保持する条件下で透析によ
る酵素活性の回復が出来ないことによって、特定的に確
立される。

前に述べた種々のアンドロゲン依存性の病気のの処置に
おいて、本発明の化合物は、特定の所望効果を達成する
ために処置される患者に経口的に投与することができろ
。投与されるべき化合物の量は、広い範囲で変化し、任
意の有効量でありうる。処置される患者に依存して、そ
して処置される症状のひどさに依存して化合物の投与さ
れる有効量は、１日当り体重ｋｇ当り約０．６２５〜６
２．５ｍｇ、そして好ましくは、１日当り体重ｋｇ当り
５〜３０ｍｇである。経口投与のための単位適量は、例
えば本発明の化合物２５〜５００ｍｇを含有しろる。別
の方法として本発明の化合物は、非経口経路又は移植片
として投与出来る。

本発明の方法を実施するに当り、活性成分は好ましくは
、製薬担体及び約５〜９０重量％のステロイド活性成分
を含有している組成物として混入される。製薬担体とい
う用語は、既知の製薬賦形剤であって、動物に内部投与
するために製薬上活性の化合物を処方するのに有用で、
使用条件下で実質的に無毒で非感作性である既知の製剤
上の賦形剤を指す。組成物は錠剤またはカプセルのＷ＠
製に知られた技術によって製造でき、そして所望の特定
の型の組成物の調製に於いて有用であることが知られて
いる適当な賦形剤を含有できる。処方技術に於いて適当
な製薬担体は、標準のテキストたとえば、Ｒｅｍｉｎｇ
ｔ、ｏｎｓ　Ｐｂａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅ
ｎｃｅｓ。

ペンシルバニア州、イーストンのメルクパブリッシング
カンパニー出版に見出される。

次の実施例は本発明を説明するために与えられるが、い
かなることがあっても限定するものと解釈されるへきで
はない。

参考例１ ５０ｍ　ｌのビニルエチルエーテル中の４ｇの４．４−
ジフルオロ−３β−（２−テトラヒドロビラニロキシ）
アンドロスト−５−エン−１７β−オールの溶液に０．
２５ｇの酢酸第二水銀を加えた。混合物を室温で２４時
間攪拌し、トリエチルアミンで停止させそして次に炭酸
カリウム稀水溶液中に注いだ。水性混合物をｌｏｏｍ部
分のジエチルエーテルで３回抽出し、−緒にした有機抽
出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そしてｆ
ｉｌＬ酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を次に減圧下で
除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製
し、４．４−ジフルオロ−３β−（２−テトラヒトロビ
ラニロキシ）−１７β−エチレニロキシアントロストー
５−エンを得た。

実施例１ ３ｎ＋ｌのジエチルエーテル中の０．３ｇの亜鉛末の悲
濁液に、５０ｍｇの塩化第一銅を加えた。生しる混合物
を３０分間還流し、次に１．０６ｇのショートメタンを
加えた。生じる溶液を３０分間還流し、そして０゜３ｇ
の４．４−ジフルオロ−３β−（２−テトラヒドロビラ
ニロキシ）−１７β−エチレニロキシアンドロストー５
−エンを加えた。生しる混合物を１６時間還流し、次に
１０ｍ　ｌのジエチルエーテルで希釈し、濾過した０分
離する固体を、酢酸エチルで洗浄しく５０ｍ１．３回）
そして−緒にしたｌｌ液及び洗液を飽和塩化アンモニウ
ム水ｍ　ｔ（１で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で
乾燥した。溶媒を次に減圧下で除去し、残留固体を残し
、これは粗製の４，４−ジフルオロ−３β−（２−テト
ラヒトロビラニロキシ）−１７β−（シクロプロビロキ
シ）アントロスト−５−エンてあって、幾らか一１７β
−（シクロプロビロキシ）シクロプロブ［５，６］アン
トロスタン生成物を含んでいた。この物質を水性ジオキ
サン中の触媒量の塩化水素酸て処理し、テトラヒドロピ
ラニル保護基を除去した。溶媒を次に減圧下で除去し、
残留粗製固体を残し、これを逆相高圧液体プロマドグラ
フィで精製し、４，４−ジフルオロ−１７β−（シクロ
プロビロキシ）アンドロスト−５−エン−３β−オール
を与えた。化合物は次の構造式を有する。

実施例２ ２−プロペニルエチルエーテルをビニルエチルエーテル
の代りに用いて、参考例１の手順を繰返しそして、生し
る生成物をショートメタンおよび亜鉛銅カップルと実施
例１に記載するように反応させると、得られる生成物は
４，４−ジフルオロ−１７β−（１−メチルシクロプロ
ビロキシ）アントロスト−５−エン−３β−オールであ
る。

同様に４，４−ジフルオＯ−３β−（２−テトラヒトａ
ビラニロキシ）−１７α−メチルアンドロスト−５−エ
ン−１７β−オールをビニルエチルエーテルと、参考例
１に記載した手順に従って反応させ、そして生しる生成
物をショートメタン及び亜鉛鋼カップルと、実施例１に
記載したように反応させる。このようにして得られた生
成物は４．４−ジフルオロ−１７α−メチル−１７β−
（シクロプロビロキシ）アンドロスト−５−エン−３β
−オールである。

実８１！例３ ４．４−ジフルオロ−１７β−（シクロプロビロキシ）
アントロスト・５−エン−３β−オールを、真水酢酸お
よびピリジンで処理した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、乾燥し、溶媒
を蒸発させ、残留物として３β−ア七チロキシー４，４
−ジフルオロ−１７β−（シクロプロビロキシ）アンド
ロスト−５−エンを残す。適当な酸塩化物を用いて同様
の方法で、３β・（シクロペンタンプロピオニロキシ）
−４，４−ジフルオロ−１７β−（シクロプロビロキシ
）アンドロスト−５−エン及び３β−（ベンゼンプロピ
オニロキシ）−４，４−ジフルオロ−１７β−くシクロ
プロビロキシ）アンドａスト−５−エンが得られた。

実施例４ ８０宿１のトルエン中の１．５ｇの４，４−ジフルオロ
−１７β−（シクロプロビロキシ）アンドロスト−５−
エン−３β−オールの溶液を、そのもとの容量の７５％
に濃縮し、２０ｍ　ｌのシクロヘキサノンを加えた。混
合物を再度その容量の７５％に濃縮し、１．５ｇのアル
ミニウムイソプロポキシドを加えた。反応ＶＨ合物を４
５分間還流し、室温に冷却し、５０ｎ＋Ｉの水及び５ｍ
ｌの濃塩酸を加える。溶液を次に、Ｉｌｇの水酸化ナト
リウムで処理し、二層に分離する。水素を５０ｍ１の酢
酸エチルで抽出し、−緒にした有機抽出物を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。溶媒を真空で除去し、残留物を再結
晶し、４．４−ジフルオロ−１７β−（シクロプロビロ
キシ）アントロスト−５・エン−３オンを得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼［式中Ｒは水素又は
   メチ ル、Ｙは水素又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｑは▲数式
   、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等
   があります▼ Ｚは＝Ｏ、β−ＯＨ又はβ−ＯＺ’、Ｚ’は炭素原子１
   −１０個のアルカノイルか置換基がシクロペンタン又は
   ベンゼンの置換Ｃ＿２＿−＿４アルカノイル、Ｙ’は水
   素又はハロゲン、Ｙ”はメチル又はハロゲンである］の
   化合物。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｚは＝Ｏをβ−ＯＨ又はβ−ＯＺ’、Ｚ’は１−
   １０個の炭素原子のアルカノイル又は置換基がシクロペ
   ンタン又はベンゼンである置換Ｃ＿２＿−＿４アルカノ
   イル、Ｒは水素又はメチル、Ｙは水素又はＣ＿１−Ｃ＿
   ４アルキル、Ｙ’はハロゲン、Ｙ”はメチル又はハロゲ
   ンである］を有する請求項１に記載の化合物。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｚは＝Ｏ、β＝ＯＨ又はβ−ＯＺ’、Ｚ’は炭素
   原子１−１０個のアルカノイル又は置換基がシクロペン
   タン又はベンゼンである置換Ｃ＿２＿−＿４アルカノイ
   ル、Ｒは水素又はメチル、Ｙは水素又はＣ＿１−Ｃ＿４
   アルキルである］の請求項１に記載の化合物。 ４、４，４−ジフルオロ−１７β−（シクロプロピロキ
   シ）アンドロスト−５−エン−３β−オールである請求
   項１に記載の化合物。 ５．４，４−ジフルオロ−１７β−（シクロプロピロキ
   シ）アンドロスト−５−エン−３オンである請求項１に
   記載の化合物。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｒは水素又
   はメ チル、Ｙは水素又は Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、 Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ Ｚは＝Ｏ、β−ＯＨ又はβ−ＯＺ’、Ｚ’は１−１０個
   の炭素原子のアルカノイル又は置換基がシクロペンタン
   又はベンゼンである置換Ｃ＿２＿−＿４アルカノイル、
   Ｙ’は水素又はハロゲン、Ｙ”はメチル又はハロゲンで
   ある］の化合物の有効量を含んでいるアンドロゲン依存
   性の病気の処置剤。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｙは水素又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｙ’はハ
   ロゲン、Ｙ”はメチル又はハロゲンである］の化合物の
   有効量を含む請求項６に記載のアンドロゲン依存性の病
   気の処置剤。 ８、４，４−ジフルオロ−１７β−（シクロプロピロキ
   シ）−アンドロスト−５−エン−３β−オールの有効量
   を含むアンドロゲン依存性の病気の処置剤。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙ’はハロゲン、Ｙ”はメチル又はハロゲンであ
   る〕の化合物をヨウ化メチレン及び亜鉛−銅カップルと
   反応させ、弗化テトラブチルアンモニウムで保護基を除
   去することからなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙ’、Ｙ”は上記の通り〕の化合物の製造方法。