DE1951790B2

DE1951790B2 - In 17-Stellung veresterte Steroid-21-phosphate der Pregnanreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE1951790B2
Application number: DE1951790A
Authority: DE
Inventors: Joseph London Elks; Peter John North Harrow May; Gordon Hanley Greenford Phillips
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1968-10-14
Filing date: 1969-10-14
Publication date: 1978-03-09
Also published as: FR2020689A1; NL162659C; NL162659B; FR2020689B1; CH567521A5; US3764616A; DE1951790A1; GB1281689A; DE1951790C3; NL6915501A; JPS4838701B1

Description

CO

HO

beschieben, warin Ri eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkanoylgruppe mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe und Y ein Fluor- oder Chloraton bedeuten, und deren

nichttoxiiiche wasserlösliche Salze. Der Ausdruck »nichttoxisch« in Verbindung mit den erfindungsgemäßen Salzen bezieht sich auf die Salze mit Kationen, die bei innerer oder topischer Anwendung physiologisch verträglich sind. Solche Salze können mono- oder dibasische Salze sein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die 16-Molhylgiuppe in der /^-Konfiguration Mehl, sind auf Grund ihrer guten antiinflammalorischen Wirkung bevorzugt.

Dort, wo die Gruppe Ri in der allgemeinen l'ormel I eine Alkanoylgruppe ist, enthält eine solche Gruppe bevorzugt im allgemeinen mindestens J Kohlenstol'fatome.

Die Gruppe Ri kann eine gerad- oder verzweigtkeiiige Alkanoylgruppe sein, im letzteren Fall sind die Isoverbinduiigen bevorzugt. Typische Gruppen Ri schließen daher die Acetyl-. Propionyl-, liiiiyiyi . Isobiilyiyl-. Valeryl und Isovalerylgruppen ein. wobei die Uulyryl-. Isohiilyryl-, Valeryl- und Isovalerylgruppeii besoiulers hcviir/.ityü sind. Hin licispiel für eine (ycloalkanoylgruppe. die Ri darstellen kann, ist eine Cyclopent a ncarbo ny !gruppe.

Die mono- und dibasischen Salze der Verbindungen der Formel I sind bevorzugt Alkalimetall- oder Ammoniumsalze, wie die Natrium- oder Kaliumsalze. Auf Grund ihres besonders günstigen Grades der Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Salze sind die Dinatriumsalze der Verbindung der l'ormel I besonders bevorzugt.

Weiterhin schließt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen für die Human- und Veterinärpraxis ein, besonders bei der Anwendung der topisch antiinflammatorischen Therapie, die wenigstens eine Verbindung der Formel I (wie oben definiert) oder deren nichttoxisches wasserlösliches Salz, zusammen mit einem oder mehreren Trägerstoffen, Hilfsmitteln oder Bindemitteln mit oder ohne zusätzlichen therapeutischen Mitteln enthalten.

Beispiele für Zusammensetzungen für topische Anwendung schließen Salben, Lotionen, Cremes, Puder und Aerosolsprühmittel zur Anwendung auf der Haut; Suppositorien und Retcntionseinläufe zur Oberflächenbehandlung der Rektalgegend; Vaginaleinlagen; sterile Tropfen und Salben zur Augen- und Ohrenbehandlung; sich langsam lösende perorale Pillen, ζ Β. zur Behandlung aphthöser Geschwüre; Kaugummi mit langsamer Freigabe des Medikaments zur Behandlung der Schleimhäute von Mund und Rachen; Sprühmittel und Applikationen für Nase und Rachen ein.

Hautpräparate können beispielsweise mit verträglicher Grundlage hergestellt werden, z. B. in üblicher Weise, den besonderen Bedingungen entsprechend, wie hydrophobe Salben; nichtwäßrige hydrophile Salben und Cremes; wäßrige Cremes und Lotionen, entweder als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, die gewünschtenfalls Verdickungsmittel, Befeuchtungsmittel usw. enthalten können. Übliche Bindemittel und Formulierungsmittel schließen z. B. ein: tierische, pflanzliche und mineralische Öle und Fette und ölige Ester, z. B. Lanolin und seine Derivate, Erdnußöl, Paraffine, Isopropylmyristat; nichtionische oberflächenaktive Mittel, wie Polysorbat 80 USP und Polyäthylenglykole; und Befeuchtungsmittel, wie Propylenglykol und Sorbit. Konservierungsmittel, wie Chlorkresol und Thiomersalat, können auch enthalten sein.

Puderpräparate können z. B. das Steroid in mikrofeiner Form homogen in einer Pudergrundlage, wie Mannit oder Stärke, enthalten. Geeignete Treibmittel für Aerosolsprühmittel schließen Dichloridfluormethan und Trichlorfluormethan ein.

Salben und Tropfen zur Behandlung von Augen und Ohr werden vorzugsweise in Einheitsdosierungen in Form von Einzeldosiskapseln oder kleinen Behältern formuliert, um Übertragungsinfektionen zu vermeiden. Kügelchen für aphthöse Geschwüre können mit einer harten, glatten Grundlage hergestellt werden, die z. B. Lactose und Gelatine oder Tragantgummi enthält. Chiclegummi mit Zucker und Gesehmackssloffcn ist ein Beispiel für eine Kaugummigrundlage.

Nasen- und Rachensprühmittel können unter Verwendung von wäßrigen oder öligen Trägern hergestellt werden und können gewünschtenfalls ein Nasendekongestant, wie Phenylephedrin, enthalten.

Antibakierielle Mittel, wie Antibiotika, /.. B. Aureomyein, Neomycin, oder chemische Mittel, wie Chiniofon, können gewünschtenfalls zu therapeutischem Vorteil zu dem oben beschriebenen Stcroidpräparat zugefügt werden.

Der Anteil des aktiven Steroids in den erfindungsgemäßen topischen Zusammensetzungen hängt von der genauen Beschaffenheit der Formulierung ab, wird aber im allgemeinen im Bereich von 0,0001 bis 5 Gewichts-% liegen, vorzugsweise 0,001 bis 0,5 Gewichts-% und bevorzugt 0,01 bis 0,25 Gewichts-%.

Die Präparate können, abhängig von der Art des zu behandelnden Zustands, einmal täglich oder häufiger verordnet werden. Besonders vorteilhafte Ergebnisse können in manchen Fällen durch die Verwendung von Verschlußverbänden erzielt werden, wenn das Steroid auf die Haut aufgebracht wird.

Tierärztliche Präparate werden im allgemeinen in analoger Weise zu den obenerwähnten formuliert, jedoch mit geeigneter Anpassung der Dosis an die Größe der betreffenden Tiere. Die erfindungsgemäße Steroidverbindung kann auch bei intramammären Präparaten nützlich sein.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen schließen auch Zusammensetzungen zur systemischen Absorption der aktiven Verbindungen ein, /.. B. orale und parenterale Zusammensetzungen. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen hoehwirksam sind, werden Formen der Einheitsdosierung im allgemeinen bevorzugt. Bequeme Einheitsdosierungsformen zur innerlichen Anwendung schließen Tabletten und Kapseln ein, und diese können gewünschtenfalls so formuliert weiden, daß sie eine verzögerte Freisetzung des aktiven Materials ermöglichen. Andererseits können leicht lösliche Tabletten aus dem Natriumsalz des Steroids hergestellt werden, um eine schnelle Wirkung zu erzielen. Bei parenteralem Gebrauch schließen bequeme Einheitsdosierungsformen Ampullen oder Glasfläschchen ein, wobei die letzteren entweder Einzeloder Mehrfachdosisbehälter sind. Suppositorien zur .systemischen Absorption können hergestellt werden, indem man z. B. eine bequeme Suppositoriengrundlage in Verbindung mit einem geeigneten Träger, um die Absorption durch den Dickdarm zu unterstützen, wie Sorbitmonostearat und Cholesterin, verwendet.

Erfindungsgemäße Zusammensetzungen zur innerlichen Anwendung schließen auch zusätzliche aktive Bestandteile ein, wie antibakterielle Mittel, z. B. Neomycin; Konservierungsmittel, wie Benzalkoniumchlorid; suspendierende Mittel, wie Hydroxyäthylcellulose und Sorbit; Stabilisierungsmittel und Puffer; Oberflächenmittel usw. Bindemittel für feste Präparate.

wie Tabletten, können Zucker und Zuckeralkohole einschließen, wie z. B. Lactose und Sorbit; Stärke und Gleitmittel, wie MagncMumstearat oder Polyäthylcnglykol 6000. Flüssige Träger für Zusammensetzungen zur oralen Anwendung können wäßrige oder niehtwäßrige -, Medien umfassen, wie genießbare Öle, die behandelt sind und mil Geschmacksstoffen versehen werden können. .Sterile Träger zur parentcralen Verwendung umfassen Wasser zur Injektion nach dem Britischen Arzneibuch oder isotonischc Salzlösung und nicht wäll- κι rige Trümer, wie niehttoxische Öle, z. B. Erdnußöl und Propylcnglykol. Zusammensetzungen >.ur parenlcralen Behandlung können auch als sterile trockene Festkörper hergestellt worden zur Rekonstilution mit einem sterilen Verdünnungsmittel direkt vor dem Verbrauch. ι ■-,

Präparate zum systemischen Gebrauch in Einheitsdosicrungsform können von 0,05 bis 2,0 mg des aktiven Steroids pro Einheitsdosierung enthalten, vorzugsweise 0,25 bis 1,0 mg. Im allgemeinen können die Präparate zur innerlichen Anwendung 0,01 bis 55% des aktiven Beslandieil"). abhängig von der An des entsprechenden Präparats enthalten. Bei Veterinären Präparaten verändern sich die Dosierungen beträchtlich, in Abhängigkeil von der Größe des Tieres und der Häufigkeit der Verordnung der Zusammensetzung. 2 >

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Phosphatester erwies sich bisher als schwierig, und verschiedene übliche Verfahren zur Phosphorylierung, die auf die 21-Hydroxy-Ausgangsverbindungcn angewandt wurden, ergaben nur geringe Ausbeulen. ju

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wurde jedoch gefunden, daß ganz allgemein 21-Dihydrogenphosphalc von ^«-Acyloxy^O-kcto^lhydroxysteroidverbindungen und besonders solche Verbindungen aus der Pregnan- und Alloprcgnanreihe durch j-> Umsetzung des Ausgangs-21-hydroxysteroids mit Phosphoroxyehlorid in Gegenwart eines tertiären Amins und Hydrolysieren der entstehenden 21-Dichlorphosphorylverbindung zum gewünschten Ester oder dessen Salze hergestellt werden kann. w

Dieses Verfahren ist besonders nützlich zur Herstellung von 21-Phosphatestern von 17ix-Acyloxystcroidverbindungcn der Pregnanreihe, die antiinflammatorisehe Wirksamkeit besitzen und im Stcroidkcrn Substituenlen enthalten, die eine solche Wirksamkeit verleihen. 4-, Daher ist es gut bekannt, daß antiinflammatorische Verbindungen der Prcgnanreihen eine Ketogruppe in der 3-Stellung, eine Doppelbindung in der 4-Stellung oder 1- und ^Stellung, entweder eine Ketogruppe oder eine Hydroxygruppe in der ^-Konfiguration der w 11-Stellung und eine Ketogruppe in der 20-Stellung enthalten. Wie gut bekannt ist, können auch andere Substituenlen vorhanden sein, die die physiologische Aktivität des antiinflammatorischen Steroids steigern oder verändern, z. B. ein Halogenatom, wie Fluor oder γ, Chlor, in der 9-Stellung, eine Alkylgruppe, z. B. eine Methylgruppe, oder eine Methylengruppe in der I6-Stellung, wobei die Alkylgruppe entweder in der tx- oder in der /^-Konfiguration stehen kann. Andere Substituenten, die vorhanden sein können, umfassen wi Methylgruppen oder Fluoratome in der 2- und/oder 6-Stcllung. Das Verfahren ist besonders anwendbar zur Herstellung der neuen Steroidverbindungen, die durch die Formel I (wie oben definiert) dargestellt werden.

Es wurde gefunden, daß die Verwendung eines t>^r> inerten Lösungsmittels. /.. B. ein Äther, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. oder ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie Mclhylenchlorid oder Chloroform, bei der Umsetzung des 21-1 lydroxysiemids mit dem Phosphoroxychlorid besonders vorteilhalt ist.

Das in dem vorstehenden Verfahren angewandte tertiäre Amin ist vorzugsweise l'yridin. Triethylamin. N-Melhylmorpholin, Dimcthyhmilin usw. Das Phos phoroxychlorid wird vorzugsweise in molarem Überschuß verwendet, bezogen auf das Slcroidausgangsmaterial. ein Überschuß von mindestens 3 und besonders 4 bis 5 Moläquivalentcn ist bevorzugt. Das tertiäre Amin ist vorzugsweise in mindestens einem iic|iiimolarcn Verhältnis vorhanden, bezogen auf das Sleroidausgangsmaterial. Weiterhin wurde gefunden, daß die Anwesenheil eines molaren Überschusses an tertiärem Amin vorteilhaft be¹ der Umsetzung des l'hosphoroyychlorids mit dem 21 -Hydroxysteroid ist.

Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter leichter Kühlung ausgeführt, z. Ii. bei etwa —5 C. Die einstehende Kciiklionsmischung wird im allgemeinen hydrolysiert, um das 21-Dihydrogenpho'.phat zu erhalten. /. B. durch Behandeln ikr J<e;ikii<)/)M!!i.scliiiiig mil Wavscv. wuvon ein pmlicr I Jberschuß bevorzugt wird.

Die basischen Salze der 21-Dihydrogenphosphale der 17<vAcyloxy-20-keto-21 -hydroxyverbindungen der Pregnanreihe können in üblicher Weise aus den 21-Dihydrogen-Ausgangs-Phosphaten hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung mit der entsprechenden Base, z. B. einem Alkalimetallhydroxyd. Jedoch können die basischen Salze andererseits auch direkt aus dem Dichlorphosphorylcster (erhallen durch Umsetzung des Steroidausgangsmatcrials mit Phosphoroxychlorid) hergestellt werden durch Ausführung der Hydrolyse in Gegenwart der entsprechenden Base.

Die Verbindungen der Formel I (wie oben definiert) können auch hergeslellt werden durch Umsetzung des 21-Hydroxy-Ausgangssteroids mit Pyrophosphorylchlorid, gefolgt von der Hydrolyse der 21-Dichlorphosphorylsleroidzwischenverbindung, entweder zu dem freien Phosphatestcr oder dessen Salz. Die Umsetzung des Ausgangssteroids mit Pyrophosphorylchlorid wird vorteilhaftcrwci.se in einem Lösungsmittel ausgeführt, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol. Toluol oder Xylol; wobei auch ein Überschuß von Pyrophosphorylchlorid als Lösungsmittel dienen kann. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen -50⁰C und 20⁰C durchgeführt, z. B. bei Raumtemperatur oder unter schwacher Kühlung, z. B. zwischen -10 und 0°C. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung hydrolysiert durch Behandeln mit Wasser, vorzugsweise im Überschuß, und, wenn es gewünscht wird, das Salz direkt herzustellen, in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie Natriumhydroxyd. Kaliumhydroxyd oder Lithiumhydroxyd.

Andererseits können die basischen Salze der Verbindungen der Formel I in üblicher Weise aus den Ausgangs-21-Dihydrogenphosphatcn hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung mit der entsprechenden Base, z. B. einem Alkalimetallhydroxyd.

Zum besseren Verständnis der Erfindung werden die folgenden Beispiele, die nur Erläuterungen darstellen sollen, gegeben.

Beispiel 1

/:f-Methason-17-isobutyral-21-dihydrogenphosphat

Fiine Lösung von 9λ-Γ·Ίιιογ-1 1/Ϊ.21 -dihydroxy-17-isobutyryloxy-16ß-mcthylpregna-1,4-dien-3.2()-dion (2.0 g)

in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Pyrophosphorylchlorid (1,27 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) bei 0 bis — 5 C zugegeben. Nach 3 Stunden bei 0 bis — 5"C wurde die Reaktionsmischung mit eiskaltem Wasser (120 ml) verdünnt und das Tetrahydrofuran im Vakuum abgedampft. Das sich abscheidende ölige Produkt wurde mit Allylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde in 40 ml Methanol und 30 ml Wasser gelöst und der pH-Wert durch Zugabe von verdünnter Natiiumhydroxycllösung auf 9,0 eingestellt. Die basische Lösung wurde mil weilcrem Wasser verdünnt und mit Äthylacetai gewaschen und dann mit 2 n-Sal/säure angesäuert und ergab ein Öl. das mit Älhylaceial extrahiert wurde. Die Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum von dem gewaschenen Lxtraki ergab das Rohprodukt, das zweimal aus wäßrigem Methanol umkristallisierl wurde und /■?-Methas'.)n-17-isobulvrat-2l-dihydrogenphosphat lieferte.

Γ. = 167 bis 170C(K ofler).[\]/) + 65,5
(r 1.0. Dioxan) A,,,,, 217 nm(i· 15 200).

Analyse(C₂₁₁Hihl'O^P ■ 1 H₂O):

Berechnet: C 55.7. 116,8, P 5,5%;
gefunden: C 55,7, H 6.5, P 5,5%.

Beispiel 2
/l-Methason-^-valerai^l-dihydiOgenphosphat

Phosphoroxychlorid (40 g) wurde zu einer gerührten Lösung von /i-Methason-17-valerat (20 g) in trockenem Tetrahydrofuran (400 ml) zugegeben und die Mischung auf zwischen 0 und —5"C gekühlt. Pyridin (3.4 ml) wurde zugegeben und die Temperatur langsam während einer Dauer von 3.5 Stunden auf Raumtemperatur erhöht. Nach weiteren 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung über Nacht bei 0'¹C gehalten und dann weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur.

Verdünnen mil kaltem Wasser (I I) und Verdampfen des Tetrahydrofurans im Vakuum lieferte ein Öl. das mit Allylacetat extrahiert wurde. Der gewaschene Lxtraki wurde im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende Öl in wäßrigem Methanol gelöst und mil

1 n-Natriumhydroxydlösung auf pH 9,0 gebracht. Die basische Lösung wurde mit Allylacetat gewaschen, mit

2 n-Sal/säure angesäuert und das ausgefallene Öl mit Allylacetat recxirahiert. Verdampfung des Lösungsmittels lieferte das Rohprodukt, das nach zweimaliger Kristallisation aus Aceton//-Melhason-W-valcrai^l-dihydrogcnphosphat (12.42 g) ergab.

I-'".= 160 bis Ib 3 ( K ο Γ1 c r ).[<\]i> + 60,1
(c 1,0 Dioxan) A,„._lv 238 nm(f 16 200).

Analyse (C..;l I ,»ΓΟ.,Ρ . 1 ΙΙ,Ο ■ 0.75CH₁-CO-ClI₁):

Berechne): C 56.H. Il 7,3, P 5,3%;
gefunden: C 56,8, Il 7,0, P 5,3%.

Die Gegenwart von Wasser und 0.75 Mol Aceton wurde spektroskopisch bestätigt.

Das feingemahlene /i-Melhason-1 7-valerai-2l -clihydrogenphosphat (25,1g) wurde in Wasser (200 ml) suspendiert und gerührt, wählend I n-l lydroxydlösung zugegeben wurde, bis der pH 9,0 erreichte. Die klare Lösung wurde l'iltrierl und gefriergetrocknet und I icle rie //-Methason-17valeiai-2l -dinalriiimphosphal.
I \]/. \ 76,8 (c 1.0. Di(IVaM)A,,,,, 217 um
(( 14 700).

iIaIySe(CvII₁₁₁FNa(XP ■ 3 H₂O):

Berechnet: C 49,5, Il 6,5%;
gefunden: C 49,5, 116,0%.

Beispiel 3

a) 9,\-Chlor-11/Miydroxy-17,21 -(I '-isopropyl-

l'-melhoxy-mcthylcndioxyj-lb/f-meihylprcgna-

l,4-dien-3,20-dion

Line Lösung von 9r\-Chlor-16ß-mcihyl-l l/?,17,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion (500 mg) in Dioxan (20 ml) wurde mil Methyl-o-isobutyral (1,0 ml) und Toluol-p-sulfonsäure (25 mg) behandelt. Nachdem die

i) Reaktionsmischung etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gehalten worden war, wurde sie in verdünnte Nalriumbiearbonatlösung, die wenige Tropfen Pyridin enthielt, gegossen und mit Äther extrahiert. Der Lxlrakl wurde mil Wasser gewaschen, getrocknet (MgSOi) und

2(1 nach Zugabe eines Tropfens Pyridin im Vakuum eingedampft. Das Zerreiben des Rückstandes mit kaltem Äther ergab den rohen Orthoester, der aus Äther-Aceton-Petroläther umkristallisicrt worden war und 9(\-Ch lor-16/?-methy !prednisolon-17,21-met hy l-o-

2Ί isobutyrat lieferte.

F. = 142",[«]„ + 102° (c 0,7, Dioxan),
A,„,.„239nm(f 15 500).

AiIaIySe(C₂₇H)₇CIO₆):

j» Berechnet: C 65,8, H 7,6, Cl 7,2%;
gefunden: C 65,6, H 7,5, Cl 7,3%.

b) 90C-ChIOr-I I ß,21 -dihydroxy- 17-isobutyryloxy-16ß-mcthyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion

j^r> Unkristallisiertes g^-Chlor-iöjS-mcthylprednisolon-17,21-nicthyl-o-isobutyrat (1,42 g) in Aceton (25 ml) wurde mit Wasser (3 ml) und 2 n-Schwefelsäure (0,3 ml) behandelt. Nachdem die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gehallen worden war, wurde sie in

4(i verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen und der ausgefallene Feststoff durch Filtration abgetrennt. Dieses feuchte Produkt wurde in Chloroform gelöst, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Kristallisation des Rückstandes aus Aceton-

4) Petrolälhcr lieferte 9\-Chlor-16/J-mcthyl-prednisolon-17-isobutyrat.

F. = 200bis2l0"C(Zcrs.).frv];, + 106,5'
(c 0,7, Dioxan), λ,,,,,, 238 bis 239 mn {t 15 300).

Analyse (C₂₁₁Hr₁CIO₁,):

Berechnet: C 65,2,
gefunden: C 65,0,

H 7,4, Cl 7,4%;
H 7,2, Cl 7,65%.

c)9(x-Chlor-16/?-mcthylprcdnisolon-17-isobutyrat-2t-dihydrogenphosphat

Pyrophosphorylchlorid (1,27 ml) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei — 50"C gerührt, während eine Lösung von 9<\-Chlor-16ß-methylprcdnisolon-l 7-isobutyral (2,0 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) tropfenweise während

h(i eines Zeitraumes von 15 Minuten zugegeben wurde. Die Temperatur liel.i man auf - K)C steigen, und die Rcaklionsmischung wurde 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Verdünnen mit Wasser und Verdampfen des Tetrahydrofurans im Vakuum ergab

h^ri ein Öl, das bei Kühlen auf 0" über Nach! auskrislallisier-Ie. Filtration dieses Materials und llmkristallisalion aus wäßrigem Methanol lieferte 9rvChlor-l6//-methylpred-ηisolon-I 7-isobuiyrat-2l-dihydrogenphosphai (1,2 g).

F. 178 bis l81"(Zers.)(Kofkr).
[>x]i> + 90,0" (Vl₁O, Dioxan),
A„,_A238 nm(s !6 000).

Analyse

2 H.O):

Berechnet: C 52,5, H 6,8, P 5,2%;
gefunden: C 52,6. H 6,3, P 5,0%.

Beispiel 4
a) Dexamethason-17,21-methyl-o-isobiityrat

F.inc Mischung von Dexamethason (4,0 g), Toluol-psulfonsäiirc (304 mg) und Methyl-o-isobutyrat (9,0 ml) in Dioxan (200 ml) wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gehalten und schließlich 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Verdünnen mil verdünnter Natriumbicarbonallösung lieferte das Rohprodukt, das nach Kristallisation aus Aeeton/Peiroläther Dexamethason-17,21 -methyl-o-isobulyrat ergab.
F. = 212 bis 219 C( K ο f I e r),[,\]/, + 4 3.8
(VLO. Dio\an).A,„.„237 nm(f 15 900).

Analyse (Cj₇Hi; FOh):

Berechnet: C 68.05, H 7,8%;
gefunden: C 67,7, H 7,7%.

b) Dexamethason-17-isobutyrat

Wasser(17 ml) und 2 n-Schwefelsäure(l,l ml) wurden zu einer Lösung aus Dexamethason-17,21-methyl-o-isobutyrat (4,35 g) in Aceton (170 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gehallen. Etwa die Hälfte des Lösungsmittels wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Wasser verdünnt, um den rohen I7-Esterzu liefern. Umkristallisaiion aus Acelon/Peiroläther ergab Dexamethason-17-isobutyrat.

F. = 225 bis 235" ( K ο f I c r ),[<x]„ + 4,9"
(V 1,3, Dioxan), A,,,,, 238 nm (κ 15 900).

Analyse (Chi I r>i"O_h):

Berechnet: C 67,5. H 7,6%;
gefunden: C 67,4, H 7,4%.

Beispiel 5
Prednisolon-1 7-pmpiona 1-21 -dihydrogenphosphat

Pliosphoroxychlorid (1.8 ml) und dann Pyridin (0,28 ml) wurden zu einer gerührten Lösung von Prednisolon-17-propionat (1.5 g in Tetrahydrofuran (40ml) bei 0 bis 5'C zugegeben und die Reaktionsmisehung langsam auf Raumtemperatur gebracht. Nach 6,5 Stunden wurde die Lösung in Wasser gegossen, das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und das rohe Produkt durch Kxtraklion mil Allylacetat isoliert. Dieses Material wurde in wäßrigem Methanol mil 0,1 n-Nalriumhydroxyd auf pH 9,0 titriert und die Lösung mil Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit 2 η-Salzsäure auf pH I angesäuert und dann mil Äthylacclat extrahiert und ergab Prednisolon-17-propionai-21 -dihydrogenphosphat als Schaum (445 mg). Fin Teil (84 mg) dieses Materials wurde in 10 ml Methanol in den Dimethylesler übergeführt durch Behandlung mil ätherischem Diazomethan. Das Prednisolon- 17- propiona 1-21 -dimet hy !phosphat, das durch praparalive Diinnschiehtchroinaiographie und Kristallisation aus Aceioii/Peiroliilher gereinigt wurde, halle einen I".= 162 bis 166 C" (Koller. A,„.„ 242 mn (f. 14 400).

Analyse (CIhH₁₇OiP · 0,5 H₂O):

Berechnet: C 58,5, H 7,2%;
3d gefunden: C 58,4 H 7,0%.

Ein weiterer Teil (268 mg) des Dihydrogcnphosphats wurde in Methanol (10 ml) und Wasser (25 ml) gelöst und mit 0,1 n-Natriumhydroxydlö.sung auf pH 9,0 titriert. j^r> Die klare Lösung wurde mit weiterem Wasser (100 ml) verdünnt und gefriergetrocknet und lieferte Predniso-Ion-l7-propionat-21-dinatriumphosphai (280 mg), λ,.·,.-„ 242 η m (ε 14 150).

_AQ Analyse(C₂₄HnNa.O.P · 3 H₂O):

Berechnet: C 48,4, 116,3, P 5,2%;
gefunden: C 48,3, 115,6, P 4,9%.

c) Dexamethason-17-isobulyrat-2 !-dihydrogenphosphat

9λ-Fluor-1 l/i,21 -dihydroxy-17-isobutyryloxy-16\-
methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion (2,0 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde während eines Zeitraums von 15 Minuten bei - 50"C zu einer Lösung von Pyrophosphorylchlorid zugegeben. Die Temperatur ließ man auf — 10"C steigen, und sie wurde dann 3,5 Stunden konstant gehallen. Nach Verdünnen mit kaltem Wasser wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen und das ausgefallene öl, das beim Stehen kristallisierte, durch Filtration abgetrennt. Die Umkristallisaiion aus wäßrigem Methanol lieferte Dexamethason- 17-isobutyrai-21 -dihydrogenphosphat (1,78 g; 76% Ausbeute). F. = 172 bis l75"C(Zers.) (Kofi er).
[t\]i>+ 37,5 7c· 1,0, Dioxan),A,„.„238nm,
(f 16 700).

Analyse(C₁₁HiJ(X₁P ■ 1I₂O):

Berechnet: C 55,7, 116,8, P 5.5%;
gefunden: C 55,3, 116,7, P 5,4%.

"^Γ>

B e i spiel 6
/i-Melhason-l7-acelal-2l-ilihydi-()genphosplial

Fine Losung von ,/-Melhason-17-acetal (2,0 g) in Tdrahydrofiiran (70 ml) wurde zu einer Lösung Pyrophosphorylchlorid (1,27 ml) in Teirahydroluran (20 ml) bei -¹J" bis 0' während eines Zeitraums von etwa 15 Minuten zugegeben. Die Temperatur wurde 3 Stunden lang zwischen -5 und 0" gehallen, und dann wurde die Lösung in Wasser gegossen und das Tetrahydrofuran im Vakuum verdampft. Die Mischung wurde I Stunde lang gekühlt und das kristallisierte Dihydrogenphosphat (1,9g: 80%) durch liliralion abgetrennt. Umkristallisaiion aus wäßrigem Aceton lieferte /i-Melhason-l7-acelal-2l-ilihydrogenpliosphal vom F. = 192 bis 194 ¹C ( K ο I Ic r). |,\|/, h 67,3 (c 1,0 Dioxan), A,,,.,, 2 38 nm(i- 15 400).

Analyse (CmII I₂I(X₁P · 1,5H₂O):

Berechnet: C 53,2, 11 fa,5, P 5,7%;
gefunden: C 53,0, 116,4, P 6,0%.

Beispiel 7

ft- M et hason-17 -propiunat-21 -di hydrogen phosphat

/i-Melhason-17-propionat (2,0 g) in Tetrahydrofuran (90 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Pyrophosphorylehlorid (1,27 mi) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei

- 50° zugegeben. Die Temperatur ließ man langsam auf

- IOC steigen und hielt sie dort 5 Stunden und ließ sie dünn während 18 Stunden auf — 4" steigen. Verdünnen der Mischung mit Wasser und Verdampfung ties Tetrahydrofurans im Vakuum ergab ein Öl, d;is mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die Verdampfung des gewaschenen Extraktes und zweimalige Umkristallisation des Rückstandes aus Älhylacetat lieferte ,i-Methason-17-propionat-21-dihydrogenphosphat vom I·'. = 171 bis 173" ( K ο f I e r ).[<x]p + 66,0" (c 1,0. Diox.in.

AiIaIySe(Cj₁H₁₁RXiI' ■ H₂O):

Berechnet: C 54,9, 116,6. P 5,7%;
gefunden: C 54.9, H 6,2, P 5,9%.

Beispiel 8
ji-Mcihason-l7-biityrat-2]-dihydiOgcnphosphat

Eine Lösung von /MVlcthason-^-butyrat (4,0 g) in Tetrahydrofuran (80 ml) wurde unter Rühren bei -5 bis 0"C zu einer Lösung von Pyrophosphorylchlorid (2,55 ml) in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach i Stunden wurde die Lösung in Wasser (200 ml) gegossen und das organische Losungsmittel im Vakuum entfernt. Das abgeschiedene Öl, das sich beim Stehen verfestigte, wurde durch Filtration abgetrennt, in Methanol (85 ml) und Wasser (40 ml) gelöst und mit 0,1 n-Nairiumhydroxydlösung auf pH 9,0 titriert. Neutrales Material wurde durch Extraktion mit Äthylacetat entfernt und die wäßrige Schicht mit 2 η-Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Spuren von Äthylacetat wurden im Vakuum entfernt und das kristalline Dihydrogcnphosphat (3,71 g) durch Filtration abgetrennt. Die Umkristallisation aus Isopropyläther/Methanol lieferte j3-Mcthason-17-butyrat-2lclihydrogenphosphat vom F. = 173 bis 177°C (kof-I er), [<\]„ + 65.5" Cc· 1.0, Dioxan), A,„.„ 238 nm (κ 15 800).

AnalyseC._bHi_hIO.,P ■ 1.5 H.O):

Berechnet: C 54,8, 116,9, P 5,4%;
gefunden: C 55,0, 116,6, P 5,1%.

Ein Teil des Dihydrogenphosphats (I g) wurde in Wasser suspendiert und langsam mit 0,1 n-Natriiimhydroxydlösung auf pH 9,0 titriert. Die entstehende Lösung wurde gefriergetrocknet und das Produkt aus wäßrigem Aceton kristallisiert und lieferte/i-Methasonl7-biityral-2l-ilinatriiiinpru)sphat. [<\],< + 54,0" (c\,0, CHCh).

Beispiel 9

/i-Methason-17-benzoat-21-dihydrogenphosphat

l'hosphoroxychlorid (1,6 g) wurde zu einer Lösung von //-Melhason-17-ben/.oat (801 mg) in trockenem Telrahydrofuran gegeben und die Mischung in einem Eis-Salz-Bad gekühlt. Pyridin (0,13 ml) wurde zugegeben, und man ließ die Temperatur langsam auf Raumtemperatur ansteigeii. Nach Feststellung der Beendigung der Reaktion (Dünnschichlchromatographie) wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und das Tetrahydrofuran im Vakuum verdampft. Das ölige Material, das beim Verreiben lest wurde, wurde durch Filtration abgetrennt. Dieser schwachgelbe Feststoff wurde in wäßrigem Methanol suspendiert, und es wurde 0,1 n-Natriumhydroxydlösung bis zum pH 9,0 zugegeben. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat

"> extrahiert und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das ausgefallene Material mit Äthylaeezat extrahiert. Die Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum lieferte ein öl, das aus einem großen Volumen von Äther umkristallisiert wurde und /J-Mcthason-17-

Hi benzoat-21 -dihydrogcnphosphat ergab.
F. = 187 bis 190"C(KOfICr)I[A],, + 49,8'
(l 0,7, Dioxan).

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensel-"> /ungen.

Beispiel A

Hydrophobe Salbe

1. /i-Methason-17-valcrat-

-'Ii 21-dihydrogenphosphat 0.1 Gewichts-¹¹/»

2. Neomyeinsulfat(nach Britischem

Arzneibuch = B.P.) 0.5 Gewichts-%

J. Flüssiges Paraffin (B.P.) IOGewichts-%

4. Weißes weiches Paraffin

(B.!'.) /u 100 Gewichts-%

Man mahlt die Komponente 1 mit einer Kugelmühle zu einer Teilchengröße, die 10 μ nicht übersteigt, mit einer kleinen Menge von hitzesterilisiertem flüssigen

in Paraffin und verwendet den Rest des flüssigen Paraffins zum Ausspülen der Mühle. Man fügt zu der Suspension die vorher sterilisierte Komponente 4 zu, erwärmt zu einer weichen Schmelze bei etwa 37' und arbeitet die Komponente 2 ein. rührt mit einem Planetenmischer. bis

Γι die Bestandteile gleichmäßig verteilt sind und die Salbe sich bei etwa 30°C verdick;. Man füllt sie in sterilisierte Tuben.

Beispiel B

Hydrophile nichtwäßrige Hautmittel

/j-Methason-^valerai^l-hydrogenphosphat zu 0.05% in gleichen Teilen von Macrogol-Salbc (B.P.C.) und Polyäthylenglykol 1500.

Man verreibt das feinverteilte aktive Material mit ein .Γι wenig der Salbcngrundlagc und verdünnt schrittweise mit der verbleibenden Grundlage, um eine gleichmäßige Verteilung /ti erzielen.

B e i s ρ i	el C	0,5 Gewichts-%
Wäßrige	Creme
j'J-Methason-17-valerat-		*7 T /" ....;..!,.. 0/. I ,k VJLniV.III.1" /Il**
21-dinairiumphosphat
Cetostearylalkohol		1,8 (Je w.-%
**ι η ρ r~ \** \"' ·"-·/		b.O Gewichts-"/«
Cetomacrogol 1000		I 5,0 Gewichts-%
(B.P.C.)		0,1 Gewichts-"/»
Flüssiges Paraffin
Weißes weiches Paraffin
Chlorkresol

Destilliertes Wasser

zu 100 Gewichts-%

Man löst das Chlorkresol in 60 Teilen hitzesterilisiertem Wasser bei etwa 90"C und kühlt auf b5"C. Man löst hi den aktiven Bestandteil in den restlichen 10 Teilen kalten sterilisierten Wassers. Man schmilzt die Bestandteile der öligen Phase bei 90"C zusammen und kühlt auf 60"C. Man gibt die ölige Phase zur Chlorkresollösung

und rührt schnell, bis die Emulsion abkühlt und sich bei etwa 40 bis 45"C verdickt. Man arbeitet langsam die (i-M et hason-17-va lernt-21-phosphat-Lösung ein und rührt die Mischung bei langsamer Geschwindigkeit weiter, bis sich die Creme bei etwa 30 C verfestigt. Man füllt sie in sterilisiert reine Zinnti.ben.

Beispiel D Lotion

/J-Mcthason-17-valcrai-21-dinalriumphosphat
Carbopol934*)(T.M.)
Diäthanolamin ungefähr
Destilliertes Wasser

0,3Gcwicht.s-% 0.5Gcwiehls-% zu 100 Volumina

*) Carhoxyvinylpolvmere, geliefert von B. [·'. (ioodiidi Chemical Co. durch Honcywill & Stein I.id.. Devonshire ! icnise. Mayfair Pliicc. London W 1.

Man dispergiert das Carbopol 934 in 90 Volumenteilcn Wasser, erwärnii 10 Minuten auf 80°C und läßt au Γ Raumieniperatur abkühlen. Man gibt das Diäthanolamin langsam unter Rühren zu, bis Verdickung eintritt und die Mischung einen pH von 6,8 bis 7,0 hai. Man löst den aktiven Bestandteil in dem restlichen, vorher zum Sieden gebrachten und abgekühlten Wasser, gibt es zu der Lotionsgrundlagc zu und mischt gut.

Beispiel E Λ crosolsprüh mittel

1. ß-Mcthason-17-valcrai-21-dinatriuniphosphat

2. fraktioniertes Kokosnußöl

3. Dichloridfluormcthan

4. Trichlorfluormcthan

5,0 mg

zu 1,20 g

16,32 g

24.48 g

Man mahlt die Komponente 1 in einer Kugelmühle mil einer kleinen Menge der Komponente 2 (die beide vorher in einem Exsikkator auf konstantes Gewicht getrocknet wurden) zu einer Teilchengröße von etwa 0,5 bis 5 μ. Man verdünnt die Suspension mil dem restlichen öl, mischt gut und verteilt es in geeignete Druckgefäßc. Man fügt die Treibmittel in üblicher Weise zu und prüft das Füllgewicht und die Betätigungsvorrichtung.

Beispiel F Rctcntionseinlauf mittel

/J-Mcthason-17-valcrai-21-dinatriumphosphat
Nipasta·.*) T. M.
Destilliertes Wasser

0,001% GewWolumcn 0,10% GewWolumcn zu 100 Voliimcntcilcn

") Kine Mischung von Methyl-, Äthyl-, l'ropyl- und ßulylcslcrn von p-llydroxybcn/ncsüurcn von den ΝΙΡΛ Laboratories I.IcI., TreforeM Trailing IiMiHe. near Cardiff. Wales.

Man sterilisiert das Wasser in der Hitze und löst, während es noch heiß ist, in ihm das Nipastai. Man kühlt und gibt das aktive Material zu und rührt, bis es sich gelöst hat. Man verteilt es in Mengen von H)OmI in übliche Plastikbeutel zur einfachen Anwendung.

Beispiel

Augen- und Ohrentropfen

/i-Melhason-17-valerat-

21-dinatriumphosphal 0,025°/» Gew./Volumen

Thiomcrsalat B.P. 0,005% Gew./Volumen

Natriumchlorid 0,6% Gew./Volumen

Wasser zur Injektion B.P. zu 100 Volumenleilcn

ίο Man löst die Feststoffe in dem Wasser zur Injektion; resterilisiert die Lösung durch Passieren durch ein Membranfilter und füllt sie aseptisch in kleine gelbbraune sterile Fläschchen. die mit geeigneten Augentropfen! versehen sind.

Beispiel H Kügclchcn für aphlhösc Geschwüre

/i-Mclhason-17-valcrat-

2Ii 21-dihydrogenphosphat 0.5 mg

Lactose 75.7 mg

Magncsiumstcarat 0.8 mg

Akazicnöl 3.0 mg

2") Man mahlt den aktiven Bestandteil zu einer sein¹ kleinen Teilchengröße von etwa 1 bis 5 μ und verdünnt schrittweise mit der Lactose. Man stellt ciiic 25%ige Lösung des Akazienöls in Wasser her, erhitzt zum Sieden und kühlt ab. Man verwendet diese Lösung, um

κι die Pulvermischung zu granulieren, passiert durch ein Sieb von einer Maschenweite von 1,405 mm (Nr. 12 mesh B.S.-Sieb) und trocknet in einem Vakuumofen bei 45°C zur Gewichtskonstanz. Man siebt die getrockneten Körnchen durch ein Sieb mit 0,776 mm Maschcnwei-

i) te (Nr. 20 mesh B.S.-Sieb) und mischt mit dem Magnesiumstcarat. Man unterwirft die Körnchen einem starken Druck mit bikonvexen 0,556 cm (7/32 inch)-Prägcslcmpeln um 80-nig-Körnchen zu erhalten. Man schützt die Tabletten vor Feuchtigkeit und Licht.

Beispiel I Nasen- und Rachen sprühmiltc!

1. /i-Mctliason-17-valcrat-

4"> 21-dinatriumphosphal 0,01 % Gew./Volumen

2. Ncomycinsulfai 0,5% Gew./Volumen

3. Natriumchlorid 0,5% Gew./Volumen

4. Destilliertes Wasser zu 100 Volumcn-%

■)0 Man sterilisiert das destillierte Wasser in der Hitze und löst nach dem Abkühlen die Komponenten 2 und 3 darin. Man Melk den pH ;uif 6,8 bis 7,0 mit Natriumhydroxyd ein und fügt zu dieser Lösung die Komponente I zu und rührt zum Auflösen. Man filtriert

V") und füllt in kleine, gut gefüllte Plastikbehälter mil passenden Sprüh- oder Tropfdüseii. Man schützt vor Licht.

Beispiel ) ^h" Orale Tablette

l./i-Methason-17-valeral-21 -di hydrogen phosphat

2. Lactose B.P.

3. Akazienpulver B.P.

4. Maisstärke

5. Kartoffelstärke

6. MagnesiiimstciiiiH

0,^r) mg 78,5 mg

^r),() mg 10,0 mg

5,0 mg

L(I mg

15 16

Mini verringert diel eilcliengroße der Komponente I Granulat bei 37 bis 40" C zur Gcwichiskonslan/. und

aiii weniger als IO u im Durchmesser und hauptsächlich siebt durch ein Sieb rnil 1,003 mm MaschcnweileiNr. 16

aiii I bis 5 μ. Man mischt die Komponenten 2. 3 und 5 mesh I5.S.-Sieb). Man macht die Körnchen mil der

/I¹SiIiIiIiKTi und verdünn' die Komponente I mit der Komponente 6 gleitfähig und preßt mit Preßvorriehtun-

Mischimg durch Verreiben. Man granuliert das Pulver ■-, gen mit einem Durchmesser von 0,63 mm ('/4 inch) zu

mil der Komponente 4 als lO'Viiige Slärkepaste und 100 mg-Tabletten. Die Tabletten können mit einem

passiert die Masse durch ein Sieb mit 1,405 mm leicht verteilbaren I Ibcrzug überzogen werden.
Maschenweite (Nr. 12 mesh H.S.-Sieb). Man trocknet das

Claims

Patentansprüche:

I. Verbindungen der allgemeinen l-'ormel
CH₂OPO(OM)₂

CO

HO

worin Ki eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkanoylgruppe mit 4, 5, b oder 7 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgrtippe bedeutel und Y ein Fluor- oder CMoratuin darstelh, und deren nichttoxische wasserlösliche Salze.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß die 16-Methylgruppe in der /^-Konfiguration steht, und deren niehltoxischc wasserlösliche Salze.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ri eine Buiyryl-, Isobulyryl-, Valeryl- oder Isovalerylgruppe bedeutet, und deren nichttoxische wasserlösliche Salze.
4. ß- Met hason-17-isobu lyra t-21 -di hydrogen phosphat und dessen nichtloxische wasserlösliche Salze.
5. /i-Melhason-l7-valeriit-21-dihydrogcnpliosph;ii und dessen nichttoxischc wasserlösliche Salze.
6.9i\-Chlor-1 b/i-inel hy I prednisolon-17-isobuty rat-21-dihydrogenphosphal und dessen nichttoxische wasserlösliche Salze.
7. Dexamethason-17-isobutyrat-21-dihydrogenphosphat und dessen nichttoxische wasserlösliche Salze.
B./i-Methason-U-butyrat^l-dihydiOgenphosphal und dessen nichttoxische wasserlösliche Salze.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen für die Human- und Veterinärpraxis, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 bis 8 oder deren nichtloxische wasserlösliche Salze zusammen mit einem oder mehreren Trägerstoffen. Hilfsstoffen oder Bindemitteln enthalten.
10. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur topischen Anwendung in der Human- oder Veterinärpraxis, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche I bis 8 oder deren nichttoxische wasserlösliche Salze zusammen mit einem lopischen Trägerstoff hierfür enthalten.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I (wie in Anspruch I definiert) und deren Salzen, ti idurch gekennzeichnet, daß das Ausgangs-21-Hydroxysteroid mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart eines tertiären Amins oder mit Pyrophosphorylchlorid umgesetzt wird und die entstehende 21 -Diehloiphosphorylsleroidverbindung zu einer Verbindung der Formel I oder deren Salz hydrolysiert wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue aniiinllammalorischc Steroide aus tier Pregnanreihe und Verfahren zu ihrer I lerslelliing.

In tier britischen Patentschrift 10 47 11H wurden

-> gewisse 17\-monoesier von /i-Mcihason und ihre 4[\-Chlor-Analogen beschrieben und beansprucht, die bei lokaler Anwendung die aniiinflammalorische Wir kling beträchtlich steigern, verglichen mit alitieren nahe

(U verwendeten Verbindungen und/oder ilen entsprechen

in den 17 \.2l-!)ihydrt)\y-.Siiiiuiusieroiden. Eine dieser Verbindungen, nämlich /7-Melhason-l7t\-valeral, wurde nun ausgedehnt bei der örtlichen Behandlung von Entzündungen verwendet.

Die in der obengenannten Patentschrift beschriebe-

ii neu Verbindungen sind weitgehend unlöslich in Wasser, und daher bereitet ihre Formulierung zu Präparaten, die zur Augen- und Ohrenbehandlung geeignet sind, Schwierigkeiten. Da antiinflammatorische Steroide nützlich zur lokalen Verwendung bei der Augen- und

jo Ohrenheilkunde sind, sind wasserlösliche Verbindungen, die einen hohen lopisch afiiimflammaiorischen Wirkungsgrad haben, hocherwünschl.

Es wurde nun gefunden, daß gewisse 21-Phosphatester, die mil den Verbindungen verwandt sind, die in

.'■> der obengenannten Patentschrift beschrieben sind, leicht wasserlösliche Salze bilden und gleichzeitig hohe lopisch antiinflammatorische Wirkung zeigen. Diese Kombination von Eigenschaften konnte nicht vorausgesagt werden, da die hohe topische aniiinflammatorische

κι Wirkung von I7\-Estern von /J-Methason und seinen 9\-Chlor-Analogen auf eine ganz bestimmte Klasse solcher lister begrenzt ist und man annimmt, daß sie wenigstens teilweise von den hydrophil-lipophilen Eigenschalten der Ester abhängt. Daher ist es

υ überraschend, tlaß, wenn man durch Phosphorylierung der 21-flydroxygruppe die Löslichkeit in Wasser erhöht, man dennoch eine Verbindung mit hoher topisch antiinflammatorischer Wirkung herstellt. Noch überraschender ist, daß die neuen erfindungsgemäßen

■ίο Verbindungen im allgemeinen ein besseres Verhältnis von reiner antiinflammaioriseher Wirkung zu glukocorlicoider Wirkung (bestimmt durch thymolytische Aktivität) als die Verbindungen der oben zitierten Patentschrift aufweisen, wodurch man eins Risiko von

■r> unerwünschter sysiemischer Wirkung vermindert, wenn die Verbindung im Anschluß an die lopische Anwendung absorbiert werden sollte. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen auch brauchbare innerliche antiinflammatorische Wirkung.

^r)() Die ei'findungsgemäl.ien Verbindungen werden durch die allgemeine Formel

CH₂OPO(OH)₂