DE1951790A1 - Anti-inflammatorische Steroide der Pregnanreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Anti-inflammatorische Steroide der Pregnanreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1951790A1 DE19691951790 DE1951790A DE1951790A1 DE 1951790 A1 DE1951790 A1 DE 1951790A1 DE 19691951790 DE19691951790 DE 19691951790 DE 1951790 A DE1951790 A DE 1951790A DE 1951790 A1 DE1951790 A1 DE 1951790A1
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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - Dipi.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein jun.
, · PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEl.-NR, 23 5341
TELEX 529379 1 TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MDNCHEN 91139
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
95/N
15.92-5 76
Cortison 178
8 MÜNCHEN 2, BRÄUHAUSSTRASSE
Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex,
(Großbritannien)
Anti-inflammatorische Steroide der Pregnanreihe
und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue anti-inflammatorische Steroide aus der Pregnanreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung . ."-..-
In der britischen Patentschrift 1 047 518 wurden gewisse 17OL-monoester von ß-Methason und ihre 9ad-Chlor-Analagoen beschrieben und beansprucht, die bei lokaler Anwendung die anti-inflammatorische Wirkung besträchtlich steigern, verglichen mit anderen nahe verwandten Verbindungen und/oder den entsprechenden 17Ccjäl-Dihydroxyr-jStainmsteroiden.- Eine dieser Verbingungen t nämlich ß-Methason-17 oc-valerat, wurde nun ausgedehnt bei der örtlichen Behandlung von Entzündungen verwendet. -
Die in der oben genannten Patentschrift beschriebenen Verbindungen sind weitqehend unlöslich in Wasser, und daher bereitet ihre Formulierung zu Präparaten, die zur Augen- und Ohrenbehandlung geeignet sind, Schwierigkeiten. Da anti-inflammatorische Steroide nützlich zur lokalen Verwendung bei der
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■ ■ - - · — 2 — ■ ■' ' "■
Augen- und Ohrenheilkunde sind, sind wasserlösliche Verbindun-' gen, die einen hohen topisch anti-inflammatorischen -Wirkungsgrad haben, hocherwünscht. v .
Es wurde nun gefunden, daß gewisse 2!-Phosphatester, die mit den Verbindungen verwandt sind, die in der oben genannten Patentschrift beschrieben sind, leicht wasserlösliche Salze bilden und gleichzeitig hohe topisch anti-inf 1 animatorisehe Wirkung zeigen. Diese Kombination von Eigenschaften konnte nicht vorausgesagt werden, da die hohe topisch anti-inflammatorische Wirkung von 17o£.-Estern von ß-Methason und seinen 9<£-Chlor-Analogen auf eine ganz bestimmte Klasse solcher Ester begrenzt ist und man annimmt, daß sie wenigstens teilweise von den hydrophil-lipophilen Eigenschaften der Ester abhängt. Daher ist es überraschend, daß, wenn man durch Phosphorylierung der 21-Hydroxygruppe löslich macht, man dennoch eine Verbindung mit hoher topisch anti-inflammatorxscher Wirkung herstellt. Noch überraschender ist, daß die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen ein besseres Verhältnis von reiner anti-inflammatorxscher Wirkung zu glukocorticoider Wirkung (bestimmt durch thymolytische Aktivität) als die Verbindungen der oben zitierten Patentschrift aufweisen, wodurch man das Risiko von unerwünschter systemischer Wirkung vermindert,wenn die Verbindung im Anschluß an die topische Anwendung absorbiert werden sollte. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen auch brauchbare innerliche anti-inflarnmatorische Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel - . .-. ' :
CH2OPO(OH)2
009S2S720i1
BAD ORIGINAL
'—3— ■ '
beschrieben, worin R. eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkanoylgruppe mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe und Y ein Fluor- oder
Chloratom bedeuten, und deren nicht-toxische wasserlöslichen
Salze. Der Ausdruck "nicht-toxisch" in Verbindung mit den erfindungsgemäßen Salzen bezieht sich auf Salze mit Kationen,
die bei innerer oder topischer Anwendung physiologisch verträglich sind. Solche Salze können mono- oder dibasische Salze sein. .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die 16-Methylgruppe in der ß-Konfiguration steht, sind auf Grund ihrer guten anti-inflammatorischen Wirkung bevorzugt.
Dort, wo die Gruppe R. in der allgemeinen Formel I eine Alkanoylgruppe ist, enthält eine solche Gruppe bevorzugt im allgemeinen mindestens 3 Kohlenstoffatome.
Die Gruppe R^ kann eine gerad- oder verzweigtkettige Alkanoylgruppe sein, im letzteren Fall sind die Isoverbindungen bevorzugt. Typische Gruppen R^ schließen daher die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl und Isovalerylgruppen ein, wobei die Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl- und Isovalerylgruppen besonders bevorzugt sind. Ein Beispiel für eine Cycloalkanoylgruppe, die R^ darstellen kann, ist eine Cyclopentancarbony!gruppe.
Die.mono— und dibasischen Salze der Verbindungen der Formel I sind bevorzugt Alkalimetall- oder Ammoniumsalze, wie die Natrium- oder Kaliumsalze. Auf Grund ihres besonders günstigen
Grades der WaEserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Salze sind die Dinatriumsalze der Verbindung der Formel I besonders bevorzugt.
Weiterhin schließt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen für die Human- und Veterinärpraxis ein, besonders bei ·
Q0982S/20S1
195Ί79Π
der Anwendung der topisch anti-inflammatorischenTherapie, die wenigstens eine Verbindung der Formel I (wie oben definiert) oder deren nicht-toxisches wasserlösliches Salz, zusammen mit einem oder mehreren Trägerstoffen, Hilfsmitteln oder Bindemitteln mit oder ohne zusätzlichen therapeutischen Mitteln enthalten,
Beispiele für Zusammensetzungen für topische Anwendung schließen Salben, Lotionen, Cremes, Puder und Aerosolsprühmittel zur Anwendung auf der Haut; Suppositorien und Retentionseinläufe zur Oberflächenbehandlung der Rektalgegend; Vaginaleinlagen; sterile Tropfen und Salben zur Augen- und Ohrenbehandlung; sich langsam lösende perorale Pillen, z.B. zur Behandluna aphthöser Geschwüre? Kaugummi mit langsamer Freigabe des Medikaments zur Behandlung der Schleimhäute von Mund und Rachen; Sprühmittel und Applikationen für.Nase und Rachen ein.
Hautpätparate können beispielsweise mit verträglicher Grundlage hergestellt werden, z.B. in üblicher Weise, den besonderen Bedingungen entsprechend, wie hydrophobe Salben; nichtwäßrige hydrophile Salben und Cremes; wäßrige Cremes und Lotionen, entweder als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, die gewünschtenfalls Verdickungsmittel, Befeuchtungsmittel usw. enthalten können. Übliche Bindemittel und Formulierungsmittel schließen z.B. ein: tierische, pflanzliche und mineralische Öle und Fette und ölige Ester, z.B. Lanolin und seine Derivate, Erdnußöl, Paraffine, Isopropylmyris'tatj nicht-ionische oberflächenaktive Mittel f V-ie Polysorbat 80 USP und PoIyäthylenglykole; und Befeucntungsmittei, jwie Propylenglykol und Sorbit. Konservierungsmittel, wie Chlorkresol und Thio-". mersalat, können auch enthalten sein.
Puderpräparate können z.B. das Steroid in rrikrofeiner Form homogen in einer Pudergrundlage,, wie Mannit oder Stärke, 'enthalten. Geeignete Treibmittel für Aerosolsprühmittel schließen Dichlordifluormethan und Trichlorfluormethan ein.
009825/2081
ORIGINAL
Salben und Tropfen zur Behandlung von Augen und Ohr werden vorzugsweise in Einheitsdosierungen In Form von Einzeldosiskapseln oder kleinen Behältern formuliert,um Übertragungsinfektionen zu vermeiden. Kügelchen für aphthösfe Geschwüre können mit einer harten, glatten Grundlage hergestellt werden, die ZoB. Lactose und Gelatine oder Tragantgummi enthält. Chiclegummi mit Zucker und Geschmacksstoffen ist ein Beispiel für eine Kaugummigrundlage.
Nasen- und Rachensprühmittel können unter Verwendung von wäßrigen oder öligen Trägern hergestellt werden und können gewünschtenfalls ein Nasendekongestant, wie Phenylephedrin, enthalten.
Antibakterille Mittel, wie Antibiotika, z.B. Aureomycin, Neomycin, oder chemische Mittel, wie Chiniofon, können gewünschtenfalls zu therapeutischem Vorteil zu dem oben beschriebenen Steroidpräparat zugefügt werden.
Der Anteil des aktiven Steroids in den erfindungsgemäßen topischenZusammensetzungen hängt von der genauen Beschaffenheit der Formulierung ab, wird aber im allgemeinen im Bereich von 0,0001 bis 5 Gewichts-% liegen, vorzugsweise 0,001 bis 0,5 Gewichts-% und bevorzugt 0,01 bis 0,25 Gewichts-%.
Die Präparate können, abhängig von der Art des zu behandelnden Zustands, einmal täglich oder häufiger verordnet werden. Besonders vorteilhafte Ergebnisse können in manchen Fällen durch die Verwendung von Verschlußverbänden erzielt werden, wenn das Steroid auf die Haut aufgebracht wird.
Tierärztliche Präparate werden im allgemeinen in analoger Weise zu den oben erwähnten formuliert, jedoch mit geeigneter Anpassung der Dosis an die Größe der betreffenden Tiere. Die erfindungsgemäße Steroidverbindung kann auch bei intramammären Präparaten nützlich sein.
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6AD ORIGINAL
Die erfindungsgemäßen -Zusammensetzungen schließen auch Zusammensetzungen zur systernischen Absorption -der aktiven Verbindungen ein, ZoB«, orale und par enter al e" Zusammensetzungen „ Da die erfindungsgemäßen Verbindungen hochwirksam sind, werden Formen der Einheitsdosierung im allgemeinen bevorzugt. Bequeme Exnheitsdosierungsformen zur innerlichen Anwendung schließen Tabletten und Kapseln ein, und diese können gewünschtenfalls so formuliert werden, daß sie eine verzögerte Freisetzung des aktiven Materials ermöglichen. Andererseits können leicht lösliche Tabletten aus dem Natriumsalz des Ste..\:>-
werden .
ids hergestellt^ um eine schnelle Wirkung zu erzielen. Bei par— enteralem Gebrauch schließen bequeme Exnheitsdosierungsformen Ampullen und Glasfläschchen ein, wobei die letzteren entweder Einzel- oder Mehrfachdosisbehälter sind. Supposltorien zur systemischen Absorption können hergestellt werden, -.indem man z. B. eine bequeme Suppositoriengrundlage in Verbindung mit einem geeigneten Träger, um die Absorption durch den Dickdarm zu unterstützen, wie Sorbitmonostearat und Cholesterin, verwendet
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen zur innerlichen Anwendung schließen auch zusätzliche aktive Bestandteile ein, wie antibakterielle Mittel, z.B. Neomycin; Konservierungsmittel, wie Benzalkoniumchlorid; suspendierende Mittel, wie HydroxyäthyT-cellulose und Sorbit;, Stabilisierungsmittel und Puffer; Oberflächenmittel usw. Bindemittel für feste Präparate, wie Tabletten, können Zucker und Zuckeralkohole einschließen, wie z.B. Lactose und Sorbit; Stärke und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Polyäthylenglykol 6000. Flüssige Träger für Zusammensetzungen zur oralen Anwendung können wäßrige oder nicht-wäßrige Medien umfassen, wie genießbare Öle, die behandelt und mit Geschmacksstoffen versehen werden können. Sterile Träger zur parenteralen Verwendung umfassen Wasser zur Injektion nach dem Britischen Arzneibuch oder isotonische Salzlösung und nicht-wäßrige Träger, wie nicht-toxische Öle, z.B. Erdnußöl und Propylenglykol, Zusammensetzungen zur parenteralen Behandlung* können auch als sterile trockene Festkörper hergestellt
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BAD ORIGINAL
werden zur Rekonstitution mit einem sterilen Verdünnungsmittel direkt vor dem Verbrauch.
Präparate zum systemischen Gebrauch in Einheitsdosierungsform ■können von 0,05 bis 2,0 mg des aktiven Steroids pro Einheitsdosierung enthalten, vorzugsweise 0,25 bis 1,0 mg. Im allgemeinen können die Präparate zur·innerlichen Anwendung 0,01 bis 50 % des aktiven Bestandteils, abhängig von der Art des entsprechenden Präparats enthalten. Bei Veterinären Präparaten verändern sich die Dosierungen beträchtlich, in Abhängigkeit von der Größe des Tieres und der Häufigkeit der Verordnung der Zusammensetzung. ■
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Phosphatester erwies sich bisher als schwierig, und verschiedene übliche Verfahren zur Phosphorylierung, die auf die 21-Hydroxy-Ausgangsverbindungen angewandt wurden, ergaben nur geringe Ausbeuten. -
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wurde jedoch gefunden, daß ganz allgemein 21—Dihydrogenphosphate von 1706-Acylöxy-20-keto-21hydroxysteroidverbindungen und besonders solche Verbindungen aus der Pregnan- und Allopregnanreihe durch Umsetzung des Ausgangs—21-Hydroxysteroids mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart eines tertiären Amins und Hydrolysieren der entstehenden 21—Dichlorphosphorylverbindung zum gewünschten Ester oder dessen Salz hergestellt werden kann.
Dieses Verfahren ist besonders nützlich zur Herstellung von 21-Phosphatestern von 17o4 —Acyloxysteroidverbindungen der Pregnanreihe, die anti—inflammatorische Wirksamkeit besitzen und im Steroidkern Substituenten enthalten, die eine solche Wirksamkeit verleihen. Daher ist es gut bekannt, daß antiinflammatorische Verbindungen der Pregnanreihen eine Ketogruppe in der 3-Stellung, eine Doppelbindung in der 4-Stellung oder 1- und 4-Stellung, entweder eine Ketogruppe oder eine Hydroxygruppe in der ß-Konfiguration der 11-Stellung und eine Ketogruppe in der 20-Stellung enthalten. Wie gut
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BAD ORIGINAL
auch
bekannt ist, können/andere Substituenten vorhanden sein, die die physiologische Aktivität des anti-inflammatorischen Steroids steigern, oder verändern, z.B. ein Halogenatom, wie Fluor oder Chlor, in der 9-Stellung, eine Alkylgruppe, z.B. eine Methylgruppe, oder eine Methylengruppe in der 16-Stellung, wobei die Alkylgruppe entv/eder in der οι,- oder in der ß-Konfiguration stehen kann. Andere Substituenten, die vorhanden sein können, umfassen Methylgruppen oder Fluoratome in
und/
der 2-/oder 6-Stellung. Das Verfahren ist besonders anwendbar zur Herstellung der neuen Steroidverbindungen, die durch die Formel I (wie oben definiert) dargestellt werden.
Es wurde gefunden, daß die Verwendung eines inerten Lösungsmittels, z.B. ein, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, bei der Umsetzung des 21-Hydroxysteroids mit dem Phosphoroxychlorid besonders vorteilhaft ist.
Das in dem vorstehenden Verfahren angewandte tertiäre Amin ist vorzugsweise Pyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Dirne-/ thylanilin usw. Das Phosphoroxychlorid wird vorzugsweise in molarem Überschuß verwendet, bezogen auf das Steroidausgangsmaterial, ein Überschuß von mindestens 3 und besonders 4 bis 5 Moläquivalenten ist bevorzugt. Das tertiäre Amin ist vorzugsweise in mindestens einem äquimolaren Verhältnis vorhanden, bezogen auf das Steroidausgangsmaterial. Weiterhin wurde gefunden, daß die Anwesenheit eines molaren Überschusses an tertiärem Amin vorteilhaft bei der Umsetzung des Phosphoroxy-, Chlorids mit dem 21-Hydroxysteroid ist.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter leichter Kühlung ausgeführt, z.B. bei etwa' -5°C. Die entstehende Reaktionsmischung wird im allgemeinen hydrolysiert, um das 21-Dihydrogenphosphat zu erhalten, z.B. durch Behandeln der Reaktionsmischung mit Wasser, wovon ein großer Überschuß bevor- ' zugt wird.
QO?82S/.2Oei
- ^^ BAD ORIGINAL
Die basischen. Salze der 21-Dihydrogenphosphate der 17<yl-Acyloxy—20-keto-21-hydroxy-Verbindungen der Pregnanreihen können in üblicher Weise aus den 21-Dihydrogen-Ausgangs-Phosphaten hergestellt werden, z.B., durch Umsetzung mit der entsprechenden Base, z.Bο einem Alkalimetallhydroxyde Jedoch können die basischen Salze andererseits auch direkt aus dem Dichlorphosphorylester (erhalten durch Umsetzung des Steroidausgangsmaterials mit Phosphoroxychlorid) hergestellt werden durch Ausführung der Hydrolyse in Gegenwart der entsprechenden Base.
Die Verbindungen der Formel I (wie oben definiert) können auch hergestellt werden durch Umsetzung des 21-Hydroxy-Ausgangssteroids mit Pyrophcsphorylchlorid, gefolgt von der Hydrolyse der 21-Dichlorphosphorylsteroidzwischenverbindung, entweder, zu dem freien Phosphat/ester oder dessen Salz. Die Umsetzung des Ausgangssteroids mit PyrophosphorylChlorid wird vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel ausgeführt, wie z.B. Tetrahydrofuran , Dioxan, Acetonitril, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol; wobei auch ein Überschuß von Pyrophosphorylchlorid als Lösungsmittel dienen kann. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen -5O°C und 20°C durchgeführt, z.B. bei Raumtemperatur oder unter schwacher Kühlung, z.B. zwischen -10 und 0 C. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung hydrolysiert durch Behandeln mit Wasser, vorzugsweise im Überschuß, und, wenn es gewünscht wird, das Salz direkt herzustellen, in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Lithiumhydroxyd.
Andererseits können die basischen Salze der Verbindungen der Formel I in üblicher Weise aus den Ausgangs-21-Dihydrogen~ phosphaten hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung mit der entsprechenden Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxyd.
Zum besseren Verständnis der Erfindung werden die folgenden Beispiele, die nur ErlMuter^unoen darstellen sollen, gegeben.
BAD ORIGINAL
• ; - ίο -
'Beispiel 1
•ß-Methason—17-isobutyrat-21-dihydroqenphosphat Eine Lösung von 9 Λί-Fluor-llß,21-dihydroxy-17-isobutyryloxy-16ß-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion (2,Og) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Pyrophosphorylchlorid (1,27 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) bei 0 bis -5°C zugegeben« Nach 3 Stunden bei 0 bis -5 C wurde die Reaktionsmischung mit eiskaltem Wasser (120 ml) "verdünnt und das Tetrahydrofuran im Vakuum abgedampft« Das sich abscheidende ölige Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und eingedampft» Der Rückstand wurde in 40 ml Methanol und 30 ml Wasser'gelöst und der pH-Wert durch Zugabe von verdünnter Natriumhydroxydlösung auf 9,0 eingestellt. Die basische Lösung wurde mit weiterem Wasser verdünnt und mit Äthylacetat gewaschen und dann mit 2n-Salzsäure angesäuert und ergab ein Öl, das mit .Äthylacetat extrahiert wurde. Die Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum von dem gewaschenen Extrakt ergab das Rohprodukt, das zweimal aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wurde und ß-Methason-17-isobutyrat-21-dihydrogenphosphat lieferte. F = 16 7 bis.l70°C (Kofier), 7Ö£7n +65,5° ( c 1,0, Dioxan) λ
— — L) max»
23 7 ntn ( £ 15 200). · .
Analyse: (C^H^FOgP» -IH.,0).
Berechnet: G 55,7 K 6,8 P 5,5 %
Gefunden 55,7 6,5 5,5%
Beispiel 2
ß-Methason-17-valerat-21-dihydroqenphosphat Phosphoroxychlorid (40 g) wurde zu einer gerührten Lösung von ß-Methason-17-valerat (20 g) in trockenem Tetrahydrofuran (400 ml) zugegeben und die Mischung auf zwischen 0 und'-5°C gekühlt. Pyridin (3,4 ml) wurde zugegeben und die Temperatur langsam während einer Dauer von 3,5 Stunden auf Raumtemperatur erhöht. Nach weiteren 3 Stunden böi Raumtemperatur wurde die Mischung über Nacht bei 00C gehalten und dann weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur«
0Q9S2S/20S1
% ORIGINAL
- li -
Verdünnen mit kaltem Wasser (1 1) und Verdampfen des Tetrahydrofurans im Vakuum lieferte ein Öl, das mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der'gewaschene Extrakt wurde im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende Öl in wäßrigem Methanol gelöst und mit ln-Natriumhydroxydlösung auf pH 9,0 gebracht.' Die basische Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 2n-Salzsäure angesäuert und das ausgefallene Öl mit Äthylacetat reextrahiert. Verdampfung des Lösungsmittels lieferte das Rohprodukt, das nach zweimaliger Kristallisation aus Aceton ß-Methason-17-valerat-21-dihydrogenphosphat (12,42 g) ergab. P = 160 bis 163° (Kofier), /^ 7n + 60,1 (c 1,0 Dioxan) ^-mia„ 238 nm ( ε 16 200).
Analyse: (C27H38FO9P-IH2O-O,75 CH3-CO-CH3) Berechnet: C 56,8 H 7,3 P 5,3%
Gefunden: 56,8 7,0 5,3%
Die Gegenwart von Wasser und 0,75 Mol Aceton wurde spektroskopisch bestätigt. v
Das feingenahlene ß-Methason-17-valerat~21-dihydrogenphosphat (25,1 g) wurde in Wasser (200 ml) suspendiert und gerührt, während ln-Hydroxydlösung zugegeben wurde, bis der p„ 9,0 erreichte. Die klare Lösung wurde filtriert und gefriergetrocknet und lieferte ß-Methason-rl7-valerat~21-dinatriumphosphat, 76,8° (c 1,0, Dioxan) λ v 237 nm (£ 14 700).
ill 3Λ ·
Analyse: (C27H3692
Berechnet: C 49,5 H 6,5 %
Gefunden: 49,5 6,0 %
Beispiel 3
a) 906-ChIor-llß-hydroxy-17,21-(1'-isopropyl-1'-methoxymethylondioxy)-16ß-methylpreqna-l,4-dien-3,20-dion
Eine Lösung von 9oL -Chlor-.ieß-methyl-llß, 17,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion (500 mg) in Dioxan (20 ml) wurde mit Methyl-o-isobutyrat (1,0 ml) und Toluol-p-sulfonsäure (25 mq) behandelt. Nachdem die Reaktionsmischung etwa 30
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OBlGlNAL
Minuten bei Raumtemperatur gehalten worden war, wurde sie in verdünnte Natriumbicarbonatlösung, die wenige Tropfen Pyridin enthielt, gegossen und mit Äther extrahiert. ,Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und nach Zugabe eines Tropfens Pyridin im Vakuum eingedampft. Das Zerreiben des Rückstands mit kaltem Äther ergab den rohen Orthoester, der aus Äther-Aceton-Petroläther umkristallisiert worden war und 9 ei-Chlor-lGß-methylprednisolon-17,21-methyl-o-isobutyrat lieferte. F = 142°, /<>67D + 102° .· (c 0,7, Dioxan),A 239 nm ( b 15 500).
max.
• Analyse: (C27H270
Berechnet: C 65,8 H 7,6 Cl 7,2 %
Gefunden: 65,6 7,5 7,3%
b) 9 öl -Chlor-llß,21-dihvdroxv-17-isobutyryloxy-16ß~methylpreqna-l;4-dien-3 , 20^
Unkristallisiertes 9ot-Chlor-ieß-methylprednisolon-l?,21-methyl-o-isobutyrat (1,42 g) in Aceton (25 ml) wurde mit Wasser (3 ml) und 2n-Schwefelsäure (0,3 ml) behandelt. Nachdem die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gehalten worden war, wurde sie in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen und der ausgefallene Feststoff durch Filtration abgetrennt. Dieses feuchte Produkt wurde in Chloroform gelöst, getrocknet /(MgSO4) und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Kristallisation des Rückstandes aus Aceton-Petroläther lieferte Sc^-Chlor-ieß-methyl-prednisolon-lT-isobutyrat. F = 200 bis 2100C (Zers.), /od_7D + 106,5° (c 0,7, Dioxan),Amax 238 bis 239 nm (£ 15 300). V . .
Analyse: (c2( -H35 ClO6 ) 7, 4 Cl 7 ,4 %
Berechnet : C 65 ,2 H 7, 2 7 ,6,5%
Gefunden: 65 ,0
c) 9 oo-Chlor-ieß-methylprednisolon-l^-isobutyrat^l-dihydroqenphosphat
Pyrophosphorylchlorid (1,27 ml) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei -50°C gerührt, während eine Lösung von 906-Chlor-
0098i6/20ei
16ß-methylprednisolon-17-isobutyrat (2,0 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) tropfenweise während eines Zeitraumes von 15 Minuten zugegeben wurde. Die Temperatur ließ man auf -10°C steigen, und die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Verdünnen mit Wasser und Verdampfen des Tetrahydrofurans im Vakuum ergab ein Öl, das bei Kühlen auf 0° über Nacht auskristallisierte. Filtration dieses Materials und Umkristallisation aus wäßrigem Methanol lieferte 9cL -Chlor-16ß~methylprednisolon-17-isobutyrat-21-dihydrogenphosphat (1,2 g). F= 178 bis 181° (Zers.) (Kofier), n + 90,0° (c 1,0, Dioxan), Λ 238 nm ( t 16 000).
Analyse: (CocH-cC10_.P«2Ho0)
Berechnet: C 52,5 H 6,8 P 5,2 %
Gefunden: 52,6 6,3 5,0% '.
Beispiel 4
a) Dexamethason-17y21-methyl-o-isobutyrat
Eine Mischung von Dexamethason (4,0 g), Toluol-p-sulfonsäure (304 mg) und Methyl-o-isobutyrat (9,0 ml) in Dioxan (200 ml) wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gehalten und schließlich Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Verdünnen mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung lieferte das Rohprodukt, das nach Kristallisation aus Aceton/Petroläther Dexamethason-17,21-methyl-o-isobutyrat ergab. F = 212 bis 219° (Kofler), /öi_7D + 43,8° (c 1,0 Dioxan), -^maXt 237 nm ( 6 15 900). Analyse: (C27H37FOg)
Berechnet: C 68,05 H 7,8 % .
Gefunden: 67,7 7,7 %
b) Dexamethason~17-isobütyrat
Wasser (17 ml) und 2n-Schwefelsäure (1,1 ml) wurden zu einer Lösung aus Dexamethason-17,21~methyl-o-isobutyrat (4,35 g) in Aceton (170 ml) zugegeben,und die Mischung wurde 1,5
009021/2081
Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Etwa die Hälfte des . Lösungsmittels wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Wasser verdünnt, um den rohen 17-Ester zu liefern. Umkristallisation aus Aceton/Petroläther ergab Dexamethason-17-isobutyrat. F- 225 bis 235° (Kofier), /\7Ό.+ 4,9°
(c 1.3, Dioxan), X 238 nm ( £ 15 900), .- . .
77 7 max.
Analyse: (C0A
Berechnet: C 67,5 " H 7,6 %
Gefunden: 6 7,4 7,4 %
c) Dexamethason-17-isobutyrat-2.1-dihydroqenphosphat
9o6-Fluor-llß, 21-dihydroxy-17-isobutyryloxy-16 o^/-m ethylpregna-l,4-dien-3,20-dion (2,0 g) in Tetrahydrofuran (50,ml) wurde während eines Zeitraums von 15 Minuten bei -50 C zu einer Lösung von Pyrophosphorylchlorid zugegeben. Die Temperatur ließ man auf--100C steigen, und sie wurde dann 3,5 Stunden konstant gehalten. Nach Verdünnen mit kaltem Wasser wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen und das ausgefallene Öl, das beim Stehen kristallisierte, durch Filtration abgetrennt. Die Umkristallisation aus wäßrigem Methanol lieferte Dexamethason-17-isöbutyrat-21-dihydrogenphosphat (1,78 g; 76 % Ausbeute). F = 172 bis 175°C (Zers. ).
(Kofier), /oc7n + 3 7,5° (c 1,0, Dioxan), > 238nm, 7 — — υ 7 7 ' max.
( t> 16 700).
Analyse: (C0-H^FO0P-H0O)
Berechnet: C 55,7 H 6,8 P 5,5 %
Gefunden: 55,3 6,7 5,4%
Beispiel 5 Prednisolon-17-propionat-21-dihydrtoqenphosphat
Phosphoroxychlorid (1,8 ml) und dann Pyridin (0,28 ml) wurden zu einer gerührten Lösung von Prednisolon-17-propionat (1,5 g; in Tetrahydrofuran ("40 ml) bei 0 bis 5°C zugegeben und die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur gebracht. Nach 6,5
: . ... - 009826/2011
. SAD ORIGINAL
Stunden wurde die Lösung in Wasser gegossen, das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und das rohe Produkt durch ,Extraktion mit Äthylacetat isoliert. Dieses Material wurde in wäßrigem
' Methanol mit 0,1 n-Natriumhydroxyd auf-p„ 9,0 titriert und die Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit 2n-Salzsäure auf prange säuert und dann mit Äthylacetat extrahiert und ergab Prednisolon-17-propionat-21-dihydrogenphosphat
■ als Schaum (445 mg).
Ein Teil (84 mg) dieses Materials wurde in 10 ml Methanol in den Dimethylester übergeführt durch Behandlung mit ätherischem Diazomethan. Das Prednisolon-17-propionat-21-dirnethylphosphat, das durch präparative Dünnschichtchromatographie und Kristallisation aus Aceton/Petrolather greinigt wurde, hatte einen F = 162 bis 166°C (Kofier), X 242 nm (. & 14 400).
max«
Analyse; (C26H37O9P-OjS H2O)
Berechnet: C 58,5 H 7,2 %
Gefunden: 58,4 7,O %
Ein weiterer Teil (268 mg) des Dihydrogenphosphats wurde in Methanol (10 ml) und Wasser (25 ml) gelöst und mit 0,In-Natriuirihydroxydlösung auf p„ 9,0 titriert. Die klare Lösung wurde mit weiterem Wasser (100 ml) verdünnt und gefriergetrocknet und lieferte Prednisolon-17-propionat-21-dinatriumphosphat (280 mg). Λ _ 242 nm ( t 14 150).
Analyse: (C
Berechnet: C 48,4 H 6,3 P 5,2 %
Gefunden: ""48;3 5,6 4,9%
Beispiel 6 -.
ß-Methason-17-acetat-21-dihydroqenphosph£t
Eine Lösung von ß-Methason-17-acetat (2,0 g) in Tetrahydrofuran (70 ml) wurde zu einer Lösung Pyrophosphorylchlorid (1,27 ml) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei -5° bis 0° während
00982S/2061
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■-.·■; - 16 - Λ -
eines Zeitraums von etwa 15 Minuten zugegeben. Die Temperatur wurde 3 Stunden lang zwischen -5 und 0° gehalten, und dann wurde die Lösung in Wasser gegossen und das Tetrahydrofuran im Vakuum verdampft. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gekühlt und das kristallisierte Dihydrogenphosphat (1,9 g: 80 %) durch Filtration abgetrennt. Umkristallisation aus wäßrigem Aceton lieferte ß-Methason-17-acetat-21-dihydrogenphosphat vom F = 192 bis 194°C (Kofler). /"So7n + 6 7,3° (c 1,0 Dioxan),^, 238 nm ( L· 15 400). .
Anal^s_ej_ (C24H32FO9P" 1,5 H2O)
Berechnet: G53,2 H 6,5 P 5,7 %
Gefunden: ' 53,0 6,4 6,0%
Beispiel 7 ß-Methason-17-propionat-21-dlhydrogenphosphat
ß-Methason-17-propionat (2,0 g) in Tetrahydrofuran (90 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von PyrophosphorylChlorid (1,27 ml) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei -50° zugegeben. Die Temperatur ließ man langsam auf -10°C steigen und hielt sie dort 5 Stunden und ließ sie dann während 18 Stunden auf -4 steigen. Verdünnen der Mischung mit Wasser und Verdampfung des Tetrahydrofurans im Vakuum ergab ein Öl, das mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die Verdampfung des gewaschenen Extraktes und zweimalige Umkristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat lieferte ß—Methason-17-propionat-21-dihydrogenphosphat vom F = 171 bis 173° (Kofier).
Z^i7D + 66»°° (c i'i°» Dioxan).
Analyse: (C25H34FO9P-H2O) ' -
Berechnet: C 54,9 H 6,6 P 5,7%
Gefunden: 54,9 6,2 5,9 %
Beispiel 8 .
.ß~Methason-17-butyrat-21-dihy(TOCTenphosphat
Eine Lösung von ß-Methason-17-butyrat (4,0 g) in Tetrahydrofuran (80 ml) wurde unter Rühren bei -5° bis O0C zu einer Lösung von Pyrophosphorylchlorid (2;55 ml) in Tetrahydrofuran
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zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die Lösung in Wasser (200 ml) gegossen und das organische Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das abgeschiedene Öl, -das sich beim Stehen verfestigte, wurde durch Filtration abgetrennt, in Methanol (85 ml) und Wasser (40 ml) gelöst und mit 0,ln-Natriumhydroxydlösung auf p„ 9,0 titriert. Neutrales Material wurde durch Extraktion mit Äthylacetat entfernt und die wäßrige Schicht mit 2n-Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Spuren von Äthylacetat wurden im Vakuum entfernt und das kristalline Dihydrpgenphosphat (3,71 g) durch Filtration abgetrennt. Die Umkristallisation aus Isopropyläther/Methanol lieferte ß-Methason-17-butyrat-2l-dihydrogenphosphat vom F = 173 bis 177°C (Kofier). Γ00_7Ό · + 65,5° (c 1,0
Dioxan), X 23 8 ran ( S 15 800). .
' max
Analyse; COCH_CFOQP#1,5 Ho0)
Berechnet: C54,8H6,9P5,4%
Gefunden: 55,0 6,6 "5,1 %
Ein Teil des Dihydrogenphosphats (1 g) wurde in Wasser suspendiert und langsam mit 0,In-Natriumhydroxydlösung auf p„ 9,0 titriert. Die entstehende Lösung wurde gefriergetrocknet und das Produkt aus wäßrigem Aceton kristallisiert und lieferte ß-Methason-17-butyrat-21-dinatriumphosphat» /^_7D +54,0° (c 1,0 CHCl3). ;
Beispiel 9 ß-Methason-17~benzoat-21-dihydroqenphosphat
Phosphoroxychlorid (1,6 g) wurde zu einer Lösung von ß-Methason- 17-benzoat (801 mg) in trockenem Tetrahydrofuran gegeben und die Mischung in einem Eis-Salz-Bad gekühlt, Pyridin (0,13 ml) wurde zugegeben, und man ließ die Temperatur langsam auf Raumtemperatur ansteigen. Nach Feststellung der Beendigung der Reaktion (Dünnschichtchromatographie) wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossenund das Tetrahydrofuran im Vakuum verdampft. Das ölige Material, das beim Verreiben fest wurde, wurde durch Filtration abgetreni1t.ft Dieser schwachgelbe Feststoff wurde in
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-w - 18 -
wäßrigem Methanol suspendiert, und es- wurde O3In-Natriumhydroxydlösung bis zum'pjj 9,0 zugegeben- Die wäßrige. Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und dann"mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das ausgefallene Material mit Äthylacetat extrahiert. Die Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum lieferte ein Öl, das aus einem großen Volumen won Äther umkristallisiert wurde und ß-Methason-17-benzoat-21—diihydrogenphosphat ergab, F = 187 bis 190°C (Kofier)", /"Öc7D +.49,8° (c 0,7 Dioxan)
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von erfin-. dungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Beispiel A Hydrophobe Salbe
1. ß-Methason-17-valerat-21-dihydrogenpnospnat 0,1 Gewichts-%
2. Neomycinsulfat (nach Britischem Arzneibuch 0,5 "
3. flüssiges Paraffin (B.P.) IO "
4. weißes weiches Paraffin (B.P.) zu 100 "
Man mahlt die Komponente 1 mit einer Kugelmühle zu einer Teilchengröße, die 10 ,u nicht übersteigt, mit einer kleinen Menge von hitzesterilisiertem flüssigen Paraffin und verwendet den Rest des flüssigen Paraffins zum Ausspulen der Mühle. Man fügt zu der Suspension die vo/rher sterilisierte Komponente 4 zu, erwärmt zu einer weichen Schmelze bei etwa 37° und arbeitet die Komponente 2 ein, rührt mit einem Planetenmischer, bis die Bestandteile gleichmäßig verteilt sind und die Salbe sich bei etwa 300C verdickt. Man füllt sie in sterilisierte Tuben.
Beispiel B Hydrophile nicht-wäßrige Hautmittel
ß-Methason-17-valerat-21-hydrogenphosphat zu 0,05 % in gleichen Teilen von Macrogol-Salbe (B.P.C.) und PoIySfchylenglykol 15ÖÖ.
009825/2011
Man verreibt das feinverteilte aktive Material mit ein wenig der Salbengrundlage und verdünnt schrittweise mit der verbleibenden Grundlage, um eine gleichmäßige -Verteilung zu erzielen. .
Beispiel C Wäßrige Creme
ß-Methason-17-valerat-21-dinatriumphosphat O,5 Gewichts-%
Cetostearylalkohol (B.P.C5) 7,2 "
Cetomacrogol 1000 (B.P.C.) 1,8 "
flüssiges Paraffin 6,0 "
weißes weiches Paraffin 15,0 "
Chlorkresol 0,1 "
destilliertes Wasser zu 100 "
Man löst das Chlorkresol in GO Teilen hitzesterilisiertem Wasser bei etwa 900C und kühlt auf 65°C. Man löst den aktiven Bestandteil in den restlichen 10 Teilen kalten sterilisierten Wassers. Man schmilzt die Bestandteile der öligen Phase bei 90 C zusammen und kühlt auf 60°C. Man gibt die ölige Phase zur Chlorkresollösung und rührt schnell, bis die Emulsion abkühlt und sich bei etwa 40 bis 45°C verdickt. Man arbeitet langsam die ß-Methason-17-valerat-21-phosphat-Lösung ein und rührt die Mischung bei langsamer Geschwindigkeit weiter, bis sich die Creme bei etwa 300C verfestigt. Man füllt sie in sterilisiert reine Zinntuben.
Beispiel D
Lotion
ß-Methason-17-valerat-21-dinatriumphosphat 0,05 Gewichts-%
Carbopol 934+) (T.M.) 0,3 "
Diäthanolamin ungefähr 0,5 "
destilliertes Wasser- zu 100 Volumina
Carboxyvinylpolymere, geliefert von B.F. Goodrich Chemical Co. durch Honeywill & Stein Ltd., Devonshire House, Mayfair Place, London Wl. ■""'■-■' . »·■■ ■
00 982 5/20 81
ORIGINAL
Man dispergiert das Carbopol 934 in 90 Volumenteilen Wasser, erwärmt 10 Minuten auf 80°C und läßt auf Raumtemperatur abkühlen, Man gibt das Diäthanolamin langsam unter Rühren zu, bis Verdikkung eintritt und die Mischung einen p„ von 6,8 bis 7,0 hat. Man löst den aktiven Bestandteil in dem restlichen, vorher zum Sieden gebrachten und abgekühlten Wasser, gibt es zu der Lotionsgrundlage zu und mischt gut.
Beispiel E
Aerosolsprühmittel .
1. ß-Methason-17-valerat-21-dinatriumphosphat 5,0 mg
2. fraktioniertes Kokosriußöl zu · 1,20 g
3. Dichlordif luormethan :- 16,32 g
4. Trichlorfluormethan 24,48 g
Man mahlt die Komponente 1 in einer Kugelmühle mit einer kleinen Menge der Komponente 2 (die beide vorher in einem Exsikkator auf konstantes Gewicht getrocknet wurden) zu einer Teilchengröße von etwa 0,5 bis 5 ,u. Man verdünnt die Suspension mit dem restlichen Öl, mischt gut und verteilt es in geeignete Druckgefäße. Man fügt die Treibmittel in üblicher Weise zu und prüft das Füllgewicht und die Betätigungsvorrichtung.
Beispiel F Retentionseinlaufmittel
ß-Methason-17-valerat-21-dinatriumphosphat 0,001 % Gew./Volumen Nipastat #) T.M. 0,10 % " / "
destilliertes Wasser zu 100 Volumenteilen
Eine Mischung von Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylestern von p-Hydroxybenzoesäuren von den NIPA Laboratories Ltd., Treforest Trading Estate, near Cardiff, Wales.
009825/2061
Man sterilisiert das Wasser in der Hitze und löst, während es noch heiß ist, in ihm das Nipastat. Man kühlt und gibt das aktive Material zu und rührt, bis es sich gelöst hat. Man verteilt es in Mengen von 100 ml in übliche Plastikbeutel zur einfachen Anwendung.
Beispiel G .
Augen- und Ohrentropfen
ß-Methason-17-valerat-21-dinatriumphosphat 0,025 % Gew./Volumen Thiomersalat B.P. 0,005 % " / "
Natriumchlorid 0,6 % " /
Wasser zur Injektion B.P. zu 100 Volumenteilen.
Man löst die Feststoffe in dem Wasser zur Injektion; resterilisiert die Lösung durch Passieren durch ein Membranfilter und füllt sie aseptisch in kleine gelbbraune sterile Fläschchen, die mit geeigneten Augentropfern versehen sind.
Beispiel H
Küqelchen für aphthöse Geschwüre .
ß-Methason-17-valerat-21-dihydrogenphosphat 0,5 mg
Lactose 75,7 mg
Magnesiumstearat 0,8 mg
Akazienöl 3,0 mg
Man mahlt den aktiven Bestandteil zu einer sehr kleinen Teilchengröße von etwa 1 bis 5 μ und verdünnt schrittweise mit der Lactose. Man stellt eine 25%-ige Lösung des Akazienöls in Wasser her, erhitzt zum Sieden und kühlt ab. Man verwendet diese Lösung, um die Pulvermischung zu granulieren, passiert durch ein Sieb von einer Maschenweite von 1,405 mm (Nr. 12 mesh B.S.-Sieb) und trocknet in einem Vakuumofen bei 45°C zur Gewichtskonstanz. Man siebt die getrockneten Körnchen durch ein Sieb mit 0,776 mm Maschenweite (Nr. 20 mesh B.S.-Sieb) und mischt mit dem Magnesiumstearat. Man unterwirft die Körnchen einem
009325/20.11
BAD
' - 22 - '■.·■;
starken Druck mit bikonvexen 0,556 cm (7/32 inch)-Prägestempeln um 80 mg-Körnchen zu „erhalten. Man schützt die Tabletten vor Feuchtigkeit und Licht.
Beispiel I ·
Nasen- und Rachensprühmittel
1. ß-Methason-17-valerat-21-dinatriumphosphat 0,01 % Gew./Volumen
2. Neomycinsulfat ■ " 0,5 % "- / "
3. Natriumchlorid 0,5 % " / "
4. Destilliertes Wasser zu 100 Volumen-%
Man sterilisiert das destillierte Wasser in der Hitze und löst nach dem Abkühlen die "Komponenten 2 und 3 darin. Man stellt den pH auf 6,8 bis 7,0 mit Natriumhydroxyd ein und fügt zu dieser Lösung die Kompomente 1 zu und rührt zum Auflösen. Man filtriert und füllt in kleine, gut gefüllte Plastikbehälter mit passenden Sprüh- oder Tropfdusen. Man schützt vor Licht. '
Beispiel J · Orale Tablette
1. ß-Methason-17-valerat~21-dihydrogenphosphat 0,5 mg
2. Lactose B.P. 78,5
3. Akazienpulver B.P. 5,0
4. Maisstärke 10,0 "
5. Kartoffelstärke 5,0 "■''■
6. Magnesiumstearat " . 1,0 "
Man verringert die Teilchengröße der Komponente 1 auf weniger als 10 yU im Durchmesser und hauptsächlich auf 1 bis 5 n. Man mischt die Komponenten 2, 3 und" 5 zusammen und verdünnt die Komponente 1 mit der Mischung durch Verreiben. Man granuliert das Pulver mit der Komponente 4 als 10%-ige Stärkepaste und passiert die Masse durch ein Sieb mit "1,405 mm Maschenweite (Nr. 12 mesh B.Sf-Sieb)· Man trocknet das Granulat bei 37 bis 400C 2sur Gewichtskonstanz und siebt durch ein Sieb
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I! 11
mit 1,003 ram Maschenweite (Nr. 16 .mesh B.So-Sieb)o Man macht die Körnchen mit der Komponente 6 gleitfähig und preßt mit Pr'eßvorrichtungen mit einem Durchmesser von 0,63 mm (1/4 inch) zu 100 mg-Tabletten. Die Tabletten können mit einem leicht verteilbaren Überzug überzogen werden.
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Claims (1)

  1. P ate nt a η s ρ r Uc he
    1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    HO.
    CH2OPO(OH)2
    worin R^ eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkanoylgruppe mit A1 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomenoder eine Benzoylgruppe bedeutet und Y ein Fluor- oder Chloratom darstellt, und deren nicht-toxische wasserlösliche Salze. . ^;-=--"" V -■,-■■. ■
    2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die 16-Methylgruppe in der ß-Konfiguration steht, und deren nicht-toxische wasserlösliche Salze.
    3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Fluoratorn bedeutet, und deren nicht-toxische wasserlösliche Salze.
    4. Verbindungen der Formel 1 gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R. eine Alkanoylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren nicht-toxische wasserlösliche Salze.
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    5. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl- oder Isovalerylgruppe bedeutet, und deren nicht-toxische wasserlösliche Salze.
    6. ß-Methason-17-isobutyrat-21-dihydrogenphosphat und dessen nicht-toxische wasserlösliche Salze.
    7. ß-Methason-17-valerat-21-dihy.drogenphosphat und dessen nicht-toxische wasserlösliche Salze.
    8. 9 o^-Chlor-ieß-methylprednisolon-^-isobutyrat^l-dihydragenphosphat und dessen nicht-toxische wasserlösliche Salze.
    9. Dexamethason-17-isobutyrat-21-dihydrogenphosphat und dessen nicht-toxische wasserlösliche Salze.
    10. ß-Methason-17-acetat-21-dihydrogenphosphat und dessen nichttoxische v/asser lösliche Salze.
    11. ß-Methason-17-propionat-21-dihydrogenph^sp~h"air~-trn4 dessen nicht-toxische wasserlösliche Salze. -
    12. ß-Methason-17-butyrat-21-dihydrögenphosphat. und dessen nichttoxische wasserlösliche Salze. '
    13. ß~Methason-17-benzoat-21-dihydrogenphosphat und dessen nichttoxische wasserlösliche Salze.
    14. Verbindungen der Formel I gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form ihrer Alkalimetall- oder Ammoniumsalze vorliegen.
    15. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form ihrer Natriumoder' Kaliumsalze vorliegen.
    009825/2001 SAD original
    • - 26 - ■
    16. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form ihrer Dinatriumsalze vorliegen. ·
    17. Pharmazeutische Zusammensetzungen für die Human- und Veterinärpraxis, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil' mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 bis 13 oder deren nicht-toxische wasserlösliche Salze zusammen mit einem oder mehreren Trägerstoffen, Hilfsstoffen oder Bindemitteln enthalten.
    18. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur topischen Anwendung in der Human- oder Veterinärepraxis, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 . oder deren nicht-toxische wasserlösliche Salze zusammen mit einem topischen Trägerstoff hierfür enthalten.
    19.Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Salben, Lotionen, Cremes, Puder, Aerosolsprühmitteln, Suppositorien, Retenti'-
    , ,Vaginaleinlagen, Tropfen, buccalien Kügelchen oder Kaugumnfis" vorliegen»,.! , ^...;.-_■■
    2Oi Pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß Anspruch 18 oder 19,"dadurch gekennzeichnet,- daß sie 0,0001 bis 5 Gewichts»*· % des aktiv~en~Bestandteils enthalten.
    21. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,001 bis 0,5 Gewichts-% des aktiven Bestandteils enthalten.
    22. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,01 bis 0,25 Gewichts-% des aktiven Bestandteils enthalten.
    00 98 25/2 0 61 bad original
    23. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur innerlichen Anwendung in der Human- oder Veterinärpraxis, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 oder deren nicht-toxische wasserlösliche Salze zusammen mit einem Träger dafür enthalten. . .
    24. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form Dosierungseinheiten vorlie-
    . gen.
    25. Pharmazeutische ZusammenSetzung/en gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten, Kapseln, Ampullen, Flaschch-en ■ oder Suppositorien vorliegen.
    26. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosierungseinheit 0,05 bis 2,0 mg des aktiven Bestandteils enthält.
    7. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß jede Doseierungseinheit 0,25 bis 1,0 mg des aktiven Bestandteilsenthält.
    28. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 23 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,01 bis 50 % des aktiven Bestandteils enthalten,
    29. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 17 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein weiteres therapeutisches Mittel enthalten.
    30. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß das therapeutische Mittel ein antibakterielles Mittel ist.
    31. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I (wie in Anspruch 1 definLsrtLurid deren Salzen, dadurch
    BAD ORIGINAL
    - · . - 28 - .■.·■■
    gekennzeichnet, daß das Ausgangs-21-Hydroxysteroid mit Pyrophosphorylchlorid umgesetzt wird und die entstehende ' 21-Dichlorphosphorylsteroidverbindung zu einer Verbindung der Formel I oder deren Salz hydrolysiert wird.
    32ο Verfahren gemäß Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Ausgangs-21-Hydroxysteroids mit Pyrophsophorylchlorid in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
    33. Verfahren gemäß Anspruch .32, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder ein aliphätischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff ist. ■. ■ . - ' : V *; -
    34. Verfahren gemäß den Ansprüchen 31 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Ausgangs-21-Hydroxysteroids mit dem Pyrophosphorylchlorid bei einer Temperatur zwischen -50 C und 20 C durchgeführt wird.
    35. Verfahren gemäß, den Ansprüchen 31 bis 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse der 21-Dichlorphosphorylsteroidverbindung unter Verwendung eines Überschusses von Wasser durchgeführt wird.
    36. Verfahren nach den Ansprüchen 31 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse der 21-Dichlorphosphorylstero-. idverbindung in Gegenwart von Natriumhydroxvd, Kaliumhydroxyd oder Lithiumhydroxyd durchgeführt wird, um das Salz eines 21-Dihydrogenphosphats zu erhalten.
    37. Verfahren gemäß den Ansprüchen 31 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I -hergestellt wird, die dann in ein entsprechendes Salz übergeführt wird .
    38. Verfahren zur Herstellung von 21-Dihydrogenphosphaten von >-
    17-Acyloxy-20-keto-21-hydroxysteroidverbindungen und deren Salzen, dadurch xffikejnniißicJiijiet^ daß die Ausgangs-21-Hydroxy-
    T951790
    • - 29 -
    steroidverbindung mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart eines tertiären Amins umgesetzt wird und die entstehende .21-Dichlorphosphorylsteroidverbindung zu einem 21-Dihydrogenphosphatsteroid oder dessen Salz hydrolysiert wird.
    39. Verfahren gemäß Anspruch 3 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der 21-Hydroxysteroidverbindung mit Phosphoroxychlorid- in einem Lösungsmittel ausgeführt wird.
    40. Verfahren gemäß Anspruch 39,'dadurch gekennzeichnet, daß das Lösunsgmittel Tetrahydrofuran oder Dioxan umfaßt.
    41. Verfahren gemäß den Ansprüchen 38 bis 40, dadurch gekennzeichnet, daß das tertiäre Amin Pyridin, Triäthylamin, N-Methylmorpholin oder Dimethylanilin ist.
    42. Verfahren gemäß den Ansprüchen 38 bis 41, dadurch gekenn- !
    zeichnet, daß die Umsetzung der 21-Hydroxysteroidverbin- ι dung mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart einer mindestens j äqulmolaren Menge, des tertiären Amins, bezogen auf die 21-Hydroxysteroidverbindung, ausgeführt wird.
    43. Verfahren gemäß Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines molaren Überschusses des tertiären Amins ausgeführt wird.
    44. Verfahren gemäß den Ansprüchen 38 bis 43, dadurch gekennzeichnet, daß das Phosphoroxychlorid in molarem Überschuß verwendet wird,· bezogen auf die 21-Hydroxysteroidverbin-
    dung.
    45. Verfahren gemäß Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß das Phosphoroxychlorid in einem Überschuß von mindestens 3 MolHquivalenten verwendet wird.
    46. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß
    009826/20·! eAD orisinau
    das Phosphoroxychlorid in einem Überschuß von 4 bis 5 Moläquivalenten verwendet wird.
    47. Verfahren gemäß den Ansprüchen 38 bis 46, dadurch gekennzeichnet, daß die' Hydrolyse der 21-Dichlorphosphorylverbindung unter Verwendung eines Überschusses an Wasser ausgeführt wird.
    48. Verfahren gemäß den' Ansprüchen 38 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse der 21-Dichlorphosphorylsteroidverbindung in Gegenwart von Natriumhydroxyd ausgeführt wird, um ein Salz des 21-Dihydrogenphosphats herzustellen.
    49. Verfahren gemäß den Ansprüchen 38 bis 48 zur Herstellung von 21-Dihydrogenphosphaten von 1706-Acyloxysteroidverbindungen der Pregnanreihen, die eine Ketogruppe in der 3-Stellung, eine Doppelbindung in der 4-Stellung oder in der 1- und 4-Stellung, eine Keto- oder ß-Hydroxygruppe in der 11-Stellung und eine Ketogruppe in der 2O~Stellung enthalten, und deren Salzen.
    50.Verfahren gemäß Anspruch 49 zur Herstellung von 21-Dihydrogenphosphaten von 17-Acyloxysteroidverbindungen der Pregnanreihen, die zusätzlich ein Halogenatom in der 9-Stellung und/oder eine Alkyl- oder Methylengruppe in der 16-Stellung enthalten, und deren Salzen.
    51. Verfahren gemäß Anspruch 50 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I (wie in Anspruch 1 definiert) und deren Salzen.
    52. Verfahren gemäß den Ansprüchen 38 bis 51, dadurch gekennzeichnet, daß ein Dihydrogenphosphat hergestellt wird, das anschließend in sein Salz übergeführt wird·
    00 9 8 26/2081
DE1951790A 1968-10-14 1969-10-14 In 17-StelIung veresterte Steroid-21-phosphate der Pregnanreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Expired DE1951790C3 (de)

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