DE2904614A1 - Chlormethyl-17 alpha -acetoxy- 9 alpha -fluor-11 beta -hydroxy-16 beta -methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 beta -carboxylat, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Chlormethyl-17 alpha -acetoxy- 9 alpha -fluor-11 beta -hydroxy-16 beta -methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 beta -carboxylat, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungenInfo
- Publication number
- DE2904614A1 DE2904614A1 DE19792904614 DE2904614A DE2904614A1 DE 2904614 A1 DE2904614 A1 DE 2904614A1 DE 19792904614 DE19792904614 DE 19792904614 DE 2904614 A DE2904614 A DE 2904614A DE 2904614 A1 DE2904614 A1 DE 2904614A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- oxoandrosta
- diene
- fluoro
- acetoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
Description
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein entzündungswidriges bzw. anti—inflammatorisches
Steroid der Androstan-Reihe.
In der GB-PS 1 438 940. der gleichen Anmelderin werden entzündungshemmende
Steroide der allgemeinen Formel
OCOR~
beschrieben, worin
X ein Wasserstoff-, Chlor- odor Fluoratom bedeutet;
R eine ß-Hydroxygruppe, eine Oxogruppe oder (wenn X ein Chloratora
ist) ein ß-Chloratom darstellt;
R ein Wasserstoffatom, eine Methylengruppe oder eine α- oder
ß-Methylgruppe bedeutet;
R ein Wasserstoffatom oder eine C1 4-Alkylgruppe darstellt;
4
R eine Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodmethylgruppe oder eine Fluoräthylgruppe bedeutet und
R eine Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodmethylgruppe oder eine Fluoräthylgruppe bedeutet und
909832/0787
eine Einfachbindung oder Doppelbindung bezeichnet.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde eine neue Verbindung
gefunden, die in den breiten Rahmen der vorstehenden allgemeinen Formel I fällt und die im Vergleich mit nahekommenden Verbindungen,
wie sie speziell in der vorstehenden GB-PS beschrieben werden, besonders hevorragende Eigenschaften aufweist.
Bei der neuen Verbindung handelt es sich um Chlormethyl-Ί7aacetoxy-9a-fluor-llßhydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-I7ß-carboxylat.
Es hat sich gezeigt, daß diese Verbindung eine hohe topische anti-inflammatorische Wirksamkeit beim Menschen,
gemessen nach dem Mc-Kenzie-Patch-Test, in Verbindung mit einer relativ schwachen systemischen Wirksamkeit, wie sie beispielsweise
durch Verringerung des Thymus-Gewichts von Mäusen gemessen wird, aufweist. Wird dadrüber hinaus die Verbindung lokal
auf die Haut von Mäusen angewendet, so zeigt sie ein gutes Verhältnis der anti-inflammatorisehen Wirksamkeit, gemessen durch
Verringerung des durch Crotonöl induzierten Ödems,zur unerwünschten
systemischen, gemessen durch Verringerung der Hypothalamus-Hypophysen-adrenalen
Achse. Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung wertvoll ist zur lokalen Behandlung
von Entzündungen des Menschen und von Tieren, mit minimaler Neigung, unerwünschte systemische Nebenwirkungen hervorzurufen.
Die erfindungsgemäße neue Verbindung kann beispielsweise hergestellt
werden nach den in den GB-PSen 1 384 372 und 1 438 940 beschriebenen Verfahrensweisen.
So wird gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend erwähnten erfindungsgemaßen
Verbindung bereitgestellt, das darin besteht, die entsprechende 17a-Acetoxy-androstan-l7ß-carbonsäure (oder ein funktionelle-s
Äquivalent davon) oder Chlormethyl-l7a-hydroxy-androstan-l7ßcarboxylat
unter Bildung der erfindungsgemaßen Verbindung zu verestern.
909832/0787
So kann beispielsweise die erfindungsgemäße Verbindung hergestellt
werden durch Umsetzen eines Salzes der Stamm-17a-Acetoxy-l7ß-carbonsäure
mit einer Verbindung der Formel ClCHpY, worin Y ein geeigneter ersetzbarer Substituent ist, z.B. ein von
Fluor unterschiedliches Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Jod. Die bevorzugte Halogenverbindung ist Jodchlormethan.
Die vorstehend beschriebene Reaktion führt man vorzugsweise
durch unter Anwendung eines Alkalisalzes der Sta"nm-17ß-Carbonsäure,
z.B. eines Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Caesiumsalzes oder eines AmmoniumSälzes, wie des Trxäthylammoniumsalzes,
oder eines quaternären Ammoniumsalzes, wie des Tetrabutylammoniumsalzes,
zweckmäßig in einem polaren Lösungsmittel, insbesondere
einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie einem
Amid-Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid
oder Hexamethylphosphoramid, oder einem Sulfoxid-Lösungsmittel,
2.B. Dimethylsulfoxid, zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich
von 15 bis 10O0C.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäi3en Verbindung bereitgestellt,
das darin besteht, ein entsprechendes Jodmethyloder Brommethyl-I7ß-carboxylat einer Halogenaustauschreaktion
zu unterziehen, die dazu dient, den Halogensubsti-.uenten in der Halogenmethylgruppe durch Chlor zu ersetzen» So kann die
Chlormethyl-l7ß-carboxylat-Verbindung hergestellt werden aus der entsprechenden Jodme-chyl- oder Brommethyl-l7ß-carboxylat-Verbindung
durch Umsetzung mit beispielsweise einem Alkalimetall-,
Erdalkalimetall- oder einem Ammoniumchlorid, z.B. Lithiumchlorid. Vorteilhaft führt man die Reaktion in einem
Lösungsmittelmedium durch, das beispielsweise Aceton, Methyläthylketon,
Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid
oder Äthanol enthält.
Die 17a-Acetoxy-17ß-carbonsäure "kann nach dem in der GB-PS
1 384 372 beschriebenen Verfahren, wie im nachfolgend aufgeführten Herstellungsverfahren erläutert, hergestellt werden.
909832/0787
-6- 290A614
Alternativ kann das Stamm-17a-Hydroxy-l7ß-carboxylat, das der"
erfindungsgemäßen Verbindung entspricht, einer Veresterung der 17a-Hydroxylgruppe unterzogen v/erden, wobei das 17a-Hydroxy-17ß-carboxylat
beispielsweise hergestellt wird durch Veresterung der entsprechenden l7a-Hydroxy-17ß-carbonsäure mittels
der vorstehend beschriebenen Verfahrensweisen.
Die Veresterung der I7a-Hydroxygruppe bei der Herstellung der
neuen Androstan-Verbindung kann gegebenenfalls nach üblichen
Techniken erfolgen, z.B. durch Reaktion der Stamm-17a-Hydroxyverbindung
mit einem gemischten Anhydrid der Essigsäure, das beispielsweise in situ erzeugt werden kann durch Reaktion -von
Essigsäure mit einem geeigneten Anhydrid, wie Trifluoressigsäureanhydrid,
vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Katalysators, z.B. von p-Toluolsulfonsäure oder Sulfosalicylsäure.
Alternativ kann das gemischte Anhydrid in situ hergestellt v/erden durch Reaktion von Essigsäureanhydrid mit einer geeigneten
weiteren Säure, z.B. Trifluoressigsäure.
Die Veresterungsreaktion führt man vorteilhaft in einem organischen
Lösungsmittelmecium durch, wie Benzol, Methylenchlorid
oder einem Überschuß der bei der Bildung des gemischten Anhydrids verwendeten Carbonsäure, wobei man die Reaktion zweckmäßig
bei einer Temperatur von 20 bis loO°C durchfuhrt.
Alternativ kann die 17a-Hydroxygruppe verestert werden durch
Reaktion der Stamm- 17oc-H/droxyverbindung mit Essigsäureanhydrid
oder Acetylchlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von nicht-hydroxylischen Lösungsmitteln, z.B. Chloroform, Methylenchlorid
oder Benzol, und vorzugsweise in Anwesenheit eines stark sauren Katalysators, z.B. von Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure
oder eines stark sauren Kationenaustauscherharzes, z.B. Amberlite IR 120; zweckmäßig wird die Reaktion bei einer
Temperatur von 25 bis 100°C durchgeführt.
Zur. Herstellung des 17a-Esters der I7ß-Carbonsäure, die bei
der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung verwendet
werden kann, behandelt man vorzugsweise die Stamm-17a-Hydroxy-
909832/0787
-7- 29046U
17ß-carbonsäure mit Essigsäureanhydrid, gegebenenfalls in Anwesenheit
einer Base, wie Kaliumcarbonat« Diese Reaktion führt man zweckmäßig bei erhöhter Temperatur durch» Ein gebildetes
gemisches Anhydrid kann unter sauren (z.B. wäßrig-essigsauren) oder basischen (z.B. wäßriges Pyridin oder Diäthylamin/Aceton)
Bedingungen solvolysiert werden. Alternativ kann die Stamml7a-Hydroxy-17ß-carbonsäure
mit Acetylchlorid behandelt werden, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten
Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, und vorteilhaft in Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin, bevorzugt
bei einer niedrigen Temperatur, z.B. OC.
Wie dem Fachmann bekannt, kann es häufig zweckmäßig sein, die gewünschten Substituenten in den 17a- und 17ß-Stellungen in
einer Zwischenstufe bei der Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindung einzuarbeiten, wobei einer oder mehrere andere Substituenten
(oder eine Unsättigung). in einer späteren Stufe eingebracht werden.
Es werden auch pharmazeutische Zusammensetzungen (einschließlich veterinärmedizinischer Zusammensetzungen) 2,ur Anwendung
bei der entzündungshemmenden bzw. anti-inflammatorisehen Therapie
bereitgestellt, die die erfindungsgenriße Verbindung zusammen
mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Excipienten enthalten. Zusammensetzungen, die zur topischen
Verabreichung geeignet sind, sind wegen der hohen topischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung besonders bevorzugt.
Da die Verbindung jedoch bei geeignetem Verabreichungswege eine gewisse systemische Wirksamkeit aufweist, sind auch
Zusammensetzungen, die für die innere Anwendung hergesbellt
wurden, wertvoll.
So kann die aktive Androstan-Verbindung vorteilhaft formuliert werden zu Präparaten, die zur topischen Verabreichung geeignet
sind, wobei man sich eines töpischen Vehikels dafür bedient.
Der hier verwendete Ausdruck "topische Verabreichung" umfaßt auch eine Verabreichung durch Einblasen und Inhalation.
909832/0787
Beispiele für verschiedene Arten von Präparaten zur topischen Verabreichung sind Salben, Lotionen, Cremes, Pulver, Tropfen
(z.B. Augen- oder Ohrtropfen), Sprays (z.B. für die Nase, den Rachen, die Lunge oder die Haut), Suppositorien, Retentionsklistiere,
kaubare oder lutschbare Tabletten oder Pellets (z.B. zur Behandlung von aphthösen Ulcera), Kapseln oder Patronen
zur Anwendung in einem Inhalator oder Insufflator, und Aerosole (z.B. für die Nase, den Rachen oder die Lunge).
Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wäßrigen oder öligen Basis unter Zugabe von geeigneten Eindickungs- und/oder
Gelierungsmitteln und/oder Lösungsmitteln formuliert werden. Eine derartige Basis kann so beispielsweise Wasser und/oder
ein Öl, wie flüssiges Paraffin,oder ein pflanzliches Öl, wie Arachisöl oder Rizinusöl, oder ein Lösungsmittel, wie ein Polyäthylenglykol
mit einem mittleren Molekulargewicht im Bereich von 200 bis 600 oder einen Mono- oder Diäthylenglykolmonoäthyläther,
oder Propylencarbonat umfassen. Eindickungsmittel, die je nach der Natur der Basis verwendet werden können,
umfassen weiches Paraffin, Aluminiumstearat, Cetosteärylalkohol,
Polyäthylenglykole mit einem mittleren Molekulargewich im Bereich von 400C bis 6000, Wollfett und Bienenwachs
und/oder Glycerinmonostearat und/oder nicht-ionische Emulgiermittel.
Lotionen können formuliert werden mit einer wäßrigen oder öligen Basis und umfassen im allgemeinen auch eines oder mehrere
der folgenden Mittel, nämlich Emulgiermittel, Dispergiermittel, Eindickungsmittel, Lösungsmittel, farbgebende Mittel, Suspendiermittel
und Riechstoffe.
Pulver zur Anwendung auf der Haut können mit Hilfe jeglicher geeigneter Pulver-bzw. Puderbasis formuliert werden, z.B.
Talkum, Lactose oder Stärke. Tropfen können mit einem wäßrigen Vehikel formuliert werden,'das auch ein oder mehrere Dispergiermittel,
Suspendiermittel oder löslichmachende Mittel usw. enthält.
909832/0787
290A6U
Sprühzusammensetzungen können beispielsweise als wäßrige Lösungen oder Suspensionen oder als Aerosole formuliert werden
unter Zuhilfenahme eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dich lordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluoräthan,
Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases.
Kapseln und Patronen zur Anwendung in einem Inhalator oder einer Einblasvorrichtung aus beispielsweise Gelatine können
so formuliert werden, daß sie ein Pulvergemisch der erfindungsgemäßen Verbindung uud eine geeignete Pulverbasis, wie Lactose
oder Stärke, enthalten.
Der Anteil der aktiven Androstan-Verbindung in den erfindungsgemäßen topischen Zusammensetzungen hängt von der genauen Art
der herzustellenden Formulierungen ab, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 0,001 bis 5,0 Gewichts-%. Im allgemeinen
liegt jedoch der Gehalt für die meisten Mittelarten vorteilhaft im Bereich von 0,005 bis 0,5 % und vorzugsweise von 0,01
bis 0,25 %. Bei den Pulvern zur Inhalation oder zum Einblasen liegt der Gehalt jedoch im Bereich von 0,1 bis 2 %.
Die vorstehenden Formulierungen zur topischen Anwendung auf
die Haut können verwendet werden zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen von Menschen und Tieren, beispielsweise Ekzemen,
die normalerweise auf die Corticosteroid-Therapie ansprechen, sowie auch von weniger empfänglichen Erkrankungen,
wie die Psoriasis des Menschen.
Formulierungen zur Verabreichung durch Inhalieren oder Einblasen sind zur Verabreichung auf propylaktischer Basis an Menschen
bestimmt, die an allergischen und/oder entzündlichen Erkrankungen der Nase, des Rachens oder der Lungen, wie Asthma
und Rhinitis, einschließlich hohem Fieber, leiden. Aerosolformulierungen werden vorteilhaft so hergestellt, daß jede
abgemessene Dosis oder jedes abgemessene Blasvolumen des Aerosols 25 bis 200jig, vorzugsweise etwa 50 jig, der erfindungsgemäßen
Verbindung enthält. Die Verabreichung kann mehrfach täglich, beispielsweise zwei-, drei- oder viermal, er-
909832/0787
folgen, wobei beispielsweise jeweils 1, 2 oder 3 Dosierungen abgegeben werden. Die tägliche Gesamtdosis mit einem Aeroso-1
liegt im Bereich von 100 bis 2000 ug, vorzugsweise von 200 bis 800 ug. Die tägliche Gesamtdosis und die durch Kapseln und
Patronen in einem Inhalator oder einer Einblasvorrichtung
freigesetzte abgemessene· Dosis liegt im allgemeinen doppelt so hoch wie die von Aerosolformulierungen.
Patronen in einem Inhalator oder einer Einblasvorrichtung
freigesetzte abgemessene· Dosis liegt im allgemeinen doppelt so hoch wie die von Aerosolformulierungen.
Topische Präparate können durch einen oder mehrere Aufträge täglich
auf die erkrankte Fläche verabreicht werden; über Hautflächen können abschließende Wundverbände häufig vorteilhaft
sein.
Zur inneren Verabreichung kann die neue erfindungsgemäße Verbindung
beispielsweise zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung formuliert werden. Zur oralen Verabreichung können
Sirups, Elixiere, Pulver und Granulate verwendet werden, die in üblicher Weise formuliert werden können. Wie nachstehend
beschrieben, sind jedoch Dosiseinheitsformen bevorzugt.
Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in
sterilen wäßrigen oder öligen Vehikeln vorliegen, wobei geeignete ölige Vehikel Arachisöl und Olivenöl umfassen.
sterilen wäßrigen oder öligen Vehikeln vorliegen, wobei geeignete ölige Vehikel Arachisöl und Olivenöl umfassen.
Bevorzugte Formen für Mittel zur inneren Verabreichung sind Dosiseinheitsformen, d.h. Präparate in Einheitsform, wobei
jede Einheit eine gewünschte Dosis des aktiven steroids enthält. Derartige Dosiseinheitsformen enthalten 1 bis 20 mg,
vorzugsweise 2,5 bis 10 mg, des aktiven Steroids. Zur oralen Verabreichung geeignete Dosiseinheitsformen sind beispielsweise Tabletten, überzogene Tabletten und Kapseln. Zur parenteralen Verabreichung umfassen Dosiseinheitsformen versiegelte Ampullen oder Fläschchen, von denen jedes die gewünschte Dosis des Steroids enthält. Suppositorien, die beispielsweise mit üblichen Suppositor-iengrundlagen hergestellt werden können, stellen eine Dosiseinheitsform zur rektalen Verabreichung dar.
jede Einheit eine gewünschte Dosis des aktiven steroids enthält. Derartige Dosiseinheitsformen enthalten 1 bis 20 mg,
vorzugsweise 2,5 bis 10 mg, des aktiven Steroids. Zur oralen Verabreichung geeignete Dosiseinheitsformen sind beispielsweise Tabletten, überzogene Tabletten und Kapseln. Zur parenteralen Verabreichung umfassen Dosiseinheitsformen versiegelte Ampullen oder Fläschchen, von denen jedes die gewünschte Dosis des Steroids enthält. Suppositorien, die beispielsweise mit üblichen Suppositor-iengrundlagen hergestellt werden können, stellen eine Dosiseinheitsform zur rektalen Verabreichung dar.
909832/0787
-ii- 29046H
Die erfindungsgemäße Verbindung kann allgemein durch innere Verabreichung angewendet werden in solchen Fällen, bei denen
eine systemische adreno-corticale Therapie indiziert ist.
Allgemein ausgedrückt, können Präaparate zur inneren Verabreichung 0,05 bis 10 % des aktiven Bestandteils je nach der
Art des jeweiligen Mittels enthalten. Die tägliche Dosis kann von 2,5 bis 60 mg, z.B. 5 bis 30 mg, variieren je nach der zu
behandelnden Erkrankung r dem Verabreichungswege und der gewünschten
Behandlungsdauer. *
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel
enthalten, z.B. Methylhydroxybenzoat, Propylhydroxybenzoat, Thiomersal, Chlorkresol oder Benzalkoniumchlorid. Die erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen können auch andere aktive Bestandteile enthalten, wie antimikrobielle Mittel, insbesondere
Antibiotika, wie Neomycin, Nystatin, Gentamycin, Tetracycline und Cliochinol.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, Alle Temperaturen sind in 0C angegeben, und die organischen E:
trakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet.
lya-Acetoxy^g-fluor-llß-hydroxy-lSß-methyl-S-Qxoandrosta—l,4-dien-l7ß-carbonsäure
Eine Suspension von 5,0 g 9a-Fluor-llß,l7a-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbonsäure
und 2,11 g Kaliumcarbonat in 20 ml Aceton wurde gerührt und mit 19,4 ml Essigsäureanhydrid
versetzt und anschließend 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch mit 63 ml Wasser
behandelt und mit 3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
angesäuert, wobei etwa 1 Stunde .bei 0° gerührt wurde. Der Peststoff wurde gewonnen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum
bei 50° über Nacht getrocknet und anschließend in 114 ml Aceton suspendiert und mit 4,8 ml Diäthylamin behandelt.
909832/0787
-12- 29046U
Nach 30 Minuten wurde flüchtiges Material unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 107 ml Wasser behandelt;
600 ml Äthylacetat wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde mit ln-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert.
Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und weiter mit Äthylacetat extrahiert, die vereinten Äthylacetatphasen wurden gut
mit Wasser gewaschen.,, getrocknet und auf ein geringes Volumen
konzentriert. Das feste Produkt wurde gesf.mmelt, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum 2 Tage bei 60 getrocknet, wobei
man 4,916 g der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen
erhielt, \max (Äthanol) 239,5 nm (E^ ^n 337).
Ein Teil von 1,01 g der Titelsäure in 5 ml Methanol wurde mit 1,3 ml 2m-methanolischem Natriumhydroxid in 976 mg des Natriumsalzes
umgewandelt, das mit Äther ausgefällt wurde.
fluor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carbon
säuren
a) Tet ra-n-butyIammonium s alζ
Eine Suspension von 2,102 g der Titel-Androstan-l7ß-carbonsäure in 10 ml Chloroform wurde mit einer Lösung von 1,702 g
Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 394 mg Natriumhydroxid
in 10 ml Wasser vermischt und 30 Minuten gerührt. Die organische Schicht, die das Tetra-n-butylammoniumandrostan-l7ß-carboxylat
enthielt, wurde abgetrennt und direkt verwendet.
b) Caesiumsalζ
Eine Lösung von 944 mg Androstan-l7ß-carbonsäure in 20 ml Methanol wurde gerührt und mit 3,7 ml 20%-igem wäßrigen
Caesiumcarbonat behandelt, wobei man eine leicht trübe Lösung
vom pH-Wert 7 erhielt. Diese wurde zur Trockne verdampft, und der Rückstand wurde erneut zweimal aus Methanol
abgedampft und anschließend über Nacht im Vakuum getrocknet, wobei man das Caesiumsalz in Form eines Schaums von 1,592 g
erhielt, Xmax 241 nm (E* *m 196).
909832/0787
29046U
Chlormethyl-9g-fluor-llß,17g-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-.17ß-carboxylat
Ein Gemisch von 400 mg Natrium-9oc-f luor-llß, I7a-dihydroxy- 16ßmethyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carboxylat
und 0,36 ml Chlorjodmethan in 1,3 ml Hexamethylphosphoramid wurde 3 l/3 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Äthylacetat verdünnt und nacheinander 3 χ mit Wasser, Ix mit 5%-igem Natriumbicarbonat,
V/asser (auf den pH-Wert 5 bis 6) gewaschen, anschließend
getrocknet und zu 443 mg eines gelben Feststoffs verdampft. Dieser wurde mit Äthylacetat/Äther und dann mit
Äther (2 x) trituriert; die verbleibenden Flüssigkeiten wurden zu 230 mg eines Schaums verdampft, der einer präparat!ven
Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid in Chloroform-Aceton (40:1, vier Durcnläufe) unterzögen wurde unter
Bildung von 162 mg eines farblosen Schaums. Zwei Kristallisationen aus Aceton-Äther ergaben 37 mg des Titel-Chlormethylesters
vom F 174 bis 178°C (Zers., Kofier), Xm^v (Äthanol)
237,5 nm ( 6- 15 400). Die Mutterlaugen wurden gewonnen, verdampft,
und der Rückstand wurde zweimal aus wäßrigem Methanol kristallisiert unter Bildung einer zweiten Ausbeute von 69 mg
vom F 174 bis 178°C (Zers., Kofier).
Jodmethyl-l7a-acetoxy-9a-fluor-llß-hydroxy-16ß-rr,ethyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-l7ß-carboxylat
Eine Lösung von 1,056 g Chlormethyl-17a-acetoxy-9a-fluor-llßhydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-l7ß-carboxyl=3.t
und 3,774 g Natriumiodid in 30 ml Aceton wurde gerührt und 1,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde verdampft,
anschließend in Äthylacetat gelöst und mit Wasser, 10%-igem wäßrigen Natriumthiosulfat, Wasser, 5%-igem wäßrigen
Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet unter Bildung von 1,277 g eines gelben Schaums.
909832/0787
Das Produkt wurde nach präparativer Dünnschichtchromatographie (Chloroform-Aceton, 20:1, drei Durchläufe) als Schaum von
951 mg isoliert, und dieser wurde zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung des Titel-Jodmethylesters in Form von
677 mg blaßgelber Kristalle vom P 174 bis 176°C, [α]22 +18,6°
(c 1,10, Dioxan).
Brommethvl-17a~acetoxy-?g-fluor-llß-hydroxy-16ß-methYl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carboxylat
Eine Suspension von 250 mg Natrium-I7oc-acetoxy-9<x-fluor-llßhydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carboxylat
in 7,5 ml Hexamethylphosphoramid wurde mit 4,0 ml Dibrommethan
gerührt. Der Feststoff hatte sich nach etwa 15 Minuten gelöst, und die Reaktion war nach etwa 5 Stunden fast vollständig, was
durch Dünnschichtchromatographie gezeigt wurde (Siliciumdioxid, Chloroform-Aceton 4:1). Nach 5,5 Stunden wurde das Gemisch mit
5%-igem Natriumbicarbonat verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert;
die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Schaum von 291 mg verdampft.
Präparat!ve Schichtcnromatographie (Siliciumdioxid, Chloroform-Aceton
4:1, drei Durchläufe) ergab 70 mg des weniger polaren geringeren Produkts in Form von Kristallen; zwei Umkristallisationen
aus Aceton ergaben 42 mg des Titel-Brommethyl-17a-acetoxy-androstan-l7ß-carboxylats
in Form von farblosen Kristallen, F = 199 bis 200° (Zers., Kofier), [a]D +25° (c 0,51, Dioxan), was sich durch Dünnschichtchromatographie
an Siliciumdioxid (Chloroform, acht Durchläufe) und H NMR als etwa 90 % rein erwies.
Die folgernden Beispiele erläutern die Herstellung der erfin—
dungsgemäßen Verbindung.
(a) 976 mg Natrium-^cc-acetoxy^a-fluor-llß-hydroxy-ieß-methyi-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carboxylat
wurden in 5 ml Hexamethylphosphoramid mit 0,8 ml Chlorjodmethan während
909832/0787
19 Stunden und anschließend mit weiteren 0,8 ml Reagens
während weiterer 4,5 Stunden behandelt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat und Äther verdünnt und mit Wasser, 5%-iger
Natriumbicarbonatlösung, Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen,
getrocknet und verdampft unter Bildung von 664 mg der nicht-sauren Fraktion. Durch Umkristallisieren aus
Aceton erhielt man 472 mg farbloser Kristalle des gewünschten Chlormethylesters. Ein Anteil von 170 mg, umkristallisiert
aus Aceton, ergab eine analytische Probe von 144 mg, [a]D +32,7° (Dioxan c 0,308), \max (Ätharol) 239 nm
( £15 100).
(b) Die Natrium-, Caesium- und Tetra-n-butylammoniumsalze der
^a-Acetoxy^oc-fluor-llß-hydroxy-ieß-methyl-S-oxoandrostal,4-dien-l7ß-carbonsäure
wurden in gleicher Weise wie vorstehend unter (a) beschrieben mit Chlorjodmethan behandelt,
wobei das Löungsmittel und die Reaktionszeit in der folgenden Tabelle aufgeführt sind. In den Versuchen, die mit dem
Natriumsalz durchgeführt wurden, wurde Lithiumchlorid nach der Umsetzung zugesetzt. Die Menge des gewünschten in dem
Reaktionsgemisch vorliegenden Chlormethylesters wurde durch HPLC oder TLC (Dünnschichtchromatographie) angezeigt.
909832/0787
290-46U
Als Ausgangs | Lösungs | ClCH2I | Zeit | LiCl- | Roh | Produkt |
material, ver wendetes 17ß- |
mittel | Mol- | (Std.) | (MoI- Äqu. ) |
pro- - dukt + Aus- beute |
analyse |
Carboxylat- salz |
Aqux- valen- I |
zuge setzt |
(Gew.- | erfin- | ||
te | nach d | dungs- | ||||
Reakt. | 105 | gem.Pro dukt |
||||
Natrium | (Me2N)3PO | 2,0 | 1,5 | 3 | 91,5 | 80 |
Il | Me2SO | 2,1 | 23;5 | 3 | 94 | 68 |
Il | Me2N.COCH3 | 2,1 | 23,5 | 3 | 88 | 61 |
Il | Me2N.CHO | 2,1 | 23,5 | 3 | 96(th) | 60 |
Caesium | (Me2N)3P0 | 2,0 | 5 | - | 115 | ~ 9 O^ Vf |
Il | Me2NCHO | 2,0 | 33,5 | - | 106 . | V /v/ 5 vor |
BuJi | CHCl3 | 2,7 | 69 | - | V •v30 |
"j" Gew./Gew., falls nicht anders angegeben
:p Bewertet durch HPLC oder, falls als ("^) angegeben, durch
Dünnschichtchromatographie (angenähert) hinsichtlich der feststellbaren Verunreinigungen durch Sichtbarmachung durch
Ultraviolettabsorption bzw. Fluoreszenzlöschung (254 nm).
Ein Gemisch von 50 mg Jodmcthyl-l7a-acetoxy-9a-fluor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-l7ß-carboxylat
und 38 mg Iithiumchlorid in 0,5 ml Hexamethylphosphoramid wurde 1 Stunde
bei Raumtemperatur gerührt. Durch Vergleich mit einer authentischen Probe in der Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid
in Chloroform-Aceton (10:1, zwei Durchläufe) zeigte sich, daß
die resultierende biaßgelbe Lösung den gewünschten Chlormethylester
enthielt: es verblieb kein Ausgangs-Jodmethylester.
1 mg Chlormethyl-9a-fluor-llß,l7a-dihydroxy-l6ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-l7ß-carboxylat
wurde mit einem Teil von 0,1 ml eines Gemischs, hergestellt aus 1 ml Eisessig, 0,2 ml Trifluoressigsäureanhydrid
und 0,025 ml einer Lösung von wasserfreier
909832/0787
29046U
— "X / —
Toluol-p-sulfonsäure in Chloforom (Konzentration etwa 80 mg/ml)
behandelt. Das Steroid-Reaktionsgemisch wurde anschließend ♦
23 Minuten auf 78 bis 80 C erwärmt. Die resultierende Lösung wurde gekühlt und mit 0,5 ml 2n-Natriumcarbonatlösung behandelt
und anschließend mit 3 χ 0,3 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten
Extrakte wurden unter einem Stickstoffstrom verdampft,
und der Rückstand wurie in Chloroform zur Bewertung durch Dünnschichtchromatcgraphie
an Siliciumdioxid gelöst. Es verblieb kein Ausgangs-Steroid, und das Hauptprodukt zeigte sich als
identisch mit einer £uthentischen Probe des gewünschten Chlormethyl-17a-acetoxyandrostan-l7ß-carboxylats,
wobei man sich der Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid in ztvei Lösungsmittelsystemen
bediente [Chloroform-Aceton (4:1) und Äthylacetat-Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) (1:1)J.
Eine Suspension von 250 mg Natrium-l7a-acetoxy-9c-fluor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-l7ß-carboxylat
in 7,5 ml Hexamethylpho sphor amid wurde mit 3,64 ml Chlorbrommethan gerührt. Der Feststoff hatte sich nach 15 Minuten gelöst, und die Bewertung
durch Dünnschichtchromatographie [Siliciumdioxid, Chloroform-Aceton (4:1)] nach i.,5 Stunden zeigte, daß eine fast vollständige
Reaktion abgelaufen war unter Bildung eines einzigen Ha-'ptprodukts, das äquipolar mit einer authentischen Probe des
gewünschten Chlormethylesters war. Nach 3,25 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml Äthylacetat und 100 ml 5%-iger Natriumbicarbonatlösung
verdünnt. Die wäßrige Phase wurde weiter mit 2 χ 20 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinten Extrakte
wurden mit 3 χ 20 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu 255 mg eines farblosen kristallinen Feststoffs verdampft,
der sich durch das protonenmagnetische ResonanzSpektrum in Deuterochloroform
als der gewünschte Chlormethylester, solvatisiert
mit Hexamethylphosphoramid (etwa l/3 Mol) erwies.
Eine Suspension von 250 g Natrium-17a-acetoxy-9a-fluor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-l7ß-carboxylat
in 7,5 ml Hexa-
909832/0787
_ 18 - 29046U
tnethylphosphoramid und 3,59 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur
gerührt. Nach 5 Minuten resultierte eine klare Lösung: nach 16 Stunden zeigte die Dünnschichtchromatographie
an Siliciumdioxid in Chloroform-Aceton (4:1) eine etwa 50%-ige
Umwandlung in ein Gemisch von zwei Produkten in etwa gleichen Mengen, von denen eines, identisch mit dem gewünschten Chlormethylester
war.
5 mg Brommethyl-lVa-acetoxy^oc-fluor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carboxylat
und 4 mg Lithiumchlorid in 0,05 ml Hexamethy!phosphoramid wurden miteinander 64 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Die Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid in Chloroform(fünf Durchläufe) zeigte, daß kein
Ausgangs-Brommethylester verblieb und daß er ganz in den gewünschten Chlormethylester umgewandelt worden war, was durch
oinen Vergleich mit einer authentischen Probe angezeigt wurde.
Die folgenden Beispiele (A) bis (D) veranschaulichen topische Formulierungen gemäß der Erfindung. In jedem Beispiel ist der
aktive Bestandteil Chlormethyl-17a-acetoxy-9a-fluor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-l7ß-carbcxylat.
Beispiel (A)
Salbe
Aktiver Bestandteil 0,1 % Gew./Gew.
flüssiges Paraffin B.P. 10 % Gew./Gew.
weiches weißes Paraffin zur Bildung von 100 Gewichtsteilen
Der aktive Bestandteil wird mit einer geringen Menge des flüssigen
Paraffins in der Kugelmühle behandelt, bis die Teilchengröße auf 95 %y bezogen auf die Anzahl, unter 5pm verringert
ist. Die Paste wird verdünnt und aus der Mühle mit dem verbleibenden flüssigen Paraffin gespült und vermischt, und die Suspension
wird bei 50 C zu dem geschmolzenen weißen weichen Paraffin gefügt. Es wird bis zur Abkühlung gerührt unter Bildung einer
homogenen Salbe.
909832/0787
_19- 29046U
Beispiel (B) Creme
Aktiver Bestandteil Cetostearylalkohol
Cetomacrogol 1000 weißes weiches Paraffin flüssiges Paraffin Chlorkresol saures Natriumphosphat
gereinigtes Wasser
Das Chlorkresol und das saure Natriumphosphat werden in dem Wasser bei etwa 70 bis 75°C gelöst. Die Wachse werden bei etwa
55 bis 70 C miteinander verschmolzen und unter Rühren zu der wäßrigen Phase gefügt, wenn diese auf 65 bis 70 C abgekühlt ist.
Das Steroid wird mikrozerkleinert (Teilchengröße wie in BPC 1973, Seite 911 für Ultra-Pine powder definiert) und in einem
Anteil des flüssigen Paraffins dispergiert. Die Steroid-Suspension
und der Rest des flüssigen Paraffins werden zu der Basis unter Rühren bei 60 bis 65°C gefüc
Rühren auf Raumtemperatur gekühlt.
Rühren auf Raumtemperatur gekühlt.
% | Gew./Gew. |
10,0 | |
2,5. | |
10,0 | |
10,0 | |
0,1 | |
0,5 | |
auf | 100,0 |
unter Rühren bei 60 bis 65°C gefügt. Das Präparat wird unter
pro Dosis
%
Gew./Gew.
Aktiver Bestandteil 0,05 mg 0,059
Pluortrichlormethan 25,5 mg 30,0
Dichlordifluormethan auf 85,0 mg auf 100,0
Der aktive Bestandteil wird mikrozerkleinert (Teilchengröße wie
in BPC 1973, Seite 911 für Ultra-Fine Powder definiert) und in dem Fluortrichlormethan dispergiert. Diese Suspension wird in
Aluminium-Aerosol-Behälter gefügt, der Kopfraum wird mit gasförmigem Dichlordifluormethan zum Ausschluß von Luft gespült,
909832/0787
290A6H
und das geeichte Aerosolventil wird in den Behälter in Stellung gebracht. Flüssiges Dichlordifluormethan wird durch
das Meßventil unter Druck auf das Gewicht gepumpt.
Inhalationskapsel (100 üg/Dosis)
pro Kapsel % Gew./Gew.
Aktiver Bestandteil 0,1 mg 0,4
Lactose auf 25,0 mg auf 100,0
Der aktive Bestandteil wird mikrozerkleinert (Teilchengröße wie
in BPC 19 73, Seite 911 für Ultra-Fine powder definiert) und mit Lactose in den in der vorstehenden Formulierung angegebenen
Anteilen vermischt. Die Steroid-Lactose-Mischung wird in harte Gelatine-Kapseln gefüllt, die mit einer Inhalationsvorrichtung
verabreicht werden.
909832/0787
Claims (1)
- Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assroann - Or. » Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dip!.-mg. F. Kiingseisen - Dr. F. Zumstein jun.80OO München 2 ■ BräuhausstraQe 4 · Telefon Sammel-Nr. 22 53 41 - Telegramme Zumpat ■ Telex S 29 97912/N
Cortisone 204Patentansprüche1. Chlormethyl-lyoc-acetoxy^a-fluor-llß-hydroxy-lGß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carboxylat.\ 2.| Verfahren zur Herstellung von Chlormethyl-lVa-acetoxy-Sa- ^-' fluor-llß-hydroxy-loß-methyl-S-oxoandrosta-l^-dien-lVßcarboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder(A) 17a-Acetoxy-9a-fluor-liß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4~dien-17ß-carbonsäure (oder ein funktionelles Derivat davon) oder Chlormethyl-9a-fluor-llß,17adihydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-l7ß-carboxylat unter Bildung der gewünschten Verbindung verestert oder(B) Jodmethyl- oder Brommethyl-17a-acetoxy-9a-fluor-llßhydroxy-l6ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17p-carboxylat einer Halogenaustauschreaktion unterzieht, die zum Ersatz des Halogensubstituenten in der Halogenmethylgruppe durch Chlor dient.3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz der l7a-Acetoxy-9a-fluor-llß-hydroxy-löß-mcthyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-Ct<rbonsäure mit einer Verbindung der Formel ClCHpY umsetzt, worin X ein von Fluor unterschiedliches Halogenatom ist.4. Verfahren nach Anspruch 3t dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Jod- oder Bromatom ist.909832/07875. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Chlormethyl-9a-fluor-llß,^a-dihydroxy-ieß-methyl-S-oxoandrosta-l,4-dien-l7ß-carbocylat mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid oder einem gemischten Anhydrid der Essigsäure umsetzt.6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Jodmethyl- oder Brommethyl-I7oc-acetoxy-9a-fluor-llß-hydroxy-löß-methyl-S-oxoandrosta-l^-dien-lVß-carboxylat mit einem Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder einem Ammonium- oder quaternären Ammoniumchlorid umsetzt.7* Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als aktiven Bestandteil Chlormethyl-17a-acetoxy-9a-fluor-llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-l7ß-carboxylat zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Excipienten.8. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 7 zur Anwendung bei der topischen Behandlung von Entzündungen, die den aktiven Bestandteil zusammen mit einea dafür geeigneten topischen Vehikel enthalten.9. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch'7, enthaltend den aktiven Bestandteil zusammen mit einem für die innere Verabreichung geeigneten Vehikel.909832/0 787
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB513178 | 1978-02-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2904614A1 true DE2904614A1 (de) | 1979-08-09 |
Family
ID=9790294
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19792904614 Withdrawn DE2904614A1 (de) | 1978-02-08 | 1979-02-07 | Chlormethyl-17 alpha -acetoxy- 9 alpha -fluor-11 beta -hydroxy-16 beta -methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 beta -carboxylat, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS54145648A (de) |
AT (1) | AT367771B (de) |
AU (1) | AU520827B2 (de) |
BE (1) | BE873996A (de) |
CA (1) | CA1129407A (de) |
CH (1) | CH639669A5 (de) |
DE (1) | DE2904614A1 (de) |
DK (1) | DK145578C (de) |
ES (1) | ES477523A1 (de) |
FI (1) | FI790403A (de) |
FR (1) | FR2422688A1 (de) |
IE (1) | IE47814B1 (de) |
IL (1) | IL56613A (de) |
IT (1) | IT1114534B (de) |
NL (1) | NL7900967A (de) |
NZ (1) | NZ189586A (de) |
PT (1) | PT69192A (de) |
SE (1) | SE435626B (de) |
YU (1) | YU26779A (de) |
ZA (1) | ZA79538B (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3126732A1 (de) * | 1980-07-10 | 1982-03-25 | Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo | Steroide, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, enthaltend die steroide |
WO2012056201A2 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-03 | Hovione Inter Limited | Electrophilic reagents for monohalomethylation,their preparation and their uses |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5237070A (en) * | 1985-07-22 | 1993-08-17 | Riker Laboratories, Inc. | Substituted DI-t-butylphenols |
JP4847112B2 (ja) * | 2005-11-29 | 2011-12-28 | 株式会社マキタ | 園芸バリカン |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1384372A (en) * | 1971-01-20 | 1975-02-19 | Glaxo Lab Ltd | Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids |
GB1438940A (en) * | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
-
1979
- 1979-02-06 IT IT47909/79A patent/IT1114534B/it active
- 1979-02-07 ZA ZA79538A patent/ZA79538B/xx unknown
- 1979-02-07 ES ES477523A patent/ES477523A1/es not_active Expired
- 1979-02-07 FR FR7903085A patent/FR2422688A1/fr active Granted
- 1979-02-07 IL IL56613A patent/IL56613A/xx unknown
- 1979-02-07 SE SE7901100A patent/SE435626B/sv unknown
- 1979-02-07 FI FI790403A patent/FI790403A/fi unknown
- 1979-02-07 PT PT7969192A patent/PT69192A/pt unknown
- 1979-02-07 IE IE236/79A patent/IE47814B1/en unknown
- 1979-02-07 NL NL7900967A patent/NL7900967A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-02-07 NZ NZ189586A patent/NZ189586A/xx unknown
- 1979-02-07 JP JP1317379A patent/JPS54145648A/ja active Pending
- 1979-02-07 CH CH121779A patent/CH639669A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-07 YU YU00267/79A patent/YU26779A/xx unknown
- 1979-02-07 CA CA321,032A patent/CA1129407A/en not_active Expired
- 1979-02-07 AT AT0092379A patent/AT367771B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-07 DK DK50179A patent/DK145578C/da active
- 1979-02-07 BE BE0/193318A patent/BE873996A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-07 DE DE19792904614 patent/DE2904614A1/de not_active Withdrawn
- 1979-02-08 AU AU44084/79A patent/AU520827B2/en not_active Ceased
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3126732A1 (de) * | 1980-07-10 | 1982-03-25 | Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo | Steroide, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, enthaltend die steroide |
WO2012056201A2 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-03 | Hovione Inter Limited | Electrophilic reagents for monohalomethylation,their preparation and their uses |
US9290446B2 (en) | 2010-10-27 | 2016-03-22 | Hovione Inter Limited | Electrophilic reagents for monohalomethylation, their preparation and their uses |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL56613A0 (en) | 1979-05-31 |
YU26779A (en) | 1983-01-21 |
DK145578C (da) | 1983-05-09 |
CA1129407A (en) | 1982-08-10 |
SE435626B (sv) | 1984-10-08 |
AU520827B2 (en) | 1982-03-04 |
IE47814B1 (en) | 1984-06-27 |
ES477523A1 (es) | 1979-07-16 |
BE873996A (fr) | 1979-08-07 |
AT367771B (de) | 1982-07-26 |
FR2422688B1 (de) | 1982-07-16 |
CH639669A5 (en) | 1983-11-30 |
DK50179A (da) | 1979-08-09 |
IT1114534B (it) | 1986-01-27 |
AU4408479A (en) | 1979-08-16 |
IL56613A (en) | 1982-12-31 |
ATA92379A (de) | 1981-12-15 |
ZA79538B (en) | 1980-02-27 |
NL7900967A (nl) | 1979-08-10 |
FI790403A (fi) | 1979-08-09 |
FR2422688A1 (fr) | 1979-11-09 |
JPS54145648A (en) | 1979-11-14 |
IE790236L (en) | 1979-08-08 |
NZ189586A (en) | 1981-01-23 |
IT7947909A0 (it) | 1979-02-06 |
DK145578B (da) | 1982-12-13 |
SE7901100L (sv) | 1979-08-09 |
PT69192A (en) | 1979-03-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2202691A1 (de) | Steroidverbindungen | |
EP0004975B1 (de) | Corticoid-17-Alkylcarbonate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel gegen Dermatosen | |
CH619968A5 (de) | ||
DE2655570A1 (de) | Neue polyhalogensteroide und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2538627A1 (de) | Steroidverbindungen | |
EP0470617A2 (de) | In 17-Stellung substituierte Corticoid-17-alkylcarbonate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2718872C2 (de) | ||
DE2222491C3 (de) | Steroid-21-salpetersäureester der Pregnanreihe, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben | |
DE2538595A1 (de) | Steroidverbindungen | |
DE3336292C2 (de) | ||
DE2904614A1 (de) | Chlormethyl-17 alpha -acetoxy- 9 alpha -fluor-11 beta -hydroxy-16 beta -methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 beta -carboxylat, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE2826257C3 (de) | Hydrocortison-17,21-diester und Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie Hydrocortison -17-propionat als Zwischenprodukt | |
DE2365992C3 (de) | 6&alpha;-Fluor-17,21-dihydroxy-16&beta;-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat und Verfahren zu dessen Herstellung | |
DE2743069A1 (de) | Verfahren zur herstellung von mehrfach halogenierten steroiden | |
DE2340656A1 (de) | Steroidverbindungen | |
DE2630270A1 (de) | 21-acetale und gemischte 21-acetale von steroid-21-aldehyden, zwischenprodukte und verfahren zur herstellung derselben | |
EP0011121B1 (de) | Hydrocortisonester, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DD247681A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 16,17-acetalsubstituierten androstan-17 beta- carbonsaeureestern | |
AT401521B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen androstancarbothioaten | |
DE3040200C2 (de) | ||
AT395428B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen androstancarbothioaten | |
EP0011134B1 (de) | Hydrocortison-orthoester, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE3105307C2 (de) | ||
DE2508136C3 (de) | Neue Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE1593517C2 (de) | 17alpha,21-Diester des 9alpha,11ss-Dichlor-16alpha-methyl-1,4-pregnadien-17alpha,21-diol-3,20-dions,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Mittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |