DD247681A5 - Verfahren zur herstellung von 16,17-acetalsubstituierten androstan-17 beta- carbonsaeureestern - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Androstan-17-carbonsaeureestern der allgemeinen Formel oder stereoisomere Verbindungen derselben. Die durch das erfindungsgemaesse Verfahren hergestellten 16,17-acetalsubstituierten Androstan-17 bcarbonsaeureester koennen fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin zu Praeparaten zur Behandlung von Entzuendungen, allergischen Symptomen, Skelettmuskelsymptomen oder dermatologischen Symptomen verarbeitet werden. Formel

Description

Die durch - das~ -- erfindungsgemäße^ "Verfahren .-her ge stellten 16,17-acetalsubstitiaierten- - Androstan-17 B -carbonsäureester können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Präparaten zur Behandlung von Entzündungen, allergischen Symptomen, Skelettmuskelsymptomen oder dermatologischen Symptomen verarbeitet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen 35

Es ist bekannt, daß bestimmte Glucocorticosteroide (GCS) für die lokale Therapie von Entzündungen, allergischen oder immunologischen Erkrankungen in den Atemwegen (z. B. Asthma,

Rhinitis), in der Haut (Ekzeme, Psoriasis) oder in den Eingeweiden (von Geschwüren begleitete Kolitis, Morbus Crohn) verwendet werden können. Mit einer solchen lokalen Glucocorticoidtherapie bekommt man klinische Vorteile gegenüber einer allgemeinen Therapie (beispielsweise mit Glucocorticoidtabletten), insbesondere bezüglich einer Verminderung der unerwünschten Glucocorticoideffekte außerhalb des erkrankten Bereiches. Um solche klinischen Vorteile, beispielsweise bei einer ernsthaften Atemwegerkrankung, zu erreichen, müssen die GCS ein geeignetes pharmakologisches Profil haben. Sie sollten hohe Glucocorticoideigenaktivität an der Anwendungsstelle, aber auch eine rasche Inaktivierung beispielsweise durch Hydrolyse im Zielorgan oder nach der Aufnahme im allgemeinen Kreislauf haben.

Da eine Bindung von GCS an den Glucocorticoidrezeptor eine Voraussetzung für ihre entzündungshemmenden und antiallergischen Wirkungen ist, kann die Fähigkeit von Steroiden, ihre Rezeptoren zu binden, als eine geeignete Methode zur Bestimmung der biologischen Aktivität von GCS verwendet werden. Eine direkte" Wechselbeziehung zwischen der Affinität von GCS gegenüber dem Rezeptor und ihren entzündungshemmenden Wirkungen wurde unter Verwendung des Ohrenödemtests bei der Ratte gezeigt "(Correlation between chemical structure, --receptor bindung, and biological activity of some novel, highly active, 16 a , 17 ά -acetalsübsti-tuted -glucocorticoids, -E. Dahlberg, A. Thalen, R. Brattsand, J-Ä Gustafsson, U. Johanrsson, K. Roempke, - and T. Saartok,- MoI-Pharmacol. 25,-1984, 70).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen mit entzündungshemmender und antiallergischer Wirkung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Glucocorticosteroiden, die hohe entzündungshemmende Aktivität an der Anwendungsstelle und niedrige systemische Glucocorticoidwirkung haben. Diese Verbindungen besitzen die allgemeine Formel

CR₁R₂

worin die 1,2-Stellung gesättigt oder eine Doppelbindung ist,

X, Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,

Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, R, Wasserstoff oder eine -gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₂ Wasserstoff oder eine gerade oder ,verzweigte" Kohlenwasserstoffkette mit: 1 bis- 10 Kohlenstoff atomen.-bedeutet und R-,

Il

öder-: CR-R_x-OCYR, - 4 b b

bedeutet, Y O oder S bedeutet, R, Wasserstoff, eine gerade oder, verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, R₁- "Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R_fi Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine durch wenigstens ein Halogenatom substituierte Alkylgruppe, ein heterozyklisches Ringsystem mit 3 bis 10 Atomen im Ringsystem, -(CH„) CH(CH-) (m = 0, 1, 2; η = 2, 3, 4, 5, 6), Phenyl oder Benzyl, die unsub-

stituiert oder durch eine oder mehrere Alkyl-, Nitro-, Carboxy-, Alkoxy-, Haldgen-, Cyano-, Carbalkoxy- oder Trifluormethylgruppen substituiert sind, bedeutet, wobei R- Methyl ist, wenn R_ ein Wasserstoffatom bedeutet.

Diese 3-Oxoandrosta — 1,4-dien-17^-carbonsäureester besitzen eine starke Bindungsaffinität zu dem Glucocorticosteroidrezeptor. Die Verbindungen nach der Erfindung können zur Behandlung und Steuerung entzündlicher Erscheinungen verwendet werden.

Die einzelnen stereoisomeren Komponenten in einem Gemisch eines Steroids der obigen Formel (I) können auf folgende Weise erläutert werden:

(II; Epimeres S)

(III; Epimeres R)

Die einzelnen stereoisomeren Komponenten in einem Gemisch von Steroid-17ß-carbonsäureestern der Formeln'

1 0 0 0 0

M ' Il I· I·

StCOCR₄R₅OCR₆ oder StCOCR₄R₅OCYR₆

(IV) (V)

worin St der Steroidrest ist, können auf folgende Weise dargestellt werden:

O R₄O 0 R₄O

10 StC0C0CR_c StCOCOCR,

: 6 , f

R₅ R₅

(VI) (VII) 15 und

0 R₄O 0 R₄O

Il I ^ Il Il J ^ II

)CC

R,

StCOCOCYR, StCOCOCYR, : fa , ί

(VIII) (IX)

In Diastereoi-someren--gemäß- II, " III, VI, VII,- VIII und IX unterscheidet sich -die Konfiguration lediglich an einem von mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen. Solche Diastereoisomeren w§rden als Epimere bezeichnet.

Alkyl in den obi"gen^j Definitionen ist eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Alkoxy in der obigen Definition ist "eine -O-Alkylgruppe, worin der Alkylrest die obige Definition hat.

Halogen in der obigen Definition ist vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom.

Carbalkoxy in der obigen Definition ist eine -COO-Alkylgrup-

-6-pe, worin der Alkylrest die oben angegebene Definition hat.

Ein heterozyklisches Ringsystem ist ein Ringsystem, das als Heteroatome N, 0 oder S hat

5

Bevorzugte Systeme sind Pyrryl, Pyrridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Furyl, Pyranyl, Benzofuranyl, Indolyl und Thienyl. Spezielle Verbindungen der Erfindung, die bevorzugt sind, sind folgende: 10

1' -Ethoxycarbonyloxyethyl-öa-, 9a-dif luor-llß-hydroxy-16a, 17a-[(l-methylethyliden)-bis-(oxy) ] -androsta-1,4-dien-3-on-17ßcarboxylat, das Epimerengemisch A + B und das Epimere B.

1' -Isopropoxycarbonyloxyethyl-9 α -f luor-11 β -hydroxy-16 α , 17α-[(l-methylethyliden)-bis-(oxy) ] -androsta-1,4-dien-3-on-17ßcarboxylat, Epimeres B.

l'-Isopropoxycarbonyloxyethyl-öa,9a-difluor-11ß-hydroxy-16a, 17 a - [ (1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1, 4-dien-3-on-17ß-carboxylat, Epimerengemisch A + B und Epimeres B.

1'-Acetoxyethyl-(2OR)-9a-fluor-11ß-hydroxy-16a,17a-propylmethylendioxyandrosta-1> 4-dien-3-o"n-17ß-carboxylatv Epimeres B, 25

1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-(22R)-9a-fluör-llß-hydroxy-16a,17B-propylmethylendioxyandrOsta.-l, 4-dien-3-oiv-l:7ß-carboxylat, Ep\meres:B„ - ..

1'-Isopropoxycarbonyloxyethyl-(20R)-9 α -fluor-11 ß -hydroxy-16 α, 17 β -propylmethylendioxyandrosta-1, 4-dien-3-on-17 ß-carboxylat^. Epimeres B:.

1 '-Ethoxycarbonyloxyethyl- ( 20R)-6 α , 9 α -dif luor-11 β -hydroxy-16 α, 17 β-propylmethylendioxyandrosta-1, 4-dien-3-on-17 ß-carboxylat, Epimerengemisch A + b und Epimeres B.

Die Verbindungen nach der Erfindung werden durch Oxidation

einer Verbindung einer der Formeln X, XI und XII zur entsprechenden 17ß-Carbonsäure hergestellt:

CH₂-OR₇

X,

CH₂-OR₇

C=O

CH₂-OR₇

C=O

CH.

-HJ^ _C

worin die ausgezogenen und gestrichelten Linien zwischen C-I und C-2 eine Einfachbindung oder Doppelbindung bedeuten, X, , X_, R, und R« die obige Bedeutung haben und R₇ Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,

die in einer geraden oder verzweigten Kette angeordnet sind, ist.

Die 17 3-Carbonsäuren werden dann verestert, um Verbindung zu ergeben, die durch die Formeln I-IX gekennzeichnet sind, worin =· X,, X_, R. , R« und R₃ die obige Bedeutung haben.

Das Verfahren nach der Erfindung zur Umwandlung einer Verbindung der Formeln X, XI oder XII in die entsprechenden 17-Carbonsäuren wird in einem geeigneten sauerstoffhaltigen Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie einem niedermolekularen Alkanol, durchgeführt. Methanol und Ethanol sind bevorzugt, besonders ersteres. Das Reaktionsmedium wird durch Zugabe einer geeigneten schwachen anorganischen Base, wie eines Alkalicarbonats, z. B. Natrium-, Lithium- oder Kaliumcarbonat, etwas alkalisch gemacht. Das letztere ist bevorzugt. Die Umwandlung einer Verbindung der Formel X, XI oder XII in eine 17 B-Carbonsäure der Formel I, II oder III (R- = H) findet bei Umgebungstemperaturen, d. h. bei 20 bis 25 ⁰C,

20 statt.

Die Anwesenheit von Sauerstoff ist für die Reaktion erforderlich.. Sauerstoff, kann- durch Einperlen...eines Luft- oder Sauerstoffstromes in das Reaktionsgemrsch zugeführt werden.

Der oxidative - Abbau der 17B-Seitenkette von Verbindungen der -Formeln Xj XI und XII 7zu den entsprechenden .17 B-Carbonsäu-. ren kann -auch Tnit Periodsirare,— "Natxiiamhypobromat oder- mit~ Natriumwismutat durchgeführt werden. Die Reaktion erfolgt in einem Gemisch von Wasser und eines geeigneten mit Sauerstoff angereicherten Kohlenwasserstof f lösungsmittel, wie. eines niedermolekularen Ethers. Dioxan und Tetrahydrofuran sind bevorzugt, besonders das erstere.

Die ursprünglichen 17 B-Carbonsäuren von Verbindungen der Formeln I, II und III (R = H) können in bekannter Weise verestert werden, um 17 ß-Carboxylatester gemäß der Erfindung zu liefern. Beispielsweise kann die 17 B-Carbonsäure mit ei-

nem geeigneten Alkohol und einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Pyridin, vorteilhafterweise bei einer Temperatur von 25 bis 100 ⁰C, umgesetzt werden. Stattdessen kann ein Salz der 17ß-Carbonsäure mit einem Alkalimetall, wie Lithium, Natrium oder Kalium, ein Salz einer quaternären Ammoniumverßindung, wie ein Salz von Triethyl- oder Tributylamin, oder Tetrabutylammonium mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie beispielsweise einem Acyloxyalkylhalogenid oder Halogenälkylalkylcarbonat, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittelmedium, wie Aceton, Methylethylketon oder Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid oder Chloroform, bequemerweise bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 100 ⁰C, umgesetzt werden. Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines Krone-Ethers durchgeführt werden. Die gebildeten rohen Steroidesterderivate werden nach der Isolierung nach Chromatographie auf einem geeigneten Material, wie beispielsweise auf vernetzten Dextrangelen vom Sephadex** LH-Typ, mit geeigneten Lösungsmitteln als Eluiermittel, wie halogenierten Kohlenwasserstoff, Ethern, Estern, wie Ethylacetat, oder Acetonitril gereinigt.

Die einzelnen Epimeren, -die bei .der_^:Acetalisierung der Iß α, 17α-Hydroxylgruppen oder bei der Veresterung der ^^-Carbonsäuren gebildet werden, besitzen praktisch identische Löslichkeitseigenschaften.-Demnach erwies es sich .als unmög-.; lieh, sie von dem· Epimerengemisch mit einex: .herkömmlichen Methode zur Auftrennung von Stereoisomeren, wie durch fraktionierte Kristallisation, abzutrennen und zu isolieren. Um die- einzelnen Epimeren getrennt zu bekommen, werden die Stereoisomerengemische gemäß den obigen Formeln I, IX und V der vollen Chromatographie unterzogen, wobei die Epimeren II, III, VI, VII, VIII und IX im Hinblick auf unterschiedliehe Mobilität auf der stationären Phase getrennt werden. Die Chromatographie kann beispielsweise auf vernetzten Dextrangelen vom Typ Sephadex^ LH, wie Sephadex^ LH-20 in Kombination mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel als

-ΙΟΙ Eluiermittel durchgeführt werden. Sephadex^ LH-20, das von der Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Schweden hergestellt wird, ist ein perlförmiges hydroxypropyliertes Dextrangel, in welchem die Dextranketten vernetzt sind, um ein dreidimensionales Polysaccharidnetz zu ergeben. Als Eluiermittel wurden halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder ein Gemisch von Heptan, Chloroform und Ethanol in den Mengenverhältnissen 0 bis 50 : 50 bis 100 : 10 bis 1, vorzugsweise ein 20 : 20 : 1-Gemisch, erfolgreicht verwendet .

10

Als Ausgangsmaterialien für die Verbindungen nach der Erfindung werden Verbindungen der Formeln X, XI und XII verwendet. Sie werden durch Umsetzung von Verbindungen mit der Formel

15 20

XIII

25-

worin die ausgezogenen und gestrichelten Linien zwischen C-I und C-2 eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeuten und X,, X_ und X₃ die obige Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der Formel

O=C

\_τ

35

worin R- die obige Bedeutung hat, hergestellt.

Der Aldehyd ist vorzugsweise Acetaldehyd, Propanal, Butanal, Isobutanal, Pentanal, 3-Methylbutanal, 2,2-Dimethylpropanal, Hexanal, Heptanal, Octanal, Nonanal und Dodecanal. Die Umsetzung wird durch Zugabe des Steroids zu einer Lösung des Aldehyds zusammen mit einem Säurekatalysator, wie Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure in einem Ether, vorzugsweise Dioxan, oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Methylenchlorid oder Chloroform, durchgeführt

10

Verbindungen X, XI und XII werden auch durch Umacetalisierung der entsprechenden 16a,17a-Acetonide

15 20

HO

worin die ausgezogenen und gestrichelten Linien zwischen • C, und C₉ eine Einfachbindung oder Doppelbindung bedeuten

Ί und X.

. , X- und. R₇ -die obige Bedeutung haben,-mit einem Aide-.

hyd der" Formel

30

O=C

35

worin R» die obige Bedeutung hat, hergestellt.

Der Aldehyd ist vorzugsweise Acetaldehyd, Propanal, Butanal, Isobutanal, Pentanal, 3-Methylbutanal, 2,2-Dimethylpropanal, Hexanal, Heptanal, Octanal, Nonanal und Dodecanal. Die Um-

setzung wird durch Zugabe des Steroids zu einer Lösung des Aldehyds zusammen mit einer starken anorganischen Säure als Katalysator, vorzugsweise mit Perchlorsäure oder Chlorwasserstoffsäure in einem Ether, besonders Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Ntethylenchlorid oder Chloroform, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Toluol, einem alizyklischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Cyclohexan, oder einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Heptan oder Isocctan, durchgeführt, wobei unter den letzteren Bedingungen die chromatographische Stufe für die Herstellu lung der Epimeren III und XII entfällt.

Die Verbindungen nach der Erfindung können für unterschiedliche Arten lokaler Verabreichung je nach der Entzündungsstelle, verwendet werden, z. B. percutan, parenteral oder für lokale Verabreichung in den Atemwegen durch Inhalation. Ein wichtiges Ziel der Formulierung ist jenes, optimale biologische Verfügbarkeit des aktiven Steroidbestandteils zu erreichen. Für percutane Formulierungen wird dies vorteilhaft erreicht, wenn das Steroid mit einer hohen thermodynamischen Aktivität in dem Vehikel gelöst wird. Dies erreicht man durch Verwendung eines geeigneten Lösungsmittelsystems, das geeignete Glycole, wie Propylenglycol oder 1,3-Butandiol, entweder als solche oder in Kombination mit Wasser, umfaßt. :

Es ist auch möglich,: das Steroid entweder -vollständig' oder teilweise in einer lipophilen Phase:mit Hilfe eines.:-oberfIa-chenaktiven Mittels-als-Löslichmacher zu lösen. Die percutanen Zusammensetzungen können eine Salbe, eine Öl-in-Wasser-Creme, eine Wasser-in-Öl-Creme oder eine Lotion sein. In den Emulsionsvehikeln kann das:die gelöste aktive Komponente umfassende System die disperse Phase oder die zusammenhängende Phase ausmachen. Das Steroid kann in den obigen Zusammensetzungen auch als eine mikronisierte feste Substanz vor-

35 liegen.

Unter Druck stehende Aerosole für Steroide sind für orale oder nasale Inhalation bestimmt. Das Aerosolsystem ist so

zugeschnitten, daß jede abgegebene Dosis 10 bis 1000 μΐη, vorzugsweise 20 bis 250 μπι des aktiven Steroids enthält. Die aktivsten Steroide werden im unteren Teil des Dosisbereichs verabreicht. Das mikronisierte Steroid besteht aus Teilchen wesentlich kleiner als 5 μτη, die in einem Treibmittelgemisch mit der Unterstützung eines Dispergiermittels, wie Sorbitantrioleat, Ölsäure, Lecithin oder Natriumsalz von Dioctylsulfobernsteinsäure, suspendiert werden.

10 Ausführungsbeispiele ^:

Die Erfindung wird durch die folgenden nicht beschränkenden Beispiele weiter erläutert. In den Beispielen wird eine Fließgeschwindigkeit von 2,5 ml/cm² . h in den präparativen chromatographischen Versuchen verwendet. Die Molekulargewichte werden in allen Beispielen mit Elektronenaufprall-Massenspektrometrie und den Schmelzpunkten auf einem Leitz-Wetzlar-Heißstufenmikroskop bestimmt. Alle HPLC-Analysen (HPLC = Hochleistungsflüssigkeitschromatographie) wurden auf einer Waters^Bondapak C ,„"Säule (300 χ 3,9 mm Innendurchmesser) mit- einer-Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml/min und mit Ethanol-Wasser i-n Verhältnissen zwischen 50 : 50 und 60 : 40 als mobile Phase durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben-ist. -

Beispiel 1

Dieses Beispiel beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von (22RS)-, (22R)- und ( 22S) -11 β , 16 α, 17 α , 21-Tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16a,17a-acetalen.

Herstellung von (22RS)-, (22R)- und (22S)-16α,17a-Butylidendioxy-6 a, 9 a-difluor-11 ß-21-dihydroxypregna-l, 4-dien-3, 2 0^-dion

35

A^ Zu einer Suspension von 1,0 g 6a,9a-Difluor-11β,16a,17a,-21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion in 500 ml Methylen-Chlorid wurden 0,32 ml frisch destilliertes n-Butanal und

2 ml 72 %iger Perchlorsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man 24 h bei Raumtemperatur unter Rühren stehen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 %iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in,Ethylacetat gelöst und mit Petrolether ausgefällt, was 883 mg (22RS)-16α,17α-Butylidendioxy-6 α, 9 α-difluor-116,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion ergab. HPLC-Analyse zeigte 99 %ige Reinheit und das Verhältnis 16 : 84 zwischen den 22S- und 22R-Epimeren. Molekulargewicht: 466 (berechnet 466,5).

Das (22RS)-Epimerengemisch wurde auf einer Sephadex LH-20-Säule (76 χ 6,3 cm) unter Verwendung von Heptan : Chloroform : Ethanol, 20 : 20 : 1, als mobile Phase chromatographiert.

Die Fraktionen 12315 - 13425 ml (A) und 13740 - 15690 ml (B) wurden aufgefangen und eingedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Petrolether ausgefällt. Die Fraktion A ergab 62 mg (22S)- und Fraktion B 687 mg (22R)-16^ea,17a-Butylidendioxy-6a , 9α-difluor-llß , 21dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion. Das (22S)-Epimere: Molekulargewicht 466 (berechnet 466,5), F. = 196 - 200 ⁰C.

Das ( 22R)-Epimere-: -Molekulargewicht 466 (berechnet '466, 5) ,. F. = 169 - 172 ⁰C.

B. Zu einer Lösung-von 1,0 g 6a,9a-Difluor-llß,21-dihydroxy-16a, 17a- [ < 1-methylethylidenr) -bis- (oxy) ]-pregna-1, 4-dien-3, 20 dion in 500 ml Methylenchlorid wurden 0,30 ml frisch destilliertes n-Butanal und 2 ml 72 %iger Perchlorsäure zugesetzt.

Das Reaktionsgemisch ließ man 24 h bei 33 ⁰C unter Rühren stehen, extrahierte mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung und Wasser, trocknete über Natriumsulfat und dampfte ein. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Petrolether ausgefällt und ergab 848 mg (22RS)-16a,17a-Butylidendioxy-6a,9a-difluor-113,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,2 0-dion. HPLC-Analyse zeigte 93 %ige Reinheit und das Verhältnis 12/88 zwischen den 22S- und 22R-Epimeren.

B'. Zu einer Suspension von 4,0 g 6 α,9α-Difluor-llß,21-dihydroxy-16ct, 17 α- [ Imethylethyliden) -bis- (oxy) J-pregna-1, 4-dien-3,20-dion in 100 ml Heptan wurden 1,2 ml frisch destilliertes n-Butanal und 3,8 ml Perchlorsäure (12 %ig) zugegeben. Das Reaktionsgemisch ließ man 5 h bei Raumtemperatur unter heftigem Rühren stehen, extrahierte mit wäßrigem Kaliumcarbonat und Wasser, trocknete über Natriumsulfat und dampfte ein, wobei eine Ausbeute von 4,0 g (22RS)-16a,17a-Butylidehdioxy-6 α,9α-difluor-llß,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,2 0-dion erhalten wurde. HPLC-Analyse zeigte 98,5 %ige Reinheit und das Verhältnis 3/97 zwischen den 22S- und 22R-Epimeren. Nach zwei Umkristallisationen aus Chloroform-Petrolether wurden 3,1 g 22R-Epimeres erhalten, das nur 1,1 % des 22S-Epimeren und 1,3 % anderer Verunreinigungen enthielt.

C^ Ähnlich werden durch Befolgung des in dem Beispiel angegebenen Verfahrens durch Austausch von 6a, 9a-Difluor-llß-16a, 17a,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion gegen llß,16a, 17α,21-Tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion, 9a-Fluor- und 6a-Fluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion oder die entsprechenden 16a,17a-Acetonide nichtfluorierte und fluorierte nichtsymmetrische (22RS)-, (22R)- und (22S)-llß,16a,17a, 21-Tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,2 0-dion-16a,17a -acetale aus Acetaldehyd, Propanal, Butanal, Isobutanal, Pentanal, 3-Methylbutanal, 2,2-Dimethylpropanal, Hexanal, Heptanal-., Octanal, Nodanal und Dodecanal hergestellt.

Beispiel 2

A. Prednacinolon-16 α, 17 α -acetonid (20 mg, 0,6 itiMol) wurde in 75 ml CH-CI- gelöst. n-Butanal (130 mg, 1,8 mMol) und 70 %ige Perchlorsäure (0,025 ml) wurden zugesetzt. Die Lösung wurde bei 33 ⁰C 15 h gerührt. Die gelbe Lösung wurde mit 2 χ 10 ml 10 %igem K₃CO₃ und 4 χ 10 ml H₃O gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 257 mg (97,7 %). HPLC ergab 91,1 %ige Reinheit— Unurngesetztes Acetonid macht 7,4 % der Verunreinigungen aus. Epimerenverhältnis 14,6/85,4.

B^₁ Triamcinolon-16 α , 17 α-acetonid tO,5 g, -1,1 mMol)" wurde in 150 ml CH₃Cl₂ gelöst. n-Butanal (260 mg, 3,6 mMol)- und 70 %ige Perchlorsäure (0,22 ml) wurden zugesetzt. Das .Gemisch wurde bei 33 ⁰C 16 h gerührt. -CH₃Cl₃ wurde in einen Scheidetrichter überführt,- und der. Reaktionskolben wurde, mehrfach mit 10 ml K₃CO- bzw. CH₃Cl₃ gewaschen. Die Lösung wurde dann mit 2 χ 10 ml 10 %igem K₃CO₃ und 4 χ 10 ml H₃O gewaschen, getrocknet -und" eingedampft. "Ausbeute: 438 mg (84,9 %). HPLC ergab 80,2 %ige Reinheit. Epimerenverhältnis 19/81.

Cj_ Fluocinolon-16a , 17 a-acetonid (0,5 g, 1,1 mMol) wurde in 150 ml CH₃Cl₃ gelöst. n-Butanal (260 mg, 3,6 mMol) und 70 %ige Perchlorsäure (0,22 ml) wurden zugegeben _% Das Gemisch wurde bei 33 ⁰C 24 h gerührt. Die CH„CL-Phase wurde in

einen Scheidetrichter überführt. Der Reaktionskolben wurde mehrfach mit 15 ml 10 %igem K₂CO- bzw. CH-Cl₂ gewaschen. Die Lösung wurde mit 2 χ 15 ml 10 %igem K₂CO., und 4 χ 15 ml H-,0 gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 513 mg (100 %). HPLC ergab 97,4 %ige Reinheit. Epimerenverhaltnis: 8,6/91,4.

Beispiel 3

dieses Beispiel beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von llß-Hydroxy-16a,17a-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]- und (20RS)-, (20R)- und (20S)-llß-Hydroxy-16a,17a-alkylmethylendioxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure und -4-en-3-on-17ß-carbonsäure.

Herstellung von 6a,9a-Difluor-llß-hydroxy-16a,17a-[(1-methyl ethyliden)-bis-(oxy) ] -androsta-1, 4-dien-3-on-17 ß-carbonsäure.

A₁ Zu einer Lösung von 1,99 g Fluocinolon-16α,17α-acetonid in 120 ml Methanol wurden 40 ml 20 %ige wäßrige Kaliumcarbonatlösung zugegeben. Ein Luftstrom wurde durch diese Lösung etwa 20 h unter Rühren bei Raumtemperatur geperlt. Das Methanol wurde verdampft, und 200 .-ml Wasser: wurden zu dem Rückstand zugegeben. Die Lösung - wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der- gebildete" -Niederschlag -wurde --durch Filtration gesammelt und getrocknet und ergab 1,34 g 6a,9a-Difluor-llß-hydroxy-16 α, 17 α-[ (1-methylethyl iden)-bis-(oxy) ]-androsta-1,4-dien-3-on-17 ß-carbonsäure, Schmelzpunkt 264..-268 ⁰C, Molekulargewicht 438. Die durch HPLC bestimmte Reinheit war 94,0. %. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel verdampft, was weitere 0,26 g Säure ergab. Reinheit: 93,7 %.

B^ Periodsäure (15,1 g) in 16,5 ml Wasser wurde zu einer Lösung von Fluocinolon-16 α, 17α -acetonid (5,0 g) in .55 ml Dioxan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtempe-

ratur 20 h gerührt, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Methylenchlorid gelöst und mit 8 χ.100 ml 10 %iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit 6 χ 100 ml Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in 400 ml Ethylacetat gelöst und mit Petrolether ausgefällt, wobei 3,96 g 6a,9a-Difluor-llß-hydroxy-16a,17a-[ (1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-l,4-dien-3-on-17ß-carbonsäure erhalten wurden. Die durch HPLC bestimmte Reinheit lag bei 99,5 %.

C^_ Ähnlich werden durch Befolgung des in dem Beispiel angegegebenen Verfahrens durch Austausch des Fluocinolon-16 α, 17ß-acetonids gegen 11 β , 16α , 17 α,21-Tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion, 6a-Fluor-ll ß ,16 α, 17 α,21-tetrahydropregna-1,4-dien-3,20-dion und Triamcinolon-16a,17a-acetonid llß-Hydroxy-16α,17 α - [(1-methylethyliden)-bis-(oxy) ]-androsta-l,4-dien-3-on-17 ß-carbonsäuren hergestellt. Durch Austausch der 16 α, 17 α-Acetonidgruppe gegen-16 α ,17α -Acetale zwischen 16a-Hydroxyprednisolon-6a-fluor-löa-hydroxyprednisolon, Triamcinolan .und- -Fluocinolon und - Acetaldehyd, Propanal, Butanal, Isobutanal, Pentanal," 3-Methylbutana~l, 2, 2-Dimethylpropanal, 5 Hexanal, Heptanal, Octanal, Nonanal und Dodecanal und ihren 21-Estern werden {20RS)-, (20R)- und (2OS)-llß-Hydroxy-löa, 17a-alkylmethylendioxyandrosta-l₇4-dien- und -4-en-3-on-17 6-carbonsäuren hergestellt.

30 Beispiel 4

1'-Ethoxycardbonyloxyethyl-6a,9a-difluor-llß-hydroxy-16a,17α -[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-l,4-dien-3-on-17ßcarboxylat

35

A. 6 a, 9 α-Dif luor-11 B-hydroxy-16 a, 17a [ (1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17ß -carbonsäure (600 mg) und Kaliumhydrogencarbonat (684 mg) wurden in 45 ml Dime-

thylformamid gelöst. 1-Bromethylethylcarbonat (2 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser (200 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 5 %iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Sephadex LH-20-Säule (72 χ 6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobile Phase gereinigt. Die Fraktion 1515 - 2250 ml wurde aufgefangen und eingedampft und ergab 480 mg 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-6a,9a-difluor-llß-hydroxy-16a,17a-[(1-methylethyliden) -bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat. Die durch HPLC bestimmte Reinheit lag bei 98,1 % und das Epimerenverhältnis A/B bei 48/52. Schmelzpunkt: 218 bis 227⁰C.[α]_D ²⁵ =

-63,2° (c = 0,214; CH₂Cl₂). Das Molekulargewicht war 554.

Das 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-öa,9a-difIuor-ll3-hydroxy-16a, 17 α - [ (1-methylethyliden)-bis-(oxy) ]-androsta-1,4-dien-3-on-17e-carboxylat (480 mg) wurde auf einer Sephadex LH-20-Säule (76 χ 6,3 cm) unter Verwendung von Heptan : Chloroform : Ethanol, 20 : 20 : 1, als mobile Phase chromatographiert. Die Fraktion 2325 - 2715 ml wurde aufgefangen, eingedampft und der Rückstand in 'Methylenchlorid gelöst und durch Petrolether ausgefällt/wobei 200 mg einer Verbindung (A) mit einer Reinheit. von--97,3 % (bestimmt durch HPLC-Analyse) er-

25 halten wurden. Schmelzpunkt: 246 bis 250 ⁰C, [<*]_D = +100,5°

(c = 0,214; CH₂Cl₂)^- Das Molekulargewicht war ~554; - .

Die Fraktion 4140 - 5100 ml ergab 250 mg einer . Verbindung (B) mit einer Reinheit von 99,0 %. Schmelzpunkt: 250 bis 255 °C. [a]_D ²⁵ = -28,5° (c = 0,246; CH₂Cl₂). Das Molekulargewicht war 554- Das Methinsignal aus der Estergruppe wechselte von 0,13 ppm feldabwärts im H-NMR-Spektrum von B im Vergleich mit A, während der Rest der Spektren nahezu identisch war. Das Elektronenaufprall-Massenspektrum von A und B war identisch mit Ausnahme der Intensitäten der Massenpeaks. Diese spektroskopischen Unterschiede und Ähnlichkeiten zeigen, daß A und B infolge des chiralen Zentrums in der Ester-

1 gruppe Epimere sind.

B^ 6 α, 9α-Difluor-llß-hydroxy-16α,17 α- [(1-methylethyliden)-bis-(oxy) ]-androsta-1, 4-dien-3-on-17 β-carbonsäure (200 mg) wurde in 25 ml Dimethylformamid gelöst. 1-Chlorethylethylcarbonat (100 mg), Kaliumhydrogencarbonat (70 mg) und[18]-Krone -6-Ether wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 80 ⁰C 3 h gerührt, gekühlt, mit Methylenchlorid nach Zugabe von 150 ml Wasser extrahiert, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf gleiche Weise wie im Verfahren A gereinigt, was 207 mg l'-Ethoxycarbonyloxyethyl-6 α, 9 ot-dif luor-llß -hydroxy-16 α, 17α - [ (1-methylethyliden)-bis-(oxy) ] -androsta-1,4-dien-3-on-17 β -carboxylat ergab. Die Reinheit (HPLC) war 98,4 %ig und das Epimerenverhältnis von

15 A/B 54/46.

C. 6a, 9a-Difluor-llß-hydroxy-16a,17a - [(1-methylethyliden)-bis-(oxy) ]-androsta-1,4-dien-3-on-17β -carbonsäure (200 mg) und 1,5-Diazabicyclo [5.4.0]undecen-5 (140 mg) wurden in 25 ml Benzol suspendiert und auf Rückflußbedingungen erwärmt. Eine Lösung von ^l-Bromethylethylcarbonat (175 mg) in 5 ml Benzol wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 1/2 h unter Rückfluß erhitzt- Nach, dem Kühlen wurden 50 ml Methylenchlorid zugesetzt, und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf die gleiche Weise wie im Verfahren A gereinigt, wobei 207 mg 1' -Ethoxycarbonyloxyethyl^-fia, 9a— di-f luor-llß-hydroxy-16a, 17a-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy) ] -androsta-1,4-dien-3-on-17ecarboxylat erhalten wurden. Die Reinheit (HPLC) lag bei 96,4

30 % und das Epimerenverhältnis von A/B bei 44/56.

D. Zu einer Lösung von 6 α, 9 α-Dif luor-llß-hydroxy-16 α, 17 α [(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17ßcarbonsäure (100 mg) in 25 ml Aceton wurden 175 mg a-Bromdiethylcarbonat und 45 mg wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 h auf Rückflußbedingungen erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in 150 ml Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt

wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab 65 mg festes 1·-Ethoxycarbonyloxyethyl-6a,9a-difluor-llß-hydroxy-16a,17a-[(1-methylethyliden) -bis-(oxy)]-androsta-l,4-dien-3-on-17ß-carboxylat. Die durch HPLC bestimmte Reinheit lag bei 97,6 % und das Epimerenverhältnis von A/B bei 49/51.

Ej_ 6 a,9a-Difluor-llß-hydroxy-16a ,17 .α - [(1-methylethyliden)-bis-(oxy)] -androsta-1, 4-dien-3-on-17 B-carbonsäure (500 mg) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (577 mg) wurden zu 3 ml IM Natronlauge zugesetzt. Eine Lösung von 435 mg 1-Bromethylethylcarbonat in 50 ml Methylenchlorid wurde zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren über Nacht unter Rückflußbedingungen gehalten. Die beiden Schichten wurden getrennt.

Die organische Schicht wurde mit 2 χ 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Sephadex LH-20-Säule (72 χ 6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobile Phase gereinigt. Die Fraktion 1545 - 1950 ml wurde aufgefangen und eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid-Petrolether ausgefällt, wobei 341 mg 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-öa,9a-dif luor-11 Q -hydroxy-16 α ,17 a - [{1-methylethyliden) -bis- (oxy) J-androsta-1, 4-dien-3-on-17-ß -carboxylat erhalten .wurden. Die mit HPLC bestimmte Reinheit lag bei 99,2 % und das Epimeren-

25 Verhältnis A/B bei 56/44.

Fj_ 6 ay 9--a-Dif luor-11 β -hydroxy-16 a , 17a - [ (1-methylethyliden)-bis-(oxy) J -androsta-1, 4-dien-3-on-17 β -carbonsäure (200 mg) und Tricaprylmethylammoniumchlorid (200 mg) wurden zu 5 ml gesättigter wäßriger NaHCO ,-Lösung zugegeben. Eine Lösung von 100 mg 1-Bromethylethylcarbonat in 10 ml Methylenchlorid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 45 ⁰C 20 h gerührt, mit 10 ml Methylenchlorid verdünnt und auf gleiche Weise wie im Verfahren E isoliert und gereinigt, wobei 254 mg Γ-Ethoxycarbonyloxyethyl-6 α ,9 α -difluor-11β -hydroxy-16α ,17 α [(1-methylethyliden)-bis-(oxy) ] -androsta-1,4-dien-3-on-17ßcarboxylat erhalten wurden. Die Reinheit (HPLC) lag bei 97,4 % und das Epimerenverhältnis A/B bei 60/40.

G. 6 α, 9a-Dif luor-11 β -hydroxy-16a , 17a- [ (1-methylethyliden)-bis-(oxy) ]-androsta-1,4-dien-3-on-17ß-carbonsäure (200 mg), 1-Bromethylethylcarbonat (135 mg) und Triethylamin (275 mg) wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Das Gemisch wurde 3h bei 80 ⁰C gerührt, mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf gleiche Weise wie im Verfahren A gereinigt, wobei 69 mg 1' -Ethoxycarbonyloxyethyl-βα , 9 α -dif luor-11 ß-hydroxy-16 α , 17α-[ (1-methylethyliden)-bis-(oxy) ]-androsta-1,4-dien-3-on-17 ß-carboxylat erhalten wurden. Die Reinheit (HPLC) lag bei 97,8 % und das Epimerenverhältnis A/B bei 48/52.

Beispiel 5 15

1' -Acetoxyethyl-6 α , 9 α -dif luor-11 β -hydroxy-16 α , 17α - [ (1-methylethyliden)-bis-(oxy) ]-androsta-1,4-dien-3-on-17β -carboxy 1 at.

6 α,9a-Difluor-11ß-hydroxy-16a,17α-[ (1-methylethyliden)-bis-(oxy) ]-androsta-1-, 4-dien-3-on-17 β-carbonsäure (500 mg) und Kaliumhydrogencarbonat (575 mg) wurden in 40 ml Dimethyl-, formamid gelöst. 1-Chlorethylacetat (1 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde"bei Raumtemperatur-40 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde—in 50 ml Wasser gegossen" und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt, wurde .mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlosung und.Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Sephadex LH-20-Säule <72 χ 6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobile Phase chromatographiert. Die Fraktionen 1755 - 2025 und 2026 - 2325 ml wurden auf gefangen "und eingedampft.

Das feste Produkt aus der Fraktion 1755 - 2025 ml wurde durch Chromatographie auf einer Sephadex LH-20-Säule (76 χ 6,3 cm Innendurchmesser) unter Verwendung eines Gemisches von Heptan und Chloroform und Ethanol, 20 : 20 : 1, als mobile Phase weiter gereinigt. Die Fraktion 2505 - 2880 ml

wurde gesammelt und eingedampft. Der ,.Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Petrolether ausgefällt, wbei 167 mg festes Produkt (A) zurückblieben. Die durch HPLC bestimmte Reinheit lag bei 99,1 %. Schmelzpunkt: 238 bis 259 ⁰C. [ct]_D ²⁵ = lag bei 524.

⁰C. [ct]_D ²⁵ = +94° (c = 0,192, CH₂Cl₂). Das Molekulargewicht

Das feste Produkt aus der obigen Fraktion 2026 - 2325 ml wurde durch Chromatographie auf gleiche Weise wie oben weiter gereinigt. Die Fraktion 5100 - 5670 ml wurde aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Petrolether ausgefällt, wobei 165 mg festes Produkt (B) erhalten wurden. Die durch HPLC bestimmte Reinheit lag bei 99,4 %. Schmelzpunkt: 261 - 265 ⁰C. [a]_D ²⁵ =

15 +34° (c = 0,262; CH₂Cl₂). Das Molekulargewicht war 524.

Die H-NMR-Spektren von A und B sind nahezu identisch mit Ausnahme des Methin-Quartetts aus der Estergruppe, da von 0,16 ppm feldabwärts in der Verbindung B im Vergleich mit A wechselte. Die Fragmentationsbilder von A und B im Elektronenauf prallmassenspektrum sind abgesehen von den Intensitäten der Massenpeaks identisch. Diese spektroskopischen Eigenschaften von A und B zeigen, daß sie infolge des chiralen Zentrums in der Estergruppe-Epimere sind.

Beispiele 6 bis 88

Die in den nachfolgenden Tabellen 1 bis 3 aufgeführten Substanzen wurden in analoger Weise, wie in den Beispielen 4 und 5 beschrieben, hergestellt, isoliert und gereinigt.

Tabelle

COOCOCR,

^CH3L J₅. KV

COOC

OCR,

-CH₃ 3

CH

R₄O COOCOCR

I I

R,

Ιδ. _

CH3I 5

CH

Epimeres A

Epimeres B

Xl

X2

R4

R5

VYR6

Epi- t meres

F., 0C

•-ig5 (c=0.2 1n

Molekulargewicht

gef.

Rückhalte volumen (ml )

ι κ:

Bei spiel

CH2Cl2)

ber.

550

\ III X I

£> I

Nr.

H

H

fenyl

H

CH3

A

242 (dec)

+79°

550.7

550

1665-1890])

6.

H

H

fenyl

H

CH3

B

221 (dec)

+89°

550.7

534

1891-2175Π

7

F

H

CH(CH3J2

H

CH3

A

-

+102°

534.6

534

2325-25801*

8

F

H

CH(CH3)2

H

CH3

B

-

+40°

534.6

568

3165-35551*

9'

• F

H

fenyl

H

CH3

A

249 (dec)

+73°

568.6

568

2040-2355Π

10

F

H

fenyl

H

CH3.

B

238 (dec)

+75°

568.6

566

2895-32851^

11

F

F

CH3

H

C(CH3J3

A

262-70

+87°

566.6

566

2190-2505U

12

F

F

CH3

H

C(CH3J3

B

268-77

+50°

566.6

3525-39901*

13

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Xl

X2

R4

R5

VYR6

Epi- meres

F.,0C

Ul25 [ö]D (c=0.2 in CH2Cl2)

Molekulargewicht ber. gef.

586

Rückhalte volumen (ml.)

I

Bei spiel Nr.

F

F

CH3

H

fenyl

A

224-30

+96°

586.6

586

2325-26251J

N U I

14

F

F

CH3

H

fenyl

B

259-67

+48°

586.6 .

538

4350-48751}

15

F

F

CH3

CH3

CH3

-

130-42

+61°

538.6

564

1965-22201)

16

F

H

CH3

H .

OC(CHg)3

A

184-87

+98°

564.7

564

235-280 3)

17

F

H

CH3

H

OC(CH3J3

B

>300

+30°

564.7

550

525-630 l)

18

H

F

CH3

H

OCH(CH3J2

A

250-53

+109°

550.6

550

1530-1770υ

19

H

F

CH3

H

OCH(CH3J2

B

230-35

+58°

550.6

540

2295-28501}

20

F

F

CH3

H

OCH3

A

235-42

+102°

540.6

540

590-690 2)

21

F

F

CH3

H

OCH3

B

225-33

+31°

540.6

568 568 568

395-430 3)

22

F F F

F F F

CH3 CH3 CH3

H H H

0(CH2J2CH3 0(CH2J2CH3 OCH(CH3J2

A B A+B

224-31 227-30 205-28

+106° +28° +59°

568.6 568.6 568.6

568

410-495 ° 690-900 2) 1365-15605)

23 24 25

F

F

CH3

H

OCH(CH3J2

A

210-25

+95°

568.6

568

400-475 2)

26

F

F

CH3

H

OCH(CH3J2

B

242-47

+31°

568.6

596

625-780 Z)

27

F

F

CH3

H

OCH(CH2CH3J2

A

226-28

+95° .

596.7

596

1785-2085Ί)

28

F

F

CH3

H

OCH(CH2CH3J2

B

183-97

+30°

596.7

610

3150-36001*

29

: F

F

CH3

H

OCH2CH(CH2CH3J2

A

217-21

+89°

610.7

610

1725-19801*

30

F

F

CH3

H

OCH2CH(CH2CH3J2

B

207-10

+30°

610.7

3120-34801*

31

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Xl

h

R4

R

5

η η

meres

F.,0C

[ot]D

Molekulargewicht

gef.

Rückhalte

(c=0.2 in

bere.

582

volumen

piel

F

F

CH3

H

OC(CH3)3

A+B

170-78

CH2Cl2)

582.6

582

(ml)

r.

F

F

CH3

H

OC(CH3J3

Ai

177-79

+65°

582.6

582

1290-19205)

32

F

F

CH3

. H

OC(CH3J3

B

190-92

+100°

582.6

596

255-310 ό)

33

F

F

CH3

H

OCH2C(CH3J3

A+B

208-36

+27°

596.7

596

650-800 2Ϊ

34

F

F

CH3

H

OCH2C(CH3J3

A

248-56

+60°

596.7

596

1605-1995"

35

F

F

CH3

H

OCH2C(CH3J3

B

226-28

+98°

596.7

568

1845-21301'

36

F

F

CH3

Cl

"*3

OCH2CH3

—

+28°

568.6

3270-3750 "

37

405-460 a

38

1) Auf einer Sephadex LH-20-Säule (76 χ 6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform-Heptan-Ethanol (20 : 20 : 1) als mobile Phase.

2) Auf einer Sephadex LH-20-Säule (87,5 χ 2,5 cm) unter Verwendung von Chloroform-Heptan-Ethanol (20 : 20 : 1) als mobile Phase.

3) Auf einer Sephadex LH-20-Säule (85 χ 2,5 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobile Phase.

4) Auf einer Sephadex LH-20-Säule (72 χ 6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobile Phase.

5) Auf einer Sephadex LH-20-Säule (71,5 χ 6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobile

Phase.

Tabelle

	R4O COOCOCR, ? 6	C^R2	R.O I4II COOCOCR6 ι'ι
HO. ^-v	13k- - -O^	*\,	CH3JU —
I	K ^S O^	H
CH3l
χ I			Γ γ
Epimeres A

COOCOCR,

Epimeres B

Xl

X2

ι

R2

R4

VYR6

Epi meres

F.,0C

Ηί55 . (c=0.2 in CH2Cl2)

Molekulargewicht ber. gef. _

6

502

Rückhalte volumen (ml)

ι

Bei spiel Nr.

H

H

CH3

H

C(CH3J3

-

189-92

+78°

502.

6

488

1290-16651}

ι

39

H

H

H

CH3

-

63-70

+79°

488.

7 7

530 548

1110-1260U

40

H F

H H

\ L π « / ο^*"0 (CH2J2CH3

H H

C(CH3J3 C(CH3J3

192-96 254-58

+74° +64°

530. 548.

7

546

1245-1440υ 1485-1800])

41 42

H

H

(CH2J2CH3

H

0(CH2J3CH3

-

40-46

+70°

546.

7

546

1200-13951J

43

H

H

(CH2J2CH3

H

OC(CH3J3

-

155-58

+67°

546.

6 6

cn cn cn co O ro

320-400 2)

44

* H F

H H

(CH2J2CH3

CH3 CH3

OCH2CH3 OCH2CH3

A+B A+B

163-75 138-60

+63°

532. 550.

6

568

225-285 2) 1410-15451*

45 46

F

F

(CH2J2CH3

CH3

OCH2CH3

A+B

J60-87

-

568.

1620-2175])

47*

1) Auf einer Sephadex LH-20-Säule (72 χ

2) Auf einer Sephadex LH-20-Säule (83 χ

6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobile Phase. 2,5 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobile Phase.

OCR

CH

Tabelle 3

R₄O COOCOCR₆

Rr

lic- - -

Epimeres A

I⁴II

CH

III COO(JOCR₆

R₁

Epimeres B

.R,

L-

H

X2

Rl

R2

R4

R5

R6/YR6

Epi

F. ,0C

(c=0.2 in

Molekulargewicht

gef.

Rückhaite-

LeI

H '

meres

CHgCIg)

berv.

502

volumen

r.

F

H

CH3

H

H

H

WH3J3

192-97

+67°

502.6

502

(ml)

18

F

H

H

CH

H

H

C(CH3J3

mm

196-200

+87°

502.6

548

1650-199E

19

*

H

(CHg)2CH3

H

H

H

C(CH3J3

-

261-67

+69°

548.7

548

1305-156C

50

*F

H

H

(CH2J2CH3

H

H

C(CH3J3

-

255-59

+63°

548.7

520

1950-210C

51

F

H

V vMn / ΛυΓίΛ

H

CH3

H

CH3

-

226-31

+ 101°

520.6

520

2145-237C

52

F

H

\ ν Π rt / OvMo

H

CH3

H

CH3

A

232-38

+35°

520.6

520

1905-217E

53

F

H

H

(CHg)2CH3

CH3

H

' CH3

B

176-88

+ 104°

520.6

520

3300-372C

54

F

H

H

(CH2)2CH3

CH3

H

CH3

A

214-19

+46°

520.6

548

430-490

55

H

H

(CH2)2CH3

CH(CH3)g

H

CH3

B

133-35

+110°

548.7

,548

630-715

56

H

H ·

(CHg)2CH3

CH(CH3)2

H

CH.

A

210-12

+44°

548.7

2100-240C

57

B

2850-3225

Tabelle 3 (Fortsetzung)

Xl

X2

Rl

R2

V

R5

R6/YR6

Epi-

F. , 0C

(c=0.2 In

Molekulargewicht

gef.

Rückhalte

Bei

raeres

CH2Cl2)

ber.

582

volumen

spiel

F

H

H

(CH2J2CH3

fenyl

H

CH3

235-40

+75°

582.7

1582

Nr.

F

H

H

(CH2J2CH3

fenyl

H

CH3

A

157-82

+75°

582.7

546

2100-241

58

H

H

(CHp)pCH, Cm C *J

H .

H; [

H

OC(CH3J3

B

140-42

+77°

546.7

546

2760-30

59

H

H

H

(CH2J2CH3

H

H

OC(CH3J3

-

160-65

+69°

546.7

564

1500-16!

60

F

H

(CH2J2CH3

1 H

H

H

OC(CH3J3

-

171-73

+66°

564.7

564

1620-171

61

F

H

H

(CH2J2CH3

H

H

OC(CH3J3

-

161-64

+72°

564.7

554

250-29!

62

F

F

H

(CH2J2CH3

H

H

OCH2CH3

-

203-11

+99°

554.6

568

245-291

63

F

F

H

(CH2J2CH3

H

H

OCH(CH3J2

-

196-209

+70°

568.6

532

325-37(

64

H

H

(CH2J2CH3

H

CH3

H

OCH2CH3

-

138-52

+102°

532.6

532

2235-25!

65

H

H

H

(CH2J2CH3

CH3

H

OCH2CH3

A+B

158-91

. +33°

532.6

550

3OO-37(

66

F

H

H

(CH2J2CH3

CH3

H

OCH2CH3

A+B

196-98

+ 110°

550.7

550

4OO-46C

67

F

H

H

(CHJ?CH,

CH3

H

OCH2CH3

A

212-14

+36

550.7

578

405-47*

68

F

H

(CH2J2CH3

H

CH3

H

OC(CH3J3

B

154-57

+92°

578.7

578

585-67C

69

F

H

(CH2J2CH3

H

CH3

H

OC(CH3J3

A

161-68

+27°

578.7

564

345-4OC

70

F

H

H

(CH2J2CH3

CH3

H

OCH(CH3J2

B

221-24

+107°

564.7

564

485-565

71

•F

H

H

(CH2J2CH3

CH3

H

OCH(CHJ9

A

212-15

+39°

564.7

578

355-425

72

F

H

H

(CH2J2CH3

CH3

H

OC(CH3J3

B

168-71

+ 103°

578.7

578

535-635

73

F

H

H

(CH2J2CH3

CH3

H

OC(CH3J3

A

174-79

+31°

578.7

485-570

74

B

255-310

75

Tabelle 3 (Fortsetzung)

iei-

Xl

X2

Rl

R2

R4

R5

R6/YR6

Epi-

F., 0C

(c=0.2 in

*

gef.

Rückhalte

piel .

meres

CH2Cl2)

564

volumen

Ir.

F

H

C(CH3J3

H

CH3

H

OCH2CH3

220-22

+95°

Molekulargewicht

564

(ml)

76

F

H

C(CH3J3

H

CH3

H

OCH2CH3

A

227-37

+18°

ber.

564

380-430

77

F

H

H

C(CH3J3

CH3

H

OCH2CH3

B

229-32

+115°

564.7

564 *

540-630

78

F

H

H

C(CH3J3

CH3

H

OCH2CH3

A

246-51

+34°

564.7

568

385-455

79

F

F

(CH2J2CH3

H

CH3

H

OCH2CH3

B

167-70

+95°

564.7

• 568

565-695

80

F

F

(CH2J2CH3

H

CH3

H

OCH2CH3

A

188-90

+26°

564.7

568

300-330

81

F

F

H

(CH2J2CH3

CH3

H

OCH2CH3

B

178-96

+68°

568.6

568

365-395

82

F

F

H

(CH2J2CH3

CH3

H

OCH2CH3

A+B

217-21

+ 105°

568.6

568

3720-415!

83

F

F-

H

(CH2J2CH3

CH3

H·

OCH2CH3

A

211-15

+32°

568.6

582

290-340

84

F

F

H

(CH2J2CH3

CH3

H

OCH(CH3J2

B

198-210

+67°

568.6

582

341-395

85

F

F

H

(CH2J2CH3

CH3

H

OCH(CH3J2

A+B

232-37

+96°

568.6

582

2190-3901

86

F

F

H

(CH2J2CH3

CH3

H

OCH(CH3J2

A

225-32

+37°

582.6

582

2190-235!

87

F

F

H

(CH2J2CH3

CH3

CH3

OCH2CH

B

-

-

582.6

3630-3901

88

- .

582.6

385-440

582.6

1) Auf einer Sephadex LH-20-Säule (76 χ 6,3 cm) unter Verwendung von Heptan-Chloroform-Ethanol (20 : 20 : 1) als mobile Phase.

2) »Auf einer Sephadex LH-20-Säule (87,5 χ 2,5 cm) unter Verwendung von Heptan-Chloroform-Ethanol

(20 : 20 : 1) als mobile Phase.

3) Auf einer Sephadex LH-20-Säule (72 χ 6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobile Phase.

4) Auf einer Sephadex LH-20-Säule (80 χ 2,5 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobile Phase.

5) Auf einer Sephadex LH-20-Säule (81,5 χ 2,5 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobile Phase.

1 Beispiel 89

Pharmazeutische_Pragarate

Die folgenden nicht beschränkenden Beispiele erläutern Formulierungen, die für verschiedene örtliche Aufbringungsformen bestimmt sind. Die Menge an aktivem Steroid in den percutanen Formulierungen sind gewöhnlich 0,001 bis 0,2 % (Gewicht/Gewicht), vorzugsweise 0,01 bis 0,1 % (Gewicht/Gewicht).

Präparat 1, Salbe

Steroid, mikronisiert 0,025 g

Flüssiges Paraffin 10,0 g

Weißes weiches Paraffin- ad 100,0 g

Päparat 2, Salbe

Steroid 0,025 g

Propylenglycol 5,0 g

Sorbitansesquiole^t 5,0 g

Flüs'siges Paraffin 10,0 g

Weißes weiches Paraffin ad 100,0 g

Präparat 3, Öl-in-Wasser-Creme .

Steroid 0,025 g

Cetanol 5,0 g

Glycerylmonostearat 5,0 g

Flüssiges Paraffin 10,0 g

Cetomacrogol 1000 2,0 g

Zitronensäure 0,1 g

Natriumeitrat 0,2 g

Propylenglycol 35,0 g

Wasser ad 100,0 g

-32-1 Präparat 4, Öl-in-Wasser-Creme

Steroid, mikronisiert Weißes weiches Paraffin 5 Flüssiges Paraffin Getanol

Sorbimacrogolstearat Sorbitanmonostearat Sorbinsäure 10 Zitronensäure Natriumeitrat Wasser

Präparat 5, Wasser-in-Öl-Creme

0,025	g
15,0	g
5,0	g
5,0	g
2,0	g
0,5	g
0,2	g
0,1	g
0,2	g
ad 100,0	g

15	Steroid	Natriumeitrat	Wasser	0,025	q	ad 1,0	g
Weißes weiches Paraffin	25 Präparat 6, Lotion	35,0		g
Flüssiges Paraffin	Steroid	5,0	0,05 - 10	g
Sorbitansesquioleat	Isopropanol	5,0	7	g
20 Sorbinsäure	Carboxyvinylpolymer	0,2	7	g
Zitronensäure	30 NaOH	0,1	* 0,5	g
Wasser	► 0,2		g
Präparat 7, Suspension für Injektion	ad 100,0	g
35 Steroid, mikronisiert
Natriumcarboxymethylcellulose	0,25	mg
NaCl	0,5	ml
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat	3	mg
	.S.
g
mg
mg
mg
mg

Phenylcarbinol 8', mg

Wasser, steril ' » ad 1,0 ml

Präparat 8, Aerosol für orale und nasale Inhalation 5

Steroid, mikronisiert 0,1 % Gew./Gew.

Sorbitantrioleat 0,7 % Gew./Gew.

Trichlorfluormethan 24,8 % Gew./Gew.

Dichlortetrafluormethan 24,8 % Gew./Gew.

Dichlordifluormethan 49,6 % Gew./Gew.

Präparat 9, Lösung für Atomisierung

Steroid 7,0 mg

Propylenglycol 5,0 g

Wasser ad 10,0 g

Präparat 10, Pulver für Inhalation

20 Eine Gelatinekapsel wird mit einem Gemisch von

Steroid, mikronisiert 0,1 mg

Lactose 20 mg

gefüllt. Das Pulver wird mit Hilfe einer Inhalationseinrichtung inhaliert.

Pharmakologie ..

Affinität der neuen Androstan-17j3-carbonsäureester g^e2^enüber dem Glucocorticoidrezegtor

Alle Steroide gemäß der vorliegenden Erfindung sind physiologisch aktive Verbindungen. Die Affinität der neuen Androstan-17ß-carbonsäureester gegenüber dem Glucocorticoidrezeptor wurde als ein Modell für die Bestimmung der entzündungshemmenden Aktivität verwendet. Ihre Rezeptoraffinitäten wurden mit Budesonid ( [ 22R, S ]-16a, 17a-Butylidendioxy-llß >- 21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion), einem hochaktiven Gluco-

corticoid mit einem günstigen Verhältnis zwischen örtlichen und systemischen Effekten (Thalen und Brattsand, Arzneim,-Forsch. 29, Seiten 1687 - bis 1690, 1979) verglichen.

Männliche Sprague-Dawley-Ratten, einen bis zwei Monate alt, wurden in der gesamten Untersuchung verwendet. Die Thymusdrüse wurde entfernt und in eiskalte Kochsalzlösung gelegt. Das Gewebe wurde in einem Potter-Elvehjem-Homogenisator in 10 ml eines Puffers homogenisiert, der 20 mM Tris, pH 7,4, 10 % (Gewicht/Volumen) Glycerin, 1 mM EDTA, 20 mM NaMoO. und 10 mM Mercaptoethanol enthielt. Das Homogenat wurde 15 min bei 20 000 χ g zentrifugiert. Anteile der bei 20 000 χ g oben schwimmenden Schicht (230 μΐ) wurden etwa 24 h bei 0 ⁰C mit 100 μΐ Phenylmethylsulfonylfluorid (einem Esteraseinhibitor, Endkonzentration 0,5 mM), 20 μΐ eines unmarkierten Konkurrenten und 50 μΐ ³H-markiertem Dexamethason (Endkonzentration 3 nM) inkubiert. Gebundenes und freies Steroid wurden durch Inkubieren des Gemisches mit 60 μΐ 2,5 %iger (Gewicht/Volumen) Aktivkohle und 0,25 %iger (Gewicht/Volumen) Dextran T 70-Suspension in 20 mM Tris, pH 7,4, 1 mM EDTA und 2 0 mM NaMoO₄ während 10 min bei 0 ⁰C abgetrennt. Nach einem Zentrifugieren bei 500 χ g während 10 min wurden 230 μΐ der oben schwimmenden Schicht in 10 ml Insta-Gel in einem Packard-Scintiallationsspektrophotometer ausgezählt.:

Das oben Schwimmende wurde mit a) .[³H]-Dexamethason allein, b) [³H]-Dexamethason plus lOOOfachem Überschuß an unmarkiertem Dexamethanson und c) [³H]-Dexamethason plus - 0,03- bis 300fachem ""Überschuß" des Konkurrenten inkubiert. Die nichtspezifische Bindung wurde bestimmt, wenn -lOOOfacher Über- schuß an unmarkiertem Dexamethason zu [³H]-markiertem Dexamethason zugegeben wurde.

Die in Gegenwart des Konkurrenten an den Rezeptor gebundene Radioaktivität, geteilt durch die an den Rezeptor in Abwesenheit des Konkurrenten gebundene Radioaktivität, multipliziert mit 100, ergibt die prozentuale spezifische Bindung an markiertem Dexamethason. Für jede Konzentration eines Konkurrenten wird die prozentuale spezifisch gebundene Radi-

1 oaktivität gegen den Logarithmus der Konzentration des Konkurrenten aufgezeichnet. Die Kurven werden bei dem 50 %igen spezifischen Bindungswert mit Budesonid verglichen, für welches die relative Bindungsaffinität (RBA) mit 1 bezeichnet

5 wird.

Tabelle 4

Tabellarische Zusammenstellung der relativen Bindungsaffinitäten (RBA) gegenüber dem Glucocorticoiidrezeptor für einige

der untersuchten Verbindungen

Verbindung gemäß Beispiel Nr. RBA

Budesonid 1

4 Epimeres B 0,30

5 Epimeres B 0,17 27 0,50 38 0,04

55 0,20

64 0,05

67 0,04

69 0-, 44

84 .1,03

87 0,63

Claims (2)

1. Erfindungsanspruch

   1. Verfahren zur Herstellung von 16,17-acetalsubstituierten Adrostan-17ß -carbonsäureestern der allgemeinen Formel

   10 15 20

   CR₁R₂

   oder einer stereoisomeren Verbindung derselben, worin die 1,2-Stellung gesättigt oder eine Doppelbindung ist, X, Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, X„ Wasserstoff , Fluor , Chlor oder Brom bedeutet, R, Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R_ Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und R_ ..die__ Gruppe

   CR₄R₅OCR₆ oder CR₄R₅OCYR₆

   30 35

   bedeutet, Y O oder S bedeutet, R₄ Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, R_ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R, Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättige Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine durch wenigstens ein Halogenatom substituierte Alkylgruppe, ein 3 bis 10 Atome im Ringsystem enthaltendes heterozyklisches Ringsystem, die Gruppe -(CH₂) CH(CH₂) (m = 0, 1, 2; η = 2, 3, 4, 5, 6), Phenyl- oder Benzylgruppen, die unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Alkyl-, Ni-

   tro-, Carboxy-, Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carbalkoxy- oder Trifluormethylgruppen substituiert sind, bedeutet,

   wobei

   R, Methyl ist, wenn

   Wasserstoff bedeutet, ge

   kennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung einer der allgemeinen Formeln

   (K

   oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel '

   R₄ 0 R₄ 0

   Z-C-O-C-R,- oder Z-C-O-C-YR,.

   ,6 ,6

   R₅ R₅

   worin X,, X», R. , R_, Y, R., R₅, Rg und = = die obigen Bedeutungen haben und Z ein Halogenatom oder eine hierzu funktionell äquivalente Gruppe bedeutet, umgesetzt wird und danach, wenn der so erhaltene Ester ein Epimerengemisch ist und ein reines Epimeres erwünscht ist, das Gemisch in die stereoisomeren Komponenten aufgetrennt wird.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsverbindungen verwendet, daß man einen der folgenden Ester erhält:

   1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-βα,9a-difluor-llß-hydroxy-16a, 17 α- [(l-methylethyliden)-bis-(oxy)] -androsta-1,4-dien-3-on-17 ß-carboxylat,

   1 '-Isopropoxycarbonyloxyethyl-9 o-fluor-11β -hydroxy-ΐβα, 17a - [(1-methylethyliden)-bis-(oxy)] -androsta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat,

   1' -Propoxycarbonyloxyethyl-öa, 9a-difluor-llß-hydroxy-16a, 17 a- [-(1-methylethyliden)-bis-(oxy) j -androsta-1, 4-dieh-3-on-17ß-carboxylat,
   30

   1'-Isopropoxycarbonyloxyethyl-ea , 9 a-dif luor-llß -hydroxy-16a,17a[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-l,4-dien-3-on-17ß-carboxylat,

   1'-Acetoxyethyl-(20R)-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16a ,17 a-propylmethylendioxyandrosta-1,4-dien-3-on-l7ß-carboxylat,

   1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-(22R)-9a-fluor-llß-hydroxy-16a,

   17 α-propylmethylendioxyandrostä-1,4-dien-3-on-17 β-carboxylat,

   1'-Isopropoxycarbonyloxyethyl-(20R)-9a-fluor-llß-hydroxy-16 α,17 α-propylmethylendioxyandrosta-1,4-dien-3-on-17 β carboxylat,

   1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-(20R)-6a , 9a-difluor-llß -hydroxy-16 ο,17 a-p-propylmethylendioxyandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat.