JPH0762028B2 - 新規１６，１７−アセタ−ル置換アンドロスタン−１７β−カルボン酸エステル - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な薬理学的に活性な化合物、その製造法お
よびそれを含有する抗炎症剤に関する。

本発明の目的は適用個所における高抗炎症性効力および
低グルココルチコイド系効力を有するグルココルチコス
テロイドを提供するにある。

ある種のグルココルチコステロイド（GCS）が呼吸器系
気道疾患（例えば喘息、鼻炎）、皮膚疾患（例えば失
神、乾癬）または腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）
における炎症性、アレルギー性または免疫性疾患の局所
治療のために使用できることは知られている。かかる局
所グルココルチコイド治療に関して、特に疾患個所の外
側における望ましくないグルココルチコイド作用の減少
については一般的治療（例えばグルココルチコイド錠剤
による）よりも優れた臨床上の利点が得られる。例えば
重症の呼吸系気道疾患においてかかる臨床上の利点を得
るにはGCSは適切な薬理学的側面を有しなければならな
い。それらは適用部位において個有の高グルココルチコ
イド活性を有し、しかもまた例えば標的器官中または全
身循環中への吸収後の加水分解による迅速な不活性化性
をも有するべきである。

GCSのグルココルチコイド受容体に対するかかる結合は
それらが抗炎症および抗アレルギー作用を起すのにあら
かじめ必要とされるものであるので、ステロイドのそれ
ら受容体に対するこの結合力がGCSの生物活性測定のた
めの適当な方法として使用できる。受容体に対するGCS
の親和力とそれらの抗炎症作用との間の直接の相関関係
はラットにおける耳浮腫試験を用いて示されている。
〔（モル．フアーマコル（Mol.Pharmacol.）」25（198
4）、70に記載のE.Dahlberg氏等による「Correlation b
etween Chemical structure,receptor binding,and bio
logical activity of some novel,highly active,16α,
17α−acetalsubstituted glucocorticoids.」（いくつ
かの新規な非常に活性である16α,17α−アセタール置
換グルココルチコイドの化学構造、受容体結合および生
物活性間における相関関係）を参照されたい〕。

本発明はある種の３−オキソアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−17β−カルボン酸エステルがグルココルチコステロ
イド受容体に対して高結合親和力を有しているというこ
とに注目されてなされている。本発明化合物は炎症状態
の治療および抑制に使用できる。

本発明化合物は次の式 〔式中、1,2−位は飽和されているか、あるいは二重結
合であり、X₁は水素、弗素、塩素および臭素から選択さ
れ、X₂は水素、、弗素、塩素および臭素から選択され、
R₁は水素あるいは１〜４個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝鎖状炭化水素鎖から選択され、R₂は水素あるいは
１〜10個の炭素原子を有する直鎖ないし分枝鎖状炭化水
素鎖から選択されそしてR₃は ｛ここでＹはＯであり、R₄は水素、１〜10個の炭素原子
を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖あるいはフエニ
ルから選択され、R₅は水素またはメチルから選択されそ
してR₆は水素、１〜10個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖状、飽和または不飽和炭化水素鎖、少くとも１個
のハロゲン原子により置換されたアルキル基、未置換で
あるかまたは１個あるいはそれ以上のアルキル、ニト
ロ、カルボキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、カル
ボアルコキシまたはトリフルオロメチル基により置換さ
れているフエニルまたはベンジル基から選択される｝か
ら選択されるが、但し、R₂が水素である場合R₁は１〜４
個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖で
ある〕によつて特徴ずけられる。

前記式（Ｉ）を有するステロイドの混合物中に存在する
個々の立体異性成分は以下のように示される。

以下の式 （式中、Stはステロイド部分である）を有するステロイ
ド17β−カルボン酸エステルの混合物中に存在する個々
の立体異性成分は以下のように示される。

および II、III、VI、VII、VIIIおよびIXのようなジアステレオ
異性体において、その配置はいくつかの不斉炭素原子か
らのたつた１つにおいて相異なる。かかるジアステレオ
異性体はエピマーと称される。

前記定義中、アルキルは１〜５個、好適には１〜４個の
炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖であ
る。

前記定義中、アルコキシはそのアルキル部分が前述の定
義を有する−Ｏ−アルキル基である。

前記定義中、ハロゲンは塩素、臭素または弗素原子であ
るのが好ましい。

前記定義中、カルボアルコキシはそのアルキル部分が前
述の定義を有する−COO−アルキル基である。

特に好ましい個々の本発明化合物は以下のとおりであ
る。

１′−エトキシカルボニルオキシエチル６α,9α−ジフ
ルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−〔（メチルエ
チリデン）ビス（オキシ）〕−アンドロスタ−1,4−ジ
エン−３−オン−17β−カルボキシレート、エピマー混
合物Ａ＋ＢおよびエピマーＢ。

１′−イソプロポキシカルボニルオキシエチル９α−フ
ルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−〔（１−メチ
ルエチリデン）ビス（オキシ）〕−アンドロスタ−1,4
−ジエン−３−オン−17β−カルボキシレート、エピマ
ーＢ。

１′−プロポキシカルボニルオキシエチル６α,9α−ジ
フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−〔（１−メ
チルエチリデン）ビス（オキシ）〕−アンドロスタ−1,
4−ジエン−３−オン−17β−カルボキシレート、エピ
マーＢ。

１′−イソプロポキシカルボニルオキシエチル６α,9α
−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−〔（１
−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕−アンドロスタ
−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボキシレート、
エピマー混合物Ａ＋ＢおよびエピマーＢ。

１′−アセトキシエチル（20R）−９α−フルオロ−11
β−ヒドロキシ−16α,17α−プロピルメチレンジオキ
シアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カル
ボキシレート、エピマーＢ。

１′−エトキシカルボニルオキシエチル（22R）−９α
−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−プロピル
メチレンジオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オ
ン−17β−カルボキシレート、エピマーＢ。

１′−イソプロポキシカルボニルオキシエチル（20R）
−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−プ
ロピルメチレンジオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−
３−オン−17β−カルボキシレート、エピマーＢ。

１′−エトキシカルボニルオキシエチル（20R）−６α,
9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−プロ
ピルメチレンジオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３
−オン−17β−カルボキシレート、エピマー混合物Ａ＋
ＢおよびエピマーＢ。

本発明化合物は以下の式Ｘ、XIおよびXII （式中、Ｃ−１とＣ−２との間の線ないし破線は単結合
または二重結合を表し、X₁、X₂、R₁およびR₂は前述の定
義を有してそしてR₇は水素であるか、あるいは直鎖また
は分枝鎖状の１〜10個の炭素原子を有するアシル基であ
る）を有する化合物を対応する17β−カルボン酸に酸化
することによつて製造される。

ついで上記17β−カルボン酸をエステル化して式Ｉ〜IX
（式中、 X₁、X₂、R₁、R₂およびR₃は前述の定義を有する）によつ
て特徴ずけられる化合物が得られる。

式Ｘ、XIまたはXIIを有する化合物を対応する17β−カ
ルボン酸に変換する本発明方法は、適当な酸素化炭化水
素溶媒例えば低級アルカノール中で実施される。メタノ
ールおよびエタノールが好ましいが、特に前者が好まし
い。反応媒体は適当な無機弱塩基例えばアルカリ金属炭
酸塩例えば炭酸ナトリウム、炭酸リチウムまたは炭酸カ
リウムの添加によつてわずかにアルカリ性にされる。炭
酸カリウムが好適である。式Ｘ、XIまたはXIIを有する
化合物の式Ｉ、IIまたはIII（R₃＝Ｈ）を有する17β−
カルボン酸への変換は周囲温度すなわち20〜25℃で実施
される。

この反応のためには酸素の存在が必要である。酸素は空
気または酸素の流れを反応混合物中に泡立たせることに
よつて供給されうる。

また、式Ｘ、XIおよびXIIを有する化合物の17β側鎖の
対応する17β−カルボン酸への酸化的減成は過沃素酸、
次亜臭素酸ナトリウムであるいはビスマス酸ナトリウム
でも実施されうる。この反応は水および適当な酸素化炭
化水素溶媒例えば低級エーテルの混合物中で実施され
る。ジオキサンおよびテトラヒドロフラン、特に前者が
好適である。

式Ｉ、IIおよびIII（R₃＝Ｈ）を有する化合物になる元
の17β−カルボン酸は既知方法でエステル化されて本発
明による17β−カルボキシレートエステルとすることが
できる。例えば、17β−カルボン酸を有利には25〜100
℃の温度において適当な溶媒例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、メチレンクロライドまたはピリジ
ン中、適当なアルコールおよびカルボジイミド例えばジ
シクロヘキシルカルボジイミドと反応させることができ
る。あるいはまた、17β−カルボン酸のアルカリ金属例
えばリチウム、ナトリウムまたはカリウム、第４アンモ
ニウム化合物塩例えばトリエチルアミンまたはトリブチ
ルアミンあるいはテトラブチルアンモニウムの塩での塩
を好都合には25〜100℃の温度において好ましくは極性
溶媒媒体例えばアセトン、メチルエチルケトンまたはジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メチレン
クロライドまたはクロロホルム中、適当なアルキル化剤
例えばアシルオキシアルキルハライドまたはハロアルキ
ルアルキルカーボネートと反応させることができる。ま
た、この反応はクラウンエーテルの存在下でも実施でき
る。

生成される粗ステロイドエステル誘導体は単離後適当な
物質例えばセフアデックス LH−型の交叉結合されたデ
キストランゲルで溶離剤として適当な溶媒例えば、ハロ
ゲン化炭化水素、エーテル、エステル例えば酢酸エチル
またはアセトニトリルを用いてクロマトグラフイーにか
けることにより精製される。

16α,17α−ヒドロキシ基のアセタール化または17β−
カルボン酸のエステル化で生成される個々のエピマーは
実際上同一の溶解性特徴を有する。したがつて、それら
は立体異性体の常套分割法例えば分別結晶法によりエピ
マー混合物から分離ないし単離させるのが不可能である
ことが判明した。個々のエピマーを別々に得るためには
前記の式Ｉ、IVおよびＶによる立体異性混合物をカラム
クロマトグラフイーに付して、エピマーII、III、VI、V
II、VIIIおよびIXを固定相上の相異なる移動度について
分離させる。このクロマトグラフイーは例えば交叉結合
されたデキストランゲルのセフアデックス LH型例えば
セフアデックス LH−20上で溶出剤としての適当な有機
溶媒を組み合わせて実施することができる。セフアデッ
クス LH−20はスエーデンのフアルマシア フアイン
ケミカルズ エービー社より製造され、これは３次元ポ
リサツカライド網目構造を与えるためにデキストラン鎖
が交叉結合されているビーズの形に形成されたヒドロキ
シプロピル化デキストランゲルである。溶出剤として
は、ハロゲン化炭化水素例えばクロロホルムあるいは０
〜50:50〜100:10〜１の割合におけるヘプタン−クロロ
ホルム−エタノールの混合物、好適には20:20:1混合物
が好都合に使用されている。

本発明化合物を得るための出発物資としては式Ｘ、XIお
よびXIIを有する化合物が使用される。それらは次の式 （式中、Ｃ−１とＣ−２との間の線および破線は単結合
または二重結合を表し、そしてX₁、X₂およびR₇は前述の
定義を有する）を有する化合物を以下の式 （式中、R₂は前述の定義を有する）を有するアルデヒド
と反応させることにより製造される。

上記アルデヒドはアセトアルデヒド、プロパナール、ブ
タナール、イソブタナール、ペンタナール、３−メチル
ブタナール、2,2−ジメチルプロパナール、ヘキサナー
ル、ヘプタナール、オクタナール、ノナナールおよびド
デカナールであるのが好ましい。この反応はエーテル好
ましくはジオキサンあるいはハロゲン化炭化水素好まし
くはメチレンクロライドまたはクロロホルム中において
酸触媒例えば過塩素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸
と一緒に前記アルデヒド溶液に前述のステロイドを加え
ることによつて実施される。

また化合物Ｘ、XIおよびXIIは以下の相当する16α,17α
−アセトニド （式中、C₁とC₂との間の実線および破線は単結合または
二重結合を表しそしてX₁、X₂およびR₇は前述の定義を有
する）を以下の式 （式中、R₂は前述の定義を有する）を有するアルデヒド
でアセタール交換反応させることによつても製造され
る。

上記アルデヒドはアセトアルデヒド、プロパナール、ブ
タナール、イソブタナール、ペンタナール、３−メチル
ブタナール、2,2−ジメチルプロパナール、ヘキサナー
ル、ヘプタナール、オクタナール、ノナナールおよびド
デカナールが好適である。この反応はエーテル、好適に
はジオキサンまたはテトラヒドロフラン、ハロゲン化炭
化水素、好適にはメチレンクロライドまたはクロロホル
ム、芳香族炭化水素、好適にはトルエン、非環状炭化水
素、好適にはシクロヘキサンあるいは脂肪族炭化水素、
好適にはヘプタンまたはイソオクタン中で、触媒として
の無機強酸好ましくは過塩素酸または塩酸と一緒に上記
アルデヒド溶液に前述のステロイドを加えることにより
実施され、これらの条件下ではエピマーIIIおよびXIIを
製造するためのクロマトグラフイー工程が消去される。

本発明化合物は炎症部位による種々の局所投与法例えば
経皮的に、非経口的にあるいは吸入による気道中への局
所投与で使用されうる。製剤処方の重要な目的は性的ス
テロイド成分の最適生物有効性を獲得することである。
経皮製剤の場合これは、ステロイドがビヒクル中、高熱
力学的活性で溶解されるならば有利に達成される。これ
は適当なグリコール例えばプロピレングリコールまたは
1,3−ブタンジオールをそのままであるいは水との組み
合わせでのいずれかで含有する適当な系の溶媒に使用す
ることにより達成される。

また、ステロイドは溶解剤として界面活性剤を用いて親
油相中に完全または部分的に溶解することもできる。経
皮組成物は軟膏、水中油形クリーム、油中水形クリーム
またはローションであることができる。乳剤ビヒクル中
において、溶解された活性成分を含有する系は連続相と
同様に分散相をも調製することができる。また、このス
テロイドは微粉化状固形物質として前記組成物中に存在
しうる。

ステロイド用加圧エアロゾルは経口または点鼻吸入用で
ある。このエアロゾル系は各噴射投与量が10〜1000μ
ｇ、好適には20〜250μｇの活性ステロイドを含有する
ように設計されている。大部分の活性ステロイドはその
投与量範囲のより少ない部分で投与される。微粒化ステ
ロイドは実質的に５μｍよりも小さな粒子からなり、そ
れらは分散剤例えばソルビタントリオレエート、オレイ
ン酸、レシチンあるいはジオクチルスルホコハク酸のナ
トリウム塩の助剤と共にプロペラント混合物中に懸濁さ
れる。

以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。実施例中、プレパラテイ
ブクロマトグラヒイー操作で25m/cm²・h^-1の流量が使用
される。分子量は全実施例中、電子衝撃質量分析計で測
定されそして融点はライツベツラー（Leitz Wetzlar）
ホツトステージ顕微鏡上で測定される。すべてのHPLC分
析（HPLC＝高性能液体クロマトグラフイー）は特にこと
わらない限り移動相として50:50〜60:40の割合のエタノ
ール−水を用い、1.0ml/分の流量でWaters μBondapakC
₁₈カラム（300×3.9mm内径）上で実施された。

実施例１ 本実施例では（22RS）−、（22R）−および（22S）−11
β,16α,17α,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4−ジ
エン−3,20−ジオン 16α,17α−アセタールの製造方
法が記載される。

（22RS）−、（22R）−および（22S）−16α,17α−ブ
チリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β,21−
ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンの
製造 A.500mlメチレンクロライド中の1.0gの６α,9α−ジフ
ルオロ−11β,16α,17α,21−テトラヒドロキシプレグ
ナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンの懸濁液に0.32gの新た
に蒸留したｎ−ブタナールおよび2mlの72％過塩素酸を
加えた。反応混合物を攪拌しながら室温で24時間放置し
た。この反応混合物を10％炭酸カリウム水溶液および水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させついで蒸発させ
た。残留物を酢酸エチル中に溶解しついで石油エーテル
で沈殿させて883mgの（22RS）−16α,17α−ブチリデン
ジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β,21−ジヒドロ
キシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンを得た。HPL
C−分析は99％純度および22S−と22R−エピマーとの割
合16:84を示した。分子量:466（計算値466.5）。

（22RS）エピマー混合物を、移動相としてヘプタン：ク
ロロホルム：エタノール20:20:1を使用してセフアデッ
クスLH−20カラム（76×6.3cm）上でクロマトグラフイ
ーにかけた。フラクション12315〜13425ml（Ａ）および
13740〜15690ml（Ｂ）を集め、ついで蒸発させ、残留物
をメチレンクロライド中に溶解しそして石油エーテルで
沈殿させた。フラクションＡは62mgの（22S）−16α,17
α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11
β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジ
オンを与えそしてフラクションＢは687mgの（22R）−16
α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ
−11β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20
−ジオンを与えた。（22S）−エピマー：分子量466（計
算値466.5）、融点196〜200℃。

（22R）−エピマー：分子量466（計算値466.5）、融点1
69〜172℃。

B.500mlメチレンクロライド中の1.0gの６α,9α−ジフ
ルオロ−11β,21−ジヒドロキシ−16α,17α〔（１−メ
チルエチリデン）ビス（オキシ）〕プレグナ−1,4−ジ
エン−3,20−ジオンの溶液に0.30mlの新たに蒸留したｎ
−ブタノールおよび2mlの72％過塩素酸を加えた。反応
混合物を攪拌しながら33℃で24時間放置し、炭酸カリウ
ム水溶液および水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
ついで蒸発させた。残留物をメチレンクロライド中に溶
解しついで石油エーテルで沈殿させて848mgの（22RS）
−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフル
オロ−11β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−
3,20−ジオンを得た。HPLC−分析は93％純度および22S
−と22R−エピマーとの割合12/88を示した。

Ｂ′.100mlヘプタン中の4.0gの６α,9α−ジフルオロ−
11β,21−ジヒドロキシ−16α,17α−〔（メチルエチリ
デン）ビス（オキシ）〕プレグナ−1,4−ジエン−3,20
−ジオンの懸濁液に1.2mlの新たに蒸留したｎ−ブタナ
ールおよび3.8mlの過塩素酸（72％）を加えた。反応混
合物を激しく攪拌しながら室温で５時間放置し、炭酸カ
リウム水溶液および水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
させついで蒸発させて4.0gの（22RS）−16α,17α−ブ
チリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β,21−
ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンを
得た。HPLC−分析は98.5％純度および22S−と22R−エピ
マーとの割合3/97を示した。クロロホルム−石油エーテ
ルから２回再結晶させた後に3.1gの22R−エピマーを得
たが、これはたつた1.1％だけの22S−エピマーおよび1.
3％のその他の不純物を含有した。

C.同様にして、前記実施例に記載の方法に従つて６α,9
α−ジフルオロ−11β,16α,17α,21−テトラヒドロキ
シプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンを11β,16α,1
7α,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,2
0−ジオン、９α−フルオロないし６α−フルオロ−11
β,16α,17α,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4−ジ
エン−3,20−ジオンまたは対応する16α,17α−アセト
ニドで置き換えることにより、アセトアルデヒド、プロ
パナール、ブタナール、イソブタナール、ペンタナー
ル、３−メチルブタナール、2,2−ジメチルプロパナー
ル、ヘキサナール、ヘプタナール、オクタナール、ノナ
ナールおよびドデカナールから弗素化されていないかま
たは弗素化されている非対称の（22RS）−、（22R）−
および（22S）−11β,16α,17α,21−テトラヒドロキシ
プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン16α,17α−アセ
タールが製造される。

実施例２ A.プレドナシノロン16α,17α−アセトニド（250mg、0.
6ミリモル）を75mlCH₂Cl₂中に溶解し、これにｎ−ブタ
ナール（130mg、1.8ミリモル）および70％過塩素酸（0.
025ml）を加えた。この溶液を33℃で15時間攪拌した。
その黄色溶液を２×10mlの10％K₂CO₃および４×10mlのH
₂Oで洗浄し、乾燥させついで蒸発させた。収量:257mg
（97.7％）。HPLCは91.1％純度を与えた。未反応アセト
ニドは7.4％の不純物を含有する。エピマー比14.6/85.
4。

B.トリアムシノロン16α,17α−アセトニド（0.5g、1.1
ミリモル）を150mlCH₂Cl₂中に溶解し、これにｎ−ブタ
ナール（260mg、3.6ミリモル）および70％過塩素酸（0.
22ml）を加えた。この混合物を33℃で16時間攪拌した。
CH₂Cl₂を分液漏斗中に入れ、そして反応フラスコをそれ
ぞれ10mlK₂CO₃およびCH₂Cl₂で数回洗浄した。ついでこ
の溶液２×10mlの10％K₂CO₃および４×10mlのH₂Oで洗浄
し、乾燥させついで蒸発させた。収量:438mg（84.9
％）。HPLCは80.2％純度を与えた。エピマー比19/81。

C.フルオシノロン16α,17α−アセトニド（0.5g、1.1ミ
リモル）を150mlCH₂Cl₂中に溶解し、これにｎ−ブタナ
ール（260mg、3.6ミリモル）および70％過塩素酸（0.22
ml）を加えた。この混合物を33℃で24時間攪拌した。CH
₂Cl₂相を分液漏斗中に入れた。反応フラスコをそれぞれ
15mlの10％K₂CO₃およびCH₂Cl₂で数回洗浄した。溶液を
２×15mlの10％K₂CO₃および４×15mlのH₂Oで洗浄し、乾
燥しついで蒸発させた。収量:513mg（100％）。HPLCは9
7.4％純度を与えた。エピマー比8.6/9.14。

実施例３ 本実施例には11β−ヒドロキシ−16α,17α−〔（１−
メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕−および（20RS）
−、（20R）−および（20S）−11β−ヒドロキシ−16
α,17α−アルキルメチレンジオキシアンドロスタ−1,4
−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸並びに−４−エ
ン−３−オン−17β−カルボン酸の製造方法が記載され
る。

６α,9α−ジフルオロ11β−ヒドロキシ−16α,17α−
〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕アンドロ
スタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸の製
造 A.120mlメタノール中の1.99gフルオシノロン16α,17α
−アセトニドの溶液に40mlの20％炭酸カリウム水溶液を
加えた。室温で攪拌しながら約20時間この溶液中に空気
の流れを泡立たせた。メタノールを蒸発させついで残留
物に200mlの水を加えた。この溶液をメチレンクロライ
ドで抽出した。水性相を希塩酸で酸性にした。生成した
沈殿を過により集めついで乾燥させて1.34gの６α,9
α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−
〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）アンドロス
タ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸を得
た。融点264〜268℃。分子量438。HPLCで測定された純
度は94.0％であつた。水性相を酢酸エチルで抽出した。
乾燥後、溶媒を蒸発させて別の0.26g部分の酸を得た。
純度:93.7％。

B.55mlのジオキサン中のフルオシノロン16α,17α−ア
セトニド（5.0g）の溶液に16.5ml水中の過沃素酸（15.1
g）を加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和しついで蒸発させた。
残留物を200mlメチレンクロライド中に溶解しついで８
×100mlの10％炭酸カリウム水溶液で洗浄した。その水
性相を濃塩酸で酸性にしついで６×100mlの酢酸エチル
で抽出した。乾燥後、溶媒を蒸発させた。残留物を400m
l酢酸エチル中に溶解しそして石油エーテルで沈殿させ
て3.96gの６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−1
6α,17α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキ
シ）〕アンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−
カルボン酸を得た。HPLCで測定された純度は99.5％であ
つた。

C.同様にして、前記実施例に記載の方法に従つて、フル
オシノロン16α,17α−アセトニドを11β,16α,17α,21
−テトラヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジ
オン、６α−フルオロ−11β,16α,17α,21−テトラヒ
ドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンおよび
トリアムシノロン16α,17α−アセトニドで置き換える
ことにより、11β−ヒドロキシ−16α,17α〔（１−メ
チルエチリデン）ビス（オキシ）〕アンドロスタ−1,4
−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸が製造される。
前記16α,17α−アセトニド基を、16α−ヒドロキシプ
レドニソロン、６α−フルオル−16α−ヒドロキシプレ
ドニソロン、トリアムシノロンおよびフルオシノロンと
アセトアルデヒド、プロパナール、ブタナール、イソブ
タナール、ペンタナール、３−メチルブタナール、2,2
−ジメチルプロパナール、ヘキサナール、ヘプタナー
ル、オクタナール、ノナナールおよびドデカナールとの
間で得られた16α,17α−アセタールおよびそれらの21
−エステルで置き換えることにより（20RS）−、（20
R）−および（20S）−11β−ヒドロキシ−16α,17α−
アルキルメチレンジオキシアンドロスタ−1,4−ジエン
−および４−エン−３−オン−17β−カルボン酸が製造
される。

実施例４ １′−エトキシカルボニルオキシエチル６α,9α−ジフ
ルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α〔（１−メチル
エチリデン）ビス（オキシ）〕アンドロスタ−1,4−ジ
エン−３−オン−17β−カルボキシレート A.6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕アンドロ
スタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸（600
mg）および炭酸水素カリウム（684mg）を45mlジメチル
ホルムアミド中に溶解した。これに１−ブロモエチルエ
チルカルボネート（2ml）を加え、反応混合物を室温で
一夜攪拌した。水（200ml）を加え、混合物をメチレン
クロライドで抽出した。抽出物を一緒にし、それを５％
炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄しそして残留
物を、移動相としてクロロホルムを使用してセフアデツ
クスLH−20カラム（72×6.3cm）上でクロマトグラフイ
ーにかけることによつて精製した。フラクシヨン1515〜
2250mlを集めついで蒸発させて480mgの１′−エトキシ
カルボニルオキシエチル６α,9α−ジフルオロ−11β−
ヒドロキシ−16α,17α〔（１−メチルエチリデン）ビ
ス（オキシ）〕アンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン
−17β−カルボキシレートを得た。HPLCで測定された純
度は98.1％であり、エピマー比A/B、48/52であつた。融
点:218〜227℃。▲〔α〕²⁵ _D▼＝＋63.2°（ｃ＝0.214;
CH₂Cl₂）。分子量は554であった。

上記１′−エトキシカルボニルオキシエチル６α,9α−
ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α（１−メチ
ルエチリデン）ビス（オキシ）アンドロスタ−1,4−ジ
エン−３−オン−17β−カルボキシレート（480mg）
を、可動相としてヘプタン：クロロホルム：エタノール
20:20:1を使用してセフアデツクスLH−20カラム（76×
6.3cm）上でクロマトグラフイーにかけた。フラクシヨ
ン2325〜2715mlを集め、蒸発させそして残留物をメチレ
ンクロライド中に溶解しついで石油エーテルにより沈殿
させて純度97.3％（HPLC分析により測定された）の化合
物（Ａ）200mgを得た。融点:246〜250°。▲〔α〕²⁵ _D
▼＝＋100.5°（ｃ＝0.214;CH₂Cl₂）。分子量は554であ
った。

フラクシヨン4140〜5100mlからは純度99.0％を有する化
合物（Ｂ）250mgが得られた。融点:250〜255°。▲
〔α〕²⁵ _D▼＝＋28.5°（ｃ＝0.246;CH₂Cl₂）。分子量
は554であった。エステル基からのメチンシグナルはＡ
に比べてＢの¹H−NMRスペクトルにおいて0.13ppmダウン
フイールドにシフトしており、一方残りのスペクトルは
ほぼ同一である。ＡおよびＢの電子衝撃質量スペクトル
は質量ピークの強度は別として同一である。これらの分
光学上の相違および類似点はＡおよびＢがエステル基中
のキラル中心のためにエピマーであるということを示し
ている。

B.6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
〔（１−メチルエチリデン）〕ビス（オキシ）アンドロ
スタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸（200
mg）を25mlジメチルホルムアミド中に溶解した。これに
１−クロロエチルエチルカーボネート（100mg）、炭酸
水素カリウム（70mg）および18−クラウン−６−エーテ
ルを加えた。反応混合物を80℃で３時間攪拌し、冷却
し、150mlの水の添加後メチレンクロライドで抽出し、
乾燥しついで蒸発させた。粗生成物を上記操作Ａと同様
の方法で精製して207mgの１′−エトキシカルボニルオ
キシエチル６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−
16α,17α〔（１−メチルエチリデン）〕ビス（オキ
シ）アンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カ
ルボキシレートを得た。純度（HPLC）は98.4％でありそ
してエピマー比A/B、54/46であつた。

C.6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
〔（１−メチルエチリデン）〕ビス（オキシ）アンドロ
スタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸（200
mg）および1,5−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−
５（140mg）を25mlベンゼン中に懸濁しついで加温して
還流させた。これに5mlベンゼン中の１−ブロモエチル
エチルカーボネート（175mg）の溶液を加え、その混合
物を2_1/2時間還流した。冷却後50mlメチレンクロライド
を加え、その溶液を水洗し、乾燥しついで蒸発させた。
粗生成物を前記操作Ａと同一の方法で精製して207mgの
１′−エトキシカルボニルオキシエチル６α,9α−ジフ
ルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α〔（１−メチル
エチリデン）ビス（オキシ）〕アンドロスタ−1,4−ジ
エン−３−オン−17β−カルボキシレートを得た。純度
（HPLC）は96.4％でありそしてエピマー比A/Bは44/56で
あつた。

D.25mlアセトン中における６α,9α−ジフルオロ−11β
−ヒドロキシ−16α,17α−〔（１−メチルエチリデ
ン）ビス（オキシ）〕アンドロスタ−1,4−ジエン−３
−オン−17β−カルボン酸（100mg）の溶液に175mgのα
−ブロモジエチルカーボネートおよび45mgの無水炭酸カ
リウムを加えた。この混合物を６時間還流加熱した。冷
却した反応混合物を150mlの水中に注ぎついでメチレン
クロライドで抽出した。抽出物を水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥しついで蒸発させて65mgの固形物１′−エトキ
シカルボニルオキシエチル６α,9α−ジフルオロ−11β
−ヒドロキシ−16α,17α−〔（１−メチルエチリデ
ン）ビス（オキシ）〕アンドロスタ−1,4−ジエン−３
−オン−17β−カルボキシレートを得た。HPLCで測定し
た純度は97.6％であり、エピマー比A/Bは49/51であつ
た。

E.6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕アンドロ
スタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸（500
mg）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（577m
g）を3m1M水酸化ナトリウムに加えた。これに50mlメ
チレンクロライド中における435mgの１−ブロモエチル
エチルカーボネートの溶液を加えた。混合物を一夜、攪
拌しながら還流した。それらの２層を分離した。有機層
を２×10mlの水で洗浄し、乾燥しついで蒸発させた。粗
生成物を、移動相としてクロロホルムを使用してセフア
デツクスLH−20カラム（72×6.3cm）上でクロマトグラ
フイーにかけることにより精製した。フラクシヨン1545
〜1950mlを集めついで蒸発させ、残留物をメチレンクロ
ライド−石油エーテルから沈殿させて341mgの１′−エ
トキシカルボニルオキシエチル６α,9α−ジフルオロ−
11β−ヒドロキシ−16α,17α〔（１−メチルエチリデ
ン）ビス（オキシ）〕アンドロスタ−1,4−ジエン−３
−オン−17β−カルボキシレートを得た。HPLCで測定さ
れた純度は99.2％でありそしてエピマー比A/Bは56/44で
あつた。

F.6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕アンドロ
スタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸（200
mg）およびトリカプリルメチルアンモニウムクロライド
（200mg）を5mlの飽和NaHCO₃水溶液に加えた。これに10
mlメチレンクロライド中の100mg1−ブロモエチルエチル
カーボネートの溶液を加えた。この混合物を45℃で20時
間攪拌し、10mlメチレンクロライドで希釈しそして単離
しついで前記操作Ｅと同一の方法で精製して254mgの
１′−エトキシカルボニルオキシエチル６α,9α−ジフ
ルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−〔（１−メチ
ルエチリデン）ビス（オキシ）〕アンドロスタ−1,4−
ジエン−３−オン−17β−カルボキシレートを得た。純
度（HPLC）は97.4％でありそしてエピマー比A/Bは60/40
であつた。

G.6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕アンドロ
スタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸（200
mg）、１−ブロモエチルエチルカーボネート（135mg）
およびトリエチルアミン（275mg）を20mlジメチルホル
ムアミド中に溶解した。混合物を80℃で３時間攪拌し、
200mlメチレンクロライドで希釈し、水洗し、乾燥しつ
いで蒸発させた。粗生成物を前記操作Ａと同一の方法で
精製して69mgの１′−エトキシカルボニルオキシエチル
６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕アンド
ロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボキシレ
ートを得た。純度（HPLC）は97.8％でありそしてエピマ
ー比A/Bは48/52であつた。

実施例５ １′−アセトキシエチル６α,9α−ジフルオロ−11β−
ヒドロキシ−16α,17α〔（１−メチルエチリデン）ビ
ス（オキシ）〕アンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン
−17β−カルボキシレート６α,9α−ジフルオロ−11β
−ヒドロキシ−16α,17α〔（１−メチルエチリデン）
ビス（オキシ）〕アンドロスタ−1,4−ジエン−３−オ
ン−17β−カルボン酸（500mg）および炭酸水素カリウ
ム（575mg）を40mlジメチルホルムアミド中に溶解し
た。これに１−クロロエチルアセテート（1ml）を加
え、反応混合物を室温で40時間攪拌した。この反応混合
物を50mlの水中に注ぎついでメチレンクロライドで抽出
した。抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗
浄し、乾燥しついで蒸発させた。残留物を、移動相とし
てクロロホルムを使用してセフアデツクスLH−20カラム
（72×6.3cm）上でクロマトグラフイーにかけた。フラ
クシヨン1755〜2025および2026〜2325mlを集めついで蒸
発させた。

フラクシヨン1755〜2025mlからの固形生成物を移動相と
してヘプタン−クロロホルム−エタノール20:20:1の混
合物を使用してセフアデツクスLH−20カラム（76×6.3c
m内径）上でクロマトグラフイーにかけることによつて
さらに精製した。フラクシヨン2505〜2880mlを集めつい
で蒸発させた。残留物をメチレンクロライド中に溶解し
そして石油エーテルで沈殿させて167mgの固形生成物
（Ａ）を得た。HPLCで測定される純度は99.1％であつ
た。融点238〜259℃。▲〔α〕²⁵ _D▼＝＋94°（ｃ＝0.1
92;CH₂Cl₂）。分子量は524であった。

前記のフラクシヨン2026〜2325mlからの固形生成物は前
記と同一方法でのクロマトグラフイーによりさらに精製
された。フラクシヨン5100〜5670mlを集めついで蒸発さ
せた。残留物をメチレンクロライド中に溶解しついで石
油エーテルで沈殿させて165mgの固形生成物（Ｂ）を得
た。HPLCで測定される純度は99.4％であつた。融点261
〜265℃。▲〔α〕²⁵ _D▼＝＋34°（ｃ＝0.262;CH₂C
l₂）。分子量は524であった。

ＡおよびＢの¹H−NMRスペクトルは化合物Ａに比べて化
合物Ｂで0.16ppmタウンフイールドにシフトしている、
エステル基からのメチン四重線を除いてほぼ同一であ
る。電子衝撃質量スペクトルにおけるＡおよびＢの断片
パターンは質量ピークの強度は別として同一である。Ａ
およびＢのこれら質量スペクトル上の性質はそれらがエ
ステル基中のキラル中心のためにエピマーであるという
ことを示している。

実施例６〜88 実施例４および５に記載の方法と類似の方法で以下の表
１〜３に示される物質を製造し、単離しそして精製し
た。

実施例89 製剤 以下に種々の局所投与型用の処方例を説明するが、これ
らの処方例に限定されるものではない。経皮製剤中にお
ける活性ステロイドの量は通常0.001〜0.2％（w/w）、
好適には0.01〜0.1％（w/w）である。

処方例１ 軟膏 ステロイド（微粉化された） 0.025g 液体パラフイン 10.0 g ホワイトソフトパラフインを加えて100.0gとする。

処方例２ 軟膏 ステロイド 0.025g プロピレングリコール 5.0 g ソルビタンセスキオレアート 5.0 g 液体パラフイン 10.0 g ホワイトソフトパラフインを加えて100.0gとする。

処方例３ 水中油型クリーム ステロイド 0.025g セタノール 5.0 g グリセリルモノステアレート 5.0 g 液体パラフイン 10.0 g セトマクロゴル1000 2.0 g クエン酸 0.1 g クエン酸ナトリウム 0.2 g プロピレングリコール 35.0 g 水を加えて100.0gとする。

処方例４ 水中油型クリーム ステロイド（微粉化された） 0.025g ホワイトソフトパラフイン 15.0 g 液体パラフイン 5.0 g セタノール 5.0 g ソルビマクロゴルステアレート 2.0 g ソルビタンモノステアート 5.0 g ソルビン酸 0.2 g クエン酸 0.1 g クエン酸ナトリウム 0.2 g 水を加えて100.0gとする。

処方例５ 油中水型クリーム ステロイド 0.025g ホワイトソフトパラフイン 35.0 g 液体パラフイン 5.0 g ソルビタンセスキオレアート 5.0 g ソルビン酸 0.2 g クエン酸 0.1 g クエン酸ナトリウム 0.2 g 水を加えて100.0gとする。

処方例６ ローション ステロイド 0.25mg イソプロパノール 0.5 ml カルボキシビニルポリマー 3 mg NaOH 十分量 水を加えて1.0gとする。

処方例７ 注射用懸濁液 ステロイド（微粉化された） 0.05〜10 mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 7 mg NaCl 7 mg ポリオキシエチレン（20）ソルビ タンモノレアート 0.5mg フエニルカルビノール 8 mg 水（滅菌された）を加えて1.0mlとする。

処方例８ 経口および点鼻吸入用エアロゾル ステロイド（微粉化された） 0.1％w/w ソルビタントリオレアート 0.7％w/w トリクロロフルオロメタン 24.8％w/w ジクロロテトラフルオロメタン 24.8％w/w ジクロロジフルオロメタン 49.6％w/w 処方例９ 噴霧用溶液 ステロイド 7.0mg プロピレングリコール 5.0 g 水を加えて10.0gとする。

処方例10 吸入用粉末 ゼラチンカプセルは ステロイド（微粉化された） 0.1mg ラクトース 20 mg の混合物で充填される。

この粉末は吸入器を用いて吸入される。グルココルチコ
イド受容体に対する新規アンドロスタン−17β−カルボ
ン酸エステルの親和力 本発明によるすべてのステロイドは生理学的に活性な化
合物である。新規アンドロスタン−17β−カルボン酸エ
ステルのグルココルチコイド受容体に対する親和力は抗
炎症効力測定のための１モデルとして使用されている。
それらの受容体親和力を局所および全身効果間に好まし
い割合を有する非常に活性なグルココルチコイドである
ブデソニド（〔22R,S〕−16α,17α−ブチリデンジオキ
シ−11β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,
20−ジオン）と比較した（Thalｎ氏等による「アルツ
ナイム−フオルシユ（Arzneim−Forsch.）」29,1687〜9
0（1979）を参照されたい）。

この研究の全体を通して１〜２ケ月令の雄スプレーク−
ダウレー（Spraque−Dawley）ラツトを使用した。胸線
を取り出し、それを氷冷却塩水中に入れた。この組織を
ポツターエルベム（Potter Elvehjem）ホモジナイザー
中、20mMトリス、pH7.4、10％（w/v）グリセロール、1m
MEDTA、20mMNaMoO₄、10mMメルカプトエタノールを含有
するバツフアー10ml中においてホモジナイズした。この
ホモジナイズした物質を20,000×ｇで15分間遠心分離に
かけた。この20,000×ｇで得られた上澄み液（230μ
ｌ）部分を100μｌのフエニルメチルスルホニルフルオ
ライド（エステラーゼ阻害剤、最終濃度0.5mM）、20μ
ｌの標識付けしていない拮抗物（competitor）および50
μｌの³H−標識付けされたデキサメタソン（最終濃度3n
M）と共に０℃で約24時間インキユベートした。結合お
よび遊離ステロイドは上記混合物を20mMのトリス、pH7.
4、1mMのEDTAおよび20mMのNaMoO₄中の60μl2.5％（w/
v）木炭および0.25％（w/v）デキストランT70懸濁液と
共に０℃で10分間インキユベートすることにより分離さ
れた。ついで500×ｇで10分間遠心分離にかけてから、2
30μｌの上澄み液をパツカードシンチレーシヨン分光計
で、10mlインスターゲル（Insta−Gel）中で計数した。
各上澄み液をａ）〔³H〕デキサメタソン単独、ｂ）
〔³H〕デキサメタソン＋1000倍過剰の標識付けしていな
いデキサメタソンおよびｃ）〔³H〕デキサメタソン＋0.
03〜300倍“過剰”の拮抗物と共にインキユベートし
た。1000倍過剰の標識付けしていないデキサメタソンを
〔³H〕−標識デキサメタソンに添加した場合、その非特
異結合が測定された。

拮抗物の存在下における受容体に結合された放射能を拮
抗物の不在下における受容体に結合された放射能で割
り、100を掛けたものは標識デキサメタソンの特異結合
％になる。各濃度の拮抗物に関して、特異結合放射能％
を拮抗物の濃度のlogに対してプロツトする。それらの
曲線を50％特異結合レベルで比較しそして相対結合親和
力（RBA）を１と指定されているブデソニドと比べる。 表４ いくつかの調査化合物のグルココルチコイド受容体に対
する相対結合親和力（RBA）を要約した表実施例No.による化合物 RBA デブソニド 1 4エピマーＢ 0.30 5エピマーＢ 0.17 27 0.50 38 0.04 55 0.20 64 0.05 67 0.04 69 0.44 84 1.03 87 0.63

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブロル・アーネ・ターレン スウエーデン国 エス−237 00 ビイエ ツレツド．モルクツレヴエイエン 35 (72)発明者 ヤン・ヴイリアム・トロフアスト スウエーデン国 エス−222 47 ルンド. ヴアペンクローケン 34 (56)参考文献 特開 昭57−45200（ＪＰ，Ａ) 特公 平５−33714（ＪＰ，Ｂ２) 米国特許4198336（ＵＳ，Ａ)

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の式 〔式中、1,2−位は飽和されているかあるいは二重結合
   であり、X₁は水素、弗素、塩素および臭素から選択さ
   れ、X₂は水素、弗素、塩素および臭素から選択され、R₁
   は水素あるいは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または
   分枝鎖状炭化水素鎖から選択され、R₂は水素あるいは１
   〜10個の炭素原子を有する直鎖ないし分枝鎖状炭化水素
   鎖から選択されそしてR₃は ｛ここでＹはＯであり、R₄は水素、１〜10個の炭素原子
   を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖あるいはフェニ
   ルから選択され、R₅は水素またはメチルから選択されそ
   してR₆は水素、１〜10個の炭素原子を有する直鎖または
   分枝鎖状、飽和または不飽和炭化水素鎖、少くとも１個
   のハロゲン原子により置換されたアルキル基、未置換で
   あるかまたは１個あるいはそれ以上のアルキル、ニト
   ロ、カルボキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、カル
   ボアルコキシまたはトリフルオロメチル基により置換さ
   れているフェニルまたはベンジル基から選択される｝か
   ら選択されるが、但し、R₂が水素である場合R₁は１〜４
   個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖で
   ある〕を有する化合物またはその立体異性化合物。
2. 【請求項２】１′−エトキシカルボニルオキシエチル６
   α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−
   〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕−アンド
   ロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボキシレ
   ート、 １′−イソプロポキシカルボニルオキシエチル９α−フ
   ルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−〔（１−メチ
   ルエチリデン）ビス（オキシ）〕−アンドロスタ−1,4
   −ジエン−３−オン−17β−カルボキシレート、 １′−プロポキシカルボニルオキシエチル６α,9α−ジ
   フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−〔（１−メ
   チルエチリデン）ビス（オキシ）〕−アンドロスタ−1,
   4−ジエン−３−オン−17β−カルボキシレート、 １′−イソプロポキシカルボニルオキシエチル６α,9α
   −ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−〔（１
   −メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕−アンドロスタ
   −1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボキシレート、 １′−アセトキシエチル（20R）−９α−フルオロ−11
   β−ヒドロキシ−16α,17α−プロピルメチレンジオキ
   シアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カル
   ボキシレート、 １′−エトキシカルボニルオキシエチル（22R）−９α
   −フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−プロピル
   メチレンジオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オ
   ン−17β−カルボキシレート、 １′−イソプロポキシカルボニルオキシエチル（20R）
   −９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−プ
   ロピルメチレンジオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−
   ３−オン−17β−カルボキシレート、または １′−エトキシカルボニルオキシエチル（20R）−６α,
   9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−ｐ−
   プロピルメチレンジオキシアンドロスタ−1,4−ジエン
   −３−オン−17β−カルボキシレート である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】次の式 （式中、1,2−位は飽和されているかあるいは二重結合
   であり、X₁は水素、弗素、塩素および臭素から選択さ
   れ、X₂は水素、弗素、塩素および臭素から選択され、R₁
   は水素あるいは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または
   分枝鎖状炭化水素鎖から選択され、R₂は水素あるいは１
   〜10個の炭素原子を有する直鎖ないし分枝鎖状炭化水素
   鎖から選択される）を有する化合物またはその塩を次の
   式 ｛式中、ＹはＯであり、R₄は水素、１〜10個の炭素原子
   を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖あるいはフェニ
   ルから選択され、R₅は水素またはメチルから選択され、
   R₆は水素、１〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝
   鎖状、飽和または不飽和炭化水素鎖、少くとも１個のハ
   ロゲン原子により置換されたアルキル基、未置換である
   か、あるいは１個またはそれ以上のアルキル、ニトロ、
   カルボキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、カルボア
   ルコキシまたはトリフルオロメチル基により置換されて
   いるフェニルまたはベンジル基から選択されそしてＺは
   ハロゲン原子または機能的には等価の基である｝を有す
   る化合物と反応させ、その後得られたエステルがエピマ
   ー混合物であって、純粋なエピマーが所望される場合に
   はその混合物を立体異性成分に分割することを特徴とす
   る次の式 （式中、X₁、X₂、R₁およびR₂は前述の定義を有しそして も前述の定義を有するが、但し、R₂が水素である場合R₁
   は１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状炭化
   水素鎖である）を有する化合物またはその立体異性体成
   分の製造方法。
4. 【請求項４】活性成分として次の式 〔式中、1,2−位は飽和されているかあるいは二重結合
   であり、X₁は水素、弗素、塩素および臭素から選択さ
   れ、X₂は水素、弗素、塩素および臭素から選択され、R₁
   は水素あるいは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または
   分枝鎖状炭化水素鎖から選択され、R₂は水素あるいは１
   〜10個の炭素原子を有する直鎖ないし分枝鎖状炭化水素
   鎖から選択されそしてR₃は ｛ここでＹはＯであり、R₄は水素、１〜10個の炭素原子
   を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖あるいはフェニ
   ルから選択され、R₅は水素またはメチルから選択されそ
   してR₆は水素、１〜10個の炭素原子を有する直鎖または
   分枝鎖状、飽和または不飽和炭化水素鎖、少くとも１個
   のハロゲン原子により置換されたアルキル基、未置換で
   あるかまたは１個あるいはそれ以上のアルキル、ニト
   ロ、カルボキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、カル
   ボアルコキシまたはトリフルオロメチル基により置換さ
   れているフェニルまたはベンジル基から選択される｝か
   ら選択されるが、但し、R₂が水素である場合R₁は１〜４
   個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖で
   ある〕を有する化合物またはその立体異性化合物を含有
   する抗炎症剤。
5. 【請求項５】投与量単位剤形における特許請求の範囲第
   ４項記載の製剤。
6. 【請求項６】活性成分を製薬的に許容しうる担体と共に
   含有する特許請求の範囲第４項または第５項記載の製
   剤。