LT3913B - Novel 16,17-acetal-substituted androstan-17beta-carboxylic acid esters - Google Patents
Novel 16,17-acetal-substituted androstan-17beta-carboxylic acid esters Download PDFInfo
- Publication number
- LT3913B LT3913B LTIP1678A LTIP1678A LT3913B LT 3913 B LT3913 B LT 3913B LT IP1678 A LTIP1678 A LT IP1678A LT IP1678 A LTIP1678 A LT IP1678A LT 3913 B LT3913 B LT 3913B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- hydrogen
- compounds
- carboxylic acid
- difluoro
- diene
- Prior art date
Links
- PBXJGQQGODZSQR-CWQDBKDDSA-N (8r,9s,10s,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical class C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 PBXJGQQGODZSQR-CWQDBKDDSA-N 0.000 title claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- -1 nitro, carboxy Chemical group 0.000 abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 18
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 8
- UIHJCUHTFKBJQU-UDCWSGSHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 UIHJCUHTFKBJQU-UDCWSGSHSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 6
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 6
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- HFJRKMMYBMWEAD-UHFFFAOYSA-N dodecanal Chemical compound CCCCCCCCCCCC=O HFJRKMMYBMWEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHGMKSSBGDXIY-UHFFFAOYSA-N heptanal Chemical compound CCCCCCC=O FXHGMKSSBGDXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N hexanal Chemical compound CCCCCC=O JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N nonanal Chemical compound CCCCCCCCC=O GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N octanal Chemical compound CCCCCCCC=O NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBWAFSOUGKJFPC-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol;heptane Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl.CCCCCCC DBWAFSOUGKJFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RKRZYVQFKUXDEZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Br RKRZYVQFKUXDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N Delta(1)-progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SEKYBDYVXDAYPY-ILNISADRSA-N (8s,9s,10r,11s,13s,14s,16r,17s)-11,16,17-trihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SEKYBDYVXDAYPY-ILNISADRSA-N 0.000 description 1
- LKQVYBSBDWEBEM-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LKQVYBSBDWEBEM-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJUDRCHTXVXOSE-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(Br)OC(O)=O NJUDRCHTXVXOSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl acetate Chemical compound CC(Cl)OC(C)=O CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOUOERPONYGOS-UHFFFAOYSA-N 6,9-difluoro-11,16,17-trihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=CC2(C)C3(F)C(O)CC(C)(C(C(O)C4)(O)C(=O)CO)C4C3CC(F)C2=C1 UUOUOERPONYGOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100426999 Drosophila melanogaster tutl gene Proteins 0.000 description 1
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 1
- 229940122601 Esterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JFPVQBNSZUDAEV-UHFFFAOYSA-N FC(F)(Cl)Cl.FC(Cl)(Cl)Cl.FC(F)(F)C(F)(Cl)Cl Chemical compound FC(F)(Cl)Cl.FC(Cl)(Cl)Cl.FC(F)(F)C(F)(Cl)Cl JFPVQBNSZUDAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N Fluocinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013363 skeletal muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- PNYYBUOBTVHFDN-UHFFFAOYSA-N sodium bismuthate Chemical compound [Na+].[O-][Bi](=O)=O PNYYBUOBTVHFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical class CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Threshing Machine Elements (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Description
Šis išradimas priskiriamas naujiems, farmakologiškai aktyviems junginiams ir jų tarpiniams produktams, skirtiems sveikatos būklių, pasireiškiančių uždegiminiu susirgimu, alergija, skeleto raumenų susirgimo ir odos ligoms gydyti.
Išradimo tikslas yra sukurti gliukokortikosteroidą, pasižymintį aukštu priešuždegiminiu veikimu jo panaudojimo vietoje ir žemu gliukokortikoido sisteminiu veikimu.
Žinoma, kad kai kurie gliukokortikosteroidai (GKS) gali būti naudojami vietinėje terapijoje uždegimams, alerginiams ar imunologiniams kvėpavimo takų (astma, rhinitis), odos (egzema, psoriazė), taip pat žarnyno (opinis kolitas, Morbus Crohn) susirgimams gydyti. Taikant šį vietinį gydymą gliukokortikoidais, nustatyti kai kurie klinikiniai pranašumai lyginant su bendra terapija (pavyzdžiui, naudojant gliukokortikoidų tabletes), ypatingai išskiriant nepageidaujamo gliukokortikoidų poveikio į sveiką sritį sumažėjimą. Kad pasiektume tokius klinikinius efektus gydant, pvz., pagrindinių kvėpavimo takų susirgimus, GKS privalo tenkinti atitinkamus farmakologinius reikalavimus. Būdingas jiems gliukokortikoidinis aktyvumas turėtų būti aukštas panaudojimo vietoje, bet tuo pačiu metu turėtų greitai prarasti aktyvumą, pvz., hidrolizuodamiesi gydomajame organe arba patekę į bendrą kraujo apytaką.
Kadangi GKS susirišimas su gliukokortikoidų receptoriumi yra būtina sąlyga jų priešuždegiminiams ir alerginiams efektams pasireikšti, steroidų sugebėjimas prisirišti prie jų receptoriaus(ių) gali būti panaudotas kaip tinkamas metodas GKS biologiniam aktyvumui nustatyti.
Tiesioginė koreliacija tarp GKS afiniškumo receptoriui ir jų priešuždegiminio veikimo nustatyti, naudojant ausies patinimo testą žiurkėms. (Santykis tarp cheminės struktūros surišimo su receptoriumi ir biologiniu aktyvumu kai kuriems naujiems labai aktyviems 16a,17p-acetalpakeistiems gliukokortikoidams. Žiūr.
E.Dahlberg, A.Thalen, R.Brattsand, J.A.Gustafsson, U.Johansson, K.Roempke, T.Saartok, Mol. Pharmakol., 25 (1984), 70).
Šis išradimas rėmėsi pastebėjimu, kad kai kurie nustatyti 3-oksoandrosta-l,4dien-173-karboksirūgšties esteriai pasižymi dideliu polinkiu jungtis su gliukokortikoidiniu receptoriumi. Junginiai, aprašomi išradime, gali būti panaudoti uždegimų gydymui bei uždegiminių būsenų profilaktikai.
Išradime aprašyti junginiai charakterizuojami I formule:
OR3
kurioje:
1,2 padėtis yra prisotinta arba turi dvigubą jungtį; X] - vandenilis ir fluoras;
X2 - vandenilis ir fluoras;
R1 - vandenilis arba Ci - C4 - alkilas;
R2 - vandenilis arba Ci - C5 - alkilas;
CR„R cOCYRc 4 5 6 „ CR„R,OCR.
R3 - yra 4 b b arba
R4 - vandenilis, Q - C5 - alkilas arba fenilas;
R5 - vandenilis arba metilas;
Rfi - vandenilis, tiesios arba šakotos, sočios arba nesočios Cj - C3 angliavandenilių grandinės, Ci - C4 - alkilo grupės, pakeistos fluoru, fenilu arba _ CH benzilo grupės, arba radikalas formulės: 2 0 , su sąlyga, kad, kai R2 vandenilis, tai Ri - Q - C4 - alkilas.
Atskirus stereoizomerinius komponentus, esančius steroido mišinyje, turinčio aukščiau nurodytą formulę (I), galima paaiškinti taip:
(II, epimeras S ) or3
x2 (III, epimeras R)
Individualus stereoizomerai, egzistuojantys steroid-17p-karboksirūgšties esterių, turinčių formules
0 0 0 ll II II II
StCOCR. R OCR. (IV) StCO CR. R - OCYR (V)
0 b arba 45 6 mišinyje, kur St reiškia steroidinį fragmentą ir gali būti paaiškinami sekančiai:
O
II P II StCOCOCR( 'RR4 O (VI) arba
O R4 o u II StCOCOCR, i
Rc (VII)
ORO II I4 II
StCOCOCYRg *R(VIII) arba
O
II
StCOCOCYR,
I
Rc (IX)
II, III, VI, VII, VIII ir IX tipo diastereoizomeruose konfigūracija skiriasi tik prie vieno iš kelių asimetrinių anglies atomų. Tokie diastereoizomerai yra vadinami epimerais.
Efektyviausi šie išradime aprašyti atskiri junginiai:
1) r-Etoksikarboniloksietil-6a,9a-difluor-lip-oksi-16a,17a-[(lmetiletiliden)bis(oksi)]androsta-l,4-dien-3-on-17p-karboksilatas, epimerų mišinys A+B ir epimeras B.
2) l'-Izopropoksikarboniloksietil-9a-fluor-lip-oksi-16a,17a-[(lmetiletiliden)bis(oksi)]-androsta-l,4-dien-3-on-17p-karboksilatas, epimeras B.
3) r-Propoksikarboniloksietil-6a,9a-difluor-lip-oksi-16a,17a-[(lmetiletiliden)bis(oksi)]androsta-l,4-dien-3-on-17p-karboksilatas, epimeras B.
4) l'-Izopropoksikarboniloksietil-6a,9a-difuor-lip-oksi-16a,17a-[(l-metiletiliden)bis(oksi)]androsta-l,4-dien-3-on-17p-karboksilatas, epimerų mišinys A+B ir epimeras B.
5) l'-Acetoksietil-(20R)-9a-fluor-lip-oksi-16a,17a-propilmetilendioksiandrostal,4-dien-3-on-17p-karboksilatas, epimeras B.
6) r-Etoksikarboniloksietil-(22R)-9a-fluor-lip-oksi-16a,17apropilmetilendioksiandrosta-l,4-dien-3-on-17p-karboksilatas, epimeras B.
7) l'-Izopropoksikarboniloksietil-(20R)-9a-fluor-lip-oksi-16a,17apropilmetilendioksiandrosta-l,4-dien-3-on-17p-karboksilatas, epimeras B.
8) l'-Etoksikarboniloksietil-(20R)-6a,9a-difluor-lip-oksi-16a,17apropilmetilendioksiandrosta-1,4-dien-3-on-17 β-karboksilatas, epimerų mišinys A+B ir epimeras B.
Išradime aprašyti junginiai gaunami oksiduojant junginius X, XI ir XII į atitinkamą 17p-karboksirūgštį:
kuriose:
ištisinė ir pertraukta linijos reiškia viengubą arba dvigubą jungtį;
Xi , X2, Ri ir R2 turi aukščiau nurodytas reikšmes, o R7 reiškia vandenilio arba acilo grupę, kurioje 1-10 anglies atomų išsidėstę į tiesią arba šakotą grandinę.
Toliau 17p-karboninės rūgštys esterifikuojamos ir gaunami junginiai Ι-ΙΧ, kur X X2, R] , R2 ir R3 turi aukščiau nurodytas reikšmes.
Išradime aprašyta atitinkamų 17p-karboksirūgščių gavimo iš junginių X, XI, XII reakcija, atliekama atitinkamame deguonį turinčiame angliavandeniliame tirpiklyje, tokiame kaip alkanolis, metanolis, etanolis. Tinkamiausi yra metanolis ir etanolis, ypatingai pirmasis. Reakcijos terpė silpnai pašarminama, dedant atitinkamą silpną neorganinę bazę, tokią kaip šarminių metalų karbonatai, pvz. natrio, ličio ar kalio karbonatas. Tinkamiausias yra pastarasis. Junginių formulės X, XI arba XII konversija į 17p-karboksirūgštį I, II arba III (R3=H) vyksta įprastoje temperatūroje, t.y. 20 - 25°C temperatūroje.
Reakcijai būtinas deguonis, kuris tiekiamas leidžiant orą arba patį deguonį į reakcijos mišinį.
Junginių formulės X, XI ir XII oksidacinė 17p-šoninės grandinės degradacija iki atitinkamų 17p-karboksirūgščių taip pat gali būti atlikta naudojant jodo perrūgštę, natrio hipobromatą ar natrio bismutatą. Reakcija atliekama vandens ir deguoninio angliavandenilio tirpiklio mišinyje, tokiame kaip eteris. Tinkamiausi yra dioksanas ir tetrahidrofuranas, ypatingai pirmasis.
Pradinės 17p-karboksirūgštys formulės I, II ir III (R3=H) gali būti esterinamos žinomais metodais, gaunant aprašytus išradime 17p-esterius. Pvz., 17βkarboksirūgštis gali reaguoti su atitinkamu alkoholiu ir karbodiimidu, pvz., dicikloheksilkarbodiimidu, atinkamame tirpiklyje, tokiame kaip dietilo eteris, tetrahidrofuranas, metilo chloridas arba piridinas, geriausiai 25-100°C temperatūroje. Lygiai taip pat 17p-karboksirūgšties druskos su šarminiais metalais, pvz., ličiu, natriu ar kaliu, su ketvirtiniais amonio junginiais, pvz., tokiais kaip trietil- arba tributilamino druskos ar tetrabutilamonis, gali reaguoti su atitinkamu alkilinančiu agentu, pvz., aciloksialkilhalogenidu ar halogenalkilkarbonatu, pageidautina poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip acetonas, metiletilketonas, dimetilformamidas, dimetilsulfoksidas, metileno chloridas ar chloroformas, aplinkoje, geriausiai 20-100°C temperatūroje. Reakcija taip pat gali būti atlikta dalyvaujant kraun-eteriui.
Susidarę nevalyti steroido esterių dariniai po jų išskyrimo gryninami chromatografiškai, naudojant, pvz., LH-tipo Sephadex’ą ir atitinkamus tirpiklius, pvz., halogeninius angliavandenilius, eterius ir esterius, tokius kaip etilacetatas ar acetonitrilas.
Atskiri epimerai, susidarantys acetilinant 16a,17cc-oksigrupes ar esterinant 17βkarboksirūgštis, turi praktiškai identiškas tirpumo charakteristikas. Ryšium su tuo, tampa neįmanomas jų atskyrimas ir išskyrimas iš epimerų mišinio, naudojant įprastus stereoizomerų atskyrimo metodus, pvz., frakcinę kristalizaciją. Individualiems epimerams gauti aukščiau paminėti stereoizomeriniai mišiniai formulių I, IV ir V buvo chromatografuoj ami kolonėlėje. Tokiu būdu epimerai II, III, VI, VII, VIII ir IX buvo atskirti panaudojant jų skirtingą judrumą stacionarinėje fazėje. Chromatografijai tinka Sephadex LH tipo kryžmiškai surišti dekstrano geliai, pvz., Sephadex LH-20, kombinuojant juos su atitinkamu organiniu tirpikliu - eliuentu. Firmos Pharmacia Fine Chemicals AB, Upsala, Švedija, pagamintas Sephadex LH-20 yra grūdelių pavidalo hidroksipropilintas dekstrano gelis, kuriame dekstrano grandinės kryžmiškai surištos ir sudaro trimatį polisacharidų tinklą.
Halogeninti angliavandeniliai, pvz., chloroformas arba heptano-chloroformoetanolio mišinys (0-50:50-100:10-1), buvo sėkmingai panaudoti kaip eliuentai. Tinkamiausias santykis mišinyje yra 20:20:1.
Kaip pradinės medžiagos išradime aprašytiems junginiams gauti buvo panaudoti formulių X, XI ir XII junginiai. Jie gaunami junginiams, turintiems formulę XIII:
XIII
CH2- or?
kurioje ištisinė linija ir brūkšneliai tarp C-l ir C-2 žymi viengubą ar dvigubą jungtį, o Xi, X2, ir R7 turi aukščiau nurodytas reikšmes, reaguojant su aldehidais, kurių formulė:
o=chr2, kurioje R2 turi aukščiau nurodytas reikšmes.
Kaip aldehidai, tinkamiausi yra acetaldehidas, propanalis, butanalis, izobutanalis, pentanalis, 3-metilbutanalis, 2,2-dimetilpropanalis, heksanalis, heptanalis, oktanalis, nonanalis ir dodekanalis. Reakcija atliekama, dedant steroidą į aldehido ir rūgštinio katalizatoriaus (pvz., chloro rūgšties, p-toluensulforūgšties, druskos rūgšties tirpalo eteryje) tirpalą dioksane arba halogenintuose angliavandeniliuose, geriausiai metileno chloride arba chloroforme.
Junginiai X, XI ir XII taip pat gali būti gaunami peracetilinant atitinkamus 16,17acetonidus:
kurioje ištisinė linija ir brūkšneliai tarp C-1 ir C-2 žymi viengubą ar dvigubą jungtį, o Xi, X2, ir R7 turi aukščiau nurodytas reikšmes, aldehidu formulės o=chr2> kurioje R2 turi aukščiau nurodytas reikšmes.
Tinkamiausi aldehidai yra acetaldehidas, propanalis, butanalis, izobutanalis, pentanalis, 3-metilbutanalis, 2,2-dimetilpropanalis, heksanalis, heptanalis, oktanalis, nonanalis ir dodekanalis. Reakcija atliekama, dedant steroidą į aldehido ir katalizatoriaus - stiprios neorganinės rūgšties - tirpalą eteriuose, geriausiai dioksane ar tetrahidrofurane, halogeniniuose angliavandeniliuose, geriausiai metileno chloride arba chloroforme, aromatiniuose angliavandeniliuose, geriausiai cikloheksane, arba alifatiniuose angliavandeniliuose, geriausiai heptane arba izooktane. Pastaruoju atveju, išskiriant epimerus III ir XII, išvengiama chromatografijos stadijos.
Išradime aprašytiems junginiams, priklausomai nuo uždegimo vietos, gali būti taikomi skirtingi įvedimo būdai, pvz., injekcinis, vidinis arba inhaliacijos, kai norima įvesti preparatą į kvėpavimo takus. Pagrindinis pasirenkamos ir sudaromos vaistinės formos tikslas yra pasiekti optimalų aktyvaus steroido ingrediento biologinį prieinamumą. Injekcinė forma įgauna pranašumą, kai steroidas yra tirpinamas tirpiklyje su aukštu termodinaminiu aktyvumu. Tai pasiekiama naudojant tam tikras tirpiklių sistemas, turinčias atitinkamus glikolius, tokius kaip propilenglikolį arba 1,3-butandiolį - vieną arba derinyje su vandeniu.
Steroidą taip pat galima pilnai arba dalinai ištirpinti lipofilinėje fazėje, naudojant paviršiaus aktyvią medžiagą tirpumo padidinimui. Perkutaninės kompozicijos gali būti tepalas, riebalų vandeninės emulsijos, vandens riebalinės emulsijos arba pavilgai. Emulsiniuose tirpaluose sistema, turinti ištirpintą aktyvų komponentą, gali sudaryti tiek dispersinę, tiek vienalytę fazę. Steroidas aukščiau išvardintose kompozicijose taip pat gali egsistuoti ir kaip susmulkinta kieta medžiaga.
Burnos arba nosies ertmių inhaliacijoms skirti steroidiniai aerozoliai. Aerozolinė sistema konstruojama tokiu būdu, kad kiekviena įvedama dozė turėtų 10 - 1000 ųg, geriausiai 20 - 250 ųg, aktyvaus steroido. Aktyviausiems steroidams taikoma žemiausia dozių intervalo riba. Susmulkintas steroidas susideda iš dalelių, žymiai smulkesnių negu 5 ųm, kurios suspenduotos mišinyje su disperguojančiomis medžiagomis, tokiomis kaip sorbitano trioleatas, oleino rūgštis, lecitinas arba dioktilsulfogintaro rūgšties natrio druska, pagalba.
Išradimas bus toliau iliustruojamas sekančiais pavyzdžiais.
Pavyzdžiuose, atliekant preparatyvinės chromatografijos bandymus, naudotas 2.5 ml/cm2 vai'1 srauto tekėjimo greitis. Molekuliniai svoriai visuose pavyzdžiuose nustatyti naudojant elektronų smūgio masės spektrometriją, lydymosi temperatūros - Leitz Wetzlar mikroskopą. Visos HPLC (HPLC - aukšto slėgio skysčių chromatografija) analizės atliktos Waters Bondapak Cik kolonėlėje (vidinis diametras 300 x 3.9 mm), skysčio judėjimo greitis 1.0 ml/min, judanti fazė etanolis-vanduo, kurių santykis svyruoja tarp 50:50 ir 60:40, jeigu nenurodyta specialiai.
Pavyzdys 1
Šis pavyzdys aprašo (22RS)-, (22R)- ir (22S)-lip,16a,17a,21tetrahidroksioksipregna-l,4-dien-3,20-dion-16a,17a-acetalių gavimo būdą.
(22RS)-,(22R)- ir (22S)-16oLl7a-butilidendioksi-6,9-difluor-llQJ21dihidroksipregna-l,4-dien-3,20-diono gavimas.
A. Į 1.0 g 6,9-difluor-ll,16,17,21-tetrahidroksipregna-l,4-dien-3,20-diono suspensiją 500 ml metileno chloride sudedama 0.32 ml šviežiai perdistiliuoto nbutanalio ir 2 ml 72% chloro perrūgšties. Reakcijos mišinys maišant paliekamas stovėti 24 vai kambario temperatūroje, tada plaunamas 10% vandeniniu kalio karbonato tirpalu ir vandeniu, džiovinamas virš natrio sulfato ir nugarinamas.
Liekana ištirpinama etilo acetate ir nusodinama petrolio eteriu gaunant 883 mg (22RS)-16a,17cc-butilidendioksi-6a,9a-difluor-lip,21-dihidroksipregna-l,4dien-3,20-diono. HPLC analize nustatytas 99% grynumas ir 22S- ir 22R-epimerų santykis 16:84. Molekulinis svoris 466. (apskaičiuotas 466.4). (22RS) epimerinis mišinys chromatografuojamas Sephadex LH-20 kolonėlėje(76x 6.3 cm), kaip judančią fazę naudojant heptano-chloroformo-etanolio mišinį, 20:20:1. Frakcijos 12315-13425 ml (A) ir 13740-15690 ml (B) surenkamos ir nugarinamos, liekanos ištirpinamos metileno chloride ir nusodinamos petrolio eteriu. Iš frakcijos A gauta 62 mg (22S)- ir iš frakcijos B - 687 mg (22R)-16a,17a-butilidendioksi6a,9a-difluor-lip,21-dihidroksipregna-l,4-dien-3,20-diono. (22S)- epimeras: molekulinis svoris 466 (apsk. 466,5), lyd. t. 196-200°C. (22R)-epimeras: molekulinis svoris 466 (apsk. 466,5), lyd. 1.169-172 ° C.
B. Į 1,0 g 6a,9a-difluor-lip,21-dihidroksi-16a,17a-[(l-metiletiliden)bis(oksi)] pregna-l,4-dien-3,20-diono tirpalo 500 ml metileno chlorido pridėta 0.30 ml šviežiai perdistiliuoto n-butanalio ir 2,0 ml 72% chloro perrūgšties. Reakcijos mišinys maišant paliekamas stovėti 24 vai 33°C temperatūroje, ekstrahuojamas vandeniniu kalio karbonatu ir vandeniu, džiovinamas virš natrio sulfato ir nugarinamas. Liekana tirpinama metileno chloride ir nusodinama petrolio eteriu, gaunant 848 mg (22RS)-16a,17a-butilidendioksi-6a,9cc-difluor-lipdihidroksipregna-l,4-dien-3,20-diono. HPLC analize nustatytas 93% grynumas ir 22S- ir 22R- epimerų santykis 12:88.
B’. Į 4.0 g 6a,9a-difluor-lip,21-dihidroksi-16ci,17a-[(l-metiletiliden) bis(oksi)] pregna-l,4-dien-3,20-diono suspensiją 100 ml heptano sudedama 1.2 ml šviežiai perdistiliuoto n-butanalio ir 3.8 ml chloro perrūgšties (72%). Reakcijos mišinys paliekamas 5 vai. kambario temperatūroje energingai maišant, ekstrahuojamas vandeniniu kalio karbonatu ir vandeniu, džiovinamas virš natrio sulfato ir nugarinamas, gaunant 4.0 g (22RS)-16a,17a-butilidendioksi-6a,9a-difluorlip,21-dihidroksipregna-l,4-dien-3,20-diono. HPLC analize nustatytas 98,5% grynumas ir 22S- ir 22R-epimerų santykis 3:97. Po dviejų perkristalinimų iš chloroformo-petrolio eterio gauta 3,1 g 22R-epimero, kuris turėjo tik 1,1 % 22Sepimero ir 1,3% kitų priemaišų.
C. Analogiškai pavyzdyje aprašytai procedūrai, pakeitus 6a,9a-difluor-lip, 16a,17a,21-tetrahidroksipregna-l,4-dien-3,20-dioną pakeitus 11 β, 16α, 17α, 21tetrahidroksipregna-l,4-dien-3,20-dionu, 9a-fluor- ir
6a-fluor-l 1 β, 16α, 17a,21-tetrahidroksipregna-l,4-dien-3,20-dionais ar atitinkamais 16a,17a-acetonidais, gauti neturintys fluoro ir fluorinti nesimetriniai (22RS)-, (22R)-, (22S)-lip,16a,17a,21-tetrahidroksipregna-l,4dien-3,20-dion-16a,17a-acetaliai iš acetaldehido, propanalio, butanalio, izobutanalio, pentanalio, 3-metilbutanalio, 2,2- dimetilpropanalio, heksanalio, heptanalio, oktanalio, nonanalio ir dodekanalio.
Pavyzdys
A. Prednizolon-16a,17a-acetonidas (250 mg; 0.6 mmol) ištirpinamas 75 ml metileno chlorido. Pridedama n-butanalio (130 mg; 1.8 mmol) ir 70% chloro perrūgšties (0.025 ml). Tirpalas maišomas prie 33°C 15 vai. Geltonas tirpalas plaunamas 2 x 10 ml 10% kalio karbonatu ir 4 x 10 ml vandeniu, džiovinamas ir nugarinamas. Išeiga 257 mg (97.7%), grynumas 91.1% (HPLC). Nesureagavusį acetonidą sudaro 7.4% priemaišų. Epimerų santykis 14.6/85.4.
B. Triamcinolon 16a,17a-acetonidas (0.5 g; 1.1 mmol) ištirpinamas 150 ml metileno chloride, pridedama n-butanalio (260 mg; 3.6 mmol) ir 70% chloro perrūgšties (0.22 ml). Tirpalas maišomas 16 vai prie 33°C. Metileno chlorido sluoksnis nupilamas į dalijamąjį piltuvą. Reakcijos kolba kelis kartus perplaunama 10 ml kalio karbonatu ir metileno chloridu. Visas tirpalas plaunamas 2 x lOml 10% kalio karbonatu, 4 x 10 ml vandens, džiovinamas ir nugarinamas. Išeiga 438 mg (84.9% ), grynumas 80.2% (HPLC). Epimerų santykis 19/81.
C. Fluocinolon 16a,17a-acetonidas (0.5 g; 1.0 mmol) ištirpinamas 150 ml metileno chlorido, pridedama n-butanalio (260 mg; 3.6 mmol) ir 70% chloro perrūgšties (0.22 ml). Mišinys maišomas prie 33°C 24 vai. Metileno chlorido sluoksnis nupilamas j dalinamąjį piltuvą. Reakcijos kolba kelis kartus perplaunama atitinkamai 15 ml 10% kalio karbonatu ir metileno chloridu. Visas tirpalas plaunamas 2 x 15 ml 10% kalio karbonatu, 4 x 15 ml vandens, džiovinamas ir nugarinamas. Išeiga 513 mg (100% ), grynumas 97.4%. Epimerų santykis 8.6/91.4.
Pavyzdys
Šis pavyzdys aprašo 1 ip-hidroksi-16oc,17a-[(l-metiletiliden)bis(oksi)]- ir (20RS),(20R)- ir (20S)-lip-hidroksi-16a,17a-alkilmetilendioksinandrosta-l,4-dien-3on-17p-karboks ir -4-en-3-on-17p-karboksirūgščių gavimą.
6a,9a-difluor-llfi-hidroksi-16a,17a-[(l-metiletiliden)bis(oksi)1androsta-l,4dien-3-on-17n-karboksirūgšties gavimas.
A. Į 1,99 g fluorocinolon-16,17-acetonido tirpalą 120 ml metanolio sudedama 40 ml 20% vandeninio kalio karbonato. Šis tirpalas maišomas apie 20 vai. kambario temperatūroje, leidžiant per jį oro srovę. Metanolis nugarinamas ir liekana užpilama 200 ml vandens. Tirpalas ekstrahuojamas metileno chloridu. Vandeninė fazė parūgštinama praskiesta druskos rūgštimi. Susidariusios nuosėdos nufiltruojamos ir išdžiovinamos. Gaunama 1.34 g 6a,9cc-difluor-liphidroksi-16a,17a-[(l-metiletiliden)bis(oksi)]androsta-l,4-dien-3-on-17pkarboksirūgšties, lyd.t. 264-268°C, molekulinis svoris 438, grynumas 94.0% (HPLC). Vandeninė fazė ekstrahuojama etilo acetatu. Išdžiovinus ir nugarinus tirpiklį gaunama papildomai 0.26 g rūgšties, kurios grynumas 93.7%.
B. Į 15.1 g jodo perrūgšties ir 16.5 ml vandens sudedama į 5,0 g fluorocinolon16a,17a-acetonido tirpalą 55 ml dioksane. Reakcijos mišinys maišomas kambario
LT 3 913 B temperatūroje 20 vai., neutralizuojamas sočiu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu ir nugarinamas. Liekana ištirpinta 200 ml metileno chlorido ir plaunama 8 x 100 ml 10% kalio karbonato tirpalu. Vandeninė fazė parūgštinama kone. druskos rūgštimi ir ekstrahuojama 6 x 100 ml etilo acetato. Po džiovinimo tirpiklis nugarinamas, liekana ištirpinama 400 ml etilo acetato ir nusodinama petrolio eteriu. Gaunmas 3.96 g 6a,9a-difluor-lip-hidroksi-16a,17a-[(lmetiletiliden)bis(oksi)]androsta-l,4-dien-3-on-17p- karboksirūgšties, grynumas 99.5% (HPLC).
Pavyzdys r-Etoksikarboniloksietil-6a,9ą-difluor-1 Ιβ-hidroksi-16a, 17a- [(1metiletiliden)bis(oksi)1androsta-L4-dien-3-on-17ū-karboksilatas.
A. 6a,9a-difluor-lip-hidroksi-16a,17a-[(l-metiletiliden)bis(oksi)]androsta-l,4dien-3-on-173-karboksirūgštis (600 mg) ir kalio bikarbonatas (684 mg) ištirpinami 45 ml dimetilformamido, pridedami 2 ml 1-brometilkarbonato ir reakcijos mišinys paliekamas maišant kambario temperatūroje per naktį. Užpilama 200 ml vandens ir mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu. Sujungti ekstraktai plaunami 5 % vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu ir vandeniu. Liekana gryninama chromatografuojant Sephadex LH-20 kolonėlėje (72 x 6.3 cm), kaip judančią fazę naudojant chloroformą. Frakcija 1515-2250 ml surenkama ir nugarinama, gaunant 480 mg l'-etoksikarboniloksietil-6a,9adifluor-113-hidroksi-16a,17a-[(l-metiletiliden)bis(oksi)]androsta-l,4-dien-3-on17p-karboksilato. HPLC nustatytas grynumas buvo 98.1%, epimerų santykis (A/B) 48/52. Lyd.t.:246-250°C, [a]25D = 100° (c = 0.214, CH2C12). Molekulinis svoris 554.
Iš frakcijos 4140-5100 ml gauta 250 mg junginio(B), kurio grynumas 99.0%. Lyd.
t. 250-255 °C, [a]25D = +28.5° (c = 0.246, CH2C12). Molekulinis svoris 554.
Esterinės grupės metininis signalas junginyje B per 0.13 m.d. pasislinkęs į silpnesnio lauko pusę, palyginus su junginiu A, kai visas likęs spektras beveik identiškas. Elektronų masės spektrai A ir B yra identiški, išskyrus masės pikų intensyvumus. Šie spektroskopiniai skirtumai ir panašumai rodo, kad A ir B yra epimerai, susidarantys dėl chiralinio centro esterinėje grupėje,.
B. 6a,9a-difluor-lip-hidroksi-16a,17a-[(l-metiletiliden)bis(oksi)]androsta-l,4dien-3-on-17p-karboksirūgštis (200 mg) ištirpinama 25 ml dimetilformamido. Tada sudedamas 1-chloretil-etilokarbonatas (100 mg), kalio bikarbonatas (70 mg) ir 18-kraun-6-eteris. Reakcijos mišinys maišomas 80°C temperatūroje 3 vai., atšaldomas, užpilamas 150 ml vandens, ekstrahuojamas metileno chloridu, džiovinamas ir nugarinamas. Gautas produktas valomas taip pat, kaip ir metode A, gaunant 207 mg T-etoksikarboniloksietil-6a,9a-difluor-lip-hidroksi-16a,17a[(l-metiletiliden)bis(oksi)]androsta-l,4-dien-3-on-17p-karboksilato. Grynumas (HPLC) 98.4% ir epimerų santykis (A/B) 54/46.
C. 6a,9a-difluor-lip-hidroksi-16a,17a-[(l-metiletiliden)bis(oksi)]androsta-l,4dien-3-on-17p-karboksirūgštis (200 mg) ir l,5-diazabiciklo[5.4.0]undekanas-5 (140 mg) suspenduojami į 25 ml benzeno ir mišinys pašildomas iki užvirimo. Sudedamas 1-brometiloetilokarbonato (175 mg) tirpalas į 5 ml benzeno ir virinama 2.5 vai. Atšaldžius pridedama 50 ml metileno chlorido ir tirpalas plaunamas vandeniu, džiovinamas ir nugarinamas. Gautas produktas valomas analogiškai metodui A. Gauta 207 mg l-etoksikarboniloksietil-6a,9a-difluor-liphidroksi-16a,17a-[(l-metiletiliden)bis(oksi)]androsta-l,4-dien-3-on-17pkarboksilato. Grynumas HPLC 96.4%. Epimerų santykis A/B lygus 44/56.
D. Į 6a,9a-difluor-lip-hidroksi-16cc,17a-[(l-metiletiliden)bis(oksi)]androsta-l,4dien-3-on-17p-karboksirūgšties (100 mg) tirpalą 25 ml acetono sudedama 175 mg α-bromdietilkarbonato ir 45 mg bevandenio kalio karbonato. Mišinys virinamas 6 vai.. Atšaldytas reakcijoss mišinys išpilamas į 150 ml vandens ir ekstrahuojamas metileno chloridu. Ekstraktas plaunamas vandeniu, džiovinamas virš natrio sulfato ir nugarinamas. Gautas 65 mg kieto l-etoksikarboniloksietil-6a,9cc16 difluor-113-hidroksi-16a,17a-[(l-metiletiliden)bis(oksi)]androsta-l,4-dien-3-on17p-karboksilato. Grynumas HPLC 97.6%. Epimerų santykis A/B lygus 49/51.
E. 6a,9a-difluor-lip-hidroksi-16a,17a-[(l-metiletiliden)bis(oksi)]androsta-l,4dien-3-on-17p-karboksirūgštis (500 mg) ir rūgštus tetrabutilamonio sulfatas (577 mg) sudedami į 3 ml 1M natrio hidroksido. Pridedamas 435 mg 1brometiletilkarbonato tirpalas į 50 ml metileno chlorido. Mišinys virinamas per naktį. Atskiriami du sluoksniai. Organinis sluoksnis plaunamas 2 x 10 ml vandens, džiovinamas ir nugarinamas. Nevalytas produktas gryninamas chromatografiškai Sephadex LH-20 kolonėlėje (72 x 6.3 cm), panaudojant chloroformą kaip judančią fazę. Frakcija 1545-1950 ml surenkama ir nugarinama, liekana nusodinama petrolio eteriu iš metileno chlorido. Gauta 341 mg 1etoksikarboniloksietil-6a,9a-difluor-lip-hidroksi-16a,17a-[(lmetiletiliden)bis(oksi)]androsta-l,4-dien-3-on-17p-karboksilato. Grynumas HPLC 99.2%. Epimerų santykis A/B lygus 56/44.
F. 6a,9a-difluor-lip-hidroksi-16a,17a-[(l-metiliden)bis(oksi)]androsta-l,4-dien3-on-17p-karboksirūgštis (200 mg) ir trikaprilmetilamonio chloridas (200 mg) sudedami į 5 ml sotaus vandeninio natrio bikarbonato tirpalą. Pridedamas 100 mg 1-brometiletilkarbonato tirpalas į 10 ml metileno chlorido. Mišinys maišomas 45°C temperatūroje 20 vai., praskiedžiamas 10 ml metileno chlorido ir išvalomas analogiškai metodui E, gaunant 254 mg l-etoksikarboniloksietil-6a,9a-difluorlip-hidroksi-16a,17cc-[(l-metiletiliden)bis(oksi)]androsta-l,4-dien-3-on-17pkarboksilato. Grynumas HPLC 97.4% . Epimerų santykis A/B lygus 60/40.
G. 6a,9cc-difluor-113-hidroksi-16a,17a-[(l-metiletiliden)bis(oksi)]androsta-l,4dien-3-on-17p-karboksirūgštis (200 mg), 1-brometiletilkarbonatas (135 mg) ir trietilaminas (275 mg) ištirpinami 20 ml dimetilformamido. Mišinys maišomas 80°C temperatūroje 3 vai., praskiedžiamas 200 ml metileno chlorido, plaunamas vandeniu, džiovinamas ir nugarinamas. Produktas valomas analogiškai metodui
A. Gauta 69 mg l-etoksikarboniloksietil-6oc,9a-difluor-lip-hidroksi-16a,17a-[(l17
Grynumas metiletiliden)bis(oksi)]androsta-l,4-dien-3-on-17p-karboksilato.
HPLC 97.8%. Epimerų santykis A/B lygus 48/52.
Pavyzdys l-Acetoksietil-6a,9a-difluor-lin-hidroksi-16a,17a-i(lmetiletiliden)bisfoksi)landrosta-l,4-dien-3-on-17fi-karboksilatas.
6a,9a-difluor-lip-hidroksi-16a,17a-[(l-metiletiliden)bis(oksi)]androsta-l,4dien-3-on-17p-karboksirūgštis (500 mg) ir kalio bikarbonatas (575 mg) ištirpinami 400 ml dimetilformamido, pridedama 1 ml 1-chloretilacetato ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 40 vai.. Reakcijos mišinys išpilamas j 50 ml vandens ir ekstrahuojamas metileno chloridu. Ekstraktas plaunamas vandeniniu natrio bikarbonatu ir vandeniu, džiovinamas ir nugarinamas. Liekana chromatografuojama Sephadex LH-20 kolonėlėje (72 x 6.3 cm) panaudojant chloroformą kaip judančią fazę. Frakcijos 1755-2025 ir 2026-2325 ml surenkamos ir nugarinamos.
Kietas produktas iš frakcijos 1755-2025 ml toliau gryninamas chromatografuojant Sephadex LH-20 kolonėlėje (72 x 6.3 cm), naudojant kaip judančią fazę heptanochloroformo-etanolio (20:20:1) mišinį. Frakcija 2505-2880 ml surenkama ir nugarinama. Liekana tirpinama metileno chloride ir nusodinama petrolio eteriu. Gauta 167 mg kieto produkto (A). Grynumas HPLC 99.1%. Lyd.t. 238-259°C, [a]^D — +94° (c — 0.192, CH2CI2). Molekulinis svoris 254.
Kietas produktas iš frakcijos 2026-2325 ml toliau gryninamas chromatografuojant aukščiau aprašytu būdu. Frakcija 5100-5670 ml surenkama ir nugarinama. Liekana tirpinama metileno chloride ir nusodinama petrolio eteriu. Gauta 165 mg kieto produkto (B). Grynumas HPLC 99.4%. Lyd.t. 261-265°C, [a]2^ = +34° (c = 0.262, CH2CI2). Molekulinis svoris 524.
A ir B junginių ’H-BMR spektrai yra beveik identiški, išskyrus tai, kad esterinės grupės metino kvartetas pasislinkęs per 0.16 m.d junginyje B į silpnesnio lauko sritį, palyginus su junginiu A. Junginių A ir B fragmentavimo pobūdis elektronų smūgio masės spektre identiškas, neskaitant masės pikų intensyvumo. Tokie spektroskopiniai junginių A ir B parametrai rodo, kad jie yra epimerai, susidarantys dėl chiralinio centro esterinėje grupėje.
\/ o
ω
Ę
CL
LU tn tū
U.
ω
Ę
CL
LLI
| (ml) | ||||||||||
| 73 | O | tn | o | n | <n | tn | tn | o | ||
| M | ot | r- | 00 | tn | tn | 00 | o | o | ||
| co | i—1 | tn | <n | cn | CM | tn | 05 | |||
| 4—· | 1—( | CM | CM | m | CM | cn | CM | cn | ||
| O | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||
| ε | ι/Ί | i-M | tn | tn | O | tn | O | tn | ||
| tO | σ\ | CM | to | Tt* | o\ | Ot | CM | |||
| & | tO | oo | cn | 1-4 | O | 00 | 1 | tn | ||
| r-M | i-M | CM | cn | CM | CM | CM | cn | |||
| □ | ||||||||||
| 00 | ||||||||||
| •Ό 73 | O | O | tj- | 00 | 00 | tO | to | |||
| C3 | n | tn | cn | m | to | to | to | to | ||
| ε | Z3 | n | tn | tn | tn | tn | tn | tn | tn | |
| •o | C | |||||||||
| c | ||||||||||
| 3 | ||||||||||
| ni u o | 44 73 CL, | 0.7 | r- o | to Tt | to tT | to 00 | to 00 | to to | to to | |
| S | cd | tn | tn | cn | m | to | to | to | to | |
| tn | tn | n | n | tn | tn | tn | tn | |||
| O | CM | ΓΊ | o | c | 0 CM | c | 3 | o | o | o |
| Λ | O | U | Ot | o> | o | cn | tn | o | ||
| J—| | II u | CM | o | oo | tT | r- | r- | 00 | tn | |
| £ | K U | + | + | + | + | + | + | + | + | |
| u o | ||||||||||
| Jg S' | .2 S* | cq S' | 03 S' | o 1 | r- Γ | |||||
| •d | 73 | 73 | 1 | 1 | 73 | «Λ | cM | 00 | ||
| >Ί | CM | i-M | c\ | 00 | to | to | ||||
| U | CM | cn | CM | CM | ||||||
| CM | CM | CM | CM | |||||||
| meras | ||||||||||
| < | ca | < | m | < | ca | < | ca | |||
| CL, | ||||||||||
| ω |
ei ei re re cc re ro re . . T1 uuuuuuou u u ω ra X X O O \/
CJ
X ei ei
L? ·— £ z
KKH HH H-t HM «-Η <-H MM
HM H* HH Uh MM U-l MM re re ~ I ϊ Γ3 <p 'F· ε E u u S £££ <S £ U U
K K u u
EEKffiKKfcfc
c r- oo cr
O
Ξ o
E £
-E
Έ
CZ5 uo
ΓΟΟ i
O uo
CO o
CN
CN
CN uo so o
o cn uo co
CN
CN
O co so <
uo
Γ4 uo
O
ΓΓΟ
CO uo
| ^_ | ‘n | 1— | |||||||||
| o | CN | CO | CN | CN | o | CN | CN | uo | G | o | G |
| uo | o | o | uo | o | so | uo | G | 00 | G | 00 | 00 |
| 00 | σ\ | co | σ\ | G | uo | Γ- | 00 | o | so | σ\ | Tt |
| CN | so | Tf | O\ | T-H | r- | CN | co | M | CO | ||
| uo | ό | uo | G | G | uo | G | uo | uo | G | uo | G |
| O\ | σ\ | σ\ | —H | OS | so | G | CN | 00 | uo | CN | CN |
| CN | uo | co | so | co | so | r- | 1-M | Γ- | |||
| CN | r*H | co | M | co |
| O | <O | so | co | Tt | Tt“ | o | o | o | o | 00 | 00 | oo | 00 | 00 | so | so | o | o | |
| 00 | 00 | 00 | SO | so | uo | uo | SO | so | so | so | SO | o\ | o\ | •H | |||||
| ε | Z3 | uo | uo | uo | uo | uo | uo | uo | uo | uo | uo | uo | uo | uo | UD | uo | uo | so | so |
| C | |||||||||||||||||||
| •0) | |||||||||||||||||||
| c | |||||||||||||||||||
| I | |||||||||||||||||||
| o | so | SO | SO | r- | r- | so | so | SO | so | SO | so | so | SO | SO | o | r- | r- | ||
| o | CL | SO | SO | 00 | Tj· | ”3* | o | o | o | g | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | SO | SO | o | o |
| H— | 03 | 00 | 00 | co | SO | so | uo | uo | 5t | so | SO | so | SO | so | os | Cs | cH | i-H | |
| 2 | uo | uo | uo | uo | uo | uo | uo | uo | uo | uo | uo | uo | uo | uo | uo | uo | sO | so |
cn o
U a {i iC “'-O
O so co +
+
SO +
c
O\ +
c o
co +
o o>
o i-H +
o oo uo +
o
CN o
rO +
CO +
Yn C O C O oo σ\ uo —
CN +
uo +
O\ co + +
UO o o o os co oo co + + + +
| G | Γ- | CN | Γ- | /—«I | cO | uo | CN | co | i-H | G | OO | uo | Γ- | 00 | Γ- | »—1 | G |
| co | ^o | ΟΟ | o | up | co | co | co | co | CN | CN | tJ- | CN | O\ | CN | rH | ||
| tT | CO | G | co | G | G | uo | uo | Tt | r- | UO | G | CN | sį | CO | Γ- | r- | |
| CN | uo | co | oo | Λ | uo | co | co | CN | CN | CN | O | i—l | Tt | CN | 00 | M | G |
| CN | CN | rH | i-H | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | i—H | cN | CN |
C3
U.
<L>
Ę
5, ω
m < ee . < m < ee < ee < ee + < ee <
Pi ei
K X
O
| 4. u | u | u ✓ | |
| u o | u o | e' o o | E U O |
co co
K K u u o o co co
X E U U
CN Γ-1
CN CN _ _
E E E E u u o G o O O o
| < | CQ | < | ee |
| CN | CN | CN fO E | CN ro E |
| E | E | U | U |
| U | U | E | E |
| E | E | U | U |
| U | u | E | E |
| E | E | U | U |
| U O | U O | E u | E u |
| o | o |
i-r|,TltČ ,TllTllT',TllTllTl'T''TllT'h-|’Tl’T'’T,TllTl
HM HM HM HM HM HM HM HM HM HM Mh M-l HM HM L-ι HM H>H ei uuuuuuuuuuuuuuuuuu
Lentelė (tęsinys)
N u!
£ Z
[x,tutLlte[J-EEfcP-'l-I-iP-ifctL,liltL.U.fcte
TtUO'-Or-OOO'O’—'CNcOTl-UO^Or-OCasO’—' ^^h^^h^^CvIOUO'JCNCNCNCNCNCNCNcOCO
Lentelė (tęsinys)
| o | o | |
| co | co | |
| o | o | |
| co | co | |
| χ· | ||
| oc | (Z> | |
| • | »—5 | |
| C | O | |
| C | G | |
| G | G | |
| +-► | •4—‘ | |
| O | O | |
| cz: | ζΛ | |
| G | G | |
| C | G | |
| 03 | G | |
| -4—» | 0—· | |
| CL | o- | |
| O | o | |
| ζΛ | c/o | cZ |
| G | G | G |
| ε | ε | ε |
| Lh | Ei | |
| o | O | O |
| U-l | <-4-m | U-i |
| O | O | O |
| j—< | J— | Ε» |
| O | jo | |
| S | Zg | S |
| u | o | u |
| CZ3 | CZ3 | (Z3 |
| G | G | G |
| +-» | 4—» | -4—1 |
| G | G | G |
| O | O | O |
| G | G | G |
| •j-* | rG | |
| o | <D | o |
| G | c | |
| c o | G o | c 0) |
| cn | uo | V) |
| kO X | sį | CO X |
| KO | Γ- | vo |
| r-. | ΟΟ | oo |
| ——z | ||
| jd | JU | JD |
| 73 | 73 | 73 |
| c | c | c |
| JO | o | C, |
| o | 75 | o |
| X! | -X | X |
| o | o | o |
| co | co | co |
| Ė | ti | Ė |
| E | E | E |
| X | X | X |
| o | o | O |
| Ό | Ό | Ό |
| rt | rt | rt |
| 43 | 43 | 43 |
| O. | CL, | O. |
| o | ω | O |
| vo | oo | 00 |
Sephadex LH-20 kolonėlė (72x6.3 cm), eliuentas - chloroformas. Sephadex LH-20 kolonėlė (71x6.3 cm), eliuentas - chloroformas.
‘Sephadex LH-20 kolonėlė (72x6.3 cm), eliuentas - chloroformas. 2Sephadex LH-20 kolonėlė (83x2.5 cm), eliuentas - chloroformas.
CE CE \/
U
CQ
Φ
E
CL
UJ
CE CE \/
O co /\
CL
LU
CU
E
CE CE
V
O co / \
CM
X
| E, | rr | |||||||||||
| • »4 | VT | O | O | o | ur | o | CN | CN | o | or | ||
| kO | o | r- | r- | CM | O | ur | o | CM | ||||
| O | o | m | »—1 | rr | rt | r- | σ> | rt | n* | CM | ||
| «—H | CM | CM | CM | rr | r~ | CM | CT | |||||
| E | ό | υή | ό | ιΛ | iA | ό | o | ό | ό | ό | ||
| un | O | vr | O | o | rr | rr | O | vr | ||||
| kO | rr | Ok | «rt | Ok | rr | Tj- | kO | «—t | 00 | |||
| «rt | »rt | t—1 | CM | »rt | er | CM | CM | |||||
| cd | ||||||||||||
| =3 | ||||||||||||
| ·<□ | CM | CM | 00 | 00 | O | o | o | o | 00 | OO | ||
| cd | 4-į | O | O | M· | Tt | CM | CM | CM | CM | rt | Tt | |
| E | E C | UD | ΙΖΊ | ur | vr | LT | m | MT | ur | ur | ur | |
| •o | ||||||||||||
| c | ||||||||||||
| 3 | ||||||||||||
| JJ o | C/3 Cl. | kO CM | kO CM | r- 00 | r- 00 | kO o | kO o | kO o | kO o | Γ- ΟΟ | γ- οο | |
| S | cd | O | O | TT | Tf | CM | CM | CM | CM | •*d- | rf | |
| KD | ur | vn | ur | ur | ur | ur | vr | wr | vr | |||
| O ΖΪ | CM o | n Ū | C r- | o r- | o Ok | 'rr | c T“H | V“) | c | c kO | c o | o Tt |
| tr—i | II CJ | ΓΝ | c | co | kO | kO | rr | •'d’ | Tt* | |||
| £ | E u | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |
| u o | r- | o | r- | Ok | «-H | 00 | 00 | Ok | ur | CM | ||
| r | o>. | CM | kO | ur | rr | rr | oo | »rt | rr | «rt | ||
| CM | 1 ko O\ «rt | r_« | vr | kO | CM | kO | rr | O | ||||
| Ό | Ok | kO | Ό | <N | rr | C- | irt | rr | «—i | |||
| Ii | Ή | CM | CM | CM | CM | CM | «rt | CM | ||||
| 1 o | ||||||||||||
| E | C/3 cd | 1 | 1 | 1 | <c | m | < | ra | < | m | ||
| Ei | ||||||||||||
| ω | ||||||||||||
| o | m | er | er | rr | ||||||||
| E | rr | rr | rr | rr | er | rr | rT | rT | er | er | ||
| K CJ, | E | E | E | E | E | E | E | E | E | |||
| s ai | CJ | CJ | CJ | u | CJ | CJ | U | CJ | U | |||
| CJ | cj | u | CJ | |||||||||
| UI ai | K | E | E | E | E | E | E | K | E | E | ||
| CN | CN | |||||||||||
| er | ' er | |||||||||||
| er | rr | er | er | E | E | |||||||
| xr ai | E | E | E | E | E | K | E | E | C) | C) | ||
| U | u | U | U | |||||||||
| E | E | |||||||||||
| u | CJ | |||||||||||
| rr | rr | er | er | er | ||||||||
| E | E | E | E | E | ||||||||
| CJ | CJ | U | u | u | ||||||||
| CM ai | E | E U | E | cn CN | E | E | CN CN | CN CN | CN CN | CN CN | ||
| E | E | E | E | E | ||||||||
| U | U | CJ | U | U | ||||||||
| rr | rr | rr | ||||||||||
| E | E | E | ||||||||||
| U | U | U | ||||||||||
| E | CH | E | CN n | E | CN | CN | E | s | E | E | ||
| E | E | E | ||||||||||
| U | U | U | ||||||||||
| ''S | ||||||||||||
| ΓΝ X | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | ||
| X | E | E | tu | U-l | tu | Ll. | tu | ra | ra | tu | ||
| N | U | 00 | Ok | o | CM | rr | Tt | ur | kO | |||
| z | Tt | vr | ur | m | vr | tn | ό | vr |
Lentelė (tęsinys)
| (ml) | ||||||||||||||||||||
| _ | r— | «—> | ||||||||||||||||||
| o | bE | LE | LE | O | d | d | d | d | d | d | d | d | d | ΜΊ | ||||||
| o | e | LO | 00 | LE | O | O | LE | O | O | LE | o | O | LE | LE | LE | O | O | |||
| o | LO | E | CL | E | E | LE | e | LO | E | E | O | LO | n | CE | E | 1—4 | ||||
| Oi | CE | r-4 | Ei | EI | CE | Ei | CE | Tt | LO | ΈΓ | LE | tĮ- | LO | LE | CE | |||||
| o | o | © | 0 | 0 | O | LE | bE | LE | O | o | LE | LE | LE | LE | LE | LE | LE | LE | ||
| ε | o | o | Ei | LE | Th | Ei | CE | O | o | O | 00 | •eC | 00 | LE | CE | 00 | LE | |||
| e | LE | LO | Oi | EI | CE | EI | CE | ”3- | LE | CE | Tt | CE | LE | Tt | OI | |||||
| ŠĮ | Ei | EI | 1—4 | EI | ||||||||||||||||
| Ή | ||||||||||||||||||||
| CZ3 | ||||||||||||||||||||
| •o | Ei | Ei | LO | LO | ’ct | Tf | Tf | 00 | Ei | EI | O | O | OO | oo | TT | 00 | 00 | |||
| -*—< | 00 | 00 | xt | Tt | LO | LO | LE | LO | CE | CE | LE | LE | E | E | LO | LO | E | E | ||
| e •o | s c | le | LE | LE | LE | LE | le | LE | LE | LE | LE | LE | LE | LE | LE | LE | LE | LE | LE | |
| c | ||||||||||||||||||||
| E | ||||||||||||||||||||
| □ | ||||||||||||||||||||
| O | E | E | E | E | E | E | LO | LO | LO | LO | E | E | E | E | E | E | E | E | ||
| O | cu | EI | EI | LO | LO | Tf | Tt | M“ | 00 | Oi | oi | O | O | OO | 00 | Tt | '«t | 00 | 00 | |
| C3 | 00 | 00 | Tt | LO | LO | LE | LO | CE | cE | LE | LE | E | E | LO | LO | E | E | |||
| 2 | LE | LE | LE | LE | LE | LE | LE | LE | LE | LE | LE | LE | LE | LE | LE | LE | LE | LE | ||
| O s~> | OI O | n u | LE | C LE | £ E | r C\ | C LO | C EI | 0 E | C o | Ei | 0 CE | O | O LO | C Oi | C E | E | C CL | Te | 0 r4 |
| II | n | r- | r- | E | LO | LO | E | CL | e | CE | CE | CL | n | CE | CE | |||||
| £ | u | E O | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + |
| u c | o | EI | Ei | LE | CE | Tt | 1“^ | E | Oi | 1-H | oo | E | 00 | Tf- | LE | «—H | CL | |||
| p | xf | 00 | rt | LO | E | LO | Ei | LE | CL | CL | i—1 | LE | LO | Oi | i—4 | E | E | |||
| Έ | bE | E | 0 | O | t-l | r—1 | CE | t | 00 | 00 | LO | OI | i-H | i-H | n | 00 | •M- | |||
| Ό | CE | LE | ^J- | VO | E | LO | O | CE | LE | CL | 1-^ | LE | LO | n | r—i | LO | E | |||
| ra | Oi | -H | x—f | i—4 | i—1 | r-1 | EI | t—1 | T“t | i—*4 | i~4 | Oi | r—4 | (N | Oi | i-H | ||||
| O | m | m | ||||||||||||||||||
| E | C3 | < | ra | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | + | + | C | ra | C | ra | < | m | < | m | |
| S. w | < | |||||||||||||||||||
| d | d | |||||||||||||||||||
| d | d | d | d | d | d | d | d | d | d | d | d | d | ||||||||
| © | d | d | E | d | E | E | E | E | d | d | d ’T* | d | d | d | ||||||
| C4 | d | d | E | E | E | E | U | E | O | U | υ | U | E | E | ►U rj | hU rj | E | E | ||
| K (J | E U | u | u | u | u | E | u | E | E | E | E | CJ | u | T1 | !T! | U | U | |||
| u | u | u | u | U | u | U | U | U | U | o | u | ►U | hU | u | u | |||||
| O | O | O | o | O | O | O | O | O | O | O | o | o | Lj O | o | o | |||||
| c? | X | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | ||
| d | d | d | d | d | d | d | d | d | d | |||||||||||
| y r/ | c | C | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | ||
| L-h | £ | U | U | u | U | U | U | U | U | U | U | |||||||||
| E | d | d | d | d | d | d | d | d | d | d | d | |||||||||
| E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | ||||||||
| U | U | U | U | U | O | U | U | U | U | U | U | U | ||||||||
| n | d | d | d | d | d | d | d | d | d | d | d | d | d | |||||||
| C2 | d | d | E | d | E | d | d | d | E | d | d | ' d | E | E | d | ' d | d | d | ||
| E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | ||||||||
| U | U | U | U | U | U | U | U | o | U | U | U | U | ||||||||
| d | d | d | d | d | ||||||||||||||||
| E | E | E | E | E | ||||||||||||||||
| u | U | U | u | U | ||||||||||||||||
| <£ | E | E | d | E | d | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | |||||
| E | E | E | E | E | ||||||||||||||||
| U | U | U | U | U | ||||||||||||||||
| '—' | s--z | |||||||||||||||||||
| X | E | E | E | E | E | E | ra | b | E | E | E | E | E | K | E | E | E | E | ||
| x~ | tU | ra | E | E | ra | tU | U-l | tu | E | E | tu | ra | tu | tu | ra | ra | tu | ra | ||
| N | 00 | CL | O | i—4 | Ei | CE | LE | LO | E | oo | CL | o | n | CE | Le | |||||
| £ | ž | LE | LE | LO | LO | Ό | LO | LO | LO | LO | LO | LO | LO | E | E | E | E | E | E |
Lentelė (tęsinys)
’Sephadex LH-20 kolonėlė (76x6.3 cm), eliuentas - chloroformas-heptanas-etanolis (20:20:1). 'Sephadex LH-20 kolonėlė (87x2.5 cm), eliuentas - chloroformas-heptanas-etanolis (20:20:1). ’Sephadex LH-20 kolonėlė (72x6.3 cm), eliuentas - chloroformas.
'Sephadex LH-20 kolonėlė (80x2.5 cm), eliuentas - chloroformas.
’Sephadex LH-20 kolonėlė (81.5x2.5 cm), eliuentas - chloroformas.
Vaisto forma 1. Tepalas
Steroidas, susmulkintas 0.025 g
Skystas parafinas 10.0 g
Baltas minkštas parafinas iki 100 g
Vaisto forma 2. Tepalas
Steroidas 0.025 g
Propilenglikolis 5.0 g
Sorbitano pusantrinis oleatas 5.0 g
Skystas parafinas 10.0 g
Baltas minkštas parafinas iki 100.0 g
Vaisto forma 3. Riebalu vandeninė emulsija
Steroidas 0.025 g
Cetilo alkoholis 5.0 g
Glicerino monostearatas 5.0 g
Skystas parafinas 10.0 g
Cetomakrogolis 1000 2.0 g
Citrinos rūgštis 0.1 g
Natrio citratas 0.2 g
Propilenglikolis 35.0 g
Vanduo iki 100.0 g
Vaisto forma 4. Riebalu vandeninė emulsija
Steroidas, susmulkintas 0.025 g
Baltas minkštas parafinas 15.0 g
Skystas parafinas 5.0 g
Cetilo alkoholis 5.0 g
Sorbimakrogolio stearatas 2.0 g
Sorbitano monostearatas 0.5 g
Citrinos rūgštis 0.1 g
Natrio citratas 0.2 g
Vanduo iki 100 g
Vaisto forma 5. Vandens riebalinė emulsija
Steroidas 0.025 g
Baltas minkštas parafinas 35.0 g
Skystas parafinas 5.0 g
Sorbitano seskvioleatas 5.0 g
Sorbininė rūgštis 0.2 g
Citrinos rūgštis 0.1 g
Natrio citratas 0.2 g
Vaisto forma 6. Losjonas
Steroidas
Izopropanolis
Karboksivinilpolimeras
NaOH
Vanduo
0.025 g 0.5 ml 3 mg g.s.
iki 1.0 g
Vaisto forma 7. Suspensija injekcijoms
Steroidas, susmulkintas
Natrio-karboksimetilceliuliozė
NaCI
Polioksietilen(20)sorbitano monooleatas
Fenilkarbinolis
Vanduo, sterilus
Vaisto forma 8. Aerozolis burnos ir nosie
Steroidas, susmulkintas Sorbitano trioleatas Trichlorfluormetanas Dichlortetrafluoretanas Dichlordifluormetanas
0.05 -10 g 7 mg mg 0.5 mg mg iki 1.0 ml ertmių inhaliacijoms
0.1% svoris/svoris 0.7% svoris/svoris 24.8% svoris/svoris 24.8% svoris/svoris 49.6% svoris/svoris
Vaisto forma 9, Tirpalas purškimui
Steroidas
Propilenglikolis
Vanduo
7.0 mg 5.0 mg iki 10.0 g
Vaisto forma 10. Milteliai inhaliacijoms
Želatininė kapsulė užpildoma mišiniu:
Steroidas, susmulkintas 0.1 mg
Laktozė 20 mg
Milteliai įkvėpiami, naudojant specialų prietaisą inhaliacijai.
Farmakologija.
Naujų androstan-17ū-karboninės rūgšties esterių afiniškumas gliukokortikoido receptoriui
Visi išradime aprašyti steroidai yra fiziologiškai aktyvūs junginiai. Naujų androstan-17p-karboksirūgšties esterių afiniškumas su gliukokortikoido receptoriumi buvo panaudotas kaip modelis šių junginių potencialiam priešuždegiminiam aktyvumui įvertinti. Jų afiniškumas receptoriui buvo palygintas su budezonidu ([22RS]-16a,17a-butilidendioksi-lip,21dihidroksipregna-l,4-dien-3,20-dionu), padidinto aktyvumo gliukokortikoidu, pasižyminčiu teigiamu santykiu tarp vietinio ir sisteminio poveikių organizmui (Thalen and Brattsand, Arzneim-Forsch, 29,1687-90 (1979)).
Visuose tyrimuose buvo panaudoti vieno-dviejų mėnesių amžiaus SpragueDawley žiurkių patinėliai. Skydliaukė išimama ir laikoma ledu atšaldytame fiziologiniame skiedinyje. Audinys homogenizuojamas Potter Elvehjem homogenizatoriuje, 10 ml buferiniame tirpale, turinčiame 20 mM Tris, pH=7.4, 10 % (svoris/tūriu) glicerino, 1 mM etilendiamintetraacto rūgšties (EDTA), 20 mM natrio molibtato (NaMoO4), 10 mM merkaptoetanolio. Homogenatas centrifuguojamas 15 min esant apsisukimams 20.000 x g. Supernatanto 20.000 x g porcijos (230 μΐ) inkubuojamos 0°C temperatūroje 24 vai., su 100 μΐ fenilmetilsulfonilfluorido (esterazės inhibitorius, galutinė koncentracija 0.5 mM), 20 μΐ nežymėto konkurento ir 50 μΐ 3H- žymėto deksametazono (galutinė koncentracija 3 mM). Surištas ir laisvas steroidai atskiriami, inkubuojant mišinį su 60 μΐ 2.5% (svorio/tūrio) aktyvuota anglimi ir 0.25% (svorio/tūrio) dekstrano T70 suspensija 20 mM Tris, pH=7.4, 1 mM EDTA ir 20 mM NaMo04 10 min 0°C temperatūroje. Po 10 min centrifugavimo prie 500 x g 230 μΐ supernatanto buvo tiriama 10 ml Insta-Gelio, naudojant Packard scintiliacinį spektrometrą. Supernatantai buvo inkubuojami su: a) [3H] deksametazonu, b) [3H] deksametazonu su 1000-kartiniu nežymėto deksametazono pertekliumi ir c) [3H] deksametazonu su 0.03-300-kartiniu konkurento” pertekliumi. Nespecifinis surišimas buvo nustatytas pridedant 1000-kartinį nežymėto deksametazono perteklių prie [3H]-žymėto deksametazono.
Radioaktyvumas, susirišęs su receptoriumi, dalyvaujant konkurentui, padalintas iš radioaktyvumo, susirišusio su receptoriumi nesant konkurentui ir padaugintas iš 100, rodo žymėto deksametazono specifinio susirišimo procentą. Kiekvienai konkurento koncentracijai specifiškai surišto radioaktyvumo procentai pažymimi grafiškai pagal logaritminę konkurento koncentraciją. Gautos kreivės lyginamos 50% specifinio surišimo lygyje su budezonidu, kurio santykinis afiniškumas susirišimui (SAS) laikomas lygus 1.
Lentelė. Kai kurių ištirtų junginių santykinis afiniškumas surišimui su gliukokortikoidų receptoriumi
| Junginys, atitinkantis pavyzdžio Nr | SAS |
| Budezonidas | 1 |
| 4 epimeras B | 0.30 |
| 5 epimeras B | 0.17 |
| 25 | 0.39 |
| 26 | 0.40 |
| 27 | 0.50 |
| 29 | 0.45 |
| 32 | 0.25 |
| 35 | 0.22 |
| 38 | 0.04 |
| 55 | 0.20 |
| 64 | 0.05 |
| 67 | 0.04 |
| 69 | 0.44 |
| 82 | 0.56 |
| 84 | 1.03 |
| 87 | 0.63 |
Priešuždegiminio poveikio išbandymai
Vidinė trachėjos instaliacija žiurkėms Sefaldekso rutuliukais veda prie bronchų ir alveolių uždegimo. Tai iššaukia intersticinį plaučių pabrinkimą, kuris didina plaučių svorį ir uždegimą galima įvertinti kaip plaučių svorio padidėjimą lyginant su grupe, instaliuota druskos tirpalu. Plaučių pabrinkimo galima išvengti iš anksto apdorojus gliukokortikoidais, suteikiant pirmumą lokaliniam įvedimui vidine trachėjos instaliacija arba inhaliacija. Idealu, kai priešuždegiminis veikimas stebimas tiktai gliukokortikoido į plaučius įvedimo vietoje, bet ne likusiame kūne, kadangi esant tokiam ilgam apdorojimui galima gauti limituojančius terapiją sisteminius pašalinius efektus. Diferencijaciją tarp gliukokortikoido veikimo į paruošto plaučio sritį ir už tos srities galima atlikti sekančiu būdu. Spraąue Dawley štamo žiurkes, sveriančias po 225 g švelniai anestezavo eteriu ir gliukokortikosteroidinį testinį preparatą 0.5 ml/kg kiekiu instaliavo tiesiai į kairįjį plautį. Po 30 min Sefadekso suspensiją (5 mg/kg) tūriui 1 mg/kg instaliavo į trachėją, tiesiai virš bifurkacijos taip, kad suspensija papuldavo kaip į kairįjį, taip ir į dešinįjį plautį. Po 20 vai. žiurkes numarindavo ir išimdavo dešinį ir kairį plaučius ir juos pasverdavo atskirai. Kontrolinei grupei įšvirkšdavo nešiklį vietoj gliukokortikoido preparato ir druskos tirpalą vietoj Sefadekso suspensijos, neapdorotu preparatu pabrinkimo svorio, iššaukto Sefadeksu ir normalaus plaučio svorio nustatymui.
Kaip jau buvo nurodyta aukščiau, idealus gliukokortikoidinis preparatas privalo pasižymėti žymiai didesniu gliukokortikoidiniu aktyvumu įvedimo į plaučius vietoje, bet žemu aktyvumu kitose. Todėl pasirinktas optimalaus preparato modelis turi dideliu laipsniu blokuoti pabrinkimą išankstiniame lokaliai paruoštame kairiajame plautyje, bet pasižymėti mažu aktyvumu dešiniajame plautyje. Svarbu rasti didelį skirtumą tarp lokalaus aktyvumo (kairiojo plaučio pvz.) ir sisteminio (dešiniojo plaučio pvz.), o ne tiek svarbu paieška aukštos absoliutinės potencijos (didelis aktyvumas į 1 mg preparato), veikiant į kairįjį plautį. Naudojant testinį protokolą prinkdavo dozes, kurios kairiajame plautyje sumažindavo pabrinkimą 50% ir dabar buvo reikalingos žymiai didesnės dozės, negu dešiniojo plaučio auglio blokavimui 50%. Pasirinktomis dozėmis lygiagrečiai tirtos 7-9 žiurkės.
Išskaičiuotos reikšmės Ž 5 e.m. ir lyginamos su Stjudento testu.
Šio tyrimo rezultatų atitinkamai Sefadeksinei kontrolinei grupei gliukokortikosteroidu testavimo rezultatai su aukščiau pateikta metodika išdėstyti 5 lentelėje. Šioje lentelėje parodyta, kad nauji junginiai, kaip nekeista, turi žemą gliukokortikoidinj aktyvumą kaip absoliutiniais, taip ir tariamais skaičiais. 26, 27, 30, 80 ir 81 pavyzdžių sąveika duoda žymiai aukštesnius terapinius ryšius (ryšys tarp ED50 sisteminiam ir lokaliniam aktyvumui, atitinkamai), negu tie, kurie užregistruoti budezonidui. Budezonidas neduoda diferenciacijos tarp lokalinio ir sisteminio aktyvumų.
Lentelė 5. Pasiskirstymas tarp lokalinio ir sisteminio gliukokortikoido aktyvumo
| Jungtis ir pavyzdžio Nr. | Lokalinė potencija kairiajam plaučiui, ED50, mg/kg | Sisteminė potencija dešiniajam plaučiui, ED5o, mg/kg | Terapinis santykis (ED50 dešinio plaučio)/(ED5o kairiojo plaučio) |
| Budezonidas | 0.15 | 0.15 | 1 |
| 25 | 3.4 | >10 | >3 |
| 26 | 7.6 | 15 | 2 |
| 27 | 1.3 | 10 | >8 |
| 29 | 15.0 | >15 | 1 |
| 32 | 1.5 | 6 | 4 |
| 35 | 10.0 | >30 | >3 |
| 82 | 1.3 | 23 | 18 |
| 84 | <0.3 | 10 | >33 |
Claims (1)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS16a,17a-acetal pakeistos androstan-17p-karboksirūgšties esteriai, turintys I formulę:CR3I1,2-padėtyse yra prisotinta arba dviguba jungtis;Xj - vandenilis arba fluoras;X2 - vandenilis arba fluoras;Ri - vandenilis arba Ci - C4 - alkilas;R2 - vandenilis arba Ci - C4 - alkilas;R3 - grupė: CR4R5OC(O)Rg arba CR4R5OC(O)YRg, Y yra O;R4 - vandenilis arba Cj - C5 - alkilas arba fenilas;R5 - vandenilis arba metilas;Rfi - vandenilis, linijinė arba šakota, soti arba nesoti Ci - C3 - angliavandenilių grandinė, Cj - C4 - alkilas, pakeistas fluoru, fenilas, benzilas arba radikalas formulės — CH2 su sąlyga, kad kai R2 vandenilis, tai R; - Ci - C4 - alkilas, arba jų stereoizomerai, pasižymintys priešuždegiminiu aktyvumu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8501693A SE8501693D0 (sv) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1678A LTIP1678A (en) | 1995-07-25 |
| LT3913B true LT3913B (en) | 1996-04-25 |
Family
ID=20359775
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1678A LT3913B (en) | 1985-04-04 | 1993-12-28 | Novel 16,17-acetal-substituted androstan-17beta-carboxylic acid esters |
| LTIP1677A LT3812B (en) | 1985-04-04 | 1993-12-28 | Process for preparing intermediates of 3-okso-androstan-1,4dien-17beta-carboxylic acid |
| LTIP1676A LT3811B (en) | 1985-04-04 | 1993-12-28 | Novel 16,17-acetal-substituted androstan-17beta-carboxylic acid esters, process for preparing thereof, pharmaceutical preparations |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1677A LT3812B (en) | 1985-04-04 | 1993-12-28 | Process for preparing intermediates of 3-okso-androstan-1,4dien-17beta-carboxylic acid |
| LTIP1676A LT3811B (en) | 1985-04-04 | 1993-12-28 | Novel 16,17-acetal-substituted androstan-17beta-carboxylic acid esters, process for preparing thereof, pharmaceutical preparations |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4950659A (lt) |
| EP (2) | EP0355859B1 (lt) |
| JP (1) | JPH0762028B2 (lt) |
| KR (1) | KR930009444B1 (lt) |
| CN (1) | CN1021444C (lt) |
| AT (2) | ATE83241T1 (lt) |
| AU (1) | AU590545B2 (lt) |
| CA (1) | CA1333597C (lt) |
| CS (1) | CS266581B2 (lt) |
| DD (2) | DD247681A5 (lt) |
| DE (2) | DE3689936T2 (lt) |
| DK (3) | DK165638C (lt) |
| ES (2) | ES8800264A1 (lt) |
| FI (1) | FI85378C (lt) |
| GR (1) | GR860902B (lt) |
| HU (2) | HU196830B (lt) |
| IE (1) | IE61474B1 (lt) |
| IL (1) | IL78143A0 (lt) |
| JO (1) | JO1479B1 (lt) |
| LT (3) | LT3913B (lt) |
| LV (3) | LV10281B (lt) |
| MY (1) | MY102056A (lt) |
| NO (1) | NO165298C (lt) |
| NZ (1) | NZ215586A (lt) |
| PH (2) | PH23547A (lt) |
| PL (2) | PL148272B1 (lt) |
| PT (1) | PT82340B (lt) |
| RU (3) | RU1795972C (lt) |
| SE (1) | SE8501693D0 (lt) |
| UA (2) | UA13319A (lt) |
| ZA (1) | ZA861884B (lt) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8501693D0 (sv) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Draco Ab | Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| HU203769B (en) * | 1989-03-09 | 1991-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1994014834A1 (en) * | 1992-12-24 | 1994-07-07 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | New steroids |
| GB9423919D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Chemical process |
| GB0110411D0 (en) * | 2001-04-27 | 2001-06-20 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3828080A (en) * | 1972-01-20 | 1974-08-06 | Glaxo Lab Ltd | Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof |
| SE378109B (lt) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
| GB1438940A (en) * | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
| GB1517278A (en) * | 1974-08-30 | 1978-07-12 | Glaxo Lab Ltd | Alkyl and haloalkyl androsta-1,4,15-triene and-4,15-diene-17beta-carboxylates |
| CH628355A5 (de) * | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
| US4198336A (en) * | 1978-04-05 | 1980-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Chemical process for preparing androsta-4-ene 17α-carboxylic acids |
| SE449106B (sv) * | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
| ZA814440B (en) * | 1980-07-10 | 1982-10-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| ZA817929B (en) * | 1980-12-22 | 1982-10-27 | Upjohn Co | 5alpha-and 5beta-androstane-17beta-carboxylates |
| SE8306370D0 (sv) * | 1983-11-18 | 1983-11-18 | Draco Ab | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, compositions and method for the treatment of inflammatory conditions |
| SE8403905D0 (sv) * | 1984-07-30 | 1984-07-30 | Draco Ab | Liposomes and steroid esters |
| SE8501693D0 (sv) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Draco Ab | Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| JP2687768B2 (ja) * | 1991-07-30 | 1997-12-08 | トヨタ自動車株式会社 | エンジンの制御装置 |
-
1985
- 1985-04-04 SE SE8501693A patent/SE8501693D0/xx unknown
-
1986
- 1986-03-13 ZA ZA861884A patent/ZA861884B/xx unknown
- 1986-03-14 IL IL78143A patent/IL78143A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-03-19 AU AU54868/86A patent/AU590545B2/en not_active Expired
- 1986-03-21 AT AT86850103T patent/ATE83241T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-21 AT AT89116726T patent/ATE107657T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-21 DE DE3689936T patent/DE3689936T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 EP EP89116726A patent/EP0355859B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 EP EP86850103A patent/EP0197018B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 DE DE8686850103T patent/DE3687239T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-25 DK DK138386A patent/DK165638C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-03-25 FI FI861275A patent/FI85378C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-03-25 US US06/843,771 patent/US4950659A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-25 NZ NZ215586A patent/NZ215586A/en unknown
- 1986-04-01 JO JO19861479A patent/JO1479B1/en active
- 1986-04-02 CS CS862328A patent/CS266581B2/cs unknown
- 1986-04-03 ES ES553675A patent/ES8800264A1/es not_active Expired
- 1986-04-03 UA UA4027252A patent/UA13319A/uk unknown
- 1986-04-03 IE IE87986A patent/IE61474B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-03 UA UA4027897A patent/UA19288A/uk unknown
- 1986-04-03 JP JP61075677A patent/JPH0762028B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-03 DD DD86288744A patent/DD247681A5/de unknown
- 1986-04-03 HU HU861423A patent/HU196830B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-03 NO NO861313A patent/NO165298C/no unknown
- 1986-04-03 CA CA000505744A patent/CA1333597C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-03 KR KR1019860002523A patent/KR930009444B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-03 RU SU864027252A patent/RU1795972C/ru active
- 1986-04-03 HU HU884925A patent/HU199872B/hu unknown
- 1986-04-04 GR GR860902A patent/GR860902B/el unknown
- 1986-04-04 CN CN86102193A patent/CN1021444C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-04 PT PT82340A patent/PT82340B/pt unknown
- 1986-04-04 PL PL1986258775A patent/PL148272B1/pl unknown
- 1986-04-04 PL PL1986265699A patent/PL150052B1/pl unknown
- 1986-07-31 RU SU864027897A patent/RU1779257C/ru active
-
1987
- 1987-01-14 ES ES557314A patent/ES8802392A1/es not_active Expired
- 1987-07-31 DD DD87305598A patent/DD261364A5/de unknown
- 1987-07-31 PH PH35610A patent/PH23547A/en unknown
- 1987-09-28 MY MYPI87001991A patent/MY102056A/en unknown
-
1988
- 1988-06-13 PH PH37057A patent/PH24369A/en unknown
-
1991
- 1991-11-05 RU SU915001895A patent/RU2081879C1/ru active
-
1992
- 1992-05-05 DK DK059392A patent/DK167150B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-21 DK DK059693A patent/DK167574B1/da not_active IP Right Cessation
- 1993-06-30 LV LVP-93-861A patent/LV10281B/xx unknown
- 1993-06-30 LV LVP-93-818A patent/LV10960B/lv unknown
- 1993-07-30 LV LVP-93-1006A patent/LV10957B/lv unknown
- 1993-12-28 LT LTIP1678A patent/LT3913B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-28 LT LTIP1677A patent/LT3812B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-28 LT LTIP1676A patent/LT3811B/lt not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| E DAHLBERG ET AL.: "Correlation between chemical structure, receptor binding, and biological activity of some novel, highly active, 16 alpha, 17 alpha-acetal-substituted glucocorticoids", MOL PHARMACOL., 1984, pages 70 - 71 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5674861A (en) | Fluorinated steroids | |
| EP0054010B1 (en) | 4-pregnene-derivatives, a process for their preparation and composition for the treatment of inflammatory conditions | |
| EP0143764B1 (en) | Novel androstane-17 beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, composition and method for the treatment of inflammatory conditions | |
| LT3913B (en) | Novel 16,17-acetal-substituted androstan-17beta-carboxylic acid esters | |
| IE58309B1 (en) | Novel androstane-17 beta-carboxylic acid esters | |
| JPS62155296A (ja) | １６，１７−アセタ−ル置換プレグナン２１−オイツク酸誘導体およびその製法 | |
| US5215979A (en) | 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives | |
| CA1334845C (en) | 16,17-acetalsubstituted androstane-17.beta.-carboxylic acid esters | |
| AU661471C (en) | Novel steroids | |
| HK7197A (en) | Process for the preparation of intermediates for 11-beta,16-alpha,17-alpha,21-tetrahydroxypregna-3,20-dione 16-alpha,17-alpha-acetals and 21-esters thereof | |
| IE66261B1 (en) | Preparation of intermediates for 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters | |
| NZ230570A (en) | The preparation of intermediate 16,17-acetal substituted androstang-17#b#-carboxylic acid esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19971228 |