DE3689936T2 - Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für 11-beta,16-alpha,17-alpha,21-Tetrahydroxypregna-3-20-dione 16-alpha,17-alpha-Acetal und deren 21-Ester. - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für 11-beta,16-alpha,17-alpha,21-Tetrahydroxypregna-3-20-dione 16-alpha,17-alpha-Acetal und deren 21-Ester.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen zur Erzeugung pharmakologisch wirksamer Verbindungen, die in der Europäischen Patentschrift 0 197 018 beschrieben und beansprucht sind.
  • Es ist bekannt, daß bestimmte Glucocorticosteroide (GCS) für die lokale Therapie entzündlicher, allergischer oder immunologischer Erkrankungen der Atemwege (z. B. Asthma, Rhinitis), der Haut (Ekzem, Psoriasis) oder der Darmwege (ulcerative Colitis, Morbus Crohn) verwendet werden können. Eine derartige lokale Therapie hat klinische Vorteile gegenüber der allgemeinen Therapie (z. B. mit Glucocorticoid-Tabletten), insbesondere hinsichtlich der Reduktion unerwünschter Glucocorticoid-Effekte außerhalb des Krankheitsherdes. Um derartige klinische Vorteile z. B. bei schweren Atemwegserkrankungen zu erzielen, müssen die GCS ein geeignetes pharmakologisches Profil aufweisen. Sie sollten eine hohe intrinsische Glucocorticoid-Wirksamkeit am Anwendungsort, jedoch auch eine rasche Inaktivierung z. B. durch Hydrolyse im Zielorgan oder nach der Aufnahme in den allgemeinen Blutkreislauf zeigen.
  • Da die Bindung von GCS an den Glucocorticoid-Rezeptor eine Voraussetzung für das Auftreten ihrer entzündungshemmenden und anti-allergischen Effekte ist, kann die Fähigkeit von Steroiden zur Bindung an ihren(ihre) Rezeptor(en) als adäquates Verfahren zur Bestimmung der biologischen Wirksamkeit von GCS verwendet werden. Eine direkte Korrelation zwischen der Affinität von GCS zum Rezeptor und ihrer entzündungshemmenden Effekte wurde unter Verwendung des Ohr-Ödem-Tests bei Ratten nachgewiesen (Correlation between chemical structure, receptor binding, and biological activity of some novel, highly active, 16α-17αacetalsubstituted glucocorticoids. E. Dahlberg, A. Thalen, R. Brattsand, J-Å Gustafsson, U. Johansson, K. Roempke, und T.Saartok, Mol. Pharmacol. 25 (1984), 70).
  • Die Europäische Patentschrift 0 197 018, welche die Stammanmeldung der vorliegenden Ausscheidungsanmeldung ist, offenbart, daß bestimmte 3-Oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäureester eine hohe Bindungsaffinität zum Glucocorticosteroid-Rezeptor aufweisen. Insbesondere sind die in der Europäischen Patentschrift 0 197 018 geoffenbarten Verbindungen, die zur Behandlung und Bekämpfung entzündlicher Zustände verwendet werden können, gekennzeichnet durch die Formel:
  • worin die Stellung 1,2 gesättigt ist oder eine Doppelbindung bedeutet; X&sub1; ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor und Brom; X&sub2; ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor und Brom;
  • R&sub1; ausgewählt ist aus Wasserstoff und einer geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
  • R&sub2; ausgewählt ist aus Wasserstoff und geraden und verzweigten Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; und R&sub3; ausgewählt ist aus
  • Y die Bedeutung O oder S hat; R&sub4; ausgewählt ist aus Wasserstoff, geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und Phenyl; R&sub5; ausgewählt ist aus Wasserstoff und Methyl; und R&sub6; ausgewählt ist aus Wasserstoff, geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Alkylgruppe, substituiert durch zumindest ein Halogenatom, einem heterocyclischen Ringsystem mit 3 bis 10 Atomen im Ringsystem,
  • (m = Null, 1, 2; n = 2, 3, 4, 5, 6), und Phenyl- oder Benzylgruppen, die unsubstituiert oder substituiert sind durch eine oder mehrere Alkyl-, Nitro-, Carboxy-, Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carbalkoxy- oder Trifluormethylgruppe(n), mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub2; Wasserstoff bedeutet, R&sub1; eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
  • Die SE-A-378 109 offenbart ein alternatives Verfahren zur Herstellung der hier beschriebenen Steroide ausgehend vom entsprechenden 16,17-Diol.
  • Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (D):
  • oder einer stereoisomeren Verbindung hievon, in welcher Formel: die Stellung 1,2 gesättigt ist oder eine Doppelbindung bedeutet; X&sub1; ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor und Brom; X&sub2; ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor und Brom; R&sub2; ausgewählt ist aus geraden und verzweigten Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; und R&sub7; Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, angeordnet als gerade oder verzweigte Kette, bedeutet, gekennzeichnet durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel (F)
  • mit einer Verbindung der Formel
  • worin X&sub1;, X&sub2;, R&sub2;, R&sub7; und die oben angegebene Bedeutung haben, in Anwesenheit von Perchlorsäure.
  • Die Europäische Patentschrift 0 197 018 offenbart, daß die in einer Mischung eines Steroids der obigen Formel (I) vorliegenden, einzelnen stereoisomeren Komponenten auf folgende Weise erläutert werden können:
  • Die in einer Mischung von steroiden 17β-Carbonsäureestern vorliegenden, einzelnen stereoisomeren Komponenten der Formeln:
  • worin St die Steroid-Gruppe ist, können auf folgende Weise erläutert werden:
  • In Diastereoisomeren, wie (II), (III), (VI), (VII), (VIII) und (IX), ist die Konfiguration nur an einem von den mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen unterschiedlich. Derartige Diastereoisomere werden als Epimere bezeichnet.
  • In den obigen Definitionen ist Alkyl eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 C.
  • In der obigen Definition bedeutet Alkoxy eine Gruppe -O-Alkyl, worin der Alkylteil wie angegeben definiert ist.
  • In der obigen Definition ist Halogen vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom.
  • In der obigen Definition bedeutet Carbalkoxy eine Gruppe -COO-Alkyl, worin der Alkylteil wie oben angegeben definiert ist.
  • Ein heterocyclisches Ringsystem ist ein Ringsystem, das als Heteroatome N, O oder S enthält.
  • Bevorzugte Systeme sind Pyrryl, Pyrridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Furyl, Pyranyl, Benzofuranyl, Indolyl und Thienyl.
  • In der Europäischen Patentschrift 0 197 018 beschriebene und beanspruchte, bevorzugte Verbindungen sind:
  • 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-6α,9α-difluor- 11β-hydroxy- 16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on- 17β-carboxylat, Epimer-Mischung A + B und Epimer B.
  • 1'-Isopropoxycarbonyloxyethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16α,17α- [(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat, Epimer B.
  • 1'-Propoxycarbonyloxyethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on- 17β-carboxylat, Epimer B.
  • 1'-Isopropoxycarbonyloxyethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on- 17β-carboxylat, Epimer-Mischung A + B und Epimer B.
  • 1'-Acetoxyethyl-(20R)-9α-fluor-11β-hydroxy-16α,17α-propylmethylendioxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat, Epimer B.
  • 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-(22R)-9α-fluor-11β-hydroxy- 16α,17α-propylmethylendioxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat, Epimer B.
  • 1'-Isopropoxycarbonyloxyethyl-(20R)-9α-fluor-11β-hydroxy- 16α,17α-propylmethylendioxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat, Epimer B.
  • 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-(20R)-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 16α,17α-propylmethylendioxyandrosta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat, Epimer-Mischung A + B und Epimer B.
    • Herstellungsverfahren
  • Die Verbindungen der Formel (I) der Europäischen Patentschrift 0 197 018 werden durch die Oxidation einer Verbindung der Formeln (X), (XI) und (XII) zur entsprechenden 17β-Carbonsäure hergestellt:
  • worin die durchgehenden und strichlierten Linien zwischen C-1 und C-2 eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen; X&sub1;, X&sub2;, R&sub1; und R&sub2; die oben für Formel (I) angegebene Bedeutung haben; und R&sub7; Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, angeordnet in einer geraden oder verzweigten Kette, ist.
  • Dann werden die 17β-Carbonsäuren verestert, wobei Verbindungen erhalten werden, die durch die Formeln (I) bis (IX), worin , X&sub1;, X&sub2;, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die oben für Formel (I) angegebene Bedeutung haben, gekennzeichnet sind.
  • Das Verfahren dieser Erfindung zum Überführen einer Verbindung der Formeln (X), (XI) oder (XII) in die entsprechenden 17β-Carbonsäuren wird in einem geeigneten, sauerstoffangereicherten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie einem nied. Alkanol, durchgeführt. Methanol und Ethanol werden bevorzugt, insbesondere das erstere. Das Reaktionsmedium wird durch den Zusatz einer geeigneten schwachen anorganischen Base, wie einem Alkalimetallcarbonat, beispielsweise Natrium-, Lithium- oder Kaliumcarbonat, leicht alkalisch gemacht. Das letztere wird bevorzugt. Die Überführung einer Verbindung der Formel (X), (XI) oder (XII) in eine 17β-Carbonsäure der Formel (I), (II) oder (III) (R&sub3; = H) findet bei Umgebungstemperaturen, d. h. 20 bis 25ºC, statt.
  • Für die Reaktion ist die Anwesenheit von Sauerstoff erforderlich. Sauerstoff kann zugeführt werden, indem ein Luft- oder Sauerstoffstrom in die Reaktionsmischung geperlt wird.
  • Der oxidative Abbau der 17β-Seitenkette von Verbindungen der Formeln (X), (XI) und (XII) zu den entsprechenden 17β-Carbonsäuren kann auch mit Perjodsäure, Natriumhypobromat oder mit Natriumbismuthat durchgeführt werden. Die Reaktion wird in einer Mischung von Wasser und einem geeigneten sauerstoffangereichterten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie einem niederen Ether, vorgenommen. Dioxan und Tetrahydrofuran werden bevorzugt, insbesondere das erstere.
  • Die Stamm-17β-Carbonsäuren der Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) (R&sub3; = H) können auf bekannte Weise verestert werden, wobei 17β-Carboxylatester gemäß der Erfindung erhalten werden. Beispielsweise kann die 17β-Carbonsäure mit einem geeigneten Alkohol und einem Carbodiimid, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Pyridin, vorteilhaft bei einer Temperatur von 25 bis 100ºC umgesetzt werden. Alternativ dazu kann ein Salz der 17β-Carbonsäure mit einem Alkalimetall, z. B. Lithium, Natrium oder Kalium, einem Salz einer quaternären Ammonium-Verbindung, wie einem Salz von Triethyl- oder Tributylamin, oder Tetrabutylammonium, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, beispielsweise einem Acyloxyalkylhalogenid oder Halogenalkylalkylcarbonat, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittelmedium, wie Aceton, Methylethylketon oder Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid oder Chloroform, zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis 100ºC umgesetzt werden. Die Reaktion kann auch in Anwesenheit eines Kronenethers vorgenommen werden.
  • Die gebildeten rohen Steroidester-Derivate werden nach Isolierung durch Chromatographie auf einem geeigneten Material, beispielsweise vernetzten Dextrangelen von Sephadex®, LH-Typ, mit geeigneten Lösungsmitteln als Eluierungsmittel, z. B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, Ethern, Estern, wie Ethylacetat oder Acetonitril, gereinigt.
  • Die einzelnen Epimere, die bei der Acetalisierung zu den 16α,17α-Hydroxygruppen oder bei der Veresterung der 17β-Carbonsäuren gebildet werden, weisen praktisch identische Löslichkeitseigenschaften auf. Demgemäß hat sich erwiesen, daß sie aus der Epimer-Mischung durch herkömmliche Verfahren zur Trennung von Stereoisomeren, z. B. fraktionelle Kristallisation, ummöglich zu trennen und isolieren sind. Um die einzelnen Epimere getrennt zu erhalten, werden die stereoisomeren Mischungen der obigen Formeln (I), (IV) und (V) einer Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Epimere (II), (III), (VI), (VII), (VIII) und (IX) angesichts unterschiedlicher Mobilität auf der stationären Phase getrennt werden. Die Chromatographie kann beispielsweise auf vernetzten Dextrangelen vom Typ Sephadex® LH, z. B. Sephadex® LH-20, in Kombination mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel als Eluierungsmittel durchgeführt werden. Sephadex® LH-20, hergestellt von Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Schweden, ist ein hydroxypropyliertes Dextrangel in Form von Kügelchen, worin die Dextranketten vernetzt sind, um ein dreidimensionales Polysaccharid-Netz zu ergeben. Als Eluierungsmittel wurden halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform oder eine Mischung von Hepatan-Chloroform-Ethanol in Verhältnissen von 0 bis 50 : 50 bis 100 : 10 bis 1, erfolgreich verwendet, vorzugsweise eine 20 : 20 : 1 Mischung.
  • Die Verbindungen (X), (XI) und (XII) werden als Ausgangsmaterialien für die Verbindungen der Formel (I) verwendet. Sie werden hergestellt durch die Transacetalisierung der entsprechenden 16α,17α-Acetonide
  • worin die durchgehenden und strichlierten Linien zwischen C&sub1; und C&sub4; eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen, und X&sub1;, X&sub2; und R&sub7; die oben angegebenen Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der Formel
  • worin R&sub2; die oben angegebene Bedeutung hat.
  • Der Aldehyd ist vorzugsweise Acetaldehyd, Propanal, Butanal, Isobutanal, Pentanal, 3-Methylbutanal, 2, 2-Dimethylpropanal, Hexanal, Heptanal, Octanal, Nonanal und Dodecanal. Die Reaktion wird durch den Zusatz des Steroids zu einer Lösung des Aldehyds zusammen mit Perchlorsäure als Katalysator in einem Ether, vorzugsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Methylenchlorid oder Chloroform, einem aromatische Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Toluol, einem alicyclischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Cyclohexan, oder einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Heptan oder Isooctan, durchgeführt, wobei unter den letzteren Bedingungen der chromatographische Schritt zur Herstellung der Epimere (III) und (XII) entfällt.
    • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die Verbindungen der Formel (I) können für verschiedene Arten lokaler Verabreichung in Abhängigkeit von der entzündeten Stelle verwendet werden, z. B. perkutan, parenteral oder zur lokalen Verabreichung in die Atemwege durch Inhalation. Ein wichtiges Ziel der Formulierungsausbildung ist, die optimale Bioverfügbarkeit des aktiven Steroid-Bestandteils zu erzielen. Für perkutane Formulierungen wird dies vorteilhaft erzielt, wenn das Steroid mit hoher thermodynamischer Aktivität im Träger gelöst wird. Dies wird unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittel-Systems erreicht, das geeignete Glykole, wie Propylenglykol oder 1,3-Butandiol, entweder als solche oder in Kombination mit Wasser umfaßt.
  • Es ist auch möglich, das Steroid entweder vollständig oder teilweise in einer lipophilen Phase mit Hilfe eines oberflächenaktiven Mittels als Lösungsvermittler zu lösen. Die perkutanen Zusammensetzungen können eine Salbe, eine Öl-in-Wasser-Creme, eine Wasser-in-Öl-Creme oder eine Lotion sein. In den Emulsionsträgern kann das die gelöste aktive Komponente umfassende System sowohl die disperse Phase als auch die kontinuierliche bilden. Das Steroid kann auch in den obigen Zusammensetzungen als mikronisierte, feste Substanz vorliegen.
  • Unter Druck stehende Aerosole für Steroide sind zur oralen oder nasalen Inhalation bestimmt. Das Aerosol-System ist derart ausgebildet, daß jede abgegebene Dosis 10 bis 1000 ug, vorzugsweise 20 bis 250 ug, des aktiven Steroids enthält. Die aktivsten Steroide werden im unteren Teil des Dosisbereichs verabreicht. Das mikronisierte Steroid besteht aus Teilchen, die im wesentlichen kleiner als 5 um sind und in einer Treibmittel-Mischung mit Hilfe eines Dispergiermittels, wie Sorbitantrioleat, Oleinsäure, Lecithin oder Dioctylsulfobernsteinsäure-Natriumsalz, suspendiert sind.
    • Arbeitsbeispiele
  • Die Erfindung wird durch die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele weiter erläutert. In den Beispielen wird eine Fließrate von 2,5 ml/cm²·h&supmin;¹ bei den präparativen Chromatographieläufen verwendet. Die Molmassen werden in allen Beispielen mittels Elektronenstoß-Massenspektroskopie und die Schmelzpunkte auf einem heizbaren Leitz-Wetzlar-Mikroskop bestimmt. Alle HPLC- Analysen (HPLC = Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie) wurden auf einer Waters uBondpak C&sub1;&sub8;-Säule (300 · 3,9 mm Innendurchmesser) mit einer Fließrate von 1,0 ml/min und mit Ethanol- Wasser in Verhältnissen zwischen 50 : 50 und 60 : 40 als mobile Phase durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist.
    • Beispiel 1:
  • Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren zur Herstellung von (22RS)-, (22R)- und (22S)-11β,16α,17α-Tetrahydroxypregna-1,4- dien-3,20-dion-16α,17α-acetalen.
    • Herstellung von (22RS)-, (22R)- und (22S)- 16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β,21-dihydroxypregna-1,4- dien-3,20-dion
  • A. Einer Suspension von 1,0 g 6α,9α-Difluor-11β,16α,17α,21- tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion in 500 ml Methylenchlorid wurden 0,32 ml frisch destilliertes n-Butanal und 2 ml 72% Perchlorsäure zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 h bei Raumtemperatur unter Rühren stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 10% wässeriger Kaliumcarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Petrolether ausgefällt, wobei 883 mg (22RS)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor- 11β,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion erhalten wurden. HPLC- Analyse zeigte eine Reinheit von 99% und ein Verhältnis von 16 : 84 zwischen den (22S)- und (22R)-Epimeren. Molmasse: 466 (berechnet 466,5).
  • Die (22RS)-Epimer-Mischung wurde auf einer Sephadex LH-20- Säule (76 · 6,3 cm) chromatographiert, wobei Heptan:Chloroform: Ethanol, 20 : 20 : 1, als mobile Phase verwendet wurden. Die Fraktionen 12315 bis 13425 ml (A) und 13740 bis 15690 ml (B) wurden gesammelt und eingedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Petrolether ausgefällt. Fraktion A ergab 62 mg (225)- und Fraktion B 687 mg (22R)-16α,17α-Butylidendioxy- 6α,9α-difluor-11β,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion. Das (22S)-Epimer: Molmasse 466 (berechnet 466,5), Fp. 196-200ºC. Das (22R)-Epimer: Molmasse 466 (berechnet 466,5), Fp. 169-172ºC.
  • B. Einer Lösung von 1,0 g 6α,9α-Difluor-11β,21-dihydroxy- 16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-pregna-1,4-dien-3,20- dion in 500 ml Methylenchlorid wurden 0,30 ml frisch destilliertes n-Butanal und 2 ml 72% Perchlorsäure zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 h bei 33ºC unter Rühren stehengelassen, mit wässerigem Kaliumcarbonat und Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Petrolether ausgefällt, wobei 848 mg (22RS)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β,21- dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion erhalten wurden. HPLC-Analyse zeigte eine Reinheit von 93% und ein Verhältnis von 12/88 zwischen den (22S)- und (22R)-Epimeren.
  • B'. Einer Suspension von 4,0 g 6α,9α-Difluor-11β,21-dihydroxy-16α,17α-[(methylethyliden)-bis-(oxy)]-pregna-1,4-dien- 3,20-dion in 100 ml Heptan wurden 1,2 ml frisch destilliertes n-Butanal und 3,8 ml 72% Perchlorsäure zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 5 h bei Raumtemperatur unter heftigem Rühren stehengelassen, mit wässerigem Kaliumcarbonat und Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 4,0 g (22RS)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion erhalten wurden. HPLC-Analyse zeigte eine Reinheit von 98,5% und ein Verhältnis von 3/97 zwischen den (22S)- und (22R)-Epimeren. Nach zwei Umkristallisationen aus Chloroform-Petrolether wurden 3,1 g des (22R)-Epimers erhalten, das nur 1,1% des (22S)-Epimers und 1,3% andere Verunreinigungen enthielt.
  • C. Auf ähnliche Weise werden gemäß dem in dem Beispiel angegebenen Verfahren durch Substitution von 6a,9a-Difluor- 11β,16α,17α,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion für 11β,16α,17α,21-Tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion, 9α-Fluor- und 6α-Fluor-11β,16α,17α,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20- dion oder die entsprechenden 16α,17α-Acetonide, nicht-fluorierte und fluorierte nicht-symmetrische (22RS)-, (22R)- und (22S)-11β,16α,17α,21-Tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion- 16α,17α-acetale von Acetaldehyd, Propanal, Butanal, Isobutanal, Pentanal, 3-Methylbutanal, 2,2-Dimethylpropanal, Hexanal, Heptanal, Octanal, Nonanal und Dodecanal hergestellt.
    • Beispiel 2:
  • A. 250 mg (0,6 mMol) Prednacinolon-16α,17α-acetonid wurden in 75 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. 130 mg (1,8 mMol) n-Butanal und 0,025 ml 70% Perchlorsäure wurden zugesetzt. Die Lösung wurde 15 h lang bei 33ºC gerührt. Die gelbe Lösung wurde zweimal mit je 10 ml 10% K&sub2;CO&sub3; und viermal mit je 10 ml H&sub2;O gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 257 mg (97,7%). HPLC ergab eine Reinheit von 91,1%. 7,4% der Verunreinigungen bestehen aus nicht-umgesetztem Acetonid. Epimer-Verhältnis: 14,6/85,4.
  • B. 0,5 g (1,1 mMol) Triamcinolon wurden in 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. 260 mg (3,6 mMol) n-Butanal und 0,22 ml 70% Perchlorsäure wurden zugesetzt. Die Lösung wurde 16 h lang bei 33ºC gerührt. CH&sub2;Cl&sub2; wurde in einen getrennten Trichter übernommen und der Reaktionskolben mehrmals mit 10 ml K&sub2;CO&sub3; bzw. CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Dann wurde die Lösung zweimal mit je 10 ml 10% K&sub2;CO&sub3; und viermal mit je 10 ml H&sub2;O gewaschen, getrocknet und eingedampft.
  • Ausbeute: 438 mg (84,9%). HPLC ergab eine Reinheit von 80,2%. Epimer-Verhältnis: 19/81.
  • C. 0,5 g (1,1 mMol) Fluocinolon-16α,17α-acetonid wurden in 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. 260 mg (3,6 mMol) n-Butanal und 0,22 ml 70% Perchlorsäure wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 24 h lang bei 33ºC gerührt. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Phase wurde in einen getrennten Trichter übernommen. Der Reaktionskolben wurde mehrmals mit 15 ml K&sub2;CO&sub3; bzw. CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Die Lösung wurde zweimal mit je 15 ml 10% K&sub2;CO&sub3; und viermal mit je 15 ml H&sub2;O gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 513 mg (100%). HPLC ergab eine Reinheit von 97,4%. Epimer-Verhältnis: 8,6/91,4.
    • Beispiel 3:
  • Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren zur Herstellung von 11β-Hydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]- und (20RS)-, (20R)- und (20S)-11β-Hydroxy-16α,17α-alkylmethylendioxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbon- und -4-en-3-on-17β-carbonsäuren.
    • Herstellung von 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-[(1- methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure
  • A. Einer Lösung von 1,99 g Fluocinolon-16α,17α-acetonid in 120 ml Methanol wurden 40 ml 20% wässeriges Kaliumcarbonat zugesetzt. Ein Luftstrom wurde etwa 20 h lang unter Rühren bei Raumtemperatur durch diese Lösung geperlt. Das Methanol wurde abgedampft, und 200 ml Wasser wurden dem Rückstand zugesetzt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 1,34 g 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure erhalten wurden; Fp. 264-268ºC, Molmasse 438. Die durch HPLC bestimmte Reinheit betrug 94,0%. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abgedampft, wobei eine weitere 0,26 g Portion Säure erhalten wurde. Reinheit: 93,7%.
  • B. 15,1 g Perjodsäure in 16,5 ml Wasser wurden einer Lösung von 5,0 g Fluocinolon-16α,17α-acetonid in 55 ml Dioxan zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigtem wässerigen Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Methylenchlorid gelöst und achtmal mit je 100 ml 10% wässerigem Kaliumcarbonat gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit konz. Salzsäure angesäuert und sechsmal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in 400 ml Ethylacetat gelöst und mit Petrolether ausgefällt, wobei 3,96 g 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy- 16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on- 17β-carbonsäure erhalten wurden. Die durch HPLC bestimmte Reinheit betrug 99,5%.
  • C. Auf ähnliche Weise werden gemäß dem im Beispiel angegebenen Verfahren durch Substitution von Fluocinolon-16α,17αacetonid für 11β,16α,17α,21-Tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20- dion, 6α-Fluor-11β,16α,17α,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20- dion, und Triamcinolon-16α,17α-acetonid 11β-Hydroxy-16α,17α-[(1- methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäuren hergestellt. Durch Substitution der 16α,17α-Acetonid Gruppe für 16α,17α-Acetale zwischen 16α-Hydroxyprednisolon 6α-fluor-16α-hydroxyprednisolon, Triamcinolon und Fluocinolon und Acetaldehyd, Propanal, Butanal, Isobutanal, Pentanal, 3-Methylbutanal, 2,2-Dimethylpropanal, Hexanal, Heptanal, Octanal, Nonanal und Dodecanal und ihren 21-Estern werden (20RS)-, (20R)- und (20S)-11β-Hydroxy-16α,17α-alkylmethylendioxyandrosta-1,4-dien- und -4-en-3-on-17β-carbonsäuren hergestellt.
    • Beispiel 4: 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-6α,9α-difluor-11βhydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat
  • A. 600 mg 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure und 684 mg Kaliumhydrogencarbonat wurden in 45 ml Dimethylformamid gelöst. 2 ml 1-Bromethylethylcarbonat wurden zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 200 ml Wasser wurden zugesetzt, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit 5% wässerigen Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Sephadex LH-20-Säule (72 · 6,3 cm) gereinigt, wobei Chloroform als mobile Phase verwendet wurde. Die Fraktion 1515 bis 2250 ml wurde gesammelt und eingedampft, wobei 480 mg 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl- 6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis- (oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat erhalten wurden. Die durch HPLC bestimmte Reinheit betrug 98,1% und das Verhältnis Epimer A/B 48/52. Fp. 218-227ºC. [α]D/25 = +63,2º (c = 0,214; CH&sub2;Cl&sub2;). Die Molmasse betrug 554.
  • 480 mg des 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-6α,9α-difluor-11βhydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylats wurden auf einer Sephadex LH-20-Säule (76 · 6,3 cm) chromatographiert, wobei Heptan:Chloroform:Ethanol 20 : 20 : 1 als mobile Phase verwendet wurde. Die Fraktion 2325 bis 2715 ml wurde gesammelt, eingedampft, und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und durch Petrolether ausgefällt, wobei 200 mg einer Verbindung (A) mit einer Reinheit von 97,3% (bestimmt durch HPLC-Analyse) erhalten wurden. Fp. 246-250ºC. [α]D/25 = +100,5º (c = 0,214; CH&sub2;Cl&sub2;). Die Molmasse betrug 554.
  • Die Fraktion 4140 bis 5100 ml ergab 250 mg einer Verbindung (B) mit einer Reinheit von 99,0%. Fp. 250-255ºC. [α]D/25 = +28,5 (c = 0,246; CH&sub2;Cl&sub2;). Die Molmasse betrug 554. Das Methin-Signal der Estergruppe ist im ¹H-NMR Spektrum von B verglichen mit A 0,13 ppm tieffeld verschoben, während der Rest der Spektren nahezu identisch ist. Die Elektronenstoß-Massenspektren von A und B sind identisch, außer den Intensitäten der Massen-Peaks. Diese spektroskopischen Unterschiede und Ähnlichkeiten zeigen an, daß A und B auf Grund des chiralen Zentrums in der Estergruppe Epimere sind.
  • B. 200 mg 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure wurden in 25 ml Dimethylformamid gelöst. 100 mg 1-Chlorethylethylcarbonat, 70 mg Kaliumhydrogencarbonat und 18-Kronen-6- ether wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h lang bei 80ºC gerührt, abgekühlt, nach dem Zusatz von 150 ml Wasser mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf die gleiche Weise wie im Verfahren A gereinigt, wobei 207 mg 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-6α,9α-difluor-11βhydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat erhalten wurden. Die Reinheit (HPLC) betrug 98,4% und das Verhältnis Epimer A/B 54/46.
  • C. 200 mg 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure und 140 mg 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5 wurden in 25 ml Benzol suspendiert und auf Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von 175 mg 1-Bromethylethylcarbonat in 5 ml Benzol wurde zugesetzt und die Mischung 2 1/2 h lang am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurden 50 ml Methylenchlorid zugesetzt, und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf die gleiche Weise wie im Verfahren A gereinigt, wobei 207 mg 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 16α,17α-[(l-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on- 17β-carboxylat erhalten wurden. Die Reinheit (HPLC) betrug 96,4% und das Verhältnis Epimer A/B 44/56.
  • D. Einer Lösung von 100 mg 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy- 16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on- 17β-carbonsäure in 25 ml Aceton wurden 175 mg α-Bromdiethylcarbonat und 45 mg wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Mischung wurde 6 h lang am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde in 150 ml Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 65 mg festes 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α,17α-[(1- methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17βcarboxylat erhalten wurden. Die durch HPLC bestimmte Reinheit betrug 97,6% und das Verhältnis Epimer A/B 49/51.
  • E. 500 mg 6α,9αDifluor-11β-hydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure und 577 mg Tetrabuylammoniumhydrogensulfat wurden zu 3 ml 1 M Natriumhydroxid zugesetzt. Eine Lösung von 435 mg 1-Bromethylethylcarbonat in 50 ml Methylenchlorid wurde zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren über Nacht am Rückfluß gehalten. Die beiden Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Sephadex LH-20-Säule (72 · 6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobile Phase gereinigt. Die Fraktion 1545 bis 1950 ml wurde gesammelt und eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid-Petrolether ausgefällt, wobei 341 mg 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat erhalten wurden. Die durch HPLC bestimmte Reinheit betrug 99,2% und das Verhältnis Epimer A/B 56/44.
  • F. 200 mg 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure und 200 mg Tricaprylmethylammoniumchlorid wurden zu 5 ml gesättigtem wässerigen NaHCO&sub3; zugesetzt. Eine Lösung von 100 mg 1-Bromethylethylcarbonat in 10 ml Methylenchlorid wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 20 h lang bei 45ºC gerührt, mit 10 ml Methylenchlorid verdünnt und auf die gleiche Weise wie im Verfahren E isoliert und gereinigt, wobei 254 mg 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl- 6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis- (oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat erhalten wurden. Die Reinheit (HPLC) betrug 97,4% und das Verhältnis Epimer A/B 60/40.
  • G. 200 mg 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure, 135 mg 1-Bromethylethylcarbonat und 275 mg Triethylamin wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Die Mischung wurde 3 h lang bei 80ºC gerührt, mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf die gleiche Weise wie im Verfahren A gereinigt, wobei 69 mg 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on- 17β-carboxylat erhalten wurden. Die Reinheit (HPLC) betrug 97,8% und das Verhältnis Epimer A/B 48/52.
    • Beispiel 5: 1'-Acetoxyethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on- 17β-carboxylat
  • 500 mg 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure und 575 mg Kaliumhydrogencarbonat wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst. 1 ml 1-Chlorethylacetat wurde zugesetzt und die Reaktionsmischung 40 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 50 ml Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässerigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Sephadex LH-20-Säule (72 · 6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobile Phase chromatographiert. Die Fraktionen 1755 bis 2025 und 2026 bis 2325 ml wurden gesammelt und eingedampft.
  • Das feste Produkt der Fraktion 1755 bis 2025 ml wurde durch Chromatographie auf einer Sephadex LH-20-Säule (76 · 6,3 cm ID) weiter gereinigt, wobei eine Mischung von Heptan-Chloroform- Ethanol 20 : 20 : 1 als mobile Phase verwendet wurde. Die Fraktion 2505 bis 2880 ml wurde gesammelt und eingedampft, der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Petrolether ausgefällt, wobei 167 mg festes Produkt (A) erhalten wurden. Die durch HPLC bestimmte Reinheit betrug 99,1%. Fp. 238-259ºC. [α]D/25 = +94º (c = 0,192; CH&sub2;Cl&sub2;). Die Molmasse betrug 524.
  • Das feste Produkt der Fraktion 2026 bis 2325 ml wurde durch Chromatographie auf die gleiche Weise wie oben weiter gereinigt. Die Fraktion 5100 bis 5670 ml wurde gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Petrolether ausgefällt, wobei 165 mg festes Produkt (B) erhalten wurden. Die durch HPLC bestimmte Reinheit betrug 99,4%. Fp. 261-265ºC. [α]D/25 = +34º (c = 0,262; CH&sub2;Cl&sub2;). Die Molmasse betrug 524.
  • Die ¹H-NMR Spektren von A und B waren nahezu identisch, mit Ausnahme des Methin-Quartetts der Estergruppe, das in der Verbindung B verglichen mit A 0,16 ppm tieffeld verschoben ist. Die Aufspaltungsmuster von A und B in den Elektronenstoß-Massenspektren sind identisch, außer den Intensitäten der Massen- Peaks. Diese spektroskopischen Eigenschaften von A und B zeigen an, daß sie auf Grund des chiralen Zentrums in der Estergruppe Epimere sind.
    • Beispiele 6 bis 88:
  • Die in den nachstehenden Tabellen 1 bis 3 angegebenen Substanzen wurden auf analoge Weise zu der in den Beispielen 4 und 5 beschriebenen hergestellt, isoliert und gereinigt. Tabelle 1 Bsp. Nr. Epimer Molmasse ber. gef. Retentionsvolumen (ml) Phenyl (Zers.) Tabelle 1 (Forts.) Bsp. Nr. Epimer Molmasse ber. gef. Retentionsvolumen (ml) Phenyl Tabelle 1 (Forts.) Bsp. Nr. Epimer Molmasse ber. gef. Retentionsvolumen (ml) ¹) Auf einer Sephadex LH-20 Säule (76·6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform-Heptan-Ethanol (20 : 20 : 1) als mobile Phase. ²) Auf einer Sephadex LH-20 Säule (87,5·2,5 cm) unter Verwendung von Chloroform-Heptan-Ethanol (20 : 20 : 1) als mobile Phase. ³) Auf einer Sephadex LH-20 Säule (85·2,5 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobile Phase. &sup4;) Auf einer Sephadex LH-20 Säule (72·6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobile Phase. &sup5;) Auf einer Sephadex LH-20 Säule (71,5·6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobile Phase. Tabelle 2 Bsp. Nr. Epimer Molmasse ber. gef. Retentionsvolumen (ml) ¹) Auf einer Sephadex LH-20 Säule (72·6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobile Phase. ²) Auf einer Sephadex LH-20 Säule (83·2,5 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobile Phase. Tabelle 3 Bsp. Nr. Epimer Molmasse ber. gef. Retentionsvolumen (ml) Tabelle 3 (Forts.) Bsp. Nr. Epimer Molmasse ber. gef. Retentionsvolumen (ml) Phenyl Tabelle 3 (Forts.) Bsp. Nr. Epimer Molmasse ber. gef. Retentionsvolumen (ml) ¹) Auf einer Sephadex LH-20 Säule (76·6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform-Heptan-Ethanol (20 : 20 : 1) als mobile Phase. ²) Auf einer Sephadex LH-20 Säule (87,5·2,5 cm) unter Verwendung von Chloroform-Heptan-Ethanol (20 : 20 : 1) als mobile Phase. ³) Auf einer Sephadex LH-20 Säule (72·6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobile Phase. &sup4;) Auf einer Sephadex LH-20 Säule (80·2,5 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobile Phase. &sup5;) Auf einer Sephadex LH-20 Säule (81,5·2,5 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobile Phase.
    • Beispiel 89: Pharmazeutische Zubereitungen
  • Die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele erläutern Formulierungen, die für verschiedene topische Verabreichungsformen bestimmt sind. Die Menge an aktivem Steroid in den perkutanen Formulierungen beträgt gewöhnlich 0,001 bis 0,2% (M/M), vorzugsweise 0,01 bis 0,1% (M/M).
    • Formulierung 1 Salbe
  • Steroid, mikronisiert 0,025 g
  • flüssiges Paraffin 10,0 g
  • weißes Weichparaffin ad 100,0 g
    • Formulierung 2 Salbe
  • Steroid 0,025 g
  • Propylenglykol 5,0 g
  • Sorbitansesquioleat 5,0 g
  • flüssiges Paraffin 10,0 g
  • weißes Weichparaffin ad 100,0 g
    • Formulierung 3, Öl-In-Wasser-Creme
  • Steroid 0,025 g
  • Cetanol 5,0 g
  • Glycerylmonostearat 5,0 g
  • flüssiges Paraffin 10,0 g
  • Cetomacrogol 1000 2,0 g
  • Citronensäure 0,1 g
  • Natriumcitrat 0,2 g
  • Propylenglykol 35,0 g
  • Wasser ad 100,0 g
    • Formulierung 4, Öl-In-Wasser-Creme
  • Steroid, mikronisiert 0,025 g
  • weißes Weichparaffin 15,0 g
  • flüssiges Paraffin 5,0 g
  • Cetanol 5,0 g
  • Sorbimacrogolstearat 2,0 g
  • Sorbitanmonostearat 0,5 g
  • Sorbinsäure 0,2 g
  • Citronensäure 0,1 g
  • Natriumcitrat 0,2 g
  • Wasser ad 100,0 g
    • Formulierung 5, Wasser-In-Öl-Creme
  • Steroid 0,025 g
  • weißes Weichparaffin 35,0 g
  • flüssiges Paraffin 5,0 g
  • Sobitansesquioleat 5,0 g
  • Sorbinsäure 0,2 g
  • Citronensäure 0,1 g
  • Natriumcitrat 0,2 g
  • Wasser ad 100,0 g
    • Formulierung 6 Lotion
  • Steroid 0,25 mg
  • Isopropanol 0,5 ml
  • Carboxyvinylpolymer 3 mg
  • NaOH q.s.
  • Wasser ad 1,0 g
    • Formulierung 7, Suspension für Infektion
  • Steroid, mikronisiert 0,05-10 mg
  • Natriumcarboxymethylcellulose 7 mg
  • NaCl 7 mg
  • Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonoleat 0,5 mg
  • Phenylcarbinol 8 mg
  • Wasser, steril ad 1,0 ml
    • Formulierung 8, Aerosol für orale und nasale Inhalation
  • Steroid, mikronisiert 0,1% (M/M)
  • Sorbitantrioleat 0,7% (M/M)
  • Trichlorfluormethan 24,8% (M/M)
  • Dichlortetrafluormethan 24,8% (M/M)
  • Dichlordifluormethan 49,6% (M/M)
    • Formulierung 9 Lösung für Zerstäubung
  • Steroid 7,0 mg
  • Propylenglykol 5,0 g
  • Wasser ad 10,0 g
    • Formulierung 10, Pulver für Inhalation
  • Eine Gelatinekapsel wird gefüllt mit einer Mischung von
  • Steroid, mikronisiert 0,1 mg
  • Lactose 20 mg.
  • Das Pulver wird mittels einer Inhalationsvorrichtung inhaliert.
    • Pharmakologie Affinität der neuen Androstan-17β-carbonsäureester zum Glucocorticoid-Rezeptor
  • Alle Steroide der Formel (I) sind physiologisch aktive Verbindungen. Die Affinität der neuen Androstan-17β-carbonsäureester zum Glucocorticoid-Rezeptor wurde als Modell zur Bestimmung der entzündungshemmenden Wirkungsstärke verwendet. Ihre Rezeptoraffinitäten wurden mit Budesonid ([22R,S]-16α,17α-butylidendioxy-11β,21-dihydroxypregna-1,4-dien- 3,20-dion), einem hochwirksamen Glucocorticoid, mit einem vorteilhaften Verhältnis zwischen lokalen und systemischen Effekten verglichen (Thalen und Brattsand, Arzneim.-Forsch. 29, 1687-90 (1979)).
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten, ein bis zwei Monate alt, wurden für die gesamte Untersuchung verwendet. Der Thymus wurde entfernt und in eiskalte Kochsalzlösung gegeben. Das Gewebe wurde in einem Potter Elvehjem-Homogenisator in 10 ml Puffer, enthaltend 20 mM Tris, pH 7,4, 10% (M/V) Glycerin, 1 mM EDTA, 20 mM NaMoO&sub4;, 10 nM Mercaptoethanol, homogenisiert. Das Homogenat wurde 15 min lang bei 20 000 x g zentrifugiert. Portionen des 20 000 x g Überstands (230 ul) wurden etwa 24 h lang bei 0ºC mit 100 ul Phenylmethylsulfonylfluorid (einem Esterase-Inhibitor, Endkonz. 0,5 mM), 20 ul unmarkiertem Konkurrenten und 50 ul ³H-markiertem Dexamethason (Endkonz. 3 nM) inkubiert. Gebundene und freie Steroide wurden durch Inkubieren der Mischung mit 60 ul 2,5% (M/V) Holzkohle und 0,25% (M/V) Dextran T70-Suspension in 20 mM Tris, pH 7,4, 1 mM EDTA und 20 mM NaMoO&sub4; während 10 min bei 0ºC getrennt. Nach 10 min Zentrifugieren bei 500 x g wurden 230 ul des Überstands in 10 ml Insta-Gel in einem Packard Sczintillationsspektrophotometer gezählt. Die Überstände wurden mit a) [³H]-Dexamethason allein, b) [³H]-Dexamethason plus 1000-fachem Überschuß von unmarkiertem Dexamethason und c) [³H]-Dexamethason plus 0,03- bis 300-fachem "Überschuß" an Konkurrent inkubiert. Die nicht-spezifische Bindung wurde bestimmt, als der 1000-fache Überschuß an unmarkiertem Dexamethason dem [³H]-markiertem Dexamethason zugesetzt wurde.
  • Die an den Rezeptor gebundene Radioaktivität in Anwesenheit des Konkurrenten dividiert durch die an den Rezeptor gebundene Radioaktivität in Abwesenheit des Konkurrenten multipliziert mit 100 ergibt den Prozentsatz an spezifischer Bindung von markiertem Dexamethason. Für jede Konkurrent-Konzentration wird der Prozentsatz an spezifisch gebundener Radioaktivität gegenüber dem log der Konkurrent-Konzentration aufgetragen. Die Kurven werden auf dem Niveau von 50% spezifischer Bindung verglichen und auf Budesonid bezogen, dem eine relative Bindungsaffinität (RBA) von 1 zugeteilt wird.
    • Tabelle 4: Zusammenfassung der relativen Bindungsaffinitäten (RBA) einiger der untersuchten Verbindungen zum Glucocorticoid-Rezeptor.
  • Verbindung gemäß Bsp. Nr. RBA
  • Budesonid 1
  • 4 Epimer B 0,30
  • 5 Epimer B 0,17
  • 27 0,50
  • 38 0,04
  • 55 0,20
  • 64 0,05
  • 67 0,04
  • 69 0,44
  • 84 1,03
  • 87 0,63

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
oder einer stereoisomeren Verbindung hievon, in welcher Formel die Stellung 1,2 gesättigt ist oder eine Doppelbindung bedeutet, X&sub1; ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor und Brom, X&sub2; ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor und Brom, R&sub2; ausgewählt ist aus geraden und verzweigten Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, und R&sub7; Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, angeordnet als gerade oder verzweigte Kette, bedeutet, gekennzeichnet durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
worin X&sub1;, X&sub2;, R&sub2; und R&sub7; die oben angegebene Bedeutung haben, in Anwesenheit von Perchlorsäure.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem eine Verbindung der Formel (D), worin X&sub1; Wasserstoff ist, X&sub2; Wasserstoff bedeutet, R&sub2; eine gerade Kohlenwasserstoffkette mit 3 Kohlenstoffatomen darstellt, R&sub7; Wasserstoff ist und die Stellung 1,2 eine Doppelbindung darstellt, hergestellt wird.
DE3689936T 1985-04-04 1986-03-21 Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für 11-beta,16-alpha,17-alpha,21-Tetrahydroxypregna-3-20-dione 16-alpha,17-alpha-Acetal und deren 21-Ester. Expired - Lifetime DE3689936T2 (de)

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