PL150052B1

PL150052B1 - Method of obtaining novel derivatives of androstanocarboxylic-17 beta acid

Info

Publication number: PL150052B1
Application number: PL1986265699A
Authority: PL
Priority date: 1985-04-04
Filing date: 1986-04-04
Publication date: 1990-04-30
Also published as: LV10957B; DK59392D0; JO1479B1; NO165298B; ATE107657T1; CS266581B2; UA19288A; DK59693A; DD261364A5; IE860879L; RU1795972C; NO165298C; FI861275A0; LV10960B; AU5486886A; HU199872B; LTIP1678A; DD247681A5; ES557314A0; DE3687239D1

Description

OPIS PATENTOWY

150 052

POLSKA

RZECZPOSPOLITA

LUDOWA

Patent dodatkowy do patentu nrZgłoszono: 86 04 04 /P. 265699/

Pierwszeństwo 85 04 04 Szwecja

Int. Cl.⁴ C07J 3/00 C07J 7/00

URZĄD

PATENTOWY

PRL

Zgłoszenie ogłoszono: 88 03 03 Opis patentowy opublikowano: 90 07 31

Twórcy wynalazku: Paul Hakan Andersson, Par Tura Andersson, Bengt Ingemar Axelsson, Bror Arne Thalen, Jan William Trofast

Uprawniony z patentu: Aktiebolaget Draco, Lund /Szwecja/

SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHOONYCH KWASU ANDROSTANOKARBOKSYLOWEGO-17y5

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu androstanokarboksylowego-17J5 · Pochodne te są cennymi związkami wyjściowymi do wytwarzania nowych glukokortykosterydów, użytecznych w leczeniu stanów zapalnych, uczuleń, schorzeń mięśni szkieletowych oraz schorzeń dermatologicznych i wykazujących niską układową aktywność glukokortykoidową·

Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o ogólnym wzorze 1, w którym linia przerywana między pozycjami 1 i 2 oznacza obecność wiązania pojedyńczego lub podwójnego,

R^ oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy o 1 - 10 atomach węgla, R₂ oznacza aton wodoru, formyl albo prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę o wzorze R-CO-, w którym R oznacza rodnik alkilowy o i - 9 atomach węgla, a i Χ2 niezależnie oznaczają atom wodoru lub fluoru, względnie stereoizomery tych związków·

Poszczególne stereoizomery obecne w mieszaninie stereoizomerów przedstawionej wzorem można przedstawić wzorami la /epimer R/ i lb /epimer S/· Takie diastereoizomery jak związki o wzorach la i lb różnią się od siebie konfiguracją na jednym tylko atomie węgla spośród kilku asymetrycznych atomów węgla i zwane są epimerami.

Cechą sposobu według wynalazku jest to, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym linia przerywana^R₂» X^ i X₂ ^maj$ wyżej podane znaczenie, poddaje się w obecności katalizatora kwasowego reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R^ ma wyżej podane znaczenie·

W tej reakcji transacetalizacji odpowiednich I60C, 17βό-acetonidów o ogólnym wzorze jako aldehyd o wzorze 3 korzystnie stosuje się acetaldehyd, propanal, butanal, izobutanal, pentanal, 3-metylobutanal, 2,2-dwumetylopropanal, heksanal, heptanal, oktanal, nonanal lub dodekanal·

150 052

Reakcję prowadzi się dodając steryd o wzorze 2 i stanowiący katalizator mocny kwas nieorganiczny, korzystnie kwas nadchlorowy lub kwas solny, do roztworu aldehydu w eterze, korzystnie w dioksanie lub tetrahydrofuranie, w chlorowcowanym węglowodorze, korzystnie w chlorku metylenu lób chloroformie, w aromatycznym węglowodorze, korzystnie w toluenie, w alicyklicznym węglowodorze, korzystnie w cykloheksanie, albo w alifatycznym węglowodorze, korzystnie w heptanie lub izooktanie· Przy zachowaniu tych warunków unika się etapu chromatograficznego rozdzielania epimerów o wzorach la i lb»

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady· W procesach opisanych w przykładach w etapach chromatografowania preparatywnego stosowano prędkość przepływu 2,5 ml/cm na 1 godzinę· Masę cząsteczkową wszystkich produktów określano metodą spektrometrii masowej, zaś temperaturę topnienie /t.t·/ oznaczono przy użyciu mikroskopu Leitz Wetzler· 0 ile nie podano inaczej, wszystkie analizy metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej /HPLC/ prowadzono w kolumnie Waters /uBondapak C^q /o wysokości 300 mm i średnicy wewnętrznej 3,9 mm/, stosując prędkość przepływu 1,0 ml/minutę· Jako eluent stosowano mieszaninę etanolu z wodą /od 50 : 50 do 60 : 40/·

Przykład 1· A· Intensywnemu mieszaniu poddaje sią 500 mg 21-ecetoksy6©£, 9 Jb -dwuf luoro-11 -hydroksy-16«*^, 17 <£- £/l-me tylostylideno/dioksy/_7-prsgnedieno-l ,4dlonu-3,20, 10 g drobnego piasku /SiOg/ 1 20 ml butanolu· Po dodaniu 0,15 ml butanolu i 0,15 ml 70% kwasu nadchlorowego mieszaniną miesza się w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, dodając co godziną 0,05 ml 70% kwasu nadchlorowego· Mieszaniną reakcyjną przesącza sią i odsączoną substancją stałą przemywa czterokrotnie mieszaniną 10 ml chlorku metylenu 1 20 ml nasyconego wodnego roztworu NaHC03· Roztwory z przemycia łączy aią, fazą organiczną oddziela, suszy nad siarczanem sodowym 1 odparowuje· Pozostałość oczyszcza sią chromatograficznie w kolumnie /71 x 6,3 cm/ z żywicą Sephadex LH-20, stosując chloroform jako eluent· Zbiera się frakcję 1965 - 2280 ml i odparowuje, a pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu 1 strąca eterem naftowym· Otrzymuje się 163 mg /22RS/-21-acatoksy-l6 Z, 17«^ -butylidenodioksy-6©£,

9o£-dwufluoro-11 ^3-hydroksypregnadieno-1,4-dionu-3,20· Analiza HPLC wykazuje, ża czystość tego związku wynosi 96,7%, zaś stosunek eplmeru 22S do epimeru 22R wynosi 16 : 82· Masa cząsteczkowa: 608 /teoretycznie 508,6/·

Epimeryczną mieszaninę 22RS chromatografuje się na Sephadex LH-20 w kolumnie o wymiarach 76 x 6,3 cm, stosując jako eluent mieszaninę heptan-chloroform-etanol /20 : 20 : 1/ Zbiera się frakcje 2100 - 2475 ml /A/ i 2475 - 2910 ml /B/ i odparowuje, a pozostałość rozpuszcza w chlorku metylenu i strąca staram naftowym· Z frakcji A otrzymuje się 22 mg /22S/-21acetoksy-16· 17-ć -butylidenodioksy-6 , 9 ©£ -dwufluoro-11 β -hydrokeypregnedieno-1,4dionu-3,20, a z frakcji B 119 mg /22R/-21-acetoksy-16·^, 17 -bu tylidenodioksy-6c/, 9 <£ -dwufluoro-11 fi -hydroksypregnadlsno-l,4-dionu-3,20·

Epiraer 22S: masa cząsteczkowa 508 /teoretycznie 508,6/, t.t· 185 - 189°C.

Epimer 22R: masa cząsteczkowa 508 /teoretycznie 508,6/, t.t. 280 - 284°C ZS»^7d⁵ · * ⁸⁸·⁴° /^c °«². CHgClg/.

8. Do roztworu 1,0 g 6«^, 9 -dwufluoro-11 , 21-dwuhydroksy-16 oZ· , 17 «Ζ,£/l-metyloetylideno/dioksy^-pregnadieno-l,4-dionu-3,20 w 500 ml chlorku metylenu dodaje się 0,30 ml świeżo przedestylowanego n-butanelu i 2 ml 72% kwasu nadchlorowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w 33°C przez 24 godziny, ekstrahuje wodnym roztworem węglanu potasowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu i strąca eterem naftowym, otrzymując 848 mg /22RS/-16 *Q , 17 -butylidenodioksy-6©6, 9®6-dwufluoro-liy3, 21-dwuhydroksypragnadieno-l,4-dionu-3,20. Analiza HPLC wykazuje czystość 93% i stosunek 22S : 22R wynoszący 12 : 88.

B.l. Do zawiesiny 4,0 g 6 Jy , 9 JI -dwuf luoro-11 fi , 21-dwuhydroksy-16o^, 17o£^*/l-matyloatylideno/-dioksy_<ii7-pregnadieno-l,4-dionu-3,20 w 100 ml heptanu dodaje się 1,2 ml świeżo przedestylowanego n-butanalu i 3,8 ml 72% kwasu nadchlorowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się intensywnie w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, ekstrahuje wodnym roztworem węglanu potasowego i wodą, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje, otrzymując 4,0 g

150 052 /22RS/-16 οό , 17οό-butylidenodioksy-6 ©Ć , 9 -dwuf luoro-11 21-dwuhydroksypregnadieno1,4-dionu-3,20. Analiza HPLC wykazuje czystość 98,5% oraz stosunek epimerów 22S : 22R wynoszący 3 : 97· Po rekrystalizacji z mieszaniny chloroformu i eteru naftowego otrzymuje eię 3,1 g epimaru 22R, zawierającego tylko 1,1% epimeru 22S i 1,3% innych zanieczyszczeń·

C-l - C-13. Stosując wyżej opisany tok postępowania otrzymuje się z odpowiednich związków wyjściowych związki o wzorze 1, w którym Χ^, X₂, R^ i R₂ ^maJ9 znaczenie podane w tablicy· W tablicy podano także dane fizykochemiczne tych związków.

Tablica

Numer przykładu	:^Xi	a a 1	X₂ i «i 1 1	. r ₂ i ./c-0,2 , ,ch₂ci₂/	•T.t. '/°C/		Masa Stwie dzona	cząsteczkowa r- Obliczo¹ na	1 1 1 \|	Epimer
		-a -						- M - - - -
C-l	¹ H	1	h 1 /ch₃/₂ch₃	i CH₃CO- i +90,4°	I 150-172		472	a 472,6	a 1	22R+S
C-2	1 H	1 a	H J/CHg/jjCHg	' CH₃CO- J +97,8°	¹183-186		472	J 472,6	1	22R
C-3	I ^H	1 1	H ' /CH3/₂CH₃ 1	' CH₃CO- ^+70,2° 1 \|	¹ 128-135		472	• 472,6 I	1 1	22S
C-4	¹ F	1	Η , /CH₂/₂CH₃	^CH₂/₃CH₃C0',488,2°	l224-243		532	, 532,7	1 t	22R+S
C-5	, F	1 1	h ;/ch₂/₂ch₃	J^/CH2^/3^CH3^Cai*^97,8°	¹254-256		532	¹ 532,7 1	1	22R
C-6	J F	1	H ' ^/CH2^Z2^CH3	'^/CH2^/3^CH3^CaJ⁵⁷⁰°	i 170-171		532	• 532,7	1 1	22S
C-7	• F	1 a	^f : ^ch3	J CH₃CO- *+101,8^e	\ 322-325		480	₍ 480,5	1	22R
C-8	, F	1 a	^f : ^ch3	¹ CH CO- ¹ - i ^J a	¹207-225		480	’ 480,5 1	1 1	22S
C-9	¹ F	1	F , CH₃	^l/CH2^/3^CH3^C<>1*¹⁰¹’⁵ⁱ	\ 281-283		522	a 522,6	1 1	22R
C-10	l F	a 1	F ,/CH₂/₂CH₃	/CH₂/₃CH₃C0-₍+85,7°	_f 261-263		550	1 , 550,7	1	22R
C-ll	, F	a 1	F ;/ch₂/₂ch₃	'/CH^CH COJ+71,5°	¹182-184		62C	¹ 620,8 1	1	22R
C-12	¹ F	1	F ./CH₂/₄CH₃	i CH CO- 1+73,0°	l250-255		536	i 536,6	f 1	22R+S
C-13	l F	1 1	^F >^H2/6^CH3	Z^CH2^/3^CH3^C°'i⁺⁸¹»³	’216-218		606	¹ 606,8	1	22R
	P	J . r z	- J____ - ______1.___ y k ł a d II. A. W 75 «1 CH₂Cl₂	.« -___L--- , rozpuszcza się	- «4 - - - - - 250 mg /0,5	1 mm	iola/

16, 17-acetonidu prednacinolonu /11,21-dwuhydroksy-16, 17-/^/l-metyloetylideno/dioksy_7 pregnadieno-1,4-dionu-3,20/, po czym dodaje się 130 mg /1,8 mmola/ n-butanalu i 0,025 ml 70% kwasu nadchlorowego· Roztwór miesza się w 33°C przez 15 godzin· Żółty roztwór przemywa się dwiema 10 ml porcjami 10% K₂C0₃ i czterema 10 ml porcjami wody, suszy i odparowuje· Otrzymuje eię 257 mg /81,7%/ 16oS, 17 -butylidenodioksy-il β ,21-dwuhydroksypregnadieno-l,4-dionu3,20 o t.t· 215 - 241°C i o czystości 91,1% według HPLC· Nieprzereagowany acetonid zawiera 7,4% zanieczyszczeń. Stosunek epimerów wynosi 14,6 : 85,4.

B· 0,5 g /1,1 mmola/ 16 , 17o£/ -acetonidu triamcinolonu /9-fluoro-li,21-dwuhyd rokey-16,17-/”/l-metyloe ty lide no/d ioksy_7pregnad ieno-1,4-dionu-3,20 rozpuszcza się w 150 ml CH₂C1₂, po czym dodaje się 260 mg /3,6 mmola/ n-butanolu i 0,22 ml 70% kwasu nadchlorowego· Mieszaninę miesza eię w 33°C w ciągu 15 godzin· Warstwę CH₂Cl₂ przenosi się do rozdzielacza i kolbę przemywa kilkakrotnie 10 ml porcjami I^CO^ i ^ch2^c12· Roztwór przemywa się następnie 10% «₂C0₃ /2 x 10 ml/ i wodą /4 x 10 ml/, suszy i odparowuje. Otrzymuje się 438 mg /84,9%/ 16jj, 17 JG -butylidenodioksy-9-fluoro-11 fi, 21-dwuhydroksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 o t.t· 134 - 142°C i o czystości 80,2% według HPLC· Stosunek epimerów wynosi 19 t 81·

C· 0,5 g /1,1 mmola/ 16^, 17 oć-acetonidu fluocinolonu /cyklicznego 16,17acetalu 6^, 9 -dwufluoro 11 β , 16 £ , 17,21-czterohydroksypregnadieno-1,4-dionu-3,20 z acetonem/ rozpuszcza się w 150 ml CH₂Cl₂· Dodaje się 260 mg /3,6 mmola/ n-butanalu i 0,22 ml 70% kwasu nadchlorowego· Mieszaninę miesza eię w 33°C w ciągu 24 godzin· Warstwę CH₂Cl₂ przenosi się do rozdzielacza, a kolbę przemywa kilkakrotnie 15 ml porcjami k^CO^ i CH₂C1₂· Roztwór przemywa się 10% K₂C0₃ /2 x 15 ml/ i wodą /4 x 15 ml/, suszy i odparowuje.

150 052

Otrzymuje eię 513 mg /100%/ 16^ , 17 & -butylidenodioksy-6^, 9-dwufluoro-11 fi, 21dwuhydroksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 o t»t· 161 - 180°C i o czystości 97,4% według HPLC· Stosunek epimerów wynosi 8,6 : 91,4·

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu androstanokarboksylowego-17 J o ogól nym wzorze 1, w którym linia przerywana między pozycjami i i 2 oznacza obecność wiązania pojedyńczego lub podwójnego, R^ oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy o 1-10 atomach węgla, R2 oznacza atom wodoru, formyl albo prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę o wzorze R-CO-, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1 - 9 atomach węgla, i X₂ niezależnie oznaczają atom wodoru lub fluoru, względnie stereoizomerów tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym linia przerywana, R₂, Χ_χ i X₂ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się w obecności katalizatora kwasowego reakcji za związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R^ ma wyżej podane znaczenie· \

Ri

Wzór 1b o=c

H

Ri

Wzór 3

Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz.

Cena 1500 zł