HU196830B

HU196830B - Process for producing new androstadiene-17-beta-carboxylic acid esters and pharmaceutical compositions comprising them

Info

Publication number: HU196830B
Application number: HU861423A
Authority: HU
Inventors: Paul H Andersson; Per T Andersson; Bengt I Axelsson; Bror A Thalen; Jan W Trofast
Original assignee: Draco Ab
Priority date: 1985-04-04
Filing date: 1986-04-03
Publication date: 1989-01-30
Also published as: DE3687239D1; CN1021444C; UA13319A; RU2081879C1; JPS61236794A; CS266581B2; LV10957A; LV10281B; KR930009444B1; DE3689936D1; DK59392D0; DK59392A; DK167574B1; IE61474B1; DK138386D0; FI861275A0; CA1333597C; LTIP1677A; IL78143A0; FI85378B

Description

A jelen találmány tárgya eljárás új, farmakológiailag hatásos vegyületek, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó, gyulladásos, allergiás, vázizomrendszeri vagy bőrgyógyászati tünetek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány olyan glükokortikoszteroidok előállításával foglalkozik, amelyek az alkalmazás helyén erős gyulladásgátló hatású és szisztematikus gyenge glükortikoid hatással rendelkeznek.

Ismeretes, hogy bizonyos glükortikoszteroidok (CCS) használhatók gyulladásos, allergiás vagy immunológiai betegségek helyi gyógyítására a lágutakban (például asztma, nátha), bőrben (ekcéma, pikkelysömör) vagy bélben (fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-kór). Ilyen lokális glükokoritikoid-terápiával az általános terápiához (például glükortjkoid tabletták) képest klinikai előnyöket értek el, különösen a megbetegedett területen kívül, nemkívánt glükortikoid hatások csökkentése tekintetében- Ahhoz, hogy ilyen klinikai előnyöket elérjünk, például súlyos légúti betegségnél, a GCS-jiek alkalmas farmakológiái profiljának kell lennie. Magas belső glükortikoid-aktivitással kell rendelkezni az alkalmazási helyen, de gyorsan inaktiválódnia is kell például hidrolízissel a célszervben vagy az általános keringésbe való felvétel után.

Mivel a CGS-nak a glükokortikoid-receptorhoz való kötődése előfeltétel ahhoz, hogy gyulladásgátló és allergiaellenes hatása legyen, szteoridüknak receptoraikhoz való kötődési képessége megfelelő módszerként használható a CCS biológiai aktivitásának meghatározására, Glükokortikoszteroidoknak a receptorhoz való affinitása és gyulladásgátlő hatásuk közötti közvetlen összefüggést patkányon végzett fül-ödéme-teszt segítségévei mutattak ki, (Összefüggés néhány új. nagyon hatásos 16 ,17 -acctál-szuhsztítuált glukortikoid kémiai szerkezete, receptor kötődése és biológiai aktivitása kozott. E. Dahlherg, A. Thalen, R. Brattsand, J-A. Gustafsson, U. Johansson. K. Rocmpke and T. Saartok, Mól. Pharmacol. 25. 70/1984./)

A találmány azon a megfigyelésen alapszik, hogy bizonyos 3-oxo-androszta-l,4-diéh-I7/3 -karbonsav-észtcr-szártnazékokíiak erős kötődési affinitásuk van a glúkokortikoszteorid-receptorhoz. A találmány szerint előállított Vegyületek gyulladások kezelésére használhatók.

A találmány szerint előállított vegyületek az (I) általános képlettel szemléltethetők: a kéylctben

X! jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy brómatom,

X₂ jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy brómatom,

Rí jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 14 szénatomos alkilcsoport,

Rj jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R₃ jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol

R₄ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,

1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,

R_s jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R₆ jelentése hidrogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, furil-metil-, fenil-, benzil-csoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport.

azzal a fenntartással hogy ha Rj vagy R₂ jelentése hidrogénatom, akkor a másik jelentése alkilcsoport.

Egy (I) általános képletű epimer keverékben lévő egyes sztereoizomer-komponensek a (II) és (III) általános képlettel magyarázhatók.

A (IV) vagy (V) általános képlettel jelzett szteroid-17/1 -karbonsav-észterek — amely képletekben

St jelentése a szteroid-gyök elegyében lévő egyes sztereoizomer-komponensek a (VI), (VIII) és (VIII), (IX) általános képletekkel ábrázolhatok.

A (II), (III), (VI), (VII), (VIII) és (IX) általános képletű diasztereotzomerekben a konfiguráció csak a néhány aszimmetriás szénatom egyikében különbözik. Ilyen diasztereoizomerek az említett epimerek.

Az előbbi meghatározásban említett halogénatom előnyösen klóratom, brómatom vagy fluoratom.

A találmány szerinti különösen előnyös vegyületek a következők:

0, 9α-difiuor-l la -hidroxi-16a, 17aV/l-metÍletilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-17β -karbonsav-(l’./ctoxi-karboníloxi7-etil)-észter, A ♦ B epimerclegy és B epimer:

a -fiuor-11 β -hidroxi-16 a, 17a -(/1-metíl-etilidén/-bisz/oxi/)-adnroszta-l,4-dién-3-on-17 β -karbonsav-(l’ /izopropoxi-ka.rbonilQxi/-etil)-észter, B epimer, a, 9a -difluor-1 IP -hidroxi-Ióa , 17a -(/1-metiletilidcn/-bisz/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-l7β -karbonsav-(l’-/propoxi-karboniloxi/-etil)-észter, B epimer, a 9 adifiuor-11 β -hidroxi-16 a, 17a-(/l-metiletllidén/-bisz./oxi/)-androszta-1,4-dién-3-on-l 7 β -karbonsav-(l '-/izopropiloxi-karbonnoxi/-etil)-észter, A ♦ B epiincrclcgy és B epimer, /20 R/-9 a-fiuor-1 lp -hidroxi-16 a, 17 a -/propil· -mctiléndioxi/-androszta-.l,4-dién-3-on-17 β -karbonsav-/1 ’ acetoxi-etil/-észter, B epimer, /11 R/-9 a -fiiiör-11 β -hidroxi-16 a, 17 a -/propil-metiléndioxi/-androszta-l,4-dién-3-on-17 β -karbonsav 1 '-/etoxj-karboniloxi/-etil)-észter, B epimer, /20 R/-9 a -fluor-11 β -hidroxi-16a , 17a-/propil-metilcndioxi/-androszta-l ,4-dién-3-on-l 7 β -karbonsav-( l ’-/izopropoxi-karboniloxi/-etÍI)-észter, B epimer, /20 R/-6 ¢9 α-difiuor-lIP -hidroxi-16 a, 17a -/propil-metiléndioxi/-androszta-l ,4-dién-3-on-l 7β -karbonsav-(í -/etoxi-karbonfioxi/-etil)-észter, A + B epimerelegy és B epimer.

A találmány szerinti vegyületek kiindulási anyagait a (X), (XI), és (XII) általános képletű vegyületeknek - amely képletekben

Xi, X₂, Rj és R₂ jelentése az előbb megadottakkal azonos, és R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú acilcsoport - a megfelelő 17 β -karbonsavakká való oxidációjával állítjuk elő.

A 17 β -karbonsavakat azután észteresítéssel az (I)—(IX) általános képletekkel amely képletekben

Xj, X₂, Rí, R₂ és R3 jelentése az előbbiekben már megadottakkal azonos jellemzett vegyületekké alakítjuk.

A (X), (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületeknek a megfelelő 17-karbonsavakká való átalakítására szolgáló eljárást valamilyen alkalmas, oxigéntartalmú szénhidrogén-oldószerben, például valamilyen rövidszénláncú alkoholban hajtjuk végre. Metanol és etanol előnyösek, különösen az előbbi. A reakcióközeget valamilyen alkalmas gyenge szervetlen bázissal, például valamilyen alkáli-fénr-karbonáttal, például nátrium-, lítium- vagy kálium-karbonáttal gyengén lúgossá tesszük. Az utóbbi az előnyös. A (X), (XI) vagy (ΧΠ) általános képletű vegyüietnek az (I). (II) ^yagy (IH) általános képletű 17 fl-karbonsavvá (ahol R₃ jelentése hidrogénatom) való átalakítása szobahőmérsékleten, azaz 20-25°C körül történik

Oxigén jelenléte szükséges a reakcióhoz. Az oxigén levegőáramnak vagy oxigénnek a reakcíóclcgybe való buborékoltatásával biztosítható.

A (X), (XI) és (XII) általános képletű vegyületek 17 β oldalláncának a megfelelő 17β -karbonsavakká való oxidatív lebontása perjódsavval, nátrium-hipobromittal vagy nátrium-bizmutáttal is elvégezhető. A reakciót víz és valamilyen alkalmas oxigéntartalmú szénhidrogén-oldószer, például valamilyen rövidszénláncú éter elegyében hajtjuk végre. Dioxán és tetrahidrofurán előnyösek, különösen az előbbi.

Az illető (I), (fi) és (III) általános képletű vegyületeknek megfelelő 17 β -karbonsavak (ahol R₃ jelentése hidrogénatom) ismert módon észtercsíthctők a találmány szerinti 17 β -karbonsav-észterekké. Például a 17β -karbonsav reagáltatbató valamilyen megfelelő alkohollal és karbodiimiddcl, például diciklohexil-karbodiimiddel valamilyen alkalmas oldószerben például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, diklór-metánban vagy piridinben, előnyösen 25— 100°C hőmérsékleten. Más módszer szerint a 17β -karbonsav valamilyen alkálifémmel, például lítiummal. nátriummal vagy káliummal képzett sóját, valamilyen kvaterner ammóniumvegyülcttcl képzett sóját. így trietil- vagy tributil-ammóniumsóját vagy tetrabutil-ammóniumsóját reagáltathatjuk valamilyen megfelelő alkilezőszerrcl, például valamilyen aciloxi-etil-balogeniddel vagy valamilyen (halogén-alkil)-alkil-karbonáttal előnyösen valamilyen poláros oldószerben, például acetonban, 2-butanonban vagy dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, diklór-metánban vagy kloroformban, előnyösen 25-100°C hőmérséklettartományban. A reakció végrehajtható valamilyen koronaéter jelenlétében is.

Λ keletkező nyers sztcorid-észtereket elkülönítés utárjj valamilyen alkalmas anyagon, például Sephadex^K LH-típusú keresztkötésű dextrángéleken kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként alkalmas oldószereket, például halogénezett szénhidrogéneket, étereket. észtereket, így etil-acetátot vagy acetonitrilt használva.

Az egyes epimerek. amelynek a 16 a, 17 a-hidroxilcsoportok acetálozásakor vagy a 17 ^karbonsavak észterezésekor keletkeznek, gyakorlatilag azonos oldékonysági jellemzőkkel rendelkeznek. Ennek megfelelően kiderült, hogy ezeket lehetetlen az epimerkeverékből szteroizoraerck szétválasztására szolgáló hagyományos módszerekkel, frakcionált kristályosítással szétválasztani és elkülöníteni. Az egyes epimcrck elkülönítetten való kinyerése céljából az előbbi (I). (IV) és (V) általános képletek szerinti sztereoizomer keverékeket oszlopkroinatografáljuk, így választva el a (II), (ΠΙ), (VI), (VII), (Vili) és (IX) általános képletű epimereket az álló fázison való eltérő mozgékonyságuk alapján. A kromatografálás végezhető például a Scphadcx^K LH típusú keresztkötcscs dextrángéleken, például Sephadcx^K LII-20-on valamilyen alkalmas szerves oldószer eluálószerrel való kombinációban. A Pharmacia Eine Chemicals AB, Uppsala, Sweden által gyártott Sephadex^K LH-20 gyöngyformájú hidroxi-propilezett dextráugél, amelyben a dextránláncokat kercsztkötésekkcl háromdimenziós poliszacharid-vázzá alakították. Eluálószerként halogénezett szénhidrogéneket, például kloroformot vagy heptán : kloroform : etanol 0 50

- 100 10-1 arányú elegyet használunk eredményesen, előnyösen 20 : 20 : 1 arányú elegyet.

A találmány szerinti vegyületek kiindulási anyagaiként (X), (XI) és (XII) általános képletű vegyületeket használunk. Ezek egy részét egy (XHi) általános képletű vegyületek - amely képletben

X_|( X₂, és R₇ jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos és valamilyen (XIV) általános képletű aldehid amely képletben

R₂ jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos

- reakciója útján állítjuk elő.

Az aldehid előnyösen acetaldehid, propanal, butánál, izobutanal. pcntanal, 3-mctil-butanal, 2,2-dimetil-propanal, hcxanal, vagy heptanal. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a sz.teroidot hozzáadjuk az aldehid és valamilyen savkatalizátor, például perklórsav, p-toluol-szulfonsav, vagy sósav valamilyen éterben előnyösen dioxánban, vagy egy halogénezett szénhidrogénben, előnyösen diklór-metánban vagy kloroformban készített oldatához.

Λ (X), (XI) és (XII) általános képletű vegyületek fenti csoportja előállítható a megfelelő (XV) általános képletű amely képletben

X|, X₂ és R₇ jelentése az előbb megadottal azonos

- I6ű , 17a-acctonidok valamilyen (XIV) általános képletű aldehiddel amely képletben

R₂ jelentése az előbb megadottakkal azonos - történő átacetálozásával is.

Az. aldehid előnyösen acetaldehid, propanal, butánál, izobutanal, pcntanal, 3-mctil-butanal, 2,2-dimetil-propanal. hexanal Vagy heptanal. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a sz.teroidot hozzáadjuk az aldehid és valamilyen erős szervetlen sav mint katalizátor, előnyösen pcrklórsav vagy sósav, valamilyen éterben, előnyösen dioxánban vagy tetrahidrofuránban, vagy valamilyen halogénezett szénhidrogénben, előnyösen diklór-metánban vagy kloroformban, valamilyen aromás szénhidrogénben, előnyösen toluolban, vagy valamilyen aliciklusos' szénhidrogénben, előnyösen ciklohcxánban vagy valamilyen alifás szénhidrogénben, előnyösen heptánban vagy izooktánban készített oldatához, az utóbbi körülmények között kiküszöböljük a (III) és (XII) általános képletű epimerek előállításához szükséges kromatográfiás műveletet.

Gyógyszerkészítmények

A találmány szerinti vegyületek a gyulladás helyétől függően a helyi beadás különböző módszerei sze-31 rint használhatók, például bőrön át beadva, parenteralisqn vagy a légzőszervekbe inhalálással való helyi bejuttatással. A formázás megtervezésének fontos feladata, hogy a szteroid-hatóanyag optimális biológiai hozzáférhetőségét érjük el. Bőrön át való beadásra szolgáló készítmények esetében ezt előnyösen akkor érjük el, ha a szteroid a segédanyagban nagy termodinamikai aktivitással oldott. Ezt alkalmas oldószerrendszer használatával érik el, ami megfelelő glikolok, például propilénglikol vagy 1,3-butándiói önmagában vagy vízzel kombinálva való alkalmazását jelenti.

Fel lehet oldani a szteroidot vagy teljesen vagy részlegesen valamilyen lipofil fázisban is, valamilyen felületaktív anyag mint oldásközvetítő segítségével. A bőrön át való alkalmazásra szolgáló készítmények lehetnek kenőcsök, olaj a vízben krémek, viz az olajban krémek vagy lemosószerek. Az emulzió képző segédanyagokban az oldott hatóanyagot tartalmazó rendszer képezheti a diszperz fázist is valamint a folytonost is. Az említett készítményekben a szteroid finoman eloszlatott (mikronizált) szilárd anyagként is jelen lehet.

A nyomással porlasztható acrosolok formájában lévő szteoridok szájon vagy orron át belégzésrc szánt készítmények. Az aerosol rendszert úgy tervezik meg, hogy mindenegyes kiadagolt dózis 10-1000 pg, előnyösen 20 -250 jug szteroidhatóanyagot tartalmazzon A leghatásosabb szterodiokat az adagolási tartomány alsó részébe eső dózisokban alkalmazzuk, A mikronizált szteroid lényegében 5 juni-ncl kisebb részecskékből áll, amelyet valamilyen diszpergálószer, például szorbitán-trioíeát, olajsav, lecitin vagy dioktil-szulfo-borostyánkősav-nátriumsó segítségével szuszpendálunk a hajtöanyag-elegyben.

A találmányt a köyetkező, az oltalmi kört semmiképp sem korlátozó példákkal szemléltetjük. A példákban a „preparatív kromatográfiás műveletekben 2,5 ml/cm^z óra átfolyási sebességet alkalmazunk. A^- molekulasúlyokat minden példában elektronbefogásos tömegspektrometriás módszerrel határozzuk meg, az olvadáspontokat pedig Leitz-Wetzlar fűthető tárgyasztalos mikroszkópon. Minden HPLC (nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás) analízist Waters μ Bondapk C,g oszlopon (300 x 3,9 mm belső átmérő), 1,0 ml/perc átfolyási sebességgel végzünk, és etanol víz 50 : 50 és 60 :40 közötti térfogatarányú elegyét használjuk mozgó fázisként, ha másképp nem adjuk meg.

1. példa

Ez a példa a kiindulási anyagként szolgáló /22R/és /22S/-11 fí , 16 17 a, 21-tetrahidroxi-pregna-,

1,4-dién-3,20-dion-16a , 17 α-ace tálok előállítására szolgáló eljárást mutatja be.

/22R/-, /22R/- és /22S/-16a ,17a -butilidéndioxi-6 a 9 a-difluor-ll β 21-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3.20 dión előállítása.

a) 1.0 g 6 a 9a-difluor-110, 16a 17,21-tetrahidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion 500 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához 32 ml frissen desztillált butanalt és 2 ml 72%-os perklórsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Utána a reakcióelegyet 10%-os vizes kálium-kar bonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és pctroléterrel kicsapva 883 mg /22RS/-16 a 17a -butilidiéndioxi-óa , 9a-difluor-110, 21-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk. A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás analízis 99%-os tisztaságot mutat és a 22S- és 22R-epimerek közötti 16 : 84 arányt. Molekulasúly: 466 (számított 466,5)

A /22RS/ epimerelegyet Sephadex LH-20 oszlopon (76 x 6,3 cm) mozgó fázisként heptán : kloroform : etanol (20 : 20 . 1) elegyet használva kromatografáljuk. A 12315-13425 ml (A) és 1374Q-15690 ml (B) frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, és petoléterrel kicsapjuk. Az (A) frakcióból 62 mg /22S/- és a (B) frakcióból 687 mg /22R/-16 a 17 abutilidéndioxi-6a , 9 a difiuor-11 0 , 21-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk. A /22S/-epier molekulasúlya 466 (számított

466.5) , olvadáspontja: 196-200°C.

A /22R/-cpimer molekulasúly^ 466 (számított

466.5) , olvadáspontja: 169 172°C.

b) 1,0 g 6a, 9a-difluor-l 10 , 21 -dihidroxi-16 a, 17a -(/1 metil-etilidén/-bisz/oxi/)-pregna-l ,4-dién-3,20-dion 500 ml diklór-metánnal készített oldatához 0/0 ml frissen desztillált butanalt és 2 ml 72%-os perklórsavat adunk. A reakcióelegyet 33°C-on 24 óra hosszat keverjük, vizes kálium-karbonát-oldattal és vízzel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bcpároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, és pctroléterrel kicsapjuk. így 848 mg /22RS/-16 ^a, 17 a -butilidcn-dioxi-6 a, 9 a.djfluor11 β 21-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk. amelynek nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás analízise 93%-os tisztaságot és a 22S- és 22R-epimerck közötti 12 :88 arányt mutat, b,) 40 g 6a 9a -difluor-11 β , 21-dihidroxi-16a, 17 a -(/1 metil-etilidén/-bisz/oxi/)-pregna-l,4-dién-3,20-dion 100 ml heptán nal készített szuszpenziójához 1,2 ml frissen desztillált butanalt és 3,8 ml 72%-os perklórsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat élénken keverjük, vizes kálium-karbonát-oldattal és vízzel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ilymódon 4,0 g /22RS/-16 a, I7a-butilidéndioxi-6a, 9 a-difiuor-11 β , 21-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk. A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás analízis 98,5%-os tisztaságot és a 22Sés 22R-epimerek közötti 3 : 97 arányt mutat. Kloroform/petroléter elegyből végzett két átkristályosítás után 3,1 g 22R-epimert kapunk, amely csak 1,1% 22S-epimert és 1,3% egyéb szennyezést tartalmaz.

c) Hasonló módon, a példában bemutatott eljárást követve de 6 a 9á.difluor-1 ΐβ , 16a , 17a,21-tetrahidroxi-pregna-1.4-dién-3,20-dion helyett 110, 16 a a , 21-tetrahidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-diont, a-fluor és 6a-fluor-l 10, 16 a 17a21-tetrahidroxi*pregna-l .4-dién-3,20-dlont vagy a megfelelő 16a , 17 a -acetonidokat használva nem fluorozott vagy részben fluorozott /22RS/-/22R/- és /22S/-110,16a , 17 a . 21-tetrahidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion16 a 17 a -acetálokat állítunk elő acetaldehidből, propanolból, butanalból, izobutanalból, pentanalból, 3-metil-butanalból, 2,2-dlmetil-propanalból, hexanalból, vagy heptanalból.

2. példa

a) 225 mg (0,6 mmól) prednacinolont 75 ml diklór-41 metánban oldunk. Hozzáadunk 130 mg (1,8 mmól) butanalt és 0.025 ml 70%-os perklórsavat. Az oldatot 33°C-on 15 óra hosszat keverjük. A sárga oldatot 2x10 ml 10%-os kálium-karbonát-oldattal és 4x10 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Kitermelés: 257 mg (97,7%). A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás analízis 91,1%-os tisztaságot mutat. Elreagálatlan acetonid a szennyezések 7,4%-a. Epimerarány: 14,6/85.4.

b) 0 5 g (1.1 mmól) triamcinolon-16a, 17a-acetonidot 150 ml diklór-metánban oldunk. Hozzáadunk 860 ing (3,6 mmól) butanalt és 0,22 ml 70%-os perklórsavat. Az elegyet 33°C-on 16 óra hosszat keverjük. A diklór-metánt átöntjük egy választó tölcsérbe, és a reakcióedényt néhányszor átmossuk 10 ml kálium-karbonát-oldattal illetve diklór-metánnal. Az oldatot utána 2x10 ml 10%-os kálium-karbonátoldattal és 4x10 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Kitermelés: 438 mg (84,9%). A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás analízis 80,2%-os tisztaságot mutat. Az epitnerarány 19/81.

c) 0,5 inl (1,1 mmól) fluocinolon-16a, 17 a-acetonidot oldunk 150 ml diklór-metánban. Hozzáadunk 260 mg (3.6 mmól) butanalt és 0,22 ml 70%-os perklórsavat. Az elegyet 33°C-on 24 óra hosszat keverjük. A diklór-metános fázist átöntjük egy választótölcsérbe. A reakcióedényt néhányszor átmossuk 15 ml 10%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, illetve diklór-metánnal. Az oldatot 2x15 ml 10%,-os kálium-karbonát-oldattal és 4x15 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Kitermelés: 513 mg (100%,) A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás analízis 97,4%-os tisztaságot mutat. Az epimerarány: 8,6/91,4.

3. példa a Ez a példa 11/3 -hidroxi-16 a, 17 a(j 1 -mctil-efilidién/-bisz/oxi/)· és /20RS/-, /20R/- és /2OS/-11/3 -hidroxi-16 a , 17 a-/alkil-metiléndioxi/-androszta-l,4-dién-3-on-l 7 β -karbonsavak előállítására szolgáló eljárást mutat be.

α·9 α-Difluor-l 1/3 -hidroxi-16 a, 17 a-(/l-metil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-17 β -karbonsav:

a) 1,99 g fluorinolon-16 a, Π a-acetonid 120 ml metanollal készített oldatához 40 ml 20%-os vizes kálium-karbonát-oldatot adunk. Az oldaton szobahőmérsékleten, keverés közben körülbelül 20 óra hosszat levegőn buborékoltatunk át. A metanolt eldesztilláljuk. és 200 ml vizet adunk a maradékhoz. A oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist híg sósavoldattal megsavanyítjuk. y\ keletkező csapadékot kiszűrjük, és megszárítjuk. így 1,34 g 6a, 9a-difluor-11 β -hidroxi-16 a, 17 a -(/1-metil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l ,4-dién-3-on-17fí -k^bonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 2o4-68°C, molekulasúlya 438. A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás módszerrel határozott tisztaság 94,0%. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az oldat szárítása és bepárlása után még 0,26 g savhoz jutunk, amely 93,7%-os tisztaságú.

b) 15,1 g perjódsavat és 16,5 ml vizet adunk 5,0 g fluocinolon 16 a . 17 a -acetonid 55 ml dioxánnal készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, telített vizes nátriuin-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és bepároljuk. A maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk, és 8 x 100 ml 10%-os vizes kálium-karbonátoldattal mossuk. A vizes fázist tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, és 6 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Szárítás után az oldószert eldesztilláljuk, A maradékot 400 ml etil-acetátban oldjuk, és petroléterrel kicsapjuk: így 3,96 g 6 α , 9 a-difiuor.) löhidroxi-16 _a , 17 _a -() 1 -metil-etilidén/-bisz/-oxi|)-androszta-l,4-dién-3-on-17 β-karbonsavat kapunk. A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározott tisztaság 99,5%.

c) Hasonlóképpen a példában bemutatott eljárást követve, de fluocinolon-16 a, 17a -acetonid helyett 11 β, 16 a , 17a ,21-tetrahidroxi-pregna-l,4-dién-3.20diont, 6a -fluor-ΐΐβ, 16a, 17a 21-tetrahidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-diont és triamnicolon-16a , 17 aacetonidot használva már 11β -hidroxi-löa, 17a -(/l-nietil-etilidén/-bisz/oxi/)androszta-l ,4-dién-3-on-17 β-karbonsavakat állítunk elő. A 16 a, 17a-acetonidok helyett 16 ahidroxí-prednizolon, 6a-fluor16 a-hidroxi-prednizolon, triatnnicolon vagy fluocinolon és acetaldehid, propanal, butánál, izobutanal, pentanal, 3-metil-butanal, 2,2-d.imetil-propanal, hexanal, vagy hcptanal, közötti reakcióval keletkező 16 .17 -acctálokat és 21-észtereiket használva /20RS/-, /20R/- és /20S/-11β -hidroxi-16a , 17 a -/alkil-metilidéndioxi/-androszta-l ,4-dién-l 7 β -karbonsavakat állítunk elő.

4. példa a9 α-Difluor-l 1β -hidroxi-lóa , 17a-(/l-metil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l ,4-dién-3-on-l 7 β -karbonsav-(l-/etoxi-karboniloxi/-etil)-észter, a) 600 mg 6a. 9 a-difluor-11 β-hidroxi-16a, 17a(/l-metil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l ,4-0ίέη-3-οη-17β-karbonsavat és 684 mg kállium-hidrogén-karbonátot 45 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 2 ml /1 -bróin-etil/-etil-karbonátot adunk, és a reakcióelegyet éjszakán keresztül keverjük szobahőfokon. Hozzáadunk 200 ml vizet, és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, és a maradékot Sephadex LH-20 oszlopon eluáljuk (72 x 6,3 cm) mozgó fázisként kloroformot használva. Az 1515—2250 ml frakciókat egyesítjük. és bepároljuk, így 480 mg 6 a, 9 a-difluor-11 β-hidroxi-16 a , 17 a -(/l-metil-etilidén/-bisz/oxi/) andΓoszta-l,4-dién-3-on-17β -karbonsav-(1-/etoxi-karboniloxi/-etil)-észtert kapunk. A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározott tisztaság 98,1 %, és az A/B epimerarány 48/52. Olvadáspont: 218-27°C.

[oí]J)⁵ = ⁺63.2° (c - 0,214, diklór-metán).

A molekulasúly. 554.

A 480 mg 6 a 9 a-difluor-1 1β -hidroxi-lőa, 17a-(/l-metil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-17 β -karbonsav-(l-/etoxi-karbonilxoi/-eíil)-észtert Sephadex LH-20 oszlopon (76 x 6,3 cm) kromatografáljuk mozgó fázisként heptán: kloroform : etanol (20 : 20 : 1) elegyet használva. A 2325-2715. ml frakciót egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk, és petroléterrel kicsapjuk, ilymódon 200 mg (A) vegyületet kapunk, amelynek nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás analízissel meghatározott tisztasága 97,3%). Olvadáspont: 246-51

50°C [0¾⁵ ~ * 100.5° (c = 0.214, diklór-metán).

A molekulasúly: 554.

A 4140· 5100. ml frakcióból 250 ing (B) vegyületet kapunk, amely 99.0%-os tisztaságú. Olvadáspont: 250 55°C.

[a]^⁵ = +28,5° (_c = 0,246, diklór-metán).

A molakulasúly: 554.

Az észteresoporttól származó metin-jel 0,13 ppmnyire lefelé tolódik a (B) vegyület protonmágneses rezonanciaspektrumában az (A)-lvoz képest, míg a spektrum többi része közel azonos. Az (A) és (B) vegyületek elek trón be fogásos tömegspektruma azonos, eltekintve a tömegcsúcsok intenzitásától. Ezek a spektroszkópiás különbségek és hasonlóságok azt jelzik, hogy az (A) és (B) vegyületek az észtercsoportban lévő királis centrum következtében epimerek.

b) 200 mg 6a, 9a-_;difluor-l 1 β -hidroxi-16 a, 17 a-(/l-metil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-17 P karbonsavat 25 ml dimetil-formamidban oldunk. Hozzáadunk 100 mg etil-/1 -klór-etil/-karbonátot, 70 mg kálium-hidrogén-karbonátot és 18-korona-6 étert (1, 4, 10. 13, 16-hexaoxa-oktadekán). A reakcióelegyet 80°C-on 3 óra hosszat keverjük, lehűtjük, 150 ml víz hozzáadása után diklór-metánnal extraháljuk, szárítjuk, és bcpároljuk. A nyersterméket az a) pontban leírt eljáráshoz hasonló módon tisztítva 207 mg 6o$ 9 OL-difluor-11)3 -hidroxi-16a, -17 a(/l-metil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l ,4-dién-3-on-l7)3 karbonsavul-/etoxi-karboniloxi/-etil)-észtert kapunk. A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározott tisztaság 98,4%, és az A/B epimerarány 54,46.

c) 200 mg 6 q 9 a-difluor-11)3 -hidroxi-16 a ,17a-(/l-metil-etilidén/-bisz/oxi/)-anroszta-l,4-dién-3-on-17 β -karbonsavat és 140 mg 1,5-diazabiciklo(5.40)•undec-5-ént 25 ml benzolban szuszpendálunk, és forrásig melegítjük. Hozzáadjuk 175 mg /1-brórnetil/-etil-karbonát 5 ml benzollal készített oldatát, és az elegyet 2.5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után 50 ml diklór-metánt adunk hozza, és az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket az a) pontban leírt eljáráshoz hasonló módon tisztítva 207 mg 6 a, 9a-difluor-11 β -hidroxi- 16a , 17 a-(/l-metil-etilidén/-bisz/-/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-17 β -karbonsavul-/etoxi-karbonil/-etil)-észtert kapunk. A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás analízissel meghatározott tisztaság 96,4%, és az A/B epimerarány 44/56.

d) 100 mg 6 a 9 a-difluor-11 )3hidroxi-16a, 17a (/l-metil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-17/3 -karbonsav 25 ml acetonnal készített oldatához 175 mg (l-bróm-etil)-etil)-karbontátot és 45 mg vízmentes kálium-karbonátot adunk. Az elegyet 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött reakcióelegyet 150 ml vízbe öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ilymódon 65 mg szilárd 6 a 9 adifluor-11 p-hidroxl-16a , 17a-(/l-metil-etiIidén/-bisz/9XÍ/)-androszta-1,4 dién-3-on-l 7 β -karbonsav-(l-/etoxi-karboniloxi/-etil) észtert kapunk. A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározott tisztaság 97 ,6% az A/B epimerarány pedig 49,51.

e) 500 mg 6 α 9a -difluor-l 1 β -hidroxi-16 a, 17 a -(/l-metil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-17/3 -karbonsavat és 577 mg (tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk 3 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldathoz. Utána hozzáadjuk 435 mg (1bróm-etil)-etil-karbonátot 50 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet keverés közben éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A két réteget elválasztjuk. A szerves réteget 2x10 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket Sephadex LH-20 oszlopon (72 x 6,3 cm) kromatografálva tisztítjuk, mozgó fázisként kloroformot használva. Az 1545-1950. ml frakciót egyesítjük, és bepároljuk. A maradékot diklór-metánból petroléterrel kicsapva 341 mg 6 a 9 adifluor-11β -hidroxi-16 a · 17a -(/l-metil-etilidén/-bisz-/oxi/)-androszta1 4-dién-3-on-17 β -karbonsav-(l-/etoxi-karboniloxi-etil) észtert kapunk. A nagyhatékonyságú folyadékromatográfiás módszerrel meghatározott tisztaság 99,2%, és az A/B epimerarány 56/44.

f) 200 ing 6 a, 9 a-difluor-11 /3-hidroxi-lója-17a-(/I metil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-17 β -karbonsavat és 200 mg (trikapril-metil-ammónium/-kloridot adunk 5 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldathoz. Utána hozzáadjuk 100 mg (1 -bróm-ctil/etil-karbonát 10 ml diklórmetánnal készített oldaatát. Az elegyet 45°C-on 20 óra hosszat keverjük, 10 ml diklór-metánnal hígítjuk. majd az e) pontban leírtakhoz hasonló módon elkülönítjük és tisztítjuk. így 254 mg 6 α 9a difluor-11 β -hidroxi-lóa 17 a -(/1 -metil-etilidén/bisz/oxi/)-androszta-l ,4-dién-3-on-17 β -karbonsav-(l-/etoxi-karboniloxl/-etil)-észtert kapunk. A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfás módszerrel meghatározott tisztaság 97,4%, az A/B epimerarány pedig 60/40.

g) 200 mg 6 a9 a-difluor-11 /3-hidroxi-lóa, 17a-(/1 metil-ctilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-17 β -karbonsavat, 135 mg /l-bróm-etil/-etil-karbonátot és 275 mg trietil-amint oldunk 20 ml dimetil-formamidban. Az elegyet 80°C-on 3 óra hosszat keverjük. 200 ml diklór-metánnal hígítjuk, vízzel mos-, suk szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket az a) pontban leírthoz hasonló módszerrel tisztítva 69 mg 6 α ¹ 9a-difiuor-l 1 β -hidroxi-16 α , 17α -(/1-metil-etilidén/-b’isz/oxi/)-androszta-l ,4-dién-3-on-l 7β -karbonsav-(l-/etoxi-karboniloxi/-etil)-észtert kapunk. A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározott tisztaság 97,8%, az A/B epimerarány pedig 48/52

5. példa

6a, 9 a-Difluor-11 β -hidroxi-lóa , 17a-(/l-metil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-l 7)3-karbonsav-/l-acetoxi-etil/-észter.

500 mg 6a , 9 a-difluor-11)3 -hidroxi-Ka , 17a -(/l-metil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-17 β .karbonsavat és 575 mg kálium-hidrogén-karbonátot oldunk 40 ml dimetil-formamidban. Hozzáadunk 1 ml (l-klór-etil)-acetátot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot Sephadex LH-20 oszlopon (72 x 6.3 cm) kromatografáljuk, mozgó fázisként

196 830 kloroformot használva. Az 1755 2025 ml és 2026 —2325 ml frakciókat egyesítjük, és bepároljuk.

Az 1755-2025 ml frakciókból nyert szilárd tér- 5 niéket Sephadex LII-20 oszlopon (76 x 6,3 cm belső átmérő) kromatográfiás módszerrel továbbtisztíljuk, mozgó fázisként heptán : kloroform : etanol (20 : 20 : 1) elegyet használva. A 2505 -2880. ml frakciót egyesítjük és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk és petroléterrel kicsapva 167 mg szí- ’θ lárd (A) terméket kapunk. A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározott tisztaság 99,1%. Olvadáspont: 238-59°C.

[oí]²^ = +94° (c = 0,192, diklór-metán).

A molekulasúly 524. 15

Az előbbi 2026—2325. ml frakcióból kapott szilárd terméket az előbbihez hasonló módon kromatográfiásan továbbtisztítjuk. Az 5100-5670. ml frakciót egyesítjük, és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, és petroléterrel kicsapva 165 mg szilárd (B) terméket kapunk. A nagyhatékonyságú *0 folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározott tisztaság 99.4%. Olvadáspont: 261 65°C.

[a]^? = +34° (c = 0,262, diklór-metán).

A molekulasúly 524.

Az (A) és (B) termék protonmágneses magrezonanciaspektruma közel azonos az észtercsoporttól eredő metin-kvartett kivételével, amely a (B) termékében az (A)-hoz viszonyítva 0,16 ppin-mel lefelé tolódik. Az elektronbefogásos tömegspektrumban az (A) és (B) fragmentációs szórásnyomok azonosak, eltekintve a tömegcsúcsok intenzitásától. Az (A) és (B) terméket ezen spektroszkópiás tulajdonságai azt jelzik, hogy ezek az észtercsoportban levő királis centrum következtében epimerek.

88. példák:

A következő 1- 3. táblázatokban felsorolt vegyületeket a 4. és 5. példákban leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, különítjük el és tisztítjuk.

196 83C

1.táblázat

ΓΥ *

g a, ο .O >_Q^. O “fi £·

U-»M r \ 'm*' o

„''O eá oá

z—s

z*~\

z**s

Z“\

z—s z—s

Z—S

z—\

Z—s

Z-S

Z**S

z—s

z«~i

z-S

z“\

z-\

z**s

z-“s

T-M

«—M

r—1

<—M M-

MM

•M

r-M mM

MM

cn

ci

mM

M

d

cn

d

d un

d

mM

MM

**í

o

‘A

O

un un

un

o

•z un

o

un

Q Q

un

o

un

o

O

Ch

r-

00

ΙΑ Ά

00

Ο

Os

d r-

ci

00

cn

F-

un

Os

cn

Os

Q SO

C-

oo

00

Q

00

—t

un

un cn

Cl

un

Os

SC OQ

Cl

d

so

c-

00

sO

Os un

M

r>

o

so

os

1

Cl I

Cl |

77

cn I

d |

cn I

7 Ί

Cl I

|

t

I

Cl I

I

I |

I

Cl I

cn 1

I

1 un

1

1 un

un O

1 un

1 Q

1 un

<z O

1 un

1 O

1 un

1 Q

1 un

1 O

1 1 O un

1

1 un

1 o

1 un

sD

Ca

Cl

sO rt

Os

cl

c; un

SO

cn

d

cn

Os

Os SO

¢5

d

oo

un

d

sO

oo

cn

mQ

00

m-M

’A

m m

Os

c

un

d

un

m

TT

so cn

so

r-

rM

Cl

cn η

Π

Cl

cn

Cl Tt

MM

d

MM

cn

OO TT rt 00 00 O sO \Cun'AcncnOsososooc un un un un un un un un u sOOO’tTfOOQOOOQOOOOOOOsOsOO O0cns0s0unun^,n’’«ts0s0s0k0s00s0s·—< ununununvnununununununununununso

r-_r	Αγ	A	SO sű	A	so^	O_r	so	sO_r	sq.	Γ-;
G	G	tT	00*	oo*	sO*	sO*	so*	Ό*	00*	'«t
un	un	cn	cn so	SO	sO	sO	0T‘	oo	cn	s0
vn	un	m	un un	un	un	un	íz	un	un	un
	o	o	o o	o	o	o	0	o	o	0
o	Os	d	G cn	un	Γ-	O	so	$	MM	oo
OS	00	G	’t a-	d	ΟΟ	un	a~		a
C'	+		♦ +	♦	+	+	4	♦	6
♦		4
			Z“K

r- so •g § o o un un

SŰO d —' un O cn § §

SO	SO^	A	A	A	Αγ	r·^	r-
00*	oo*	00	00	oo	SO*	sO*	o
sO	sO	sO	sO	sO	Os	Os	MM
un	un	un	un	un	un	un	SO
0	0	O	0	0	o	0	0
	00 d	O\ un	un Os	cn	un Os	R	Os 00

<«<(3Q-<CQ<eQ-<eQ

CQ <!

< oa < oq <

X u σ> <n w

X u

53 u o <->

Y—> M

X X υ

‘53 υ

53^^^ U <n λ m μ?Χ X X «υ ο u

Mm Mm Mm

4? 4? „!>

<n n

X X ,υ u 'σ' se se u o

Μ M

m m m σιτη σι

XXXXXXXX53X ’g.?

m cn

X X U U

M S'sa = u o 3 3 1 I <8 <2

Em μ μ μ μ m mmmmmmm h±M »Xm mm mm mm mm Mm Mm Mm Um Um mm mm cn cn m cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn m cn cn cn cn hvM MM MM >M *1M MM >M* >*M WM MM MM HM MM MM MM MM MM

Um Um Mm Mm mm Mm Mm mm Mm Mm Mm Mm mm Mm Mm mm mm Mm Mm yyyyyyyyyyyyyyyyyyy

X X X 00 00 X Up Um Pm pp up X X pp pp Pp pp üm pp pp Pp pp pp üp up

X

Um

UU b

u,

Pp

t-M

PP

Um

PP

X

Um

pp

Um

pp

Um

UP

Um

PP

UL,

so

'Γ-

00

OvO

MM

d

cn

un

SO

r-

00

Os

o

d

m

Tf

un

SO

r-

00

OS

o

tM

MM

M-4

MM

rM

mM

M-f

•M

MM

CJ

Cl

d

Cl

d

ej

ff)

196 830 ό r-i q ο o c4 n <5 Os m 00

Példa Xj X₂ R4 R5 R’g/OR^ epimer op.°C [a]^ Molekulasúly Retenciós száma , (c4).2, szám. mérttérfogat ________CH₂C1₂)_

1 i.

CS CS SO vg Ο O Os CG VG Os —< F—h cs cg vg vg $ 5 cs ?

Ο Γ4 Γ4 C4 KO « « 00 -.ΟΟΟΟΟΟΟκΟκΟκκΟ somw-immmmx) t-~„ so~ ,κθ- ko. r~_r r--. kOΟ N N Μ β β β » ·—'ΟΟΟΟΟΟΟκΟκΟκκΟ κο Ό κη ιζκ κι m ιτ> ,ΖΚ

U V Ο V V ο ο ο νκ ο r- ο οο οο φ « Ο << ^ιδ (> (Ν

0	00	Os	C4	s£>	sC	00
M I	r* 1	r> 1	OX \|	CG 1	WG I	cs I
1 r-	1 O	1 F-	1 Q	1 00	1 00	1 so
O	r>	F*		0		FI
<N		MM	•-M	CN	cs	CS

«

-¾

Ε υ

Ν

Ε υ

η

4:

< CQ

4Q 45 _ Ε Ε Ε „

Λ Λ 4 υ υ υ χ * <n m m x X X r>

υ tC χ χ Q O O kJ

Q <->.

Ε Ε E ?3

SMM Μ Μ HM M MM

Mm Mm M* Mm »£« Mm

CG

E <ϊ cg .cg cg cg cg cg cg cg eeeeeeee <_> u [1,(1.(1.(1.(1,11,(1.(1.

u.	Hm	Um	Hm	Üm	U<	Hm	Hm
	CS	CG	•Φ	VG	O	r-	00
CG	CG	CG	CG	CG	CG	CG	CG

’Μο-,ιΖΙίΛΙΛ'ΖΐΙ/Ί'ΖΐΙΖίΙΛ'ΛυΊ

Q	VG	v>	VG	VG	VG	VG	0	O	VG	O
so	Os	F·	Os	VG	CG	VG		2	XÍ	00
CG	Os	VG	Os	0	sO	O	xt	?4 1	VG	Os
í	\|	I	1	cs 1	I	CS I	\|	\|	1
1 VG	1 VG	1 VG	1 0	1 VG	1 VG	1 O	1 VG	1 Q	1 VG	1 0
O	CS	F4	r-	VG	VG	O	F~	O	SD	CG
00	Xt	Xt		Xj-	xf-	00	CS	00	CG	00

I 3 *O Ό

8P gf Β B o o Π Cl o © <S F4

K^Z o o c .a .n .sa

5. .S ‘3 « t2 t«2 ¢2

G S Ό '9 Ό s 00 1S0 00

K X N N N & & g g g

-R ε ε ε a ε

U Im Írt Irt «Μ «Ρ ,O Ρ ρ e>

<mm <«m V-» Vm L—

OOOOO

U. V4 M tM »M á á á á á

C O	Ok	0	Q	CG
CG'	Csf	Λ	γί_λ	xO
SO X	X	cs* X	so X	X ‘Λ.
SO	Γ-*	VG	O	MM
Γ-	00	00	F*·	F~
SrtM^		S-M'	V-/	Smm'

0. Cl, <2 a a o o o o

C4 04

I I

3

CL ex CL 000 a 3 a 000 000 f 4 04

I I I

3 ³⁵ <U <D 4) Q 4>

Ό Ό

CL CL a Λ

Cl Cl —> cs cg xr vg

0κσκ000κ0κ0κ0 04 04 κ0κ0 OOOOOOOOOOkOkOkOOO—< -m >Ο]1/κ>λιλιοιιλ·λ>ο>ΌΌκοκΟ

Ο_Λ		SO	A	Ά	A	A	A	A	A	F^	F^
Os	Os	c>	0*	o*	so	so	so*	cs	cs*	SO*	sO*
00	00	00	00	00	so	Ό	sO	0	0	*»M	MM
VG		VG	VG	VG	VG	VG	VG	so	SO	SO	s©
0	o		O	0		O	0	0	0	0	0
CG			VG	Os		00	Os	CG	¥	sO	F-
Os	CG		Os	CS		Os	cs	cs	VG	CG
*	+	1	·♦·	+	1	+	♦	+		4-	+

4>

S

ÍS

S >

o ή* ‘8 o

s ui Tt O 00 rí

I I m 00 q

O 04 O 04 04 01 kű θ'

SO	Os	CG	VG	cs
CG i	CG 1	cs	MM \|	CG 1
1 CS	l VG	1 O	1 O	1 CG
CG	CG	CS		CS
cs	CS	cs	CS	CS

O « cq < eq -í < co <: < cq < oa < «

Ö U 45 4? 5E EC a? a? ο α ο o rt c· s_z

Ε E SE

Ε Ε E V S? V Ε Ε E υ u <_>

’S 'or 1 U o

XffiXEX Ε K Ε E £ Ε X

CG CG CG CG CG CG CG CG CG CG CG CG

MM M MM Μ Μ M MM MM MM MM MM MM

Mm Mm Mm Mm Mm Mm Mm Mm Mm »m Mm Mm

5> u Ő (1.(1.(1.(1,(1. [1,(1.(1,(1,(1.(1.(1.

U. tt. U, H. U, U. te. (1. [i. U. U. b

196 820

Példa X, X₂ R₄ R₅ ^r6/°^R6 - ^eP^{imer op}· ^C Mb Molekulasúly Retenciós “ (c=0.2, szám. mérttérfogat (ml)

Ο (N

X ο

r-. in

ΜΊ in tfr Tfr m

ÍN CO

I »n

Os 00 Os

O O m in »n in so so θ' θ' m ο

C?

ΓΊ 00 ΓΩ Μ(Ν ΓΊ (** <*» S ®

U <_>

SÍM

I

Ο <η so ο

so so sO

Ο sO (*) rο <Ν ί

0Q υ

C*

Ε

Ο <□

Μ a

ο af se¹ sí af

Ϊ

XX Uh Uh

U- tu U, </ &

- I» <w5 i ¹

v/

Λ

Λ V Η ?%

ΓΜ <Ν <5

CM a ο

C) ~ο cd οΓ rf

Γ4

X e-t ί—ι ί ft <Ν <*S

m	o	Q	O	m	ό	in	in	in
sO	sO	χϊ	O	Os	o	X	’tf	r-
SO	ΓΊ	XJ·	00	fCi	ígp	ΓΊ	m	»»<
r—< I	I	1	I	♦“H I	I	1	I	Γ4 1
8	1 © ν4	1 m	1 m X	1 §	1 O CM	1 in <N	1 ©	1 ©
	«—H	Γ4			m	Γ4	tT	sO

sű sO <N © 00 ΤΓ Tf <*) in SO <N 00 O o oo m

VTTtiri'/iiriininüTiG

A	so.					Ά	sO	sO
nf	X*	Ó*		scT	so	rsT	cf	00
O	$	m			CG	in	S0
m	m	in	m	in	in	»n	in
o	o	O	O	o	o	O
X	Os	tT		O	r-	m
Γ- *	Γ~ +	r- 4-	s0 4	r* ♦	¥	s0 +	1	1

Os <S .

X Ό Os in —. -«04

Cs m ©

Ϊ 1 ί Ί 'ΐ °f © *n oo O in so m so m in rco co ca -4-4-4

4?

ΙΛ se

CJ tn <*> <n

F^SS se o

AB ί S I ü Hg- JE jc m co <*> ρή y £C xxa2aaauou

ΛΛΛΙΠηΛΛί*»

ΕΕΕΕΕΕΕ® υοουοοου χ ΛΛ

ΕΕΕΕΕΕΕ® υυυουοου

ΎΎΎΎΎΎΎΎ ®®®®®®®®u.

EEEu-tEEEu-uOsO^mco^msprSephadex LH-20 oszlop (72x6,3 cm) kloroform mozgó fázis

Sephadex LH-20 oszlop (83x2,5 cm) kloroform mozgó fázis

-102

196 830

3. táblázat

_Λ A A A rt. rt rt <? X X X X u u u

Ilii

η η οο οο Ο Ο Tt Tt in ΙΑ ΜΊ ΙΛ

Ο Ο Ο Ο CM CM CM ΟΜ m ιη ιη ιη οο τ-* r- η cm cm η cm οο οο ν η <ο μ- οο οο τΤ m m m »η η

no	nO		r-_r	NO	no	so	A		c^
cm*	Cl	00*	00**	o*	o*	o*	©*	oo*	00	CM*
o	©	M*		CM	C-l	CM	CM		’fr	00
m	in	m	in	m	in	in	in	in	in	in
o	0	0	0	0	o	0	j	o	o	o
r-	r-	Ch	rc	ff-H	wc	s		©	?	<n
no	co	sO	NO	©	rc			c-
				ffH
+	+	+	+	+	♦	♦	+·	♦	+	+
r—	s	r-	Os		00	00	3S	in	CM	©
o\	nö	wc	rc	rc	00	r—l	rc	FI	’fr
I	Cl I	I	I	\|	J	1	1	I	I	I
I CM	1 nö	1	l in	1 NO	CM	1 no	I ’fr	1 rc	1 ©	1 wc
0s	Os	3	wc	CM	rc	r-		rc		rc
*—'	«—H	CM	CM	CM	CM	*-<	M	T-«	CM	CM

π cm m ο οο ο

M	’fr	ÍF
m 00	wc On
Γ—	CM	CM
t	I	\|
I ©	1 O	1 in
CM	in	’fr
NO	CM	CM
•Ή
NO <fr	$	5
«η	m	m
	Γγ	r-.
NO*	’fr
M*	NÖ	-ö
wc	m	m
0	o	o
OS	NO	CM
no	NO	C-
+	+	-»·

’fr^CMCMCMCMCMCMCM

Ο Ο

Ο Γη rc CM

I I ιη ιη Ο Q CM rc Ο © ω η m ’t cm

Tt 00 CM Cl

Tf 00 Γ) Ν wc '-Ο rc rc η ο π m l·- ο m os η Ο *η Ον Ο

in r-	Í5	8
’fr	NO	’fr
1 in	1 in	1 in
O	00	’fr
’fr	m	rc
©	O	00
in	m	r-
in	in	m
		c^
©*	©*	00*
m	in	Γ-
wc	<n	η
o	0	0
O	NO	CM
	rc	0N
ff*-<
+	+	♦
00	M	r—
On		in
t NO o	! Cl	1 2
	CM
<	CO	<

η wc NO CM in 5fr οο wc σι s

in

Tt c- nö m m rO

5t

NO CM —’ Cl —* rc no οο οο νο η νο ο Ον rc *η ~ —ι ci —« ·- *-<

<ca<»<flQ<QQ ι ι ι ι I I rt rt Λ rt η öq <: -ί zd .JS. pq « ff» « « rt rt íi τ* Ϊ ** *<

X X X <-> CP <-P cp

U n η σ mm' σ σ

U U » γ ιτ· j

O CP '' ' x x u α σ w

X

- zd

A A <?

rt rt 35 X X u w p. ar

X X

X

XXX

X X X X X X

XXX

X X

XXX

X

pí

Md

rt X

a?

rt

&

o

rt rt

rt

Λ

rt

X

533

X X

X

υ

5>

rp

<_)

cp cp

o

CP

X

33

X

1

1 <2 <2 X

X

1 1

1

rt

tn

n

rt rt Λ

rt

X

XXX

X

u

Q

rp

tp

tp Q U

<P

CP

Pd

« <—s

Pd

pd Pd P3

Pd

zd

Pd

zd

cc

X

a?

d c· η XXX

3?

a?

X

33

53

a?

53

rt H*

u

o

(P

□

tp tp O

CP

X

E CJ

X

Ύ

X

Ύ

Τ Τ Τ Τ Ϊ x

Ύ

X

Τ ΎΎ

X ITT

X

Ύ

rt

£

X

o

u

o

CP

pt;

zí;

Pd

Md

Pd

r> z—s

zd

53

X

rt X

X

33

X

•w f \

υ

Q

CP

CJ

CP

1

X

Ύ

X

ΎΎ

X

>,«4 ►M

ac

x x x Ύ

X

Ύ

ffi

X

Ύ x

X

Ύ Ύ

X

K

ffi

X

te

X X X X

X

ÜL,

Üü

X X

X

Uh

(X,

Ü-.

Uh

u

u-

ÜL, Uh U- X

X

u-

Uh

ÜL,

Uh

X X

ix.

ll.

Uh

s

o>

o

Cl

rc

=t

m

NO

r~ oo os q m wc wc Φ

_t

n

re

m

ve r-

00

On

o

ΓΊ

ΙΖΊ

*n

.*n

in

WC

NO

Ό

NO

\C Ό

Ό

NO

r-

-111

196.833 ;g s ο c.

oí

2?

'3 o >!3 s a •s£>9

CJ o

CÜ

O ε

·&

Π n ir, f ) Π η Π U) 1/1 in n —i

m

O

©

n

in

©

in

§

in

8

m

8

©

cn

r-

»“H

re

in

Os

re

Os

in

Os

in

$

so

in

M^-

s0

rí-

sö

re

r-H

re

OS

re

Os

I

|

I

1

t

I

1

j

4

1

I

re I

7

re I

I

I <n re

I m oo

1 m «η

1 © 00

1 $

I <n 00

1 in Ό

1 §

m sö

O n

8

1 Tf

8

I in X

in

xt

Π

re

in

re

«η

re

r-

n

re

1-H

r—l

Ό

re

rs

rí

re

5

00 r~-

oo r*

s

oo sO

oo so

00 SO

X so

n 00

rs X

cs X

rí X

m

in

»n

m

in

m

in

m

»n

r*

r^

r-

r*

SO

sq.

sq^

so

sO.

sq^

sq

sq,

3

00 r-

Tt sO

£

Tt so

£

00 SO

00* sO

od sO

$

od o

rí oo

n X

rí X

rs X

in

m

in

m

in

m

in

m

n

m

in

m

0

o

0

o

0

o

0

o

0

o

Os

cn

^-4

m

oo

in

Ti-

m

SO

$

in

rj

r-

sO

r-

re

o

re

os

r—1

re

Os

n

©

•e

Ό

Os

re

I

+

♦

+

♦

>

+

·♦·

+

1

m

<?s

n

c-

n

»—«

o

Q

SO

n

©

r-

n

••H

CS

re

m

r-

Os

'ri

re

|

1

[

|

1

t

|

i

|

rs i

|

I ÍN

$

1

1 ©

1 r-

1 Os

1 Sö

1 r-

1 oO

1 00

1 r-

1

t X

I rs

I in

t~H

r-

n

CS

rs

Ti

sO

oo

r-

»«n

-H

Os

re

n

CS

t—l

t-H

CS

cs

rs

***

m

n

rs

1

cq

CŰ

X

<

CQ

<

ffl

<

00

<

ea

<:

o

<:

<

űű

1

3. táblázat (folytatás) \D

Oá o

oá ri oá

Γ²

Oí oá cl

X >T μ ^Γ_ϊ» Λ

ΒςςϊϊΚϊχχϊϊϊ-Εϊίχ UBÍUU. UUUUUÜUüüyU

Γ\ Π ddndHdddd Η £<J XU ·7* *Τ* *Τ* Κ* *Τ* 'Τ* *7* *Τ* Τ* *Τ* *Τ* *Τ* ’Τ* >»/ Uh Uh Uh Uh Um Úri Uh Uh Jh Uh Uh U- Um

88?8888888838888 llllllllllllllll

Uh Um Uh Uh Uh Uh Uh Úri Uh Uh >Jh Úri U- Uh λ m n t« SC X X te

7 77

X X se CJ cj cj z-s Jí d d d

XXX cj cj cj ΎΎΎχ tn rt rt λ

Λ Λ ín cn

X X CJ CJ tn tn t*> <n <*> m m

X X X X X X X

CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ

JC! jq μ?

d d d CM CM d d

Μ Hri KM Μ M hM

Uh Uh Uh UU Úri Uh Úri

CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ

Ύ Ύ Ύ Ύ Ύ Ύ Ύ « m

S5

Λ! A! sS* a?

CJ CJ.

4? Λ <*» tn

X X cj. cj

X

ffi

1

7

5C

ffl

Ύ

ffi

X

Úri

te

X

ffi

X

£C

ffi

IX

Uu

Úri

ex

Úri

Űri

Uh

Uu

(X

Üh

ÜH

bu

u<

Úri

Uh

(X

Úri

Uh

Úri

•Ί-

m

so

r*

X

Os

8

rí

m

V

in

so

r-

X

r~

r-

r*

r-

X

00

X

.a .a .3 .3 !2 & $ # B B

§ >s £ Ί ^& S* £ 23

X! U4 2

sO	rs X	sO	rí
X SO	in rí		£
	X	r-	X
'w*'			s—/
tx	(X ’S t/i	ex *3 V»	£X *3 V)
o	o	O	O
©	©	©	©
n 1	rs I	rs I	rs \|
1 X	1 X	1 X	I X
U	J	rJ	u
X	X	X	X
<u X3	•8	-§	o •o
5			.2
p.	ex	ex	ex

tü Ji Λ ex ,2

S o

4~\. j—\ /*“S z—\ J*\ —< rí re xj- »n

-121

196 830

c.

--O CJ a &

r<

ΰ c

X υ

3. táblázathoz tartozó további vegyületek

Ρ» o

.g

Ou oá

O _ \o

Oá in

Oá

MOá

Cl oá oá

Cl

X rt

X) *41

Cb

©	’η
8
ΓΛ I	ί
O	ο
un	ο
00
Cl	<η
v£>	νθ
oo	00
un	un
	νθ
vO	νθ
oo	00
un	m
O	ο
VO
σν
+	+
Ov	Cl
Ον	r-«
I Γ	1 Ον
Ον	ο

< co tb Lb

X o

Pí

X u

o

I

X X ü o

A? j£ gS*

ΎΎ lb (b lb lb eq zQ a5

89. példa

Gyógyszerkészítmények

A találmány oltalmi körét semmiképpen sem korlátozó következő példák olyan készítményeket mutatnak be, amelyek a beadás különböző helyi alkalmazási formáinak szemléltetésére hivatottak. A szteroid-hatóanyag mennyisége a bőrön át való alkalmazásra szánt formákban rendesen 0,001 0,2 (súly/súly/%, előnyösen 0,01 0,1 (súly/súly/%).

1. készítmény. Kenőcs

Szteroid, mikronizált 0,025 g

Folyékony paraffin 10,0g

Fehér lágy paraffin kiegészítve 100,0g-ra.

2-készítmény. Kenőcs

Szteroid 0,025 g

Propilénglikol 5,0 g

Szorbitán-szeszkvioleát 5,0 g

Folyékony paraffin 10,0 g

Feliér lágy paraffin kiegészítve 100,0g-ra

3. készítmény. Olaj a vízben krém.

Szteroid 0,025 g

Cetilalkohol 5,0 g

Glicerin-monosztearát 5,0 g

Folyékony paraffin 10,0 g

Cetomacrogol 1000 2,0 g

Citromsav 0,1 g

Nátrium-citrát 0,2 g

Propilénglikol 35,0 g

Víz kiegészítve 100,0 g-ra.

4. készítmény. Olaj a vízben krém

Szteorid mikronizált 0,25 g

Fehér lágy paraffin 15,0 g

Folyékony paraffin 5,0 g

Cetilalkohol 5,0 g

Szorbimacrogel-sztearát 2,0 g

Szorbitán-monosztearát 0,5 g

Szorbinsav 0,2 g

Citromsav 0,1 g

Nátrium-citrát 0,2 g

Víz kiegészítve 100,0 g-ra.

5. készítmény. Víz az olajban krém

Szteorid 0,025 g

Fehér lágy paraffin 35,0 g

Folyékony paraffin 5,0 g

Szorbitán-szeszkvioleát 5,0 g

Szorbinsav 0,2 g

Citromsav 0,1 g

Nátrium-citrát 0,2 g

Víz kiegészítve 110,0 g-ra.

készítmény, öblítőszer

Szteorid 0,25 mg

Izopropanol 0,5 ml

Karboxivinil polimer 3 mg

Nátrium-hidroxid szükség szerint víz kiegészítve 1,0 g-ra.

7. készítmény. Injekciós szuszpenzió

Szteroid. mikronizált 0,05 10 mg (Karboxi-mctil)-cellulóz-nátriumsó 7 mg

Nátrium-klorid 7 mg

-131

196.833

Polioxietilén (20) szorbitán-monooleát 0,5 mg Bcn/ilalkolntl 8 mg

Víz steril kiegészítve Ι,ΟιηΙ-rc.

8. készítmény. Aerosol látásra.

Szteroid. mikronizált Szorbitán-trioleát Triklór-fluor-metán Diklór-te trafluor-e tán Diklór-difluor-metán orron és szájon át való inha0,1 /súly/súly/% 0,7 /súly/súly/%

24,8 /súly/súly/% 24,8 /súly/súly/% 49,6 /súly/súly/%

9. készítmény. Oldat porlasztásra.

Szteorid 7,0 mg

Propilénglikol 5,0 g víz kiegészítve . 10,0g-ra.

meg amikor 100-szeres feleslegű jelzetlen dexametazont adunk tricium-jelzett dexametazonhoz.

A kompetitor jelenlétében kötött radioaktív anyag mennyiségét elosztjuk a receptorhoz kompetitor távollétébe kötött radioaktív anyag mennyiségével és a hányadost százzal szorozva kapjuk a jelzett dexametazon specifikus kötésének százalékát. Mindenegyes kompetitor-koncentrációnál ábrázoljuk a specifikusan kötött radioaktivitás százalékát a kompetitor-koncentráció logaritmusának függvényében. A görbéket összehasonlítjuk az 50%-os specifikus kötési szintnél, és budesonidra vonatkoztatjuk, amelyet 1-es relatív kötési affinitásának (RBA) tekintünk.

10. készítmény. Inhalálásra szolgáló por.

Zselatinkapszulát a következő keverékkel töltünk meg: , .

Szteorid, mikronizált 0,1 mg

Laktóz 20 mg

A port inhalációs készülék segítségével inhaláljuk.

4, táblázat

Néhány vizsgált vegyület glükokortikoid-receptorhoz való relatív kötési affinitásának (RBA) táblázatos összegezése

Farmakológia

Az új androsztán-17 β -karbonsav-észterek affinitása a glükokkortikoid-receptorhoz:

A jelen találmány szerinti összes szteroid fiziológiailag hatásos vegyület, Az új androsztán-17 β -karbonsav-észtereknek a glükokortikoid-receptorhoz való affinitását használjuk modellként a gyulladásgátló hatás meghatározására. Receptoraffinitásukat a budesonidhoz (/22R/S/-16 <jl7_a -butilidén-dioxi-11/},-21dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion), egy nagyon aktív glükokortikoidhoz viszonyítjuk, amelynek helyi és szisztematikus hatásai között kedvező az arány (Thalen and Brattsand, Arzneim. - Forsch. 29, 1687-90/1979/).

Egy- két hónapos korú hím Sprague-Dawley patkányokat használunk a vizsgálathoz. A thymüst eltávolítjuk, és jéghideg sóoldatba rakjuk. A szövetet Potter Elvehjem homogenizátorban 20 mmól, 7,4 pH-jú triszt, 10 (súly/térf/%/glicerint, 1 mmól EDTAt, 20 mmól nátrium-molibdenátot, 10 mmól merkapto-etanolt tartalmazó puffer 10 ml-ében homogenizáljuk. A homogenizátumot 15 percig 20000 g-nél centrifugáljuk. A 20000 g felülúszó 230 °l-cs adagjait t^°C-on körülbelül 24 óra hosszat inkubáljuk 100 ^υ1 fenil-metil-szulfonil-fluoriddal (ésiteráz-inhibitor, végső koncentráció, 0,5 mmól) 20 °1 jelzetlen kompetitorral és 50 ől triciummal jelzett dexametazonnal (végső koncentráció 3 mmól). A kötött és szabad szteroidot az elegynek 60 °1 2,5 /súly/térf/ 1% csontszenet és 0,25 /súly/térf/% dextrán T70 szuszpenziót, 1 mmól EDTA-t és 20 mmól nátrium-molibdenátot tartalmazó 20 mmólos 7,4 pH-jú trisz-pufferban 0°C-on 10 percig tartó inkubálásával választjuk szét. Ezt követően 500 g-nál 10 percig centrifugálunk, és 230 °1 felülúszót 10 ml Insta-Gelben Packard szcintillációs spektrofotométerrel mérünk. A felülúszókat a következőkkel inkubáljuk. a) csak tricum-jelzett dexamctazonnal, b) tricium-jelzett dexamctazonnal és 1000-szeres felöslegű jelzetlen dexametazonnal és c) tricium-jelzett dexamelazonnal és 0,03-300-szoros „fcleslegű” kompetitorral. A nemspecifikus kötést akkor határozzuk

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű androsztadién17/3 karbonsav-észterek Xi jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy brómatom,

X₂ jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy brómatom,

Rí jelentése hidrogénatom, vagy 14 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,

R₃ jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, anol

R₄ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy fenilcsoport

R₅ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R₆ jelentése hidrogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 2-5 szénatomos aikenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, furil-metil-, fenil- vagy benzilcsoport. azzal a megszorítással, hogy ha Rj vagy R₂ jelentése hidrogénatom, akkor a másik alkilcsoport — előállítására epimerkeverékek vagy tiszta alakjában azzal jellemezve, hogy egy (la), (lb) vagy (Ic) általános képletű vegyületet - amely képletekben Rj, R₂, Xi és X₂ jelentése az előbb megadottakkal azonos vagy ezek valamilyen sóját egy (XVI) vagy (XVII) általános képletű vegyülettel -141

196.830 amely képletekben

R₄. R₅ és R_b jelentése az előbb megadottakkal azonos, cs 5

L jelentése rcakcióképcs csoport, előnyösen halogénatom reagáltatunk, majd egy így kapott epiinerkeveréket kívánt esetben sztereoizomer-komponensekre rezolválunk.
2 Az l. igénypont szerinti eljárás 6 <?9 adifluor-l l β -hidroxi-16 a, l7a-(/l-inetil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-l7 β -karbonsav-/l-/etoxikarboniloxi/-etil )-észter,

9 a.fluor-llp -hidroxi-16 a, 17 a-(|l-metil-etilidién/-bisz-/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-17 β -karbon- -jg sav-( l-/iz.opropoxi-karboniloxi/-etil)-észter,

6 a, 9 a-difluor-11 β -hidroxi-16 a, 1 la-(/1 -metiletilidcn/-bisz/oxi/)-androszta-l ,4-dién-3-on-l7 β -karbonsav^ 1 -/propoxi-karboniloxi/-etil)-észtcr,

6a. 9 adifluor-lj? -hidroxi-16 a, 17Ο·(/1-metil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l ,4-dién-3-on-17(3 -kar- 2C bonsav-//l-izopropoxi-karboniloxi/-etil)-ész.ter, /80 R/-9 a -fluor-110 -hidroxi-16 a, 17a-/propil-metiléndioxi/-androszta-l ,4-dién-3-on-l 7 β -karbonsav-/ 1 -aeetoxi-etil/-észter, /22R/-9 a -fluor-11 ö-hidroxi-16 a , 17 a-/propil-metiléndioxi/-androszta-1,4-dién-3-on-17 β -karbonsav-/l-/etoxi-karboni!oxi-etil)-észter.

/20 R/-9 a -fluor-11 β -hidroxi-16a, 17 a -/propilmetiléndioxi/-androszta-l,4-dién-3-on-l7 β -karbonsav-/ 1 -/izopropoxi-karboniloxi/-c til j-észter, /20 R/-6 q. 9 a-difluor-11 β -hidroxi-16 a, l7a-/propil-metilén-dioxi/-androszta-l ,4-dién-3-on-I7/? -karbonsav (1 -/e toxi-kar bon iloxi/-c t ilj-észte r előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kündulási anyagokat használunk.
3. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket amely képletben

Xj, X₂, R,, R₂ és Rj az I. igénypontban megadottakkal azonos jelen tésűek tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemez v e, hogy az 1 2. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű hatóanyago(ka)t a gyógyszerkészítmények készítésénél általánosan használt hígító, töltő, ízesítő és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva gyógyszerré készítjük.