JP3292928B2 - 新規なプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセタール−２１−エステル、その製法および抗炎症用医薬組成物 - Google Patents
新規なプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセタール−２１−エステル、その製法および抗炎症用医薬組成物Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、薬理学的に活性な
化合物およびその化合物を製造する方法およびその化合
物の中間体を提供することを目的とするものである。本
発明は、また、同化合物の医薬用途および同化合物を含
有する抗炎症用医薬組成物に関するものである。
化合物およびその化合物を製造する方法およびその化合
物の中間体を提供することを目的とするものである。本
発明は、また、同化合物の医薬用途および同化合物を含
有する抗炎症用医薬組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術並びに発明が解決しようとする課題】Kend
allおよびReichatenが、リウマチ様関節炎の治療におけ
るコルチゾンの効能を発見して以来（KendallおよびRei
chatenは、これによりノーベル賞を受賞した）、グルコ
コルチコイド作用の原因となる基本構造および、さらに
その代謝および作用の機構を決定するために、多くの努
力がなされている。このとき以来、最初の生成物の活性
力価を改善した多数の種々な物質が合成されている。コ
ルチコステロイドの臨床効能は、コルチコステロイドの
単離、同定および合成に帰着する。コルチコステロイド
の基本構造を修飾することにより、広い範囲の種々な合
成同族体が可能となり、より大なる効能および治療効果
対全身副作用比をさらに改良することについての研究が
すすめられている。毒性作用は減少されていない、そし
て、この点については、コルチコステロイドは、明らか
な薬理学的作用を有する生成物ではあるが、種々な組織
中において強い蓄積力を有し、それが突然の大事に至る
まで見落されたままでいるということが指摘されなけれ
ばならない。
allおよびReichatenが、リウマチ様関節炎の治療におけ
るコルチゾンの効能を発見して以来（KendallおよびRei
chatenは、これによりノーベル賞を受賞した）、グルコ
コルチコイド作用の原因となる基本構造および、さらに
その代謝および作用の機構を決定するために、多くの努
力がなされている。このとき以来、最初の生成物の活性
力価を改善した多数の種々な物質が合成されている。コ
ルチコステロイドの臨床効能は、コルチコステロイドの
単離、同定および合成に帰着する。コルチコステロイド
の基本構造を修飾することにより、広い範囲の種々な合
成同族体が可能となり、より大なる効能および治療効果
対全身副作用比をさらに改良することについての研究が
すすめられている。毒性作用は減少されていない、そし
て、この点については、コルチコステロイドは、明らか
な薬理学的作用を有する生成物ではあるが、種々な組織
中において強い蓄積力を有し、それが突然の大事に至る
まで見落されたままでいるということが指摘されなけれ
ばならない。
【０００３】研究されたすべての生成物において、治療
作用と蛋白質および炭水化物代謝に対する作用とが同時
に認められ、要望されている作用と副作用とが同じタイ
プのレセプターにより仲介されるということ、およびこ
れらのレセプターがすべてのコルチコステロイドに対し
て同じであるということが認められている。分子構造を
変化させることにより、バイオフェーズ（biophase）に
おける吸収、蛋白質結合、代謝、排泄、生体利用効率お
よび固有の作用のような種々のコルチコステロイドの生
物学活性を変化させることができる。喘息を治療するた
めの５０種の全身性コルチコステロイドの導入は、副作
用の出現により暗い影を落すという画期的な出来事に遭
遇した。この事実は、吸入によりコルチコステロイドを
使用することの原因となった。その理由は、症状の抑制
に必要な薬剤の量を減少させ、それによって副作用を減
少させることができるという考えによるものである。エ
アゾール形態で開発されたはじめのコルチコステロイド
製剤は、多様な効能および全身副作用を伴うものであっ
た。活性度の高い誘導体の出現により、低い全身作用と
高い相対的活性とを具備する局所製剤の製造が可能とな
った。この作用については２つの理由がある。すなわ
ち、１）この物は局所的に吸収され得るけれども、これ
らは急速に代謝されてより低い活性形態となる。２）推
挙される投与量は、全身作用を生じない投与量であり、
使用した治療範囲内において視床下部−下垂体−副腎軸
を抑制しない。
作用と蛋白質および炭水化物代謝に対する作用とが同時
に認められ、要望されている作用と副作用とが同じタイ
プのレセプターにより仲介されるということ、およびこ
れらのレセプターがすべてのコルチコステロイドに対し
て同じであるということが認められている。分子構造を
変化させることにより、バイオフェーズ（biophase）に
おける吸収、蛋白質結合、代謝、排泄、生体利用効率お
よび固有の作用のような種々のコルチコステロイドの生
物学活性を変化させることができる。喘息を治療するた
めの５０種の全身性コルチコステロイドの導入は、副作
用の出現により暗い影を落すという画期的な出来事に遭
遇した。この事実は、吸入によりコルチコステロイドを
使用することの原因となった。その理由は、症状の抑制
に必要な薬剤の量を減少させ、それによって副作用を減
少させることができるという考えによるものである。エ
アゾール形態で開発されたはじめのコルチコステロイド
製剤は、多様な効能および全身副作用を伴うものであっ
た。活性度の高い誘導体の出現により、低い全身作用と
高い相対的活性とを具備する局所製剤の製造が可能とな
った。この作用については２つの理由がある。すなわ
ち、１）この物は局所的に吸収され得るけれども、これ
らは急速に代謝されてより低い活性形態となる。２）推
挙される投与量は、全身作用を生じない投与量であり、
使用した治療範囲内において視床下部−下垂体−副腎軸
を抑制しない。
【０００４】著しくポジティブな効果を示すエアゾール
形態で使用されるコルチコステロイドは、ベクロメタゾ
ン ジプロピオネート、ベタメタゾン バレレート、ブ
デソナイド、フルニソライドおよびトリアムシノロン
アセトナイドである。
形態で使用されるコルチコステロイドは、ベクロメタゾ
ン ジプロピオネート、ベタメタゾン バレレート、ブ
デソナイド、フルニソライドおよびトリアムシノロン
アセトナイドである。
【０００５】全身作用から局所作用を分離することを試
みようとする発想により、明白な局所作用を有しそして
殆んど全身作用を有していない一連のコルチコステロイ
ド誘導体の研究がすすめられた。この一連の研究の目標
は、決定的に次の因子により影響される。 (a) バイオフェーズ（肺または皮膚表面レセプター）に
おける濃度が高いこと (b) 局所吸収がほとんどないこと (c) 胃腸吸収がほとんどないこと (d) 肝オキシダーゼおよび他の阻害酵素に対する感受性
が高いこと (e) 半減期が短いこと (f) 内在性または全身活性が低いこと
みようとする発想により、明白な局所作用を有しそして
殆んど全身作用を有していない一連のコルチコステロイ
ド誘導体の研究がすすめられた。この一連の研究の目標
は、決定的に次の因子により影響される。 (a) バイオフェーズ（肺または皮膚表面レセプター）に
おける濃度が高いこと (b) 局所吸収がほとんどないこと (c) 胃腸吸収がほとんどないこと (d) 肝オキシダーゼおよび他の阻害酵素に対する感受性
が高いこと (e) 半減期が短いこと (f) 内在性または全身活性が低いこと
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、コルチ
コステロイドの欠点にもかかわらず、この治療剤が大き
な将来性をもちつづけるという理解において、上述した
因子をかね備えて理想的な局所コルチコステロイドを与
える薬剤にできる限り近づけようとするものである。強
力な局所的な薬理学的活性を有しそして全身作用がない
かまた最小であるコルチコステロイド誘導体を見出そう
とする試みがなされた。
コステロイドの欠点にもかかわらず、この治療剤が大き
な将来性をもちつづけるという理解において、上述した
因子をかね備えて理想的な局所コルチコステロイドを与
える薬剤にできる限り近づけようとするものである。強
力な局所的な薬理学的活性を有しそして全身作用がない
かまた最小であるコルチコステロイド誘導体を見出そう
とする試みがなされた。
【０００７】コルチコステロイドの１６，１７−アセタ
ールの合成においては、Ｃ−２２における新しい不斉中
心の形成に関してエピマーの混合物が得られる。この２
つのエピマーの分離は、カラムクロマトグラフィー（Ｌ
Ｃ）または分取ＨＰＬＣ技術によって行われる。しかし
ながら、これらの技術は、それぞれの単位プロセスにお
いて処理できる生成物の量が制限されるために、工業的
に適用することは困難である。本明細書に示された方法
においては、前記のエピマーの１つ（２２Ｓ）（最も活
性の大きいエピマー）は、Ｃ−１６、Ｃ−１７およびＣ
−２１のヒドロキシル基に形成されたエステルからの加
水分解−ケタール化法によって得られる。この場合、該
方法においては、Ｃ−２１におけるエステルは加水分解
をうけない。触媒を選択することによって、（２２Ｒ、
Ｓ）−エピマーの混合物の合成または（２２Ｓ）−エピ
マーの選択的合成を選択することが可能である。この型
の方法は、文献に記載されていない。
ールの合成においては、Ｃ−２２における新しい不斉中
心の形成に関してエピマーの混合物が得られる。この２
つのエピマーの分離は、カラムクロマトグラフィー（Ｌ
Ｃ）または分取ＨＰＬＣ技術によって行われる。しかし
ながら、これらの技術は、それぞれの単位プロセスにお
いて処理できる生成物の量が制限されるために、工業的
に適用することは困難である。本明細書に示された方法
においては、前記のエピマーの１つ（２２Ｓ）（最も活
性の大きいエピマー）は、Ｃ−１６、Ｃ−１７およびＣ
−２１のヒドロキシル基に形成されたエステルからの加
水分解−ケタール化法によって得られる。この場合、該
方法においては、Ｃ−２１におけるエステルは加水分解
をうけない。触媒を選択することによって、（２２Ｒ、
Ｓ）−エピマーの混合物の合成または（２２Ｓ）−エピ
マーの選択的合成を選択することが可能である。この型
の方法は、文献に記載されていない。
【０００８】ヨーロッパ特許出願公開第０１６４６３６
号公報は、水性媒質中でアルデヒドおよび弗化水素酸ま
たは塩酸の存在下において、アセトナイドをアセタール
に変換することによるアセトナイドからのトランスケタ
ール化方法を提供している。基本的に、弗化水素酸を一
般に０〜−３０℃の範囲の温度で使用して、形成された
アセタールのエピマーを得る。一方のエピマーへの選択
性または他方のエピマーへの選択性を記載した文献は見
出されない。本発明の目的である方法は、Ｃ−２１にお
ける望ましい基を保持しながら、容易に得られる前もっ
て選択されたトリエステルからアセタールの（２２Ｓ）
−エピマーまたは（２２Ｒ、Ｓ）−エピマーの混合物を
得ることを可能にする。この方法は、無水の有機溶剤中
の乾燥ＨＣｌの溶液を使用して、室温で遂行される。Ｒ
−エピマーの製造は、（２２Ｒ、Ｓ）−混合物を出発原
料として、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより行わ
れる。導入されたアシル基の立体障害と特異的な触媒
は、（２２Ｒ）−エピマーの形成を困難にする。選択さ
れた触媒が非常に活性である場合は、異性体の混合物が
得られる。前記の障害特性は、反応時間の増大を伴うけ
れども、プロセスが行われる条件下において加水分解に
よる最終生成物の形成の低下、二次的な反応などの原因
とはならない。本発明の方法は、弗化水素を使用する場
合におけるような腐蝕性の高い危険な試薬を使用せず、
また極端な温度（０℃以下）も使用しない方法であっ
て、工業的レベルにおける製造に対して、より有用な方
法である。
号公報は、水性媒質中でアルデヒドおよび弗化水素酸ま
たは塩酸の存在下において、アセトナイドをアセタール
に変換することによるアセトナイドからのトランスケタ
ール化方法を提供している。基本的に、弗化水素酸を一
般に０〜−３０℃の範囲の温度で使用して、形成された
アセタールのエピマーを得る。一方のエピマーへの選択
性または他方のエピマーへの選択性を記載した文献は見
出されない。本発明の目的である方法は、Ｃ−２１にお
ける望ましい基を保持しながら、容易に得られる前もっ
て選択されたトリエステルからアセタールの（２２Ｓ）
−エピマーまたは（２２Ｒ、Ｓ）−エピマーの混合物を
得ることを可能にする。この方法は、無水の有機溶剤中
の乾燥ＨＣｌの溶液を使用して、室温で遂行される。Ｒ
−エピマーの製造は、（２２Ｒ、Ｓ）−混合物を出発原
料として、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより行わ
れる。導入されたアシル基の立体障害と特異的な触媒
は、（２２Ｒ）−エピマーの形成を困難にする。選択さ
れた触媒が非常に活性である場合は、異性体の混合物が
得られる。前記の障害特性は、反応時間の増大を伴うけ
れども、プロセスが行われる条件下において加水分解に
よる最終生成物の形成の低下、二次的な反応などの原因
とはならない。本発明の方法は、弗化水素を使用する場
合におけるような腐蝕性の高い危険な試薬を使用せず、
また極端な温度（０℃以下）も使用しない方法であっ
て、工業的レベルにおける製造に対して、より有用な方
法である。
【０００９】本発明による化合物は、下記の化学式
（Ｉ）によって特徴づけられる。
（Ｉ）によって特徴づけられる。
【化４】
【００１０】これらの化合物のそれぞれは、２種のジア
ステレオマーの形態で存在することができる。これらの
ジアステレオマーは、Ｃ−２２（不斉炭素）に由来し、
Ｓ−エピマーおよびＲ−エピマーと称される。
ステレオマーの形態で存在することができる。これらの
ジアステレオマーは、Ｃ−２２（不斉炭素）に由来し、
Ｓ−エピマーおよびＲ−エピマーと称される。
【００１１】本発明の化合物は、Ｃ−１６、Ｃ−１７お
よびＣ−２１がトリエステル化された下記の一般式（I
I）で表される化合物から、好適な触媒を使用して、加
水分解およびケタール化により製造される。
よびＣ−２１がトリエステル化された下記の一般式（I
I）で表される化合物から、好適な触媒を使用して、加
水分解およびケタール化により製造される。
【００１２】
【化５】 （式中、Ｒはイソブチリル基である。）
【００１３】式（II）の中間体化合物は、塩基性媒質中
における適当な無水物のアシル化によって、式（II）の
相当するヒドロキシル誘導体から製造される。これらの
誘導体は、Ｃ−１６、Ｃ−１７およびＣ−２１の炭素上
にエステル化されたヒドロキシルを有する化合物に相当
する。Ｃ−１１の炭素上のヒドロキシルは、アシル化が
行われる条件下においてエステル化されない。ある無水
物を使用した場合にのみ、１％の程度の少量のアシル化
生成物が生成される。このものは、不純物として処理さ
れ、精製中に除去される。反応中に存在する無水物の量
を調節する場合は、Ｃ−１１のヒドロキシルに形成され
るエステルが微量生成する。すなわち、アシル化がＣ−
１１のヒドロキシル上で行われないかまたは上述したよ
うに可能な限り制限されるように、相当する無水物のモ
ル数は、コルチコステロイドのモル数の２５倍を超えて
はならない。反応温度は、もう一つの重要な因子であり
そしてＣ−２１、Ｃ−１６およびＣ−１７のヒドロキシ
ルのアシル化に対する理想的な条件は、１５〜４５℃の
範囲の温度である。この温度より高い温度においては、
より大なる割合のテトラアシル化生成物が得られる。
における適当な無水物のアシル化によって、式（II）の
相当するヒドロキシル誘導体から製造される。これらの
誘導体は、Ｃ−１６、Ｃ−１７およびＣ−２１の炭素上
にエステル化されたヒドロキシルを有する化合物に相当
する。Ｃ−１１の炭素上のヒドロキシルは、アシル化が
行われる条件下においてエステル化されない。ある無水
物を使用した場合にのみ、１％の程度の少量のアシル化
生成物が生成される。このものは、不純物として処理さ
れ、精製中に除去される。反応中に存在する無水物の量
を調節する場合は、Ｃ−１１のヒドロキシルに形成され
るエステルが微量生成する。すなわち、アシル化がＣ−
１１のヒドロキシル上で行われないかまたは上述したよ
うに可能な限り制限されるように、相当する無水物のモ
ル数は、コルチコステロイドのモル数の２５倍を超えて
はならない。反応温度は、もう一つの重要な因子であり
そしてＣ−２１、Ｃ−１６およびＣ−１７のヒドロキシ
ルのアシル化に対する理想的な条件は、１５〜４５℃の
範囲の温度である。この温度より高い温度においては、
より大なる割合のテトラアシル化生成物が得られる。
【００１４】反応時間は、４時間を超えてはならず、そ
して使用されるコルチコステロイドおよび無水物の大部
分に対する適当な時間は１．５〜２時間である。ピリジ
ン、ジオキサンまたはＤＭＳＯが、より大なる溶解度を
得るのに、他の可能な溶剤以上に好ましく、特にピリジ
ンが、その固有の塩基性のためにもっとも適している。
酸性にし、そして水と不混和性の有機溶剤で抽出したら
すぐに、反応混合物を濃縮し、洗滌しそして再結晶して
Ｃ−１６、Ｃ−１７およびＣ−２１のヒドロキシルにお
いてアシル化された相当する化合物を得る。使用した洗
滌および再結晶法による精製によって、９５％より大な
る純度が得られる。このものは、本発明の対象であるプ
ロセスによって、アセタールを形成させる方法における
中間体生成物として使用するのに有用である。
して使用されるコルチコステロイドおよび無水物の大部
分に対する適当な時間は１．５〜２時間である。ピリジ
ン、ジオキサンまたはＤＭＳＯが、より大なる溶解度を
得るのに、他の可能な溶剤以上に好ましく、特にピリジ
ンが、その固有の塩基性のためにもっとも適している。
酸性にし、そして水と不混和性の有機溶剤で抽出したら
すぐに、反応混合物を濃縮し、洗滌しそして再結晶して
Ｃ−１６、Ｃ−１７およびＣ−２１のヒドロキシルにお
いてアシル化された相当する化合物を得る。使用した洗
滌および再結晶法による精製によって、９５％より大な
る純度が得られる。このものは、本発明の対象であるプ
ロセスによって、アセタールを形成させる方法における
中間体生成物として使用するのに有用である。
【００１５】本発明の化合物は、無水の媒体中における
反応のベヒクルとして使用される溶剤に溶解した塩酸お
よび特異的触媒を使用して、Ｃ−１６およびＣ−１７に
おけるエステルを加水分解し、シクロヘキシルアルデヒ
ドの存在下にＳ−エピマーまたはＲ−およびＳ−エピマ
ーの混合物へのケタール化反応を行うことにより得られ
る。
反応のベヒクルとして使用される溶剤に溶解した塩酸お
よび特異的触媒を使用して、Ｃ−１６およびＣ−１７に
おけるエステルを加水分解し、シクロヘキシルアルデヒ
ドの存在下にＳ−エピマーまたはＲ−およびＳ−エピマ
ーの混合物へのケタール化反応を行うことにより得られ
る。
【００１６】一般に使用される溶剤は、すべて無水のジ
オキサン、塩化メチレンおよびクロロホルムである。し
かしながら、ジオキサンが、この型の反応に対してもっ
とも広く使用される。触媒の選択は、得られる混合物中
のエピマーの割合に関係を有する。おだやかな触媒は反
応を単一のエピマーの生成に導くけれども、より活性な
触媒は約１／１の比の異性体の混合物を与える。溶剤の
選択により僅かにこの割合が変化する。得ることが望ま
れるエピマー比特性に従って、使用した触媒がｐ−トル
エンスルホン酸である場合は、９８〜９９％の収率で主
生成物としてＳ−エピマーが得られ、そして使用した触
媒が氷酢酸中の過塩素酸の７０％溶液である場合は、４
０／６０の比のＲ−エピマーおよびＳ−エピマーの混合
物が非分離の状態で得られる。
オキサン、塩化メチレンおよびクロロホルムである。し
かしながら、ジオキサンが、この型の反応に対してもっ
とも広く使用される。触媒の選択は、得られる混合物中
のエピマーの割合に関係を有する。おだやかな触媒は反
応を単一のエピマーの生成に導くけれども、より活性な
触媒は約１／１の比の異性体の混合物を与える。溶剤の
選択により僅かにこの割合が変化する。得ることが望ま
れるエピマー比特性に従って、使用した触媒がｐ−トル
エンスルホン酸である場合は、９８〜９９％の収率で主
生成物としてＳ−エピマーが得られ、そして使用した触
媒が氷酢酸中の過塩素酸の７０％溶液である場合は、４
０／６０の比のＲ−エピマーおよびＳ−エピマーの混合
物が非分離の状態で得られる。
【００１７】反応を触媒なしに実施する場合は、反応時
間が非常に長くなり、それ故に、反応をこれらの条件下
で実施することは実用的でない。さらに、多量の不純物
が得られる。この場合、Ｒ−エピマーに比較してより大
きな割合で存在する異性体の１種であるＳ−エピマーが
得られる。下記の反応式で表される本発明の反応は、塩
酸の存在下にＣ−１６およびＣ−１７のエステルを加水
分解し、その後これらの位置においてシクロヘキシルア
ルデヒドと反応させて相当するアセタールを形成させる
ことによって行われる。それ故に、Ｃ−２１において形
成されたエステルは上述した条件下で加水分解されない
ので、トリエステルを選択してＣ−２１におけるイソブ
チリル基を保持させるようにして、選択的加水分解を行
う。
間が非常に長くなり、それ故に、反応をこれらの条件下
で実施することは実用的でない。さらに、多量の不純物
が得られる。この場合、Ｒ−エピマーに比較してより大
きな割合で存在する異性体の１種であるＳ−エピマーが
得られる。下記の反応式で表される本発明の反応は、塩
酸の存在下にＣ−１６およびＣ−１７のエステルを加水
分解し、その後これらの位置においてシクロヘキシルア
ルデヒドと反応させて相当するアセタールを形成させる
ことによって行われる。それ故に、Ｃ−２１において形
成されたエステルは上述した条件下で加水分解されない
ので、トリエステルを選択してＣ−２１におけるイソブ
チリル基を保持させるようにして、選択的加水分解を行
う。
【００１８】
【化６】 （式中、Ｒはイソブチリル基である。）
【００１９】反応は室温（１０−２０℃）で行われ、使
用されるトリエステルの溶解性がそれを可能にする。２
５℃以上の温度は、二次的な反応を起し、そしてＣ−２
１の部分的脱アシル化を活性化する。反応時間は１００
〜２００時間の間にあり、エピマーまたはエピマーの混
合物の最も高い形成と発生する二次的反応との間の平衡
に達することが必要である。過剰の酸を中和したらすぐ
に、粗生成物を塩化メチレンで抽出し、そして有機相を
分離し、それから真空下で濃縮する。生成物は、エチル
エーテル／石油エーテルから結晶化し、そして最後に固
定相としてＬＨ−２０またはＬＨ−６０（セファデック
ス）を使用し、移動相として有機溶剤の混合物、例えば
ヘプタン／エタノールまたは有機溶剤と水との混合物
（これらの割合は、ヘプタン／エタノールに対しては９
０／１０〜９８／２そしてエタノール／水に対しては７
０／３０の間の範囲にある）を使用して、クロマトグラ
フィーカラム中で処理することにより精製される。ま
た、メタノール、エタノール、アセトン、ジオキサン、
酢酸エチル、水などのような溶剤による洗滌または再沈
澱からなる精製操作がある。これらの溶剤を一度にまた
は適当な割合のジオキサン／水またはエタノール／アセ
トン／水のような二成分混合物または三成分混合物とし
て使用することによって、９９．５−９９．９％の範囲
の精製を達成することができる。すなわち、本発明の場
合においては、エチルアルコール／アセトン／水の三成
分混合物を使用し、有機溶剤中の生成物の溶解および非
常に特定の非常にはげしい攪拌条件および非常に緩慢な
添加時間の下に、相当する割合の水の添加による次の沈
澱によって精製方法を遂行し、８５−９０％の出発点か
ら９９．９９％の純度の精製を行うことができる。
用されるトリエステルの溶解性がそれを可能にする。２
５℃以上の温度は、二次的な反応を起し、そしてＣ−２
１の部分的脱アシル化を活性化する。反応時間は１００
〜２００時間の間にあり、エピマーまたはエピマーの混
合物の最も高い形成と発生する二次的反応との間の平衡
に達することが必要である。過剰の酸を中和したらすぐ
に、粗生成物を塩化メチレンで抽出し、そして有機相を
分離し、それから真空下で濃縮する。生成物は、エチル
エーテル／石油エーテルから結晶化し、そして最後に固
定相としてＬＨ−２０またはＬＨ−６０（セファデック
ス）を使用し、移動相として有機溶剤の混合物、例えば
ヘプタン／エタノールまたは有機溶剤と水との混合物
（これらの割合は、ヘプタン／エタノールに対しては９
０／１０〜９８／２そしてエタノール／水に対しては７
０／３０の間の範囲にある）を使用して、クロマトグラ
フィーカラム中で処理することにより精製される。ま
た、メタノール、エタノール、アセトン、ジオキサン、
酢酸エチル、水などのような溶剤による洗滌または再沈
澱からなる精製操作がある。これらの溶剤を一度にまた
は適当な割合のジオキサン／水またはエタノール／アセ
トン／水のような二成分混合物または三成分混合物とし
て使用することによって、９９．５−９９．９％の範囲
の精製を達成することができる。すなわち、本発明の場
合においては、エチルアルコール／アセトン／水の三成
分混合物を使用し、有機溶剤中の生成物の溶解および非
常に特定の非常にはげしい攪拌条件および非常に緩慢な
添加時間の下に、相当する割合の水の添加による次の沈
澱によって精製方法を遂行し、８５−９０％の出発点か
ら９９．９９％の純度の精製を行うことができる。
【００２０】カラムクロマトグラフィーによる精製は、
工業的製造においては適当でない。この種の操作におい
ては、この種の化合物の製法を非常に完全なものにする
精密な工業的精製がある。適用部位によってならびに活
性成分の最適の利用性を達成する目的で、本発明の化合
物の局所投与に対して種々の製剤が製造される。経皮製
剤に対する最適の利用性は、グリコール単独または水と
組み合わされたグリコールをベースとした溶剤系（プロ
ピレングリコールおよび１，３−ブタンジオール）を使
用して達成される。また、可溶化剤のような表面活性剤
の助けによってステロイドを親油性相中に完全にまたは
部分的に溶解することができる。経皮組成物は、軟膏、
油−水クリーム、水−油クリームまたはローションの形
態で使用される。活性物質は、溶液、連続分散相または
微小固体として医薬組成物中に存在させることができ
る。エアゾール系は、それぞれの与えられる投与量が活
性ステロイド１０−１０００μｇ（好ましくは２０〜２
５０μｇ）を含有するような方法で製造される。もっと
も活性なステロイドは、上記投与量の下限の部分におい
て投与される。微粒化したステロイドは、実質的に５μ
ｍより小さい粒子でなければならない。加圧エアゾール
においては、物質は、ソルビタン トリオレエート、オ
レイン酸、レシチンまたはスルホコハク酸ジオクチルの
ナトリウム塩のような分散剤の助けによりプロペラント
ガス混合物中に懸濁される。
工業的製造においては適当でない。この種の操作におい
ては、この種の化合物の製法を非常に完全なものにする
精密な工業的精製がある。適用部位によってならびに活
性成分の最適の利用性を達成する目的で、本発明の化合
物の局所投与に対して種々の製剤が製造される。経皮製
剤に対する最適の利用性は、グリコール単独または水と
組み合わされたグリコールをベースとした溶剤系（プロ
ピレングリコールおよび１，３−ブタンジオール）を使
用して達成される。また、可溶化剤のような表面活性剤
の助けによってステロイドを親油性相中に完全にまたは
部分的に溶解することができる。経皮組成物は、軟膏、
油−水クリーム、水−油クリームまたはローションの形
態で使用される。活性物質は、溶液、連続分散相または
微小固体として医薬組成物中に存在させることができ
る。エアゾール系は、それぞれの与えられる投与量が活
性ステロイド１０−１０００μｇ（好ましくは２０〜２
５０μｇ）を含有するような方法で製造される。もっと
も活性なステロイドは、上記投与量の下限の部分におい
て投与される。微粒化したステロイドは、実質的に５μ
ｍより小さい粒子でなければならない。加圧エアゾール
においては、物質は、ソルビタン トリオレエート、オ
レイン酸、レシチンまたはスルホコハク酸ジオクチルの
ナトリウム塩のような分散剤の助けによりプロペラント
ガス混合物中に懸濁される。
【００２１】
【実施例】本発明をさらに次の実施例により説明する
が、これらの実施例に限定されるものではない。相当す
る生成物の分子量は質量分析により確認し、融点（補正
しない）は Buchi装置で測定した。ＨＰＬＣ分析は次の
条件下で行った。 装 置：Hewlett-Packard 1084 A デテクター：ＵＶＤ（２４３ｎｍ vx. ４３０ｎｍ） カ ラ ム：２００×４．６ｍｍ固 定 相：リクロソルブ Ｃ１８（５μｍ） 移 動 相：エタノール：水（１分当り０．５ｍｌ） 温 度：３５℃溶 出 ：２ｍｇ／ｍｌのエタノール溶液５μｌ
が、これらの実施例に限定されるものではない。相当す
る生成物の分子量は質量分析により確認し、融点（補正
しない）は Buchi装置で測定した。ＨＰＬＣ分析は次の
条件下で行った。 装 置：Hewlett-Packard 1084 A デテクター：ＵＶＤ（２４３ｎｍ vx. ４３０ｎｍ） カ ラ ム：２００×４．６ｍｍ固 定 相：リクロソルブ Ｃ１８（５μｍ） 移 動 相：エタノール：水（１分当り０．５ｍｌ） 温 度：３５℃溶 出 ：２ｍｇ／ｍｌのエタノール溶液５μｌ
【００２２】 Ｃ−１６、Ｃ１７およびＣ−２１におけるトリアシル化
誘導体の合成 例１ １６，１７，２１−トリス−（２−メチル−１−オキソ
−プロポキシ）−１１−ヒドロキシ（１１β、１６α）
−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの製造 ピリジン３０ｍｌおよび無水イソ酪酸２１．６ｇ（０．
１３モルに相当）を機械的攪拌器を具備した５００ｍｌ
の反応器に入れる。はげしく攪拌しながら、１１，１
６，１７，２１−テトラヒドロキシ（１１β、１６α）
−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１０ｇ
（０．０２６モル）を、室温で少量づつ徐々に加える。
コルチコステロイドの添加時間は、約２５〜３０分に相
当する。上記コルチコステロイドが室温で溶解すると、
Ｃ−２１、Ｃ−１６およびＣ−１７のヒドロキシルのエ
ステル化が完了するまで、攪拌を１．５〜２時間の範囲
の時間つづける。反応の完了後、ＨＣｌの１０％水溶液
１５０ｍｌを加え、反応混合物の攪拌を３０分つづけ、
その後該混合物を塩化メチレン８８ｍｌで３回処理して
トリエステルを抽出する。次に有機相を毎回水１００ｍ
ｌを使用して３回洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で
１２時間乾燥し、次に回転蒸発器中で真空濃縮して粗製
の生成物を得る。これを、エチルエーテル５０ｍｌおよ
び石油エーテル（４０／６０フラクション）２００ｍｌ
で処理する。得られた沈澱物の攪拌を１時間つづけ、最
後に生成物を濾過し、４：１の石油エーテル（４０／６
０）／エチルエーテルで再結晶して、１３．３ｇの収量
および９７．５〜９８％の純度で生成物を得る。 ＴＬＣ：トルエン／酢酸エチル（３０／４０）、Ｒｆ＝
０．６１、 ＩＲ（エステル）：１７２０ｃｍ -1 ，１２７０ｃｍ -1 、 ＮＭＲ［CH 3 -C(エステル)］： δ(ppm)；1.17(ｄ)−1.
00(ｄ)−0.98(ｄ) 。
誘導体の合成 例１ １６，１７，２１−トリス−（２−メチル−１−オキソ
−プロポキシ）−１１−ヒドロキシ（１１β、１６α）
−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの製造 ピリジン３０ｍｌおよび無水イソ酪酸２１．６ｇ（０．
１３モルに相当）を機械的攪拌器を具備した５００ｍｌ
の反応器に入れる。はげしく攪拌しながら、１１，１
６，１７，２１−テトラヒドロキシ（１１β、１６α）
−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１０ｇ
（０．０２６モル）を、室温で少量づつ徐々に加える。
コルチコステロイドの添加時間は、約２５〜３０分に相
当する。上記コルチコステロイドが室温で溶解すると、
Ｃ−２１、Ｃ−１６およびＣ−１７のヒドロキシルのエ
ステル化が完了するまで、攪拌を１．５〜２時間の範囲
の時間つづける。反応の完了後、ＨＣｌの１０％水溶液
１５０ｍｌを加え、反応混合物の攪拌を３０分つづけ、
その後該混合物を塩化メチレン８８ｍｌで３回処理して
トリエステルを抽出する。次に有機相を毎回水１００ｍ
ｌを使用して３回洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で
１２時間乾燥し、次に回転蒸発器中で真空濃縮して粗製
の生成物を得る。これを、エチルエーテル５０ｍｌおよ
び石油エーテル（４０／６０フラクション）２００ｍｌ
で処理する。得られた沈澱物の攪拌を１時間つづけ、最
後に生成物を濾過し、４：１の石油エーテル（４０／６
０）／エチルエーテルで再結晶して、１３．３ｇの収量
および９７．５〜９８％の純度で生成物を得る。 ＴＬＣ：トルエン／酢酸エチル（３０／４０）、Ｒｆ＝
０．６１、 ＩＲ（エステル）：１７２０ｃｍ -1 ，１２７０ｃｍ -1 、 ＮＭＲ［CH 3 -C(エステル)］： δ(ppm)；1.17(ｄ)−1.
00(ｄ)−0.98(ｄ) 。
【００２３】 （２２Ｒ、Ｓ）−および（２２Ｓ）−誘導体の形成例２ （２２Ｒ，Ｓ）−１６，１７［（シクロヘキシルメチリ
デン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−
（２−メチル−１−オキソ−プロポキシ−（１１β、１
６α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
の合成 無水のジオキサン５５ｍｌを機械的攪拌器および添加漏
斗を具備した５００ｍｌの反応器に入れ、１６，１７，
２１−トリス−（２−メチル−１−オキソ−プロポキ
シ）−１１−ヒドロキシ−（１１β、１６α）−プレグ
ナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン８ｇ（０．０１
４モル）およびシクロヘキサンアルデヒド４．３ｇ
（０．０３８モル）をそれに溶解し、次に混合物を３０
分攪拌し、１３％のＨＣｌガスを含有するジオキサン−
ＨＣｌ ４５ｍｌを徐々に加え、最後に氷酢酸中の７０
％過塩素酸１ｍｌを滴加し（赤色となる）、攪拌下で１
９０時間保持して、それから４０℃で１２時間加熱す
る。反応生成物の一部を使用して、試料を以下に記載す
る条件下でＨＰＬＣにより分析することにより、反応が
完了しているか否かを検査することができる。
デン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−
（２−メチル−１−オキソ−プロポキシ−（１１β、１
６α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
の合成 無水のジオキサン５５ｍｌを機械的攪拌器および添加漏
斗を具備した５００ｍｌの反応器に入れ、１６，１７，
２１−トリス−（２−メチル−１−オキソ−プロポキ
シ）−１１−ヒドロキシ−（１１β、１６α）−プレグ
ナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン８ｇ（０．０１
４モル）およびシクロヘキサンアルデヒド４．３ｇ
（０．０３８モル）をそれに溶解し、次に混合物を３０
分攪拌し、１３％のＨＣｌガスを含有するジオキサン−
ＨＣｌ ４５ｍｌを徐々に加え、最後に氷酢酸中の７０
％過塩素酸１ｍｌを滴加し（赤色となる）、攪拌下で１
９０時間保持して、それから４０℃で１２時間加熱す
る。反応生成物の一部を使用して、試料を以下に記載す
る条件下でＨＰＬＣにより分析することにより、反応が
完了しているか否かを検査することができる。
【００２４】トリエステルが反応混合物から消失すると
反応は終了したとみなす。塩化メチレン２００ｍｌを加
え、混合物を分液漏斗中で激しく攪拌しながら５％Ｋ2
ＣＯ3水溶液５００ｍｌで処理し、有機混合物を毎回水
８０ｍｌを使用して３回洗滌する。傾瀉分離後、有機相
を無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、次に回転蒸発器上で濃縮
乾固し、残った油を塩化メチレン２５ｍｌおよび石油エ
ーテル（４０／６０フラクション）１５０ｍｌで処理し
て、粗製生成物８．５２ｇを得る。この粗製生成物をエ
チルエーテル／石油エーテルから再結晶することによっ
て、またはセファデックスＬＨ−２０を固定相としエタ
ノールを含有しないクロロホロムを移動相としてカラム
を通過させることによって精製して、９８．５〜９９％
の純度および４５／５５％〜５０／５０％のエピマー割
合を有する（２２Ｒ，Ｓ）−１６，１７−［（シクロヘ
キシルメチリデン）−ビス（オキシ）］−１１−ヒドロ
キシ−２１−（２−メチル−１−オキソ−プロポキシ）
−（１１β、１６α）−プレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン８ｇを得る。
反応は終了したとみなす。塩化メチレン２００ｍｌを加
え、混合物を分液漏斗中で激しく攪拌しながら５％Ｋ2
ＣＯ3水溶液５００ｍｌで処理し、有機混合物を毎回水
８０ｍｌを使用して３回洗滌する。傾瀉分離後、有機相
を無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、次に回転蒸発器上で濃縮
乾固し、残った油を塩化メチレン２５ｍｌおよび石油エ
ーテル（４０／６０フラクション）１５０ｍｌで処理し
て、粗製生成物８．５２ｇを得る。この粗製生成物をエ
チルエーテル／石油エーテルから再結晶することによっ
て、またはセファデックスＬＨ−２０を固定相としエタ
ノールを含有しないクロロホロムを移動相としてカラム
を通過させることによって精製して、９８．５〜９９％
の純度および４５／５５％〜５０／５０％のエピマー割
合を有する（２２Ｒ，Ｓ）−１６，１７−［（シクロヘ
キシルメチリデン）−ビス（オキシ）］−１１−ヒドロ
キシ−２１−（２−メチル−１−オキソ−プロポキシ）
−（１１β、１６α）−プレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン８ｇを得る。
【００２５】このエピマーの混合物を７μｍのリクロソ
ルブ ＲＰ−１８カラム（２５０×１０ｍｍ）および移
動相としてエタノール／水を用いて分取ＨＰＬＣによっ
て分割し、９９％より大なる純度で実際に純粋な（２２
Ｒ）−エピマーおよび（２２Ｓ）−エピマーを得ること
ができる。また、（２２Ｒ，Ｓ）−混合物を含有する生
成物は、カラムクロマトグラフィーを使用することな
く、以下の例に記載する方法により精製することもでき
る。
ルブ ＲＰ−１８カラム（２５０×１０ｍｍ）および移
動相としてエタノール／水を用いて分取ＨＰＬＣによっ
て分割し、９９％より大なる純度で実際に純粋な（２２
Ｒ）−エピマーおよび（２２Ｓ）−エピマーを得ること
ができる。また、（２２Ｒ，Ｓ）−混合物を含有する生
成物は、カラムクロマトグラフィーを使用することな
く、以下の例に記載する方法により精製することもでき
る。
【００２６】例３ （２２Ｓ）−１６，１７−［（シクロヘキシルメチリデ
ン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２
−メチル−１−オキソ−プロポキシ）−（１１β、１６
α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの
合成 無水のジオキサン５５ｍｌを５００ｍｌの反応器に入
れ、１６，１７，２１−トリス−（２−メチル−１−オ
キシ−プロポキシ）−１１−ヒドロキシ−（１１β、１
６α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
８ｇ（０．０１４モル）およびシクロヘキサンアルデヒ
ド４．３ｇ（０．０３８モル）を溶解し、次にｐ−トル
エンスルホン酸１ｇおよびジオキサン−ＨＣｌ（１３％
のＨＣｌガスを含有）を３０分にわたり徐々に加える。
攪拌を２００時間つづけ、混合物を以下に示す条件下で
ＨＰＬＣにより分析することによって、反応の終了を評
価することができる。アセタールが形成されると、ＣＨ
2Ｃｌ2２００ｍｌを反応混合物に加え、５％Ｋ2ＣＯ3 水
溶液５００ｍｌで処理して酸性度を消滅させる。この
後、生成物を水８０ｍｌで３回洗滌し、溶液をＭｇＳＯ
4 上で乾燥し、次に回転蒸発器中で乾固する。得られた
油をＣＨ2Ｃｌ2２５ｍｌおよび石油エーテル（４０／６
０フラクション）５０ｍｌで処理する。集めた固体５．
３ｇを以下に記載する方法により精製する。
ン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２
−メチル−１−オキソ−プロポキシ）−（１１β、１６
α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの
合成 無水のジオキサン５５ｍｌを５００ｍｌの反応器に入
れ、１６，１７，２１−トリス−（２−メチル−１−オ
キシ−プロポキシ）−１１−ヒドロキシ−（１１β、１
６α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
８ｇ（０．０１４モル）およびシクロヘキサンアルデヒ
ド４．３ｇ（０．０３８モル）を溶解し、次にｐ−トル
エンスルホン酸１ｇおよびジオキサン−ＨＣｌ（１３％
のＨＣｌガスを含有）を３０分にわたり徐々に加える。
攪拌を２００時間つづけ、混合物を以下に示す条件下で
ＨＰＬＣにより分析することによって、反応の終了を評
価することができる。アセタールが形成されると、ＣＨ
2Ｃｌ2２００ｍｌを反応混合物に加え、５％Ｋ2ＣＯ3 水
溶液５００ｍｌで処理して酸性度を消滅させる。この
後、生成物を水８０ｍｌで３回洗滌し、溶液をＭｇＳＯ
4 上で乾燥し、次に回転蒸発器中で乾固する。得られた
油をＣＨ2Ｃｌ2２５ｍｌおよび石油エーテル（４０／６
０フラクション）５０ｍｌで処理する。集めた固体５．
３ｇを以下に記載する方法により精製する。
【００２７】粗製生成物５．２ｇをはげしい機械的攪拌
器および添加漏斗を具備した５００ｍｌのフラスコ中の
９６°のエタノール３００ｍｌおよびアセトン５０ｍｌ
に溶解する。添加を６時間以内に完了するようにして、
水８０ｍｌをはげしい攪拌下に徐々に滴加する。すべて
の水を添加すると、生成した沈澱物を２時間攪拌し、濾
過しそして水で洗滌し、次に生成物を４０℃のオーブン
中で乾燥して、９９％より大なる純度の（２２Ｓ）−１
６，１７［（シクロヘキシルメチリデン）−ビス（オキ
シ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−
オキソ−プロポキシ）−（１１β、１６α）−プレグナ
−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを４．５ｇ得る。
この方法は、小さな変更を行って、残りの化合物の精製
に適用できる。また、固定相としてセファデックスＬＨ
−２０および移動相としてエタノールを含有しないクロ
ロホルムを使用して、カラム精製を行うこともできる。
この精製において、Ｓ−エピマーの非常に純粋な第１の
フラクションと、ＲおよびＳの異性体の比がそれぞれ２
／９８％の範囲内にある第２のフラクションとが得られ
る。
器および添加漏斗を具備した５００ｍｌのフラスコ中の
９６°のエタノール３００ｍｌおよびアセトン５０ｍｌ
に溶解する。添加を６時間以内に完了するようにして、
水８０ｍｌをはげしい攪拌下に徐々に滴加する。すべて
の水を添加すると、生成した沈澱物を２時間攪拌し、濾
過しそして水で洗滌し、次に生成物を４０℃のオーブン
中で乾燥して、９９％より大なる純度の（２２Ｓ）−１
６，１７［（シクロヘキシルメチリデン）−ビス（オキ
シ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−
オキソ−プロポキシ）−（１１β、１６α）−プレグナ
−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを４．５ｇ得る。
この方法は、小さな変更を行って、残りの化合物の精製
に適用できる。また、固定相としてセファデックスＬＨ
−２０および移動相としてエタノールを含有しないクロ
ロホルムを使用して、カラム精製を行うこともできる。
この精製において、Ｓ−エピマーの非常に純粋な第１の
フラクションと、ＲおよびＳの異性体の比がそれぞれ２
／９８％の範囲内にある第２のフラクションとが得られ
る。
【００２８】本発明の化合物の分光特性を表１に示す。
【表１】
【００２９】医薬製剤の例 以下の例は、種々な局所投与形態に対して企図された処
方を説明するものであるが、本発明はこれらの例によっ
て何ら限定されるものではない。経皮製剤における活性
ステロイドの量は、通常０．００１〜０．２（Ｗ／Ｗ）
％、好ましくは０．０１〜０．１（Ｗ／Ｗ）％である。
方を説明するものであるが、本発明はこれらの例によっ
て何ら限定されるものではない。経皮製剤における活性
ステロイドの量は、通常０．００１〜０．２（Ｗ／Ｗ）
％、好ましくは０．０１〜０．１（Ｗ／Ｗ）％である。
【００３０】 処方１． 軟膏 微粒化ステロイド ０．０２５ｇ 流動パラフィン １５ｇ 白色パラフィン 全体を１００．０ｇにする十分な量 処方２． 軟膏 ステロイド ０．０２５ｇ プロピレングリコール ６．０ｇ アルラセル（Arlacel）83（ソルビタンセスキオレエート） ６．０ｇ 流動パラフィン １５．０ｇ 白色パラフィン 全体を１００．０ｇにする十分な量 処方３． Ｏ／Ｗクリーム ステロイド ０．０２５ｇ セチルアルコール ７．０ｇ グリセリルモノステアレート ４．０ｇ 軟ロウ（soft paraffin） １５．０ｇ ポリグリコール１５００ ３．０ｇ クエン酸 ０．１ｇ クエン酸ナトリウム ０．２ｇ プロピレングリコール ２０．０ｇ 水 全体を１００．０ｇにする十分な量 処方４． Ｏ／Ｗクリーム 微粒化ステロイド ０．０２５ｇ 軟ロウ ２０．０ｇ 流動パラフィン ５．０ｇ セチルアルコール ５．０ｇ ツィーン ６５ ３．０ｇ スパン ６０ １．０ｇ クエン酸 ０．１ｇ ソルビン酸 ０．２ｇ クエン酸ナトリウム ０．２ｇ 水 全体を１００．０ｇにする十分な量 処方５． Ｗ／Ｏクリーム ステロイド ０．０２５ｇ 軟ロウ ３５．０ｇ 流動パラフィン ８．０ｇ アルラセル 83 ５．０ｇ ソルビン酸 ０．２ｇ クエン酸 ０．１ｇ クエン酸ナトリウム ０．２ｇ 水 全体を１００．０ｇにする十分な量 処方６． ローション ステロイド ０．０２５ｇ イソプロパノール ５０．０ｍｌ カルボポール９４０ ０．５ｇ ＮａＯＨ 十分な量 水 全体を１００．０ｇにする十分な量 処方７． 注射用懸濁液 微粒化ステロイド ０．０５−１０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルローズ ７ｍｇ 塩化ナトリウム １０ｍｇ ツィーン ８０ ０．５ｍｇ ベンジルアルコール ８ｍｇ 注射用水 １．０ｍｌ 処方８． 経口および鼻吸入用の加圧エアゾール 微粒化ステロイド ０．１（Ｗ／Ｗ）％ ソルビトントリオレエート ０．７（Ｗ／Ｗ）％ トリクロロフルオロメタン ２４．８（Ｗ／Ｗ）％ ジクロロテトラフルオロエタン ２４．８（Ｗ／Ｗ）％ ジクロロジフルオロメタン ４９．６（Ｗ／Ｗ）％ 処方９． 噴霧用溶液 ステロイド ７．０ｍｇ プロピレングリコール ５．０ｇ 水 全体を１００．０ｇにする十分な量 処方１０． 吸入用粉末 微粒化ステロイド ０．１ｇ ラクトース ２０ｍｇ の混合物を充填したカプセル。粉末は、適当な装置によ
り吸入される。
り吸入される。
【００３１】薬理学的試験 本発明の化合物は、すべて薬理学的に活性な化合物であ
る。これらの生成物のグルココルチロイド活性度を、ブ
デソナイド：１６，１７−ブチリデンビス（オキシ）−
１１，２１−ジヒドロキシ−（１１β、１６α）−プレ
グナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの活性度と比
較して検討した。また、ブデソナイド、トリアムシノロ
ン アセトナイドおよびフルニソライドの薬理学的作用
も検討した。上記化合物を検証するために、コットンペ
レット肉芽腫生物検査法（Mei 等、Experimentia 6, 49
6,1950）で、化合物の抗炎症作用をスクリーニングし
た。体重９０〜１２０ｇの雄のウィスターラットを用
い、予め識別して１グループ当り１０匹の割合で個々の
ケージに四等分した。これらの動物は、試験中自由に飼
料および飲料水を摂取することができた。正確に２０ｍ
ｇに秤量したコットンペレットを調製し、１６０℃で２
時間滅菌し、インプラント前に生成物の溶液５０μｌま
たは溶剤で浸漬した後、適用前に溶剤を蒸発した。イン
プラントは、予めエーテルで麻酔した動物の腋窩帯域
（右腋窩：生成物を有するペレット、左腋窩：溶液を有
するペレット）に皮下的に行った。生成物を含まないペ
レットをインプラントした動物は、対照とした。
る。これらの生成物のグルココルチロイド活性度を、ブ
デソナイド：１６，１７−ブチリデンビス（オキシ）−
１１，２１−ジヒドロキシ−（１１β、１６α）−プレ
グナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの活性度と比
較して検討した。また、ブデソナイド、トリアムシノロ
ン アセトナイドおよびフルニソライドの薬理学的作用
も検討した。上記化合物を検証するために、コットンペ
レット肉芽腫生物検査法（Mei 等、Experimentia 6, 49
6,1950）で、化合物の抗炎症作用をスクリーニングし
た。体重９０〜１２０ｇの雄のウィスターラットを用
い、予め識別して１グループ当り１０匹の割合で個々の
ケージに四等分した。これらの動物は、試験中自由に飼
料および飲料水を摂取することができた。正確に２０ｍ
ｇに秤量したコットンペレットを調製し、１６０℃で２
時間滅菌し、インプラント前に生成物の溶液５０μｌま
たは溶剤で浸漬した後、適用前に溶剤を蒸発した。イン
プラントは、予めエーテルで麻酔した動物の腋窩帯域
（右腋窩：生成物を有するペレット、左腋窩：溶液を有
するペレット）に皮下的に行った。生成物を含まないペ
レットをインプラントした動物は、対照とした。
【００３２】薬剤は、アルコール溶液の形態で４種の投
与量で適用された。ペレットをインプラントすると、動
物を通常の飼育条件下に保持し、７日間隔離した後計量
し、その後動物を瀉血により犠牲にした。胸腺および副
腎の摘出と計量をすべての動物において行い、コルチゾ
ール血漿レベルの螢光測定を行った。本発明者らは、生
成物の全身グルココルチコイド活性の指標であるこれら
のパラメータの変化を検討した。コットン−ペレット−
誘起肉芽腫の重量に対する阻害作用により局所活性度を
測定した。肉芽腫は摘出し計量した（ペレットおよびペ
レットを囲む結合組織を６０℃のオーブン中で２４時間
乾燥し、計量した）。その結果を表２に示す。
与量で適用された。ペレットをインプラントすると、動
物を通常の飼育条件下に保持し、７日間隔離した後計量
し、その後動物を瀉血により犠牲にした。胸腺および副
腎の摘出と計量をすべての動物において行い、コルチゾ
ール血漿レベルの螢光測定を行った。本発明者らは、生
成物の全身グルココルチコイド活性の指標であるこれら
のパラメータの変化を検討した。コットン−ペレット−
誘起肉芽腫の重量に対する阻害作用により局所活性度を
測定した。肉芽腫は摘出し計量した（ペレットおよびペ
レットを囲む結合組織を６０℃のオーブン中で２４時間
乾燥し、計量した）。その結果を表２に示す。
【００３３】
【表２】
【００３４】抗炎症ＥＤ50（局所作用）、胸腺阻害ＥＤ
50（全身作用）、治療指数（全身ＥＤ50／局所ＥＤ50）
およびブデソナイド（＝１）に対する治療指数。ＥＤ50
値はすべて、信頼限界による線型回帰線から計算され
た。本発明の目的生成物は、遂行された薬理学的研究に
おいて、局所薬理学的活性度に対して低い全身作用を示
した。この相違は、参照生成物であるブデソナイド、フ
ルニソライド、およびトリアムシノロン アセトナイド
を比較した場合により明かとなり、有効な局所薬理学的
活性度および低い全身グルココルチコイド応答を示す。
50（全身作用）、治療指数（全身ＥＤ50／局所ＥＤ50）
およびブデソナイド（＝１）に対する治療指数。ＥＤ50
値はすべて、信頼限界による線型回帰線から計算され
た。本発明の目的生成物は、遂行された薬理学的研究に
おいて、局所薬理学的活性度に対して低い全身作用を示
した。この相違は、参照生成物であるブデソナイド、フ
ルニソライド、およびトリアムシノロン アセトナイド
を比較した場合により明かとなり、有効な局所薬理学的
活性度および低い全身グルココルチコイド応答を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (73)特許権者 598163075 Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ−Ｓｔｒａβｅ ２， 78467 Ｋｏｎｓｔａｎｚ， Ｇ ｅｒｍａｎｙ (72)発明者 ホセ ラモン コンデ スペイン 28043 マドリッド エミリ オ バルガス ２ (72)発明者 マヌエル ルナ スペイン 28043 マドリッド エミリ オ バルガス ２ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 71/00 A61K 31/58 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】 ２２位の炭素原子における置換基の配置
によってＲ−エピマー、Ｓ−エピマー、またはＲ−およ
びＳ−エピマーの立体異性体混合物の形態にある下記の
式（Ｉ）で表される化合物。 【化１】 - 【請求項２】 前記式（Ｉ）で表される化合物が、（２
２Ｒ）−エピマーの形態にある請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 前記式（Ｉ）で表される化合物が、（２
２Ｓ）−エピマーの形態にある請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 前記式（Ｉ）で表される化合物が、［１
１β，１６α（Ｒ，Ｓ）］−１６，１７−［（シクロヘ
キシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ
−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグ
ナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンである請求項１
記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ−エピマーの形態にある請求項４記載
の化合物。 - 【請求項６】 Ｓ−エピマーの形態にある請求項４記載
の化合物。 - 【請求項７】 下記の一般式（II）で表される化合物を 【化２】 （式中、Ｒはイソブチリル基である） 過塩素酸またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下に、溶
解した塩化水素を１０〜１５重量％含有するジオキサ
ン、塩化メチレンおよびクロロホルムからなる群から選
ばれる無水の溶剤中で、Ｃ−１６位およびＣ−１７位に
おけるエステル基を選択的に加水分解し、引き続いて、
同じ反応混合物中でシクロヘキシルアルデヒドと反応さ
せて、相当するＣ−１６、Ｃ−１７アセタールを形成さ
せることを特徴とする、上記化合物の加水分解−ケター
ル化からなる請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の
製法。 - 【請求項８】 請求項１〜６のいずれかに記載の化合物
を製造するための下記一般式（II）で表される中間体化
合物。 【化３】 （式中、Ｒはイソブチリル基である） - 【請求項９】 請求項１記載の前記式（Ｉ）で表される
抗炎症剤。 - 【請求項１０】 活性成分として有効量の請求項１記載
の化合物を薬理学的に許容し得る担体と共に含む抗炎症
用医薬組成物。
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|---|---|---|---|
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| US578,942 | 1990-09-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04257599A JPH04257599A (ja) | 1992-09-11 |
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Family
ID=24314964
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22741891A Expired - Lifetime JP3292928B2 (ja) | 1990-09-07 | 1991-09-06 | 新規なプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセタール−２１−エステル、その製法および抗炎症用医薬組成物 |
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|---|---|
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| BE (1) | BE1005876A5 (ja) |
| BR (1) | BR1100860A (ja) |
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| CH (1) | CH683343A5 (ja) |
| DE (2) | DE4129535C2 (ja) |
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| NL (2) | NL194917C (ja) |
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| SK280967B6 (sk) | 1990-03-02 | 2000-10-09 | Glaxo Group Limited | Inhalačný prístroj |
| US6536427B2 (en) | 1990-03-02 | 2003-03-25 | Glaxo Group Limited | Inhalation device |
| NZ265054A (en) * | 1993-04-02 | 1997-08-22 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 16-hydroxy prednisolone cyclohexanecarboxaldehyde acetal derivatives |
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| AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
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| ITMI20020148A1 (it) * | 2002-01-29 | 2003-07-29 | Nicox Sa | Nuovi corticosteroidi |
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| US8871241B2 (en) | 2002-05-07 | 2014-10-28 | Psivida Us, Inc. | Injectable sustained release delivery devices |
| KR101067795B1 (ko) | 2002-08-30 | 2011-09-27 | 니코메드 게엠베하 | 알레르기성 비염을 치료하기 위한 사이클레소나이드 및 항히스타민제의 조합물의 용도 |
| AU2003291634A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-05-04 | Sepracor Inc. | Fatty acid modified forms of glucocorticoids and their use as anti-inflammatory |
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| GB0315889D0 (en) * | 2003-07-08 | 2003-08-13 | Aventis Pharma Ltd | Stable pharmaceutical products |
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