NL9101472A - Nieuwe pregna-1,4-dieen-3,20-dion-16-17-acetaal-21 esters, werkwijze voor een bereiding, preparaat en werkwijze voor de behandeling van ontstekingscondities. - Google Patents

Nieuwe pregna-1,4-dieen-3,20-dion-16-17-acetaal-21 esters, werkwijze voor een bereiding, preparaat en werkwijze voor de behandeling van ontstekingscondities. Download PDF

Info

Publication number
NL9101472A
NL9101472A NL9101472A NL9101472A NL9101472A NL 9101472 A NL9101472 A NL 9101472A NL 9101472 A NL9101472 A NL 9101472A NL 9101472 A NL9101472 A NL 9101472A NL 9101472 A NL9101472 A NL 9101472A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
compounds
formula
group
connections
mixture
Prior art date
Application number
NL9101472A
Other languages
English (en)
Other versions
NL194917C (nl
Original Assignee
Elmu Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elmu Sa filed Critical Elmu Sa
Publication of NL9101472A publication Critical patent/NL9101472A/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL194917C publication Critical patent/NL194917C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0092—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by an OH group free esterified or etherified
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

li XIjUrVXj JTXMjvJIiA X ƒ *x iJX JjJjIi J ^ 6 w 1/XVJli XU X / AvDXxm*1J a JL £iu X £iAU ƒ
WERKWIJZE VOOR EEN BEREIDING, PREPARAAT EN WERKWIJZE VOOR DE BEHANDELING VAN ONTSTEKINGSCONDITIES
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op farmacologisch actieve verbindingen en een werkwijze voor het verkrijgen van deze verbindingen en hun intermediairen. De uitvinding beschrijft eveneens farmaceutische preparaten welke de verbindingen bevatten en hun gebruik in de behandeling van ontstekingscondities.
Het doel van de uitvinding is daarnaast bepaalde glucocorticoïden te verschaffen welke een combinatie van een hoge anti-ontstekingsactiviteit op de plaats van toediening en een lage systemische glucocorticoïdenactiviteit hebben.
Sinds Kendall en Reichstein de werkzaamheid van cortison in de behandeling van reumatoïdè artritis (hetgeen hun de Nobelprijs opleverde) ontdekte, zijn de inspanningen verveelvoudigd voor het bepalen van de basisstructuur die verantwoordelijk is voor het glucocorticoïde effect en, dienovereenkomstig, zijn metabolisme en werkingsmechanisme. Sinds die tijd zijn er een groot aantal verschillende synthetische verbindingen geweest, welke het activiteitspoten-tieel van het eerst geïdentificeerde produkt verbeteren.
De klinische werkzaamheid van de corticosteroïden heeft geresulteerd in hun isolatie, identificatie, en synthese. De manipulatie van hun basisstructuren heeft een ruime verscheidenheid van synthetische analoga toegestaan, waarin een verdergaande zoektocht heeft plaats gehad naar grotere werkzaamheid en een toename in de verhouding tussen therapeutisch effect en negatieve systemische reactie.
De toxiciteitseffecten zijn nog niet geminimaliseerd, en het is belangrijk in dit opzicht te benadrukken dat de corticosteroïden produkten zijn met een duidelijk farmacologisch effect, maar met een sterk accumulatie vermogen in verschillende weefsels, hetgeen onopgemerkt voorbij kan gaan tot het abrupte optreden van een catastrofe.
In alle bestudeerde produkten zijn de therapeutische effecten en effecten op het eiwit- en koolwaterstof- metabo lisme gelijktijdig verschenen, hetgeen de indruk geeft dat de bedoelde effecten en de negatieve reakties gemedieerd worden door hetzelfde type receptoren en dat deze receptoren identiek zijn voor alle corticosteroïden.
Veranderingen in moleculaire structuur kunnen variaties in de biologische aktiviteit van corticosteroïden veroorzaken, door veranderingen in absorptie, eiwitbinding, metabolisme, uitscheiding, biobeschikbaarheid en intrinsieke aktiviteit in de biofase.
De introduktie in de vijftiger jaren van systemische corticosteroïden voor de behandeling van astma vormde een mijlpaal welke overschaduwd werd door het verschijnen van bijwerkingen. Dit feit leidde tot het gebruik van corticosteroïden door inhalatie, aangezien er gedacht werd dat door het verminderen van de hoeveelheid geneesmiddel, die noodzakelijk is voor het controleren van de symptomen, het op zijn beurt mogelijk zou zijn de bijwerkingen te verminderen. De eerste corticosteroïden-preparaten die ontwikkeld waren in aerosolvorm gingen gepaard met een variërende werkzaamheid en systemische bijwerkingen.
Het verschijnen van een hoge-aktiviteitsafgeleide stond de bereiding van lokale formuleringen toe, met een hoge relatieve aktiviteit, gecombineerd met een lage systemische werking. Er zijn twee redenen voor dit gedrag: 1) hoewel de produkten lokaal geabsorbeerd kunnen worden worden zij snel gemetaboliseerd naar minder aktieve vormen; 2) de voorgeschreven doses zijn die, welke geen systemisch effect produceren, en de hypotalomo-hypofyse-bijnieras binnen de therapeutische begrenzingen die gebruikt werden niet onderdrukten.
De corticosteroïden, die gebruikt werden in aerosol-vormen die een zeer positief effect hebben getoond zijn: beclomethason dipropionaat, betamethason valeriaanester, budesonide, flunisolide, en triamcinolon acetonide.
Deze filosofie van het proberen de lokale van de systemische effecten te scheiden heeft het onderzoek van een serie van corticosteroïde-afgeleiden met een duidelijke plaatselijke werking en weinig of geen systemisch effect geleid.
De doelen van deze serie zijn beslissend negatief beïnvloed door de volgende factoren: a) hoge concentratie in de biofase (long- of huidopper-vlakte-receptoren) b) lage plaatselijk absorptie c) lage gastro-intestinale absorptie d) hoge gevoeligheid voor leveroxidase en andere remmen de enzymen e) korte halfwaarde tijd f) lage intrinsieke of systemisch aktiviteit
Het is het doel van deze uitvinding zo dicht als mogelijk het geneesmiddel te benaderen waarin alle voorgaande factoren samenkomen teneinde het ideale lokale cortico-steroïde te produceren in de wetenschap dat ondanks zijn nadelen dit therapeutisch agens een grote toekomst voor zich blijft houden.
Er is een plan ontwikkeld voor het vinden van bepaalde corticosteroïde-afgeleiden welke intensieve lokale farmocologische aktiviteit combineren met geen of minimale systemisch effecten.
In de synthese van 16,17-acetalen van corticostero-ïden wordt een mengsel van epimeren verkregen in samenhang met de vorming van een nieuw asymmetrisch centrum op C-22.
De scheiding van de twee epimeren vindt plaats door kolom-chromatografie (LC) of preparatieve HPLC technieken, welke de industriële toepassing moeilijk maken door de beperkte hoeveelheden produkt die in elk proces eenheid behandeld kunnen worden. In het proces dat hier wordt weergegeven wordt één van de epimeren (22S)- (de meest aktieve epimeer) verkregen door de hydrolyse-ketalisatiewerkwijze van esters gevormd aan de c-16, C-17 en c-21 hydroxylgroepen, waarin de ester op C-21 geen hydrolyse ondergaat. Al naar gelang de katalysator die geselecteerd wordt is het mogelijk te kiezen tussen het verkrijgen van het mengsel van epimeren (22R,S)-of de selectieve verkrijging van de (22S)- epimeer. Er is geen werkwijze van dit type beschreven. De Europese octrooi aanvrage O 164 636 biedt een proces voor transketalisatie van acetoniden door conversie van deze acetoniden in aceta-len in aanwezigheid van aldehyden en fluorwaterstofzuur of zoutzuur in waterig milieu. Fluorwaterstofzuur wordt voornamelijk gebruikt bij temperaturen die in het algemeen liggen tussen 0 en -30°C, waardoor epimeren van de gevormde aceta-len verkregen worden. Er zijn geen verdere referenties gevonden welke een selectiviteit voor één epimeer of de andere beschrijven.
De werkwijze welke het onderwerp is van de uitvinding biedt (de mogelijk van) het verkrijgen van de (22S)-epimeer of (22R,S)- mengsels van acetalen uit triesters, die voorafgaand geselecteerd zijn, terwijl het gewenste radicaal op C-21 in stand gehouden wordt, waarbij deze esters eenvoudig verkregen kunnen worden. De werkwijze wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur, met gebruikmaking van oplossingen van droog HCl in watervrije organische oplosmiddelen. Verkrijging van de R-epimeer wordt uitgevoerd door preparatieve HPLC-chromatografie welke begint met het (22R,S)- mengsel.
De sterische hindering van het geïntroduceerde ' a.cylradicaal en de specifieke katalysator maakt de vorming van de (22R)- epimeer moeilijk. Wanneer de geselecteerde katalysator extreem aktief is worden mengsels van deze isomeren verkregen. Dit hinderingskenmerk wordt begeleid door een toename in reaktietijd maar veroorzaakt geen achteruitgang in de vorming van het eindprodukt door hydrolyse, secundaire reakties, etc., onder de condities volgens welke de werkwijze plaatsvindt.
De werkwijze gebruikt geen hoog corrosieve of gevaarlijke reagentia, zoals het geval is met waterstof fluoride, noch extreme temperaturen (onder nul), kenmerken welke meer bruikbaar zijn voor produktie op industrieel niveau.
De verbindingen volgens de uitvinding worden weergegeven door de formule:
Figure NL9101472AD00071
(I) R| geeft de volgende radicalen weer:
Figure NL9101472AD00072
en R2 geeft de radicalen weer:
Figure NL9101472AD00073
en voor de formule:
Figure NL9101472AD00074
(II) geeft R, de radicalen weer:
Figure NL9101472AD00075
geeft R2 de radicalen weer:
Figure NL9101472AD00081
Elk van deze verbindingen kan voorkomen in twee diastereo-isomere vormen welke volgens de algemene formules (I) en (II) als volgt weergegeven zullen worden:
Figure NL9101472AD00082
i (III) (epimeer S) ) (IV)
Figure NL9101472AD00091
Figure NL9101472AD00092
(Epimeer R) (V)
Figure NL9101472AD00093
(Epimeer S) (VI) (Epimeer R)
In de diastereo-isomeren (III), (IV), (V) en (VI), komt de afwijkende configuratie overeen met C-22 (asymmetrisch koolstof). Deze diastereo-isomeren worden S en R epimeren genoemd.
De verbindingen van deze uitvinding worden bereid door hydrolyse-ketalisatie (met een geschikte adequate katalysator welke in de overeenkomende gevallen aangegeven zal worden) van de verbindingen die drievoudig veresterd zijn op C-16, C-17 en C-21, en waarvan de structuur onder is aangegeven :
Figure NL9101472AD00101
(VII) ó
Figure NL9101472AD00102
(VIII) > ) waarin R overeenkomt met een acetyl- of isobutylradicaal.
De intermediaire verbindingen van formule (VII) en (VIII) worden bereid uit hun overeenkomstige gehydroxyleerde afgeleiden door acylering van het geschikte anhydride in basisch milieu. Deze afgeleiden komen overeen met die welke 5 veresterde hydroxylgroepen op de koolstofatomen C-16, C-17 en C-21 hebben. De hydroxyl op koolstofatoom 11 is niet veresterd onder de omstandigheden waarbij acylering plaats- vï ndf· si eo.hks mpt henaalrïe anhvHriflpn worden klein#» hoe— veelheden in de orde van 1% geproduceerd, welke behandeld worden als onzuiverheden en als zodanig geëlimineerd worden tijdens de zuivering. Wanneer de hoeveelheid anhydride die aanwezig is in de reaktie gecontroleerd wordt wordt de ester die gevormd is op de hydroxyl van C-ll in spoorhoeveelheden geproduceerd. Derhalve moet het aantal molen van het overeenkomende anhydride niet meer zijn dan 25 maal het aantal molen van het corticosteroïde, zodat acylering, zoals eerder is aangegeven, niet plaatsvindt op de C-ll hydroxyl of zo beperkt mogelijk is. De temperatuur van de reaktie is een andere belangrijke factor, en de ideale condities voor acylering van de C-21, C-16, en C-17 hydroxylgroepen zijn temperaturen in het gebied van 25 tot 45°C. Boven deze temperatuur kan een groter deel van het getetra-acyleerde produkt verkregen worden.
De reaktietijd moet niet meer zijn dan 4 uur, en de geschikte tijd voor het grootste deel van de corticostero-ïden en anhydriden die gebruikt wordt bedraagt 1,5-2 uur.
Pyridine, dioxaan of DMSO hebben de voorkeur als oplosmiddelen boven andere mogelijke produkten teneinde een grotereioplosbaarheid te verkrijgen en in het bijzonder is pyridine de meest geschikte vanwege zijn intrinsiek basisch karakter.
Na éénmaal aanzuren en extraheren met organische oplosmiddelen, die niet mengbaar zijn met water, wordt het reaktiemengsel geconcentreerd, gewassen en opnieuw gekristalliseerd voor het verkrijgen van de overeenkomende verbinding, die geacyleerd is aan de C-16, C-17 en C-21 hydroxyl-groepen.
Zuivering door het wassen en de rekristallisatieme-thode die gebruikt wordt geeft een zuiverheid die groter is dan 95%, welke bruikbaar is voor toepassing als een intermediair produkt in het vormingsproces van de acetaal volgens de werkwijze, die het doel is van de onderhavige uitvinding.
Figure NL9101472AD00121
Figure NL9101472AD00122
waar ]
Figure NL9101472AD00123
De verbindingen die weergegeven worden door de formules (I), als III+IV, (II), als V+VI, (III) en (V) worden verkregen door hydrolyse van de esters op C-16 en C-17 met azijnzuur, dat is opgelost in het oplosmiddel, dat gebruikt wordt als een vehicel voor de reaktie in watervrij medium, en met een specifieke katalysator teneinde de keta-lisatiereaktie in de richting van de S-epimeer of het mengsel van de R en S epimeren te richten in de aanwezigheid van het overeenkomstige aldehyde.
De oplosmiddelen die over het algemeen gebruikt worden zijn: dioxaan, methyleenchloride, en chloroform, allemaal watervrij. Dioxaan is echter het meest gebruikt voor dit type reaktie. De keuze van het oplosmiddel heeft ppn ί nvl nert nn hol- van Λρ prn-mprpn ïn hpt menosel .
aangezien mildere katalysatoren de reaktie in de richting van de produktie van een enkel epimeer richten, terwijl meer aktieve katalysatoren een mengsel van isomeren verschaffen welke de verhouding van 1/1 benadert. De keuze van het oplosmiddel kan deze verhouding licht veranderen. Al naar gelang de epimeerverhoudingskarakteristieken welke gewenst zijn, zijn de katalysatoren die gebruikt worden p-tolueen-sulfonzuur, hetgeen de S-epimeer als het hoofdprodukt in een opbrengst van 98-99% oplevert, en perchloorzuur in 70% oplossing in ijsazijn, hetgeen een mengsel van zowel R en S-epimeren zonder onderscheid in een verhouding van 40/60 oplevert.
Bij het uitvoeren van de reaktie zonder katalyse worden de reaktietijden zeer verlengd en derhalve is het niet praktisch de reaktie onder deze omstandigheden uit te voeren; daarnaast wordt een grotere hoeveelheid onzuiverheden verkregen. In dit geval zou één van de isomeren, de S-isomeer, verkregen worden, en, in vergelijking met de R-epimeer, voor het grootste deel aanwezig zijn.
De reaktie wordt uitgevoerd op C-16 en C-17 esters door hydrolyse in de aanwezigheid van zoutzuur met daaropvolgend een reaktie van het aldehyde op deze posities, teneinde het overeenkomende acetaal te vormen. Derhalve vindt selectieve hydrolyse plaats aangezien de ester die gevormd wordt op de C-21 niet gehydrolyseerd wordt onder de genoemde omstandigheden, zodat de triester gekozen moet worden om de radicaal welke van belang is op C-21 te houden.
Figure NL9101472AD00131
Figure NL9101472AD00141
waarin R overeenkomt met een acetyl- of isobutylradicaal. Rr geeft de volgende radicalen weer:
Figure NL9101472AD00142
Overeenkomstig voor de formule (VIII)
Figure NL9101472AD00143
waarin R overeenkomt met een acetyl- of isobutylradicaal.
R1 geeft de volgende radicalen weer:
Figure NL9101472AD00151
De reactie wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur (10-20°C), vooropgesteld dat de oplosbaarheid van de triester die gebruikt wordt dat toestaat. Temperaturen boven 25°C aktiveren secundaire reakties en de gedeeltelijke deacyle-ring van C-21.
De reaktietijd fluctueert tussen 100 en 200 uur afhankelijk van de aanvangscorticosteroïden, de acylerende agentia en de gebruikte aldehyden, en het is noodzakelijk een evenwicht te bereiken tussen de maximale vorming van de epimeer of het mengsel van epimeren en de secundaire reakties die optreden.
Wanneer het overtollige zuur eenmaal geneutraliseerd is wordt het ruwe produkt geëxtraheerd met methyl chloride, en de organische fase afgescheiden, en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd. Het produkt wordt gekristalliseerd uit ethylether/petroleumether en wordt uiteindelijk gezuiverd door behandeling in een chromatografische kolom met LH-20 of LH-60 Sephadex als stationaire fase en als mobiele fase een mengsel van organische oplosmiddelen, bijvoorbeeld heptaan/ethanol, of een mengsel van organische oplosmiddelen i en water, in verhoudingen die kunnen variëren tussen 90/10 en 98/2 voor heptaan/ethanol en 70/30 voor ethanol/water. Er kunnen eveneens verdere zuiveringsprocedures voorkomen welke gebruik maken van wassen of opnieuw neerslaan met oplosmiddelen zoals methanol, ethanol, aceton, dioxaan, ethyl ace-> taat, water etc. Door deze alleen of in binaire of ternaire mengsels te gebruiken zoals dioxaan/water of ethanol/ace-ton/water in geschikte verhoudingen wordt een zuivering in de orde van 99.5-99.9% verkreaen. In ons aeval bereikten wii derhalve een zuiveringsproces met ternaire mengsels van ethyl alcohol/aceton/water welke door oplossing van het product in organische oplosmiddelen en daaropvolgende neerslag door toevoeging van het overeenkomstige deel water onder zeer specifieke, zeer krachtige schudcondities en zeer langzame toevoegtijd, naast andere factoren, resulteert in zuivering van een 85-90% startpunt tot 99,99% zuiverheid.
Zuivering door kolom chromatografie is niet geschikt voor industriële produktie. Bij dit type activiteit zijn fijne industriële zuiveringsmethoden bruikbaar welke het verkrijgingsproces voor dit type verbinding zeer compleet maken.
Afhankelijk van de plaats van aanbrenging en met het doel een optimale beschikbaarheid van de aktieve ingrediënt te verkrijgen zijn verschillende galenische formuleringen bereid voor lokale toediening van de verbindingen volgens deze uitvinding.
Optimale beschikbaarheid voor percutane formuleringen wordt bereikt met een systeem van op glycol gebaseerde oplosmiddelen (propyleen glycol en 1,3-butaandiol) alleen of in combinatie met water. Het is eveneens mogelijk de stero-ïden volledig of gedeeltelijk op te lossen in een lipofiele fase, met de hulp van de oppervlakte-aktief middel als oplossend agens. Percutane preparaten komen voor in de vorm van zalven, olie-water crème, water-olie crème of lotion. De aktieve ingrediënt kan aanwezig zijn in de voorgaande farmaceutisch preparaten in oplossing, in continue gedispergeerde fase of als gemicroniseerde vaste deeltjes.
Het aerosol systeem is op zodanige wijze ontworpen dat elke afgeleverde dosis 10-1000 μg (bij voorkeur 20-250 μg) van het aktieve steroïde bevat. De meest aktieve stero-ïden worden toegediend is het laagste deel van het doseerge-bied. Het gemicroniseerde steroïde moet zich in de vorm van deeltje van in hoofdzaak kleiner dan 5 /zm bevinden. In de ' onder druk gebrachte aerosol moet de substantie gesuspendeerd zijn in een drijfgasmengsel met behulp van een disper-geermiddel, zoals sorbitaan trioleaat, oliezuur, lecithine of het natriumzout van dioctvlsulfobarnsteenzuur.
De uitvinding zal verder geïllustreerd worden aan de hand van de volgende niet-limitatieve voorbeelden. De molecuulgewichten van de overeenkomende produkten zijn bevestigd door massa spectrometrie en de smeltpunten (niet gecorrigeerd) bepaald met een Buchi eenheid. De HPLC analyses werden uitgevoerd onder de volgende omstandigheden: Apparaat: Hewlett-Packard 1084 A
Detector: UVD (243 nm vx. 430 nm)
Kolom: 200 x 4,6 mm
Stationaire fase: Lichrosorb C18 (5 /xm)
Mobiele fase: Ethanol: water (0,5 ml/min)
Temperatuur: 35°C
Injectie: 5 μΐ ethanol sol. bij 2 mg/ml SYNTHESE VAN GETRIACYLEERDE AFGELEIDEN OP C-16. C-17. EN C-21
VOORBEELD I
Bereiding van pregna l,4-dieen-3,20-dion, 16,17,21-tris-(2-methyl-l-oxo-propoxy)-11-hydroxy (11B,16a) 30 ml pyridine en 21,6 g isoboterzuur anhydride (equivalent aan 0,13 mol) werden geplaatst in een 500 ml reactievat, dat uitgerust was met een mechanische schudder; onder krachtig schudden werden 10 g (0,026 mol) pregna-1,4-dieen-3,20-dion, 11,16,17,21-tetrahydroxy (11β,16α) bij kamertemperatuur geleidelijk in delen toegevoegd. De toe-voegtijd van het corticosteroïde komt overeen met bij benadering 25-30 minuten. Wanneer het corticosteroïde eenmaal opgelost is bij kamertemperatuur wordt het schudden voortgezet gedurende een tijdsperiode die ligt tussen 1,5 en 2 uur totdat de verestering van de hydroxylgroepen op C-21, C-16 en C-17 volledig is. Na voltooiing wordt 150 ml van een 10% waterige oplossing van HC1 toegevoegd en het roeren van het reactiemengsel wordt gedurende 30 minuten voortgezet; vervolgens wordt het mengsel driemaal behandeld met 88 ml methvleen chloride teneinde de triester te extraheren en wordt de organische fase driemaal gewassen met telkens 100 ml water, gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat gedurende 12 uur en onder vacuüm geconcentreerd in een roterende verdamper, en produceert een ruw produkt dat behandeld wordt met 50 ml ethylether en 200 ml petroleumether (verhouding 40/60). Het roeren van het verkregen precipitaat wordt gedurende 1 uur voortgezet en uiteindelijk wordt het produkt gefiltreerd en opnieuw gekristalliseerd met petroleum ether (40/60)/ethyl ether 4/1, waardoor een opbrengst van 13,3 g en een zuiverheid van 97,5-98% verkregen werden.
TLC: Tolueen/ethyl acetaat 30/40, Rf = 0,61.
VOORBEELD II
Bereiding van pregna l,4-dieen-3,20-dion-16,l7,21-tris-(2-methyl-l, oxo-propoxy)-6,9-difluor-ll-hydroxy (6α,11Β, 16a) 80 ml pyridine en 19,2 g (0,12 mol) isoboterzuur anhydride worden in een 500 ml reactievat geplaatst en terwijl het reactiemengsel op 40°C gehouden wordt, worden geleidelijk, 10 g (0,024 mol) pregna-1,4-dieen-3,20-dion, 6,9-difluor-ll,16,17,21-tetrahydroxy (6α,11Β,16α) op zodanige wijze geïntroduceerd dat geen volgende hoeveelheid toegevoegd wordt totdat het voorgaande gedeelte opgelost is. De fluocinolon oplostijd is equivalent aan ongeveer 2 uur. Wanneer het eenmaal is opgelost wordt het schudden van de oplossing gedurende 3 uur bij 40°C voortgezet. De TLC van het reactiemengsel geeft aan wanneer het corticosteroïde volledig gereageerd heeft. Wanneer de aangegeven tijd eenmaal verstreken is wordt het produkt gekoeld en worden 80 ml van een waterige oplossing van 10% zoutzuur toegevoegd nadat de koeling bereikt is. Het reactiemengsel wordt 4 maal geëxtraheerd met telkens 40 ml chloroform, het chloroform extract wordt 4 maal gewassen met 40 ml water, en het extract wordt gedroogd over MgS04. Het wordt vervolgens droog gemaakt in een roteerbare verdamper en neergeslagen en opnieuw gekristalliseerd met ethylether/ petroleumether (40/60 fractie), waardoor een opbrengst van 12,1 g en een zuiverheid van 95% verkregen werden.
TLC oplosmiddel: tolueen/ethyl acetaat 30/40, Rf = 0,48.
VOORBEELD III
Synthese van pregna 1,4-dieen-3,20-dion,16,17,21-tris-(acetyloxy)-ll-hydroxy-(llB,16a)
In een 500 ml reactievat dat is uitgerust met een mechanische schudder en extra trechter wordt 10 g (0,026 mol) pregna-l,4-dieen-3,20-dion,11,16,17,21-tetrahydroxy-(11β,16α) opgelost in 30 ml pyridine onder stevig schudden. 13,5 g (0,13 mol) azijnzuur anhydride worden op zodanige wijze geïntroduceerd dat de toevoeging plaatsvindt binnen 10 minuten en de temperatuur van het reactiemengsel niet boven 20°C uitstijgt. Wanneer het azijnzuur anhydride eenmaal toegevoegd is wordt het schudden gedurende 1 uur voortgezet. (TLC of HPLC op een monster zullen het einde van de reactie aangeven door het verdwijnen van het aanvangscorticostero-ïde). De reactietijd mag niet boven de aangegeven periode uitgaan teneinde acylering aan de C-ll hydroxyl te voorkomen. Na voltooiing van de reactie worden 130 ml van een 10% waterige HCl-oplossing toegevoegd, waarbij het reactiemengsel gedurende 30 minuten geschud wordt. Vervolgens worden drie maal 75 ml methyleen chloride (iedere keer) toegevoegd teneinde de gevormde triester te extraheren. De oplossing van het organisch extract wordt driemaal gewassen met 100 ml water (iedere keer) en gedurende 12-14 uur in de nabijheid van watervtije MgS04 gehouden teneinde de oplossing te drogen.
Concentratie tot droogte van het organisch extract geeft een olie welke behandeld wordt met ethyl ether/ petroleum ether (40/60 fractie) 1/3. Het verkregen precipi-taat wordt opnieuw gekristalliseerd uit methyleen chloride/ petroleum ether 1/4, waardoor 12,5 g pregna-l,4-dieen-3,20-dion,16,17,21-tris-(acetyloxy)-11-hydroxy (11β,16α) met een zuiverheid van 98-98,5% verkregen wordt.
VOORBEELD IV
Vorming van pregna l,4-dieen-3,20-dion-l6,17,21-tris (acetyloxy)-6,9-difluor-ll-hydroxy-(6α,11B,16a) 10 g pregna-1,4-dieen-3,20-dion-6,9-difluor-11,16,-17,21-tetrahydroxy-(6a,llB,16a) (0,024 mol)worden opgelost in 110 ml pyridine, dat verwarmd is tot 50°C voor het vergemakkelijken van het oplossen in een 500 ml reactievat dat is uitgerust met een mechanische schudder, een thermometer en een toevoegtrechter; het mengsel wordt gekoeld en wanneer het corticosteroïde eenmaal volledig is opgelost worden 19,4 g (0,19 mol) azijnzuur anhydride langzaam toegevoegd onder hevig schudden (45°C), wordt het schudden gedurende 3 uur voortgezet en vervolgens nogmaals één uur bij 45°C. Deze tijdsperiode kan enigzins verlengd worden. Een monster in TLC of door HPLC zal het einde van de reactie aangeven. Vervolgens worden 300 ml waterige oplossing van 10% HC1 geïntroduceerd, en wordt verder gegaan met het schudden van het mengsel gedurende 45 minuten; uiteindelijk wordt de gevormde triester driemaal geëxtraheerd met 80 ml methyleen chloride (per keer) en het organisch extract wordt boven MgS04 gehouden. De oplossing wordt drooggedampt en de verkregen olie wordt gedurende 1 uur onder schudden behandeld met 50 ml ethyl acetaat en 150 ml petroleum ether (40/60 fractie).
Het verkregen precipitaat wordt opnieuw gekristalliseerd in ethyl ether/petroleum ether 1/4, waardoor 11,8 g pregna l,4-dieen-3,20-dion-l6,17,21-tris-(acetyloxy)-6,9-difluor-ll-hydroxy-(6a,llB,16a) met een zuiverheid van 96,5% verkregen wordt.
De structuur en relevante spectroscopische eigenschappen van de verbindingen waarvan de synthese is beschreven in de bovenstaande voorbeelden worden uiteengezet in tabel I .
VORMING VAN (22R.B-1 EN (22S)- AFGELEIDEN
VOORBEELD V
Synthese van (22R,S)- pregna 1,4-dieen-3,20-dion,16,17-[[cyclohexylmethylidyn]bis (oxy)]-ll-hydroxy-21-(2-methyl-l-oxo-propoxy)-(11B,16a) 55 ml watervrij dioxaan worden geplaatst in een 500 ml reactievat, dat is uitgerust met een mechanische schudder en een toevoegtrechter, en daarin worden 8 g (0,014 mol) pregna-1,4-dieen-3,20-dion,16,17,21-tris-(2-methyl-l-oxo-propoxy)-11-hydroxy-(11B,16a) opgelost; vervolgens wordt het mengsel gedurende 30 minuten geschud en wordt langzaam 45 ml dioxaan HC1, dat 30% HC1 gas bevat, toegevoegd en uiteindelijk wordt druppelsgewijs 1 ml 70% perchloorzuur in ijsazijn (hetgeen een rode kleur aanneemt) gedurende 190 uur onder schudden gehouden en vervolgens gedurende 12 uur verwarmd tot 40°C . Het is mogelijk te schatten wanneer de reaktie volledig is met een gedeelte van het reactieprodukt waarbij een monster door middel van HPLC geanalyseerd wordt onder de condities die hieronder vastgesteld zijn.
Wanneer de triester eenmaal verdwenen is uit het reaktiemengsel wordt de reaktie beschouwd beëindigd te zijn; door het toevoegen van 200 ml methyleen chloride wordt het mengsel behandeld met 500 ml 5% K2C03 in waterige oplossing, onder hevig schudden in een scheitrechter, en het organisch mengsel wordt driemaal gewassen met 80 ml water (elke keer). Wanneer de organische fase eenmaal is afgegoten wordt hij boven watervrij MgS04 gehouden om te drogen; en wordt geconcentreerd op een roteerbare damper; er blijft een olie over welke na behandeling met 25 ml methyleen chloride en 150 ml petroleum ether (40/60 fractie) 8,52 g ruw produkt oplevert, dat ofwel gezuiverd wordt door rekristallisatie in ethyl ether/petroleum ether of door het leiden daarvan over een Sephadex LH-20 kolom als de stationaire fase en ethanol-vrije chloroform als de mobiele fase, waardoor 8 g (22R,S)-pregna-1,4-dieen-3,20-dion,16,17[-(cyclohexyl-methylidyn) -bis (oxy)]-ll-hydroxy-21-(2-methyl-l-oxo-propoxy)-(11β,16a) met een zuiverheid van 98,5-99% en met een epimeer verhouding van 45/55% tot 50/50% verkregen wordt.
Het mengsel van epimeren wordt gescheiden door preparatieve HPLC, met gebruikmaking van een 7/zm Lichrosorb RP-18 kolom (250 x 10mm i.d.) en ethanol/water als de mobiele fase, waardoor de (22R)-epimeer praktisch zuiver en de (22S)-epimeer met een zuiverheid van meer dan 99% verkregen wordt.
Het product dat het (22R,S)-mengsel bevat kan eveneens gezuiverd worden zonder gebruik te maken van kolom chromatografie door middel van een methode welke beschreven wordt in het volgende voorbeeld.
VOORBEELD VI
Verkrijging van (22,S)-pregna 1,4-dieen-3,20-dion 16,17-[[cyclohyxyl-methylidyn] bis (oxy)]-ll-hydroxy-21-(2-methyl-l-oxo-propoxy) -(11B,16a) 55 ml watervrij dioxaan worden in een 500 ml reactievat geplaatst en 8 g (0,014 mol) pregna- l,4-dieen-3,20-dion 16,17,21-tris-(2-methyl-l-oxo-propoxy)-ll hydroxy-(11β,16α) en 4,3 g (0,038 mol) cyclohexaan carbaldehyde worden opgelost, waaraan vervolgens 1 g p-tolueensulfonzuur en 50 ml dioxaan-HCl (dat 13% HC1 gas bevat) worden toegevoegd, welke langzaam geïntroduceerd worden gedurende een periode van 30 minuten. Het schudden wordt voortgezet gedurende 200 uur en het einde van de reactie kan geschat worden door het analyseren van het mengsel met HPLC onder de condities die onder zijn aangegeven. Wanneer het acetaal eenmaal gevormd is wordt 200 ml C12CH2 toegevoegd aan het reactie-mengsel en behandeld met 500 ml 5% K2C03 in waterige oplossing teneinde zuur te elimineren. Volgend op deze eliminatie wordt het produkt driemaal gewassen met 80 ml water; de oplossing wordt gedroogd over MgS04 en droog gemaakt in een roteerbare verdamper. De verkregen olie wordt behandeld met 25 ml C12CH2 en 50 ml petroleumether (40/60 fraktie) . De vaste stof wordt verzameld, 5,3 g wordt gezuiverd door de onderbeschreven methode.
5,2 g van het ruwe materiaal worden opgelost in 300 ml 96° ethanol en 50 ml aceton in een 500 ml fles welke is uitgerust met krachtige mechanische schudder en een toevoeg-trechter. 80 ml water worden langzaam druppelsgewijs toege-vöegd onder stevig schudden zodat het toevoegproces voltooid is binnen 6 uur. Wanneer het water eenmaal allemaal is toegevoegd wordt het gevormde precipitaat gedurende 2 uur geschud, gefiltreerd en gewassen met water en het produkt gedroogd in een 40°C oven, waardoor 4,5 g (22S)-pregna-1,4-dieen,3,20-dione,16,17-[(cyclohexylmethylidyn)-bis(oxy)]-ll-hydroxy-21-(2-methyl-l-oxo-propoxy)-(llB,16a) met een zuiverheid groter dan 99% verkregen wordt.
Deze methode is uitgebreid, met kleine variaties, naar zuivering van de overblijvende verbindingen en is niet beperkt tot de aangegeven voorbeelden. Het is eveneens mogelijk kolomzuivering te gebruiken met gebruikmaking van Sephadex LH-20 als de stationaire fase en ethanolvrije chloroform als de mobiele fase. Binnen deze zuivering is er een eerste zeer zuivere fraktie van de S-epimeer en een tweede fraktie waarin de verhouding R en S-isomeren binnen het gebied van respectievelijk 2/98% kan vallen.
VOORBEELD VII
Vorming van (22R,S)-van pregna 1,4-dieen-3,20-dion-21-(acetyloxy)-ll-hydroxy-16,17-(pentylideen)bis(oxy)-(11B,16a) 8 g (0,016 mol) pregna-l,4-dieen-3,20-dion-16,17,21-tris-(acetyloxy)-ll-hydroxy-(llB,16a) worden opgelost in 60 ml watervrij dioxaan in een 500 ml fles, voorzien van een thermometer, mechanische schudder, een toevoertrechter en waterbad; vervolgens worden 4 g (0,046 mol) valeraldehyde toegevoegd en langzaam druppelsgewijs onder hevig schudden 60 ml dioxaan HC1, (dat 13% HC1 gas bevat). Nadat de toevoeging van het dioxaan voltooid is, wordt 1 ml 70% perchloor-zuur in ijsazijn geïntroduceerd, waarbij het produkt tot 50°C verhit wordt gedurende 200 uur. Het testen van een monster door middel van TLC of HPLC zal aangeven of de reaktie compleet is door het verschijnen van twee pieken van de epimeren en het verdwijnen van de triester uit de reaktie. Na voltooiing van de ketalisatie worden 175 ml chloroform toegevoegd, waarbij het mengsel hevig geschud wordt in een scheitrechter roet 510 ml waterige oplossing van 5% K2C03. Wanneer een pH beneden 6 blijft bestaan in de organische fase wordt een extra behandeling met een waterige oplossing van K2C03 uitgevoerd totdat de overmaat zuur geëlimineerd is. De organische fase wordt driemaal gewassen met 100 ml water (elke keer) en wordt gedurende 14 uur boven MgSO^ gehouden; de gefiltreerde organische fase wordt drooggemaakt in een roteerbare verdamper, waardoor een olie verkregen wordt welke wanneer hij behandeld wordt met 50 ml ethylether en 170 ml petroleumether (40/60 fraktie) een ruwe vaste stof geeft van 6,5 g.
De volgende procedure wordt uitgevoerd voor de zuivering van dit produkt:
Een mengsel van 39 ml aceton, 65 ml 96° ethanol, en 104 ml water worden in een 250 ml fles geplaatst en 6,5 g van het ruwe produkt dat eerder verkregen is worden gesuspendeerd onder hevig schudden en dit schudden wordt geduren-i de 3 uur voortgezet; het produkt wordt vervolgens gefiltreerd, gewassen met water en gedroogd in een oven bij 45°C waardoor 5,7 g (22R,S)-pregna-l,4-dieen-3,20-dion, 21-(ace-tyloxy)-ll-hydroxy-16,17-(pentylideen)-bis-(oxy)-(116,16a) met een zuiverheid van 99,5% verkregen wordt. De verhouding > van R/S-epimeren is 45/55.
De scheiding van de epimeren wordt verkregen overeenkomstig de karakteristieken aangegeven in voorbeeld V.
VOORBEELD VIII
Vorming van (22S)-pregna 1,4-dieen-3,20-dion-21-(acetyloxy)-11-hydroxy-16,17-(pentylideen)-bis-(oxy)-(11B,-16a) 8 g (0,016 mol) pregna-l,4-dieen-3,20-dion,16,17,21-tris-(acetyloxy)-ll-hydroxy-(llB,16a) worden opgelost in 65 ml watervrij dioxaan in een 500 ml reactievat dat voorzien is van een mechanische schudder en een toevoertrechter en vervolgens worden 4 g (0,046 mol) valeraldehyde en 1,2 g p-tolueensulfonzuur geïntroduceerd, gevolgd door het druppelsgewijs onder hevig schudden toevoegen van 60 ml dioxaan-HCl (13 gew.% HC1). Wanneer dit eenmaal is toegevoegd wordt het schudden van het produkt bij 50°C voortgezet gedurende een tijdsperiode die nodig is voor het verdwijnen van de triester uit het reaktiemengsel. De reaktie wordt gevolgd door HPLC, waardoor de vorming van de S-epimeer op perfekte wijze gevisualiseerd wordt. TLC onthult slechts de eliminatie van de triester, zodat de eerste methode meer aan te raden is.
De reaktietijd fluctueert tussen 100 en 150 uur. Het reaktiemengsel wordt vervolgens behandeld met 120 ml chloroform en 60 ml methyleenchloride. De organische oplossing wordt behandeld met 5% K2C03 oplossing teneinde de overmaat zuur te elimineren en wordt driemaal gewassen met water; het overtollige water wordt geëlimineerd door het bij watervrij MgS04 te zetten. De organische fase wordt droog gemaakt en het ruwe produkt in de vorm van een olie wordt behandeld met een mengsel van 25 ml ethylether, 25 ml methyleenchloride en 175 ml petroleumether (40/60 fraktie). Er wordt 4,5 g vaste stof verkregen, welke gezuiverd wordt volgens de methode, die in het voorgaande voorbeeld gevolgd is.
VOORBEELD IX
Vorming van (22R,S)- pregna 1,4-dieen-3,20-dion- 16,17-(cyclohexyl methylidine)-bis-(oxy)-6,9-difluor-ll-hydroxy-21-(methyl-l-oxo-propoxy)-(11B,16a) 100 ml watervrij dioxaan, dat in een waterbad verwarmd is tot 35°C, wordt in een 500 ml reactievat geplaatst, dat is uitgerust met een waterbad, toevoertrechter en mechanische schudder; onder schudden worden 8,8 g (0,014 mol) pregna-l,4-dieen-3,20-dion, 16,17,21-tris-(2-methyl-l-oxo-propoxy)-6,9-difluor-ll-hydroxy-(6a,llB,16a) toegevoegd in kleine hoeveelheden (een deel van de triester mag pas toegevoegd worden wanneer het voorgaande deel volledig opgelost is). Wanneer eenmaal de triester volledig toegevoegd en opgelost is wordt het produkt gedurende enkele minuten onder schudden tussen 15-18°C gehouden en worden 4,5 g (0,04 mol) cyclohexaan carbaldehyde en 1,1 ml 70% per-chloorzuur in ijsazijn toegevoegd. Uiteindelijk worden 50 ml watervrij dioxaan dat 13-14 gew.% HCl gas bevat toegevoegd en voortdurend geroerd bij kamertemperatuur gedurende de tijd die nodig is voor het verdwijnen van de triester uit het reactiemengsel. Wanneer de recatie eenmaal volledig is worden 250 ml chloroform toegevoegd; het mengsel wordt driemaal behandeld in een scheitrechter met 250 ml van een 5% waterige oplossing van K2C03 elk, en opnieuw driemaal gewassen met telkens 100 ml water. De organische fase wordt in de buurt van watervrij MgS04 of een ander geschikt droogmiddel gehouden, de organische oplossing wordt geconcentreerd tot ongeveer 1/5 van zijn volume en behandeld met 300 ml ethylacetaat waarbij het mengsel gedurende 2 uur bij 30°C voortdurend geroerd wordt. Vervolgens wordt de oplossing gekoeld en overnacht bij -10°C gehouden. Uiteindelijk wordt het geconcentreerd totdat het droog is en de verkregen olie wordt behandeld met 50 ml ethyl ether en 180 ml petroleum ether. De oplossing wordt gedurende 24 uur koud gehouden, waardoor een neerslag van 7,5 g (22R,S)- pregna-l,4-dieen-3,20-dion, 16,17-(cyclohexylmethylidine)-bis-(oxy)-6,9-difluor-ll-hydroxy-21 (methyl-l-oxo-propoxy)-(11β,16a) verkregen wordt. Dit produkt kan gezuiverd worden door een methode aangegeven in voorbeeld VII en op deze wijze wordt een opbrengst van 7 g verkregen met een zuiverheid van 99-99,5% en een verhouding van R/S epimeren van ongeveer 40/60%.
De scheiding van de epimeren wordt verkregen overeenkomstig de kenmerken aangegeven in voorbeeld V.
VOORBEELD X
Vorming van (22S)- pregna-l,4-dieen-3,20-dion-16,17-[(cyclohexylmethylidine)-bis-(oxy)]-6,9-difluor-ll-hydroxy-21-(s-methyl-l-oxo-propoxy)-(11B,16a) 120 ml watervrij chloroform, 4,5 g (0,04 mol) cyclohexaan carbaldehyde en 1 g p-tolueensulfonzuur worden geplaatst in een 1 1 reactievat dat voorzien is van een waterbad, een reflux condensor, een Dean-Stark vanger, een magnetische roerder, een thermometer en toevoertrechter. Onder stevig roeren en in gedeelten worden 8,8 g (0,014 mol) pregna-1,4-dieen-3,20-dion, 16,17,21-tris-(2-methyl-l-oxo-propoxy)-6,9-difluor-ll-hydroxy (6α,11Β,16α) in kleine hoeveelheden op zodanige wijze toegevoegd dat geen nieuw gedeelte wordt toegevoegd totdat het voorgaande is opgelost. Uiteindelijk worden 100 ml chloroform dat HC1 gas in een verhouding van Ongeveer 10 gew.% bevat, toegevoegd en het produkt wordt gedurende 5 uur onder heftige beweging gedurende 5 uur bij kamertemperatuur gehouden. Vervolgens wordt het produkt onder zeer milde reflux gehouden (water wordt verzameld in de Dean-Stark vanger gedurende het proces) gedurende de tijd die nodig is voor het voltooien van de reactie, dat wil zeggen totdat geen triester meer aanwezig is in de reactiemassa. Dit kan gecontroleerd worden door het nemen van een klein monster uit het reactievat, het eerst neutraliseren daarvan en het vervolgens schatten van het eind van de reaktie door middel van HPLC. Het is aan te raden een extra 10-15 ml chloroform-zoutzuur toe te voegen tijdens het proces.
200 ml methyleen chloride worden toegevoegd aan het reactiemengsel; het mengsel wordt driemaal behandeld met 200 ml 5% K2C03 in waterige oplossing en vervolgens driemaal gewassen met telkens 80 ml water. De organische oplossing wordt overnacht met rust gelaten, gedroogd met watervrij
MgS04 of een ander conventioneel droogmiddel, droog gemaakt en de verkregen olie wordt met 200 ml tolueen gedurende 2 uur onder roeren behandeld. De olie wordt verzameld door afschenken en verdund in 50 ml methyleen chloride en 200 ml tert-methyl-butyl ether en de oplossing die verkregen wordt wordt neergeslagen met 75 ml petroleum ether (40/60 fractie) , waarbij de hoeveelheid ether (indien nodig) tot het punt van volledige neerslag wordt verhoogd. Het is aan te raden dat de petroleum ether langzaam toegevoegd wordt onder hevig schudden. De verzamelde vaste stof, 7,2 g, wordt gezuiverd door de volgende procedure. 7,2 g van het voorgaand verkregen product worden opgelost in een fles welke 150 ml 96° ethanol en 200 ml aceton bevat; onder hevig roeren wordt 200 ml water langzaam druppelsgewijs toegevoegd zodat de complete toevoeging van het water binnen 6-7 uur bereikt wordt. De gevormde neerslag wordt gedurende 2 uur geroerd, waarna de verkregen neerslag gefiltreerd en gewassen wordt met water en gedroogd in een 40-50°C oven, waardoor 6,5 g pregna-l,4-dieen-3,20-dion, 16,17-(cyclohexylme-thylidine)-bis(oxy)-6,9-difluor-ll-hydroxy-21(2-methyl-l-oxo-propoxy)-(115,16a) in een zuiverheid boven 99% verkregen wordt. De verhouding van R/S isomeren komt overeen met respectievelijk 1/99%.
Een overeenkomstig proces is dat, welke gevolgd is voor de vorming van de verschillende acetalen van pregna-1,4-dieen-3,20-dion, 11,16,17,21-tetrahydroxy-(11B,16a), pregna-1,4-dieen-3,20-dion,6,9 difluor- 11, 16, 17, 21 -Tetrahydroxy - (6a, 115, 16a) met valeraldehyde, cyclohexaan carbaldehyde, benzaldehyde, en isovaleraldehyde voor de vorming van de 21-esters (22R,S)- (22S)- van de overeenkomstige verbindingen en het is mogelijk door preperatieve HPLC de afscheiding van (22R)- en (22S)- uit het mengsel te bereiken.
De structuur van de verbindingen en hun belangrijkste spectroscopische eigenschappen zijn samengebracht in tabel II.
VOORBEELDEN VAN FARMACEUTISCHE PREPARATEN
De volgende en niet-limitieve voorbeelden illustreren de formuleringen die bedoeld zijn voor verschillende lokale vormen van toediening. De hoeveelheid aktief steroïde in de percutane formuleringen zijn gewoonlijk 0,001-0,2% (w/w) bij voorkeur 0,01-0,1% (w/w).
Formulering 1, zalf
Gemicroniseerd steroïde 0,025 g
Vloeibaar paraffine 15 g
Witte paraffine tot 100,0 g
Formulering 2. zalf
Steroïde 0,025 g
Propyleen glycol 6,0 g
Arlucel 83 (sorbitan sesquioleaat) 6,0 g
Vloeibare paraffine 15,0 g
Witte paraffine tot 100,0 g
Formulering 3, O/W crème
Steroïde 0,025 g
Cetyl alcohol 7,0 g
Glyceryl monostearaat 4,0 g
Zachte paraffine 15,0 g
Polyglycol 1500 3,0 g
Citroenzuur 0,1 g
Natrium citraat 0,2 g
Propyleen glycol 20,0 g
Water tot 100,0 g
Formulering 4, 0/W crème
Gemicroniseerd steroïde 0,025 g
Zachte paraffine 20,0 g
Vloeibare paraffine 5,0 g
Cetyl alcohol 5,0 g
Tween 65 3,0 g
Span 60 1,0 g
Citroenzuur 0,1 g
Sorbinezuur 0,2 g
Natrium citraat 0,2 g
Water tot 100,0 g
Formulering 5. W/0 crème
Steroïde 0,025 g
Zachte paraffine 35,0 g
Vloeibare paraffine 8,0 g
Arlacel 83 5,0 g
Sorbinezuur 0,2 g
Citroenzuur 0,1 g
Natrium citraat 0,2 g
Water tot 100,0 g
Formulering 6. lotion
Steroïde 0,025 g
Isopropanol 50,0 g
Carbopol 940 0,5 g > NaOH q.s.
Water tot 100,0 g
Formulering 7, Iniecteerbare suspensie I Gemicroniseerd steroïde 0,05-10 mg
Natrium carboxymethylcellulose 7 mg
Natrium chloride 10 mg
Tween 80 0,5 mg
Benzyl alcohol 8 mg j Water voor injectie 1,0 ml
Formulering 8. Aerosol onder druk voor orale en nasale inhalatie
Gemicroniseerd steroïde 0,1% w/w
Sorbiton trioleaat 0,7% w/w
Trichloor-fluormethaan 24,8% w/w
Dichloortetrafluormethaan 24,8% w/w
Dichloordifluormethaan 49,6% w/w
Formulering 9. oplossing voor atomizatie
Steroïde 7,0 mg
Propyleen glycol 5,0 g
Water tot 10,0 9
Formulering 10. poeder voor inhalatie Een capsule gevuld met een mengsel van
Gemicroniseerd steroïde 0,1 g
Lactose 20 mg
Het poeder wordt geïnhaleerd door middel van een geschikte inrichting.
FARMACOLOGISCHE TESTS
Alle steroïden beschreven in deze uitvinding zijn farmacologische aktieve verbindingen. De glucocorticoïde-aktiviteit van deze produkten werd bestudeerd in vergelijking met die van budesonide: pregna-l,4-dieen-3,20-dion, 16,17-butylideenbis(oxy)-11-21-dihydroxy-(1113,16a). De farmacologische werking van de acetonide triamcinolon aceto-nide en flunisolide werd eveneens bestudeerd.
Anti-ontstekingseffecten van de verbindingen werden getest in de katoenpellet granuloma biotest voor identificatie van loodverbindingen. (Mei et al., Experimentia 6, 469, 1950). Mannelijke Wistar ratten, met een gewicht tussen 90-120 g werden gebruikt in een hoeveelheid van 10 dieren per groep, voorafgaand geïdentificeerd en ondergebracht in individuele kooien. De dieren hadden vrije toegang tot voedsel en drank tijdens de tests.
Katoenpellets van precies 20 mg werden bereid, gesteriliseerd gedurende 2 uur bij 160°C gedrenkt in 50 μΐ oplossing van het produkt of met het oplosmiddel voor implantatie en vervolgens werd vóór toediening het oplosmiddel verdampt. De implantatie werd subcutaan uitgevoerd in de okselzone van de dieren, welke vooraf verdoofd waren met ether (rechter oksel pellet met produkt, linker oksel pellet met oplosmiddel). Dieren waarin pellets zonder product geïmplanteerd waren werden gebruikt als controle.
Het geneesmiddel werd aangebracht in alcoholoplossing in vier doseringsniveau's. Wanneer de pellets eenmaal geïmplanteerd waren werden de dieren onder normale groeicon-dities gehouden, geïsoleerd gedurende 7 dagen en vervolgens gewogen, waarna zij opgeofferd werden door ontbloeding.
De thymus en bijnieren werden uitgenomen en gewogen in alle dieren en een fluormetrische bepaling van de cortisol plasma niveau's werd uitgevoerd. We beschouwen de variatie in deze parameter als een indicatie van de systemische glucocorticoïde activiteit van de produkten.
De lokale aktiviteit werd bepaald door het remmend effect op het gewicht van de door een katoenpellet geïnduceerde granuloma; de granuloma werden er uitgenomen en gewogen (dat wil zeggen: het pellet en het bindweefsel dat daarom heen zat; gedurende 24 uur in een 60°C oven gedroogd en gewogen).
De resultaten zijn te zien in de tabellen lila en
Illb.
Anti-ontstekings ED50 (lokaal effect), thymus remming ED50 (systemisch effect), therapeutische index (systemische ED50/lokale ED50) en de therapeutische index in verhouding tot budesonide (=1).
Alle ED50 waarden werden berekend uit de linaire regressie lijnen met de betrouwbaarheidslimieten.
De producten welke het onderwerp zijn van de onderhavige uitvinding hebben in de uitgevoerde farmacologische studies een laag systemisch effect getoond in verhouding tot de gevonden lokale farmacologische aktiviteit. Het verschil wordt zelfs meer duidelijk wanneer de referentie produkten budesonide, flunisolide, en triamcinolon acetonide vergeleken worden; effectieve lokale farmacologische aktiviteit en ; lage systemische glucocorticoïde respons worden gedemonstreerd .
TABEL I
Figure NL9101472AD00341
.
Figure NL9101472AD00342
TABEL II
Figure NL9101472AD00351
Figure NL9101472AD00352
* Oplossing bij 5% in CI3 CD ; ** = Ref. TMS
TABEL III
LOKALE FARMOCOLOGISCHE ACTIVITEIT EN SYSTEMISCHE GLUCOCORTICOIDE
EFFECTEN UITGEDRUKT ALS ED_A pg/pellet 5 0
Figure NL9101472AD00361

Claims (20)

1. Verbindingen volgens de formule :
Figure NL9101472AC00371
(I) waarin : Ri is gekozen uit de groep die bestaat uit :
Figure NL9101472AC00372
en R2 is gekozen uit de groep die bestaat uit :
Figure NL9101472AC00373
waarbij de verbindingen een stereoisomeer mengsel van R en S epimeren vormen met betrekking tot de oriëntatie van de substituenten aan het koolstofatoom op positie 22.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbindingen in de (22S)-configuratie verkeren.
3. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbindingen in de (22R)-configuratie verkeren.
4. Verbindingen volgens de formule :
Figure NL9101472AC00381
(II) waarin : R, is gekozen uit de groep die bestaat uit :
Figure NL9101472AC00382
en R2 is gekozen uit de groep die bestaat uit :
Figure NL9101472AC00383
waarbij de verbindingen een stereoisomeer mengsel van R en S epimeren vormen met betrekking tot de oriëntatie van de substituenten aan het koolstofatoom op positie 22.
5. Verbindingen volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat de verbindingen in de (22S)-configuratie verkeren.
6. Verbindingen volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat de verbindingen in de (22R)-configuratie verkeren.
7. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen van formules I en II door : a) hydrolyse van verbindingen van formules :
Figure NL9101472AC00391
waarin R gekozen is uit de groep die bestaat uit : (VII) (VIII)
Figure NL9101472AC00392
met zoutzuurgas, dat in een vooraf bepaalde hoeveelheid in een watervrij oplosmiddel is opgelost, voor het selectief hydrolyseren van de estergroepen op de posities c-16 en C-17; en b) het laten reageren van de gehydrolyseerde verbindingen van de formules VII en VIII met een aldehyde voor het vormen van de overeenkomende C-16,C-17 acetalen.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het watervrij oplosmiddel is gekozen uit de groep die bestaat uit dioxaan, methyleen chloride en chloroform.
9. Werkwijze volgens conclusie 7 of 8, met het kenmerk, dat het zoutzuurgas in het oplosmiddel is opgelost in een hoeveelheid van ongeveer 10 tot 15 gew.%.
10. Werkwijze volgens één der conclusies 7-9, met het kenmerk, dat voor de reactie van stap b) van verbindingen van formule VII een aldehyde wordt gekozen uit de groep die bestaat uit :
Figure NL9101472AC00401
Figure NL9101472AC00402
Figure NL9101472AC00403
9
Figure NL9101472AC00404
Figure NL9101472AC00405
en dat voor de reactie van stap b) van verbindingen van formule VIII een aldehyde wordt gekozen uit de groep die bestaat uit :
Figure NL9101472AC00406
Figure NL9101472AC00407
Figure NL9101472AC00408
Figure NL9101472AC00409
11. Werkwijze volgens één der conclusies 7-10, met het kenmerk, dat de werkwijze wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur in de aanwezigheid van perchloorzuur als katalysator, één en ander zodanig dat de (22R)- en (22S)-epimeren gevormd worden in een verhouding van ongeveer 40% tot 60%.
12. Werkwijze volgens één der conclusies 7-10, met het kenmerk, dat de werkwijze wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur met p-tolueensulfonzuur als katalysator, één en ander zodanig dat in hoofdzaak de (22S)-epimeer gevormd wordt.
13. Werkwijze volgens één der conclusies 7-12, met het kenmerk, dat de verkregen verbindingen gezuiverd worden door het oplossen van het ruwe produkt in een 5/3 (v/v) ethanol/aceton mengsel in een verhouding van 5 g produkt op 80 ml ethanol/aceton mengsel, en het rekristalliseren van de verbindingen met 80 ml water, dat gedurende ongeveer 6 uur onder hevig roeren worden toegevoegd.
Figure NL9101472AC00411
14. Intermediaire verbindingen voor de bereiding van verbindingen van formules I en II, gekenmerkt door de formules : (VII)
Figure NL9101472AC00412
(VIII) waarin R gekozen is uit een groep die bestaat uit :
Figure NL9101472AC00413
Figure NL9101472AC00414
15. Farmaceutisch preparaat met lokale glucocorti-coïde activiteit, met het kenmerk, dat het als actief be- standdeel tenminste één verbinding van formule I of formule II of een farmaceutisch acceptabel zout daarvan bevat.
16. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel het ste-reoisomeer mengsel van tenminste één verbinding van formule I of formule II bevat.
17. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel de (22S)-epimeer van formule I of formule II bevat.
18. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel de (22R)-epimeer van formule I of formule II bevat.
19. Toepassing van verbindingen van formules I en II voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat met lokale glucocorticoïde activiteit.
20. Werkwijze voor het behandelen van ontstekings-condities bij mens en dier, met het kenmerk, dat men een effectieve dosis van verbindingen van formule I of formule II lokaal toedient.
NL9101472A 1990-09-07 1991-08-30 Pregna-1,4-dieen-3,20-dion-16-17-acetaal-21 esters, werkwijze voor een bereiding, preparaat. NL194917C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57894290A 1990-09-07 1990-09-07
US57894290 1990-09-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL9101472A true NL9101472A (nl) 1992-04-01
NL194917C NL194917C (nl) 2003-09-01

Family

ID=24314964

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL9101472A NL194917C (nl) 1990-09-07 1991-08-30 Pregna-1,4-dieen-3,20-dion-16-17-acetaal-21 esters, werkwijze voor een bereiding, preparaat.
NL300196C NL300196I2 (nl) 1990-09-07 2005-06-02 Pregna-1,4-dieen-3,20-dion-16-17-acetaal-21 esters, werkwijze voor een bereiding, preparaat.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL300196C NL300196I2 (nl) 1990-09-07 2005-06-02 Pregna-1,4-dieen-3,20-dion-16-17-acetaal-21 esters, werkwijze voor een bereiding, preparaat.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5482934A (nl)
JP (1) JP3292928B2 (nl)
KR (1) KR100193085B1 (nl)
AT (1) AT402930B (nl)
AU (1) AU649472B2 (nl)
BE (1) BE1005876A5 (nl)
BR (1) BR1100860A (nl)
CA (1) CA2050812C (nl)
CH (1) CH683343A5 (nl)
DE (2) DE122005000030I2 (nl)
ES (1) ES2034893B1 (nl)
FR (1) FR2666585B1 (nl)
GB (1) GB2247680B (nl)
GR (1) GR1001529B (nl)
HK (1) HK1005881A1 (nl)
IT (1) IT1251376B (nl)
LU (2) LU88001A1 (nl)
NL (2) NL194917C (nl)
PT (1) PT98897B (nl)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY105368A (en) * 1990-03-02 1994-09-30 Glaxo Group Ltd Inhalation device.
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
SK280968B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Balenie medikamentu na použite v inhalačnom prístroji
US5733901A (en) * 1993-04-02 1998-03-31 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Prednisolone derivatives
AU697541B2 (en) * 1994-03-09 1998-10-08 Takeda Gmbh Novel silyl compounds and their use
DE19635498A1 (de) * 1996-09-03 1998-03-26 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Epimerenanreicherung
SE9604751D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Ab New therapy
US6120752A (en) * 1997-05-21 2000-09-19 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol products containing formulations of ciclesonide and related steroids
US6264923B1 (en) 1998-05-13 2001-07-24 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol formulation of ciclesonide and related compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US20040121014A1 (en) * 1999-03-22 2004-06-24 Control Delivery Systems, Inc. Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6375972B1 (en) 2000-04-26 2002-04-23 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
CA2430196C (en) * 2000-11-10 2010-01-26 Altana Pharma Ag Process for the production of 16,17-[(cyclohexylmethylen)bis(oxy)]-11,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion or its 21-isobutyrat by transketalisation
DE10055820C1 (de) * 2000-11-10 2002-07-25 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Herstellung eines Glucocorticoids
ITMI20020148A1 (it) * 2002-01-29 2003-07-29 Nicox Sa Nuovi corticosteroidi
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
US8871241B2 (en) 2002-05-07 2014-10-28 Psivida Us, Inc. Injectable sustained release delivery devices
CN1674916A (zh) 2002-08-30 2005-09-28 奥坦纳医药公司 环缩松与抗组胺药的组合用于治疗变应性鼻炎的用途
WO2004033478A2 (en) * 2002-10-08 2004-04-22 Sepracor Inc. Fatty acid modified forms of glucocorticoids and their use as anti-inflammatory
JP4755495B2 (ja) 2002-12-12 2011-08-24 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 組合せ医薬品
CN100404545C (zh) * 2003-03-27 2008-07-23 尼科梅德有限责任公司 具有规定粒径的结晶环缩松的制备方法
MY143936A (en) 2003-03-27 2011-07-29 Nycomed Gmbh Process for preparing crystalline ciclesonide with defined particle size
GB0312148D0 (en) * 2003-05-28 2003-07-02 Aventis Pharma Ltd Stabilized pharmaceutical products
US8435497B2 (en) 2003-06-13 2013-05-07 Takeda Gmbh Formoterol of and ciclesonide combination
GB0315889D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Aventis Pharma Ltd Stable pharmaceutical products
NZ545748A (en) * 2003-08-29 2010-03-26 Ranbaxy Lab Ltd Isoxazoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase type-IV
DE602004028497D1 (de) * 2003-09-15 2010-09-16 Nycomed Gmbh Verwendung von ciclesonid zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen
PT1670482E (pt) * 2003-09-16 2014-03-12 Takeda Gmbh Utilização de ciclesonida para o tratamento de doenças respiratórias
WO2005051931A2 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
PE20050941A1 (es) 2003-12-16 2005-11-08 Nycomed Gmbh Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion
AU2005235384B2 (en) * 2004-04-20 2010-09-09 Covis Pharma B.V. Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases in a smoking patient
CN100338089C (zh) * 2004-08-12 2007-09-19 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种哮喘病治疗药物环索奈德的新的制备方法
WO2006027377A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Altana Pharma Ag Ciclesonide and syk inhibitor combination and methods of use thereof
CN100345864C (zh) * 2004-10-29 2007-10-31 天津药业研究院有限公司 一种治疗呼吸道疾病的甾体药物的制备方法及其中间体
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
US20100209508A1 (en) * 2005-06-14 2010-08-19 Corus Pharma, Inc. Substituted Phenylphosphates as Mutual Prodrugs of Steroids and ß-Agonists for the Treatment of Title Pulmonary Inflammation and Bronchoconstriction
CN1325508C (zh) * 2005-06-21 2007-07-11 浙江仙琚制药股份有限公司 一锅法制备泼尼松龙衍生物
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
BRPI0614967A2 (pt) * 2005-09-02 2013-01-01 Nicox Sa compostos, uso dos mesmos, formulação farmacêutica tópica, e, processo para a preparação de um composto
WO2007031838A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
WO2007045980A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors
AU2006305619A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
EP1869064A2 (en) * 2005-11-02 2007-12-26 Sicor, Inc. Improved process for the preparation of ciclesonide
WO2007092574A2 (en) * 2006-02-08 2007-08-16 Sicor, Inc. Crystalline forms of ciclesonide
US20070232578A1 (en) * 2006-02-15 2007-10-04 Pierluigi Rossetto Crystalline forms of ciclesonide
ES2296516B1 (es) * 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
WO2008015696A2 (en) * 2006-05-23 2008-02-07 Cadila Healthcare Limited Process for preparing ciclesonide
CN101553493B (zh) 2006-07-19 2012-07-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 三环螺哌啶化合物、它们的合成和它们作为趋化因子受体活性调节剂的用途
ME00594B (me) 2006-08-22 2011-12-20 Ranbaxy Laboratories Ltd Inhibitori matriksne metaloproteinaze
WO2008062450A2 (en) * 2006-09-18 2008-05-29 Cadila Healthcare Limited Crystalline polymorphs of ciclesonide
JP2010503722A (ja) * 2006-09-19 2010-02-04 シプラ・リミテッド シクレソニドとその結晶変異体の調製方法
MX2009003100A (es) * 2006-09-22 2009-05-11 Ranbaxy Lab Ltd Inhibidores de fosfodiesterasa tipo iv.
US20100029728A1 (en) * 2006-09-22 2010-02-04 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
CA2672446A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Astrazeneca Ab Quinuclidinol derivatives as muscarinic receptor antagonists
ES2306595B1 (es) * 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
EP1958947A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type 4
MX2009009793A (es) 2007-03-14 2009-10-16 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa.
EP2124943A1 (en) * 2007-03-14 2009-12-02 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b]pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP2022796A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-11 Nycomed GmbH Amorphous ciclesonide
US20090075959A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched ciclesonide
ES2320961B1 (es) * 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
EP2096105A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
WO2009112557A2 (en) * 2008-03-13 2009-09-17 Farmabios S.P.A. Process for the preparation of pregnane derivatives
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
CA2723981A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab New compounds 273
BRPI0912657A2 (pt) * 2008-05-13 2016-01-26 Astrazeneca Ab produto farmacêutico compreendendo um antagonista de receptor muscarínico e um agonista beta2-adrenorreceptor
CA2721065C (en) 2008-05-27 2016-09-27 Astrazeneca Ab Phenoxypyridinylamide derivatives and their use as pde4 inhibitors
US20100120737A1 (en) * 2008-11-10 2010-05-13 Martin Feth Amorphous ciclesonide
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
ES2471145T3 (es) * 2009-03-09 2014-06-25 Mikasa Seiyaku Co,. Ltd. Compuesto esteroide
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
DE202010018594U1 (de) 2009-10-01 2018-02-16 Adare Pharmaceuticals, Inc. Oral verabreichte Kortikosteroidzusammensetzungen
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
CA2785468A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Psivida Us, Inc. Sustained release delivery devices
WO2011093814A2 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Mahmut Bilgic A pharmaceutical combination comprising formoterol and ciclesonide
WO2011136752A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Mahmut Bilgic Combined pharmaceutical composition comprising carmoterol and ciclesonide for the treatment of respiratory diseases
CN102477064B (zh) * 2010-11-23 2014-06-11 天津金耀集团有限公司 一种制备环索奈德的16,17缩酮中间体
CA2844944A1 (en) 2011-08-18 2013-02-21 Takeda Gmbh Pharmaceutical aerosol product for administration by oral or nasal inhalation
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
WO2013109212A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Mahmut Bilgic Dry powder formulations comprising ciclesonide
US9109005B2 (en) 2012-02-23 2015-08-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for manufacturing of ciclesonide
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
WO2014007770A2 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions comprising corticosteroid and sorbitol
WO2014007781A2 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions
US10111957B2 (en) 2012-07-05 2018-10-30 Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising glucose anhydrous
US10105316B2 (en) 2012-07-05 2018-10-23 Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
US10233210B2 (en) 2015-01-30 2019-03-19 Coral Drugs Pvt. Ltd. Process for preparation of glucocorticoid steroids
TWI728172B (zh) 2016-08-18 2021-05-21 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
CN106749493A (zh) * 2017-01-09 2017-05-31 河南利华制药有限公司 一种哈西奈德中间体的制备工艺
AU2019287541A1 (en) 2018-06-14 2021-01-21 Astrazeneca Uk Limited Methods for treating and preventing symptoms of asthma with a corticosteroid pharmaceutical composition
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
US20240218011A1 (en) * 2022-07-21 2024-07-04 Firefly Bio, Inc. Glucocorticoid receptor agonists and conjugates thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3197469A (en) * 1958-08-06 1965-07-27 Pharmaceutical Res Products In 16, 17-acetals and ketals of 6-halo-16, 17-dihydroxy steroids of the pregnane seriesand intermediates therefor
US3079384A (en) * 1960-10-10 1963-02-26 Olin Mathieson C-ring substituted 6alpha-halo steroids and process for producing them
US3992534A (en) * 1972-05-19 1976-11-16 Ab Bofors Compositions and method of treating with component B of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steriods
SE378110B (nl) * 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
SE378109B (nl) * 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
US4272446A (en) * 1974-02-27 1981-06-09 Pierrel S.P.A. Steroids and process for preparing the same
CH608244A5 (en) * 1974-02-27 1978-12-29 Pierrel Spa Process for the preparation of steroids
GB1504294A (en) * 1974-03-05 1978-03-15 Palladino G 6 beta-fluoropregnane compounds
NL7412537A (nl) * 1974-05-17 1975-11-19 Lark Spa Werkwijze voor het bereiden van 16.17-cyclische acetalen en ketalen van 9-(alpha)-halogeensteroiden.
US4036831A (en) * 1975-10-28 1977-07-19 Steroid Development Company Establishment Trimethyl siloxane steroid intermediates
DE3012888A1 (de) * 1980-03-31 1981-10-08 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Neue steroide und verfahren zu ihrer herstellung
SE8008524L (sv) * 1980-12-04 1982-06-05 Draco Ab 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand
IT1196142B (it) * 1984-06-11 1988-11-10 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti
SE8604059D0 (sv) * 1986-09-25 1986-09-25 Astra Pharma Prod A method of controlling the epimeric distribution in the preparation of 16,17-acetals of pregnane derivatives
DE3640709A1 (de) * 1986-11-28 1988-06-09 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 6(alpha),9(alpha)-difluor-11ss,17(alpha)-dihydroxy-16(alpha)-methyl-4-pregnen-3,20-dion und dessen derivate

Also Published As

Publication number Publication date
LU91205I2 (fr) 2006-05-30
IT1251376B (it) 1995-05-09
JP3292928B2 (ja) 2002-06-17
ITMI912296A1 (it) 1993-02-28
PT98897B (pt) 2000-10-31
AU8368691A (en) 1992-03-12
HK1005881A1 (en) 1999-01-29
DE4129535A1 (de) 1992-03-12
DE4129535C2 (de) 2001-03-15
JPH04257599A (ja) 1992-09-11
DE122005000030I2 (de) 2007-12-06
AT402930B (de) 1997-09-25
ITMI912296A0 (it) 1991-08-28
NL194917C (nl) 2003-09-01
CA2050812A1 (en) 1992-03-08
US5482934A (en) 1996-01-09
ES2034893B1 (es) 1994-01-01
AU649472B2 (en) 1994-05-26
ATA176991A (de) 1997-02-15
KR100193085B1 (ko) 1999-06-15
GB2247680A (en) 1992-03-11
FR2666585B1 (fr) 1994-09-09
NL300196I1 (nl) 2005-08-01
PT98897A (pt) 1992-07-31
GR1001529B (el) 1994-03-31
NL300196I2 (nl) 2005-10-03
CH683343A5 (de) 1994-02-28
CA2050812C (en) 2003-07-29
ES2034893A1 (es) 1993-04-01
BE1005876A5 (nl) 1994-02-22
KR920006365A (ko) 1992-04-27
FR2666585A1 (fr) 1992-03-13
GB2247680B (en) 1994-06-01
LU88001A1 (fr) 1992-06-01
BR1100860A (pt) 1999-08-31
GB9118967D0 (en) 1991-10-23
DE122005000030I1 (de) 2005-10-06
GR910100353A (en) 1992-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BE1005876A5 (nl) Nieuwe pregna-1,4-dieen-3,20-dion-16-17-acetaal-21 esters, werkwijze voor een bereiding, preparaat en werkwijze voor de behandeling van ontstekingscondities.
US3996359A (en) Novel stereoisomeric component A of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steroid 21-acylates, compositions thereof, and method of treating therewith
EP0876392B1 (en) Lactone derivatives of 17.beta.-carboxy, carbothio and amide androstane derivatives
CA1234564A (en) Carboxylic acid esters
US3992534A (en) Compositions and method of treating with component B of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steriods
JPS6069019A (ja) 局所抗炎症用薬剤組成物
US4910192A (en) Topically active steroidal anti-inflammatory agents
US4226862A (en) Steroids and process for preparing the same
EP0004765B1 (en) Corticosteroid anti-inflammatory agents, their use and methods for their preparation
JPS6043358B2 (ja) ９α−ハロ−１８−メチル−２１−デスオキシプレドニンロンのエステル類の製造法
US5082835A (en) Novel steroid diols, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US4243664A (en) Novel corticoids
EP0141684B1 (fr) 17-oxo-21-thioesters d'hydrocortisone, leur préparation et leurs applications comme médicament
JPH075629B2 (ja) 新規ステロイド化合物およびそれを含む医薬組成物
EP0355859B1 (en) Process for the preparation of intermediates for 11-beta,16-alpha,17-alpha,21-tetrahydroxypregna-3,20-dione 16-alpha,17-alpha-acetals and 21-esters thereof
US4511511A (en) Prednisolone derivatives
JPS6246557B2 (nl)
US4011315A (en) 21-acetals and mixed acetals of steroidal 21-aldehydes, intermediates and methods of preparation
DD143912A5 (de) Verfahren zum aufbau der hydroxyacetyl-seitenkette von steroiden des pregnan-typs
KR800000555B1 (ko) 스테로이드의 레티온산 에스테르의 제조방법
JPS5938239B2 (ja) 新規ステロイド化合物
CS268550B2 (en) Method of new steroids production
DD147947A1 (de) Verfahren zur herstellung von oestra-5(10),9(11)-dienen

Legal Events

Date Code Title Description
CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: EUROFIN S.A.

CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: LAROZA. ENRIQUE ELIAS -

CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: (PROINSER). PROMOCIONES INDUSTRIALES Y SERVICIOS,

CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: ELMUQUIMICA FARMACEUTICA, S.L.

BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK GMBH

DNT Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection

Owner name: ALTANA PHARMA AG

KC1 Grant of a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: CICLESONIDE, DESGEWENST IN DE VORM VAN EEN FARMACEUTISCH AANVAAEDBAAR ZOUT; NAT. REGISTRATION NO/DATE: RVG 31631 T/M RVG 31633 20050330; FIRST REGISTRATION: GB PL 20141/0004-0006 20040416

Spc suppl protection certif: C300196

Filing date: 20050602

Expiry date: 20110809

Extension date: 20160829

SPCX Expiry of a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: CICLESONIDE, DESGEWENST IN DE VORM VAN EEN FARMACEUTISCH AANVAARDBAAR ZOUT; NATIONAL REGISTRATION NO/DATE: RVG 31631 T/M RVG 31633 20050330; FIRST REGISTRATION: GB PL 20141/0004 20040416

Spc suppl protection certif: 300196

Filing date: 20050602

Expiry date: 20110829

Extension date: 20160829