AT402930B - Neue pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetal-21- ester, verfahren zu deren herstellung und diese esteenthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetal-21- ester, verfahren zu deren herstellung und diese esteenthaltende arzneimittel Download PDF

Info

Publication number
AT402930B
AT402930B AT0176991A AT176991A AT402930B AT 402930 B AT402930 B AT 402930B AT 0176991 A AT0176991 A AT 0176991A AT 176991 A AT176991 A AT 176991A AT 402930 B AT402930 B AT 402930B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
mixture
epimer
pregna
epimers
compounds
Prior art date
Application number
AT0176991A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA176991A (de
Inventor
Jose Calatayud
Jose Ramon Conde
Manuel Luna
Original Assignee
Elmuquimica Farm Sl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elmuquimica Farm Sl filed Critical Elmuquimica Farm Sl
Publication of ATA176991A publication Critical patent/ATA176991A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT402930B publication Critical patent/AT402930B/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0092—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by an OH group free esterified or etherified
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

AT 402 930 B
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmakologisch wirksame Verbindungen und ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen. Die Erfindung beschreibt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die genannten Verbindungen beinhalten, und deren Verwendung zur Behandlung von Entzündungen.
Zweck der Erfindung ist es außerdem, bestimmte Glucocorticoide bereitzustellen, welche eine Kombination aus hoher entzündungshemmender Wirkung an der Aufbringungsstelle und einer geringen systemischen Glucocorticoidaktivität aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind somit neue Pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,l7-acetai-21-ester der Formel
(II) in der Form eines Stereoisomerengemisches aus den R- und den S-Epimeren im Hinblick auf die Orientierung der Substituenten am Kohlenstoffatom in der Stellung 22, worin R2 einen der Reste „0 ^ 0 -C -CHj, -C -CH-CHj
I CHj bedeutet. Die reinen (22S)- bzw. (22R)-Epimeren sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Seit Kendall und Reichstein die Wirksamkeit von Cortison zur Behandlung von rheumatoider Arthritis entdeckten, wofür diese den Nobelpreis erhielten, wurden die Anstrengungen vervielfacht, um die für die Glucocorticoidwirkung verantwortliche Basisstruktur und ebenso deren Metabolismus und Wirkungsmechanismus zu ermitteln. Seit dieser Zeit gibt es zahlreiche verschiedene synthetische Materialien, welche das Wirkungspotential des ersten identifizierten Produktes übertreffen.
Die klinische Wirksamkeit der Corticosteroide hat zu deren Isolierung, Identifizierung und Synthese geführt. Die Abänderung ihrer Basisstrukturen hat eine große Vielzahl von synthetischen analogen Verbindungen ermöglicht, wobei eine fortdauernde Suche nach größerer Wirksamkeit und einem Anstieg im Verhältnis von therapeutischer Wirkung zu nachteiliger systemischer Reaktion stattfindet.
Die Toxizitätswirkungen wurden nicht verringert, und es ist in diesem Zusammenhang wichtig, hervorzuheben, daß die Corticosteroide Produkte mit einer deutlichen pharmakologischen Wirkung sind, aber eine starke Neigung zur Akkumulierung in verschiedenen Geweben aufweisen, welche bis zum plötzlichen Auftreten einer Katastrophe unbemerkt erfolgen kann.
In all den untersuchten Produkten traten die therapeutischen Wirkungen und die Wirkungen auf den Protein- und Kohlenhydratmetabolismus gleichzeitig auf, was den Eindruck hinterläßt, daß die gesuchten Wirkungen und die nachteiligen Reaktionen durch die gleiche Art von Rezeptoren vermittelt werden und daß diese Rezeptoren für alle Corticosteroide identisch sind. Änderungen in der Molekularstruktur können Variationen in der biologischen Aktivität der Corticosteroide hervorrufen, infolge von Veränderungen in der Absorption, der Proteinbindung, des Metabolismus, der Ausscheidung, der Bioverfügbarkeit und der wesentlichen Aktivität in der Biophase.
Die Einführung von systemischen Corticosteroiden zur Behandlung von Asthma in den Fünfzigerjahren stellte einen Meilenstein dar, welcher durch das Auftreten von Nebenwirkungen überschattet wurde. Diese Tatsache führte zur Verwendung von Corticosteroiden durch Ir alation, da angenommen wurde, daß durch Verringern der zur Kontrolle der Symptome notwendigen Men. an Wirkstoff es dann wieder möglich wäre, 2
AT 402 930 B die Nebenwirkungen zu reduzieren. Die ersten, in Aerosolform entwickelten Corticosteroidpräparate wurden von wechselnder Wirksamkeit und systemischen Nebenwirkungen begleitet.
Das Auftreten von Derivaten mit hoher Wirksamkeit erlaubte die Herstellung von topischen Formulierungen, welche eine hohe relative Wirksamkeit, verbunden mit einer geringen systemischen Wirkung, aufweisen. Für dieses Verhalten gibt es zwei Gründe: 1) obwohl die Produkte topisch absorbiert werden können, werden sie rasch zu weniger wirksamen
Formen metabolisiert; 2) die empfohlenen Dosen sind jene, welche keine systemische Wirkung hervorrufen, da sie innerhalb des verwendeten therapeutischen Bereiches die Achse Hypothalamus-Hirnanhangsdrüse-Nebenniere nicht unterdrücken.
Die in Aerosolform verwendeten Corticosteroide, welche eine in hohem Maße positive Wirkung gezeigt haben, sind: Beclomethasondipropionat, Betamethasonvalerat, Budesonid, Flunisolid und Triamcinolonacetonid.
Diese Philosophie eines Versuches zur Trennung der lokalen Wirkung von den systemischen Wirkungen hat zur Untersuchung einer Reihe von Corticosteroidderivaten geführt, welche eine deutliche topische Wirkung und keine oder eine geringe systemische Wirkung aufweisen.
Dies wird von den folgenden Faktoren entscheidend beeinflußt: a) Hohe Konzentration in der Biophase (an den Lungenrezeptoren oder den äußeren Hautrezeptoren) b) Geringe topische Absorption c) Geringe Gastrointestinalabsorption d) Hohe Empfindlichkeit gegenüber hepatischen Oxidasen und anderen hemmenden Enzymen e) Kurze Halbwertszeit f) Geringe innere oder systemische Wirksamkeit
Es ist der Zweck dieser Erfindung, sich so nahe wie möglich jenem Wirkstoff anzunähern, in welchem alle vorstehenden Faktoren gemeinsam verschmelzen, um das ideale topische Corticosteroid zu liefern, im Wissen, daß trotz seiner Nachteile dieses therapeutische Mittel weiterhin eine große Zukunft vor sich hat.
Dieses Ziel wird durch die eingangs genannten neuen Pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetal-2l-ester der Formel (II) erreicht. Diese neuen Ester unterscheiden sich von anderen, aus US-PS 3,928,326, US-PS 4,695,625, US-PS 4,925,633, GB-PS 916 996 und DE-OS 2323215 bekannten Steroidverbindungen, vor allem durch den in der 16,17-Acetalgruppe enthaltenen Cyclohexylrest.
Es wurde ein Verfahren entwickelt, um bestimmte Corticosteroidderivate aufzufinden, welche eine starke topische pharmakologische Wirksamkeit ohne oder mit geringen systemischen Wirkungen aufweisen.
Bei der Synthese von 16,17-Acetalen von Corticosteroiden wird im Zusammenhang mit der Ausbildung eines neuen asymmetrischen Zentrums am C-22 ein Epimerengemisch erhalten. Die Auftrennung der beiden Epimere erfolgt durch Säulenchromatographie (LC) oder durch präparative HPLC-Verfahren, welche aufgrund der begrenzten Mengen an Produkt, die in jeder Verfahrenseinheit behandelt werden können, schwierig industriell anzuwenden sind. Im hierin dargestellten Verfahren wird eines der Epimere, das (22S)-Epimer (das wirksamste Epimer), durch das Hydrolyse-Ketalisierungsverfahren aus Estern erhalten, welche an den C-16-, C-17 und C-21 -Hydroxylgruppen ausgebildet sind, wobei der Ester am C-21 keiner Hydrolyse unterliegt. Entsprechend dem ausgewählten Katalysator ist es möglich, zwischen der Herstellung des Gemisches aus den (22R,S)-Epimeren oder der selektiven Herstellung des (22S)-Epimers zu wählen. Es wurde bis jetzt kein Verfahren dieser Art beschrieben. In der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 164 636 ist ein Verfahren zur Transketalisierung von Acetoniden durch Überführung dieser Acetonide in Acetale in Gegenwart von Aldehyden und Fluorwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure im wäßrigen Medium enthalten. Im wesentlichen wird Fluorwasserstoffsäure bei Temperaturen, die allgemeinerweise von 0 bis -30 *C reichen, verwendet, wobei Epimere der gebildeten Acetale erhalten werden. Es wurden keine weiteren Referenzstellen aufgefunden, worin Selektivität zu dem einen oder dem anderen Epimer beschrieben ist.
Das Verfahren, welches Gegenstand der Erfindung ist, ermöglicht die Darstellung des (22S)-Epimers oder von (22R,S)-Gemischen von Acetalen aus zuvor ausgewählten Triestern, wobei der gewünschte Rest am C-21 erhalten bleibt, wobei diese Ester leicht herzustellen sind. Das Verfahren wird bei Raumtemperatur unter Verwendung von Lösungen von trockenem HCl in wasserfreien organischen Lösungsmitteln ausgeführt. Die Gewinnung des R-Epimers wird durch präparative HPLC-Chromatographie ausgehend vom (22R,S)-Gemisch durchgeführt.
Die sterische Hinderung des eingeführten Acylrestes und der besondere Katalysator erschweren die Bildung des (22R)-Epimers. Wenn der ausgewählte Katalysator außerordentlich aktiv ist, werden Gemische dieser Isomeren erhalten. Dieses Merkmal der sterischen Hinderung wird von einem Ansteigen der Reaktionszeit begleitet, aber es ruft unter den Bedingungen, bei welchen das Verfahren stattfindet, keine 3
AT 402 930 B
Verschlechterung in der Bildung des Endproduktes durch Hydrolyse, sekundäre Reaktionen und dgl. hervor.
Das Verfahren verwendet keine im hohen Maße korrosiven oder gefährlichen Reagenzien, wie es bei Fluorwasserstoff der Fall ist, noch extreme Temperaturen (unter Null), Merkmale, welche für die Herstellung im industriellen Maßstab geeigneter sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (II) können in zwei diastereoisomeren Formen vorliegen, welche wie folgt dargestellt werden: CH,-0-R2
<V)(Epimer S) ch2o-r2
(VI) (Epimer R)
In den Diastereoisomeren (V) und (VI) bezieht sich die unterschiedliche Konfiguration auf das C-22 (asymmetrisches Kohlenstoffatom). Diese Diastereoisomeren werden als S- und R-Epimere bezeichnet.
Die Verbindungen dieser Erfindung werden durch Hydrolyse-Ketalisierung - mit einem geeigneten adäquaten Katalysator, welcher in den entsprechenden Fällen angegeben wird - aus den Verbindungen hergestellt, welche am C-16, C-17 und C-21 dreimal verestert sind, deren Strukturen nachstehend angegeben sind:
worin R einem Acetyl- oder Isobutyrylrest entspricht.
Die Zwischenverbindungen der Formel (VIII) werden aus ihren entsprechenden hydroxylierten Derivaten durch Acylieren mit einem geeigneten Anhydrid in einem basischen Medium hergestellt. Diese Derivate 4 ΑΤ 402 930 Β entsprechen jenen mit den veresterten Hydroxylgruppen an den Kohlenstoffatomen C-16, C-17 und C-21. Die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 11 wird unter den Bedingungen, bei welchen die Acylierung stattfindet, nicht verestert; nur mit bestimmten Anhydriden werden geringe Mengen in der Größenordnung von 1% erhalten, welche als Verunreinigungen behandelt und als solche während der Reinigung entfernt werden. Wenn die bei der Reaktion vorhandene Menge an Anhydrid kontrolliert wird, entsteht der an der Hydroxylgruppe vom C-11 ausgebildete Ester in Spurenmengen. Daher sollte die Anzahl von Mol des entsprechenden Anhydrides nicht das 25-fache der Anzahl von Mol des Corticosteroides überschreiten, so daß keine Acylierung an der C-11 -Hydroxylgruppe stattfindet oder diese soweit als möglich eingeschränkt wird, wie es vorstehend angegeben wurde. Die Temperatur der Reaktion ist ein weiterer wichtiger Faktor, und die idealen Bedingungen zur Acylierung der C-21-, C-16- und C-17-Hydroxylgruppen sind Temperaturen im Bereich von 15-45“C. Oberhalb dieser Temperatur kann ein größerer Anteil von tetraacyliertem Produkt erhalten werden.
Die Reaktionszeit sollte 4 Stunden nicht überschreiten und die geeignete Zeit für den Großteil der verwendeten Corticosteroide und Anhydride beträgt von 1,5 bis 2 Stunden.
Pyridin, Dioxan oder DMSO sind als Lösungsmittel gegenüber anderen möglichen Produkten vorzuziehen, um eine größere Löslichkeit zu erreichen, und insbesondere Pyridin ist aufgrund seines ihm innewohnenden basischen Charakters das geeignetste Lösungsmittel.
Nach dem Ansäuern und Extrahieren mit organischen Lösungsmitteln, welche mit Wasser nicht mischbar sind, wird das Reaktionsgemisch eingeengt, gewaschen und umkristallisiert, um die entsprechende, an den C-16-, C-17- und C-21-Hydroxylgruppen acylierte Verbindung zu erhalten.
Die Reinigung durch das verwendete Wasch- und Umkristallisationsverfahren ergibt eine Reinheit von mehr als 95%, welche für die Verwendung als Zwischenprodukt im Verfahren zur Bildung des Acetals, welches dem Verfahren, das Gegenstand der Erfindung ist, entspricht, geeignet ist. CH,, OK CH, C=0
0
1 0
Darin steht R1 für -CH3, 5
AT 402 930 B -ch-ch3. ch3
Die Verbindungen, welche durch die Formel (II), als V + Vl, und (V) dargestellt sind, werden durch Hydrolyse der Ester am C-16 und am C-17 mit Chlorwasserstoffsäure, welche in dem Lösungsmittel gelöst ist, das als ein Vehikel für die Reaktion in wasserfreiem Medium verwendet wird, und mit einem speziellen Katalysator, um die Ketalisierungsreaktion in Richtung des S-Epimers oder des Gemisches aus den R- und S-Epimeren zu führen, in Gegenwart des entsprechenden Aldehydes erhalten.
Die allgemein verwendeten Lösungsmittel sind: Dioxan, Methylenchlorid und Chloroform, alle wasserfrei. Dioxan ist jedoch für diese Art der Reaktion das am häufigsten verwendete Lösungsmittel. Die Auswahl des Lösungsmittels hat einen Einfluß auf das Epimerverhältnis im Gemisch, da mildere Katalysatoren die Reaktion in Richtung der Bildung eines einzelnen Epimers verschieben, wogegen aktivere Katalysatoren ein Isomerengemisch liefern, welches ungefähr dem Verhältnis 1:1 entspricht. Die Auswahl des Lösungsmittels kann dieses Verhältnis geringfügig verändern. Entsprechend dem Epimerverhältnis, dessen Erhalt gewünscht wird, sind die verwendeten Katalysatoren p-Toluolsulfonsäure, welche das S-Epimer als Hauptprodukt in einer Ausbeute von 98-99% liefert, und Perchlorsäure als 70%ige Lösung in Eisessigsäure, welche ein Gemisch aus sowohl R- als auch S-Epimeren in einem Verhältnis von 40:60 bis 60:40 liefert.
Bei Durchführung der Reaktion ohne Katalyse werden die Reaktionszeiten übermäßig verlängert und daher ist es nicht zweckmäßig, die Reaktion unter diesen Bedingungen auszuführen; zusätzlich wird eine größere Menge an Verunreinigungen erhalten. In diesem Fall würde eines der Isomere, das S-Epimer, erhalten werden, welches im Vergleich zum R-Epimer als Hauptanteil vorliegt.
Die Reaktion erfolgt an den C-16- und C-17-Estergruppen durch Hydrolyse in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure mit einer darauffolgenden Reaktion der Aldehydgruppen an diesen Positionen, um das entsprechende Acetal auszubilden. Es findet daher eine selektive Hydrolyse statt, da die am C-21 ausgebildete Estergruppe unter den erwähnten Bedingungen nicht hydrolysiert wird, so daß der Triester so ausgewählt werden sollte, um den Rest, welcher von Interesse ist, am C-21 zu erhalten. ch2-or
CH^-0R
In den vorstehenden Formeln entspricht R einem Acetyl- oder Isobutyrylrest und R· stellt den Cyclohexyl-rest dar. 6
AT 402 930 B
Die Reaktion wird bei Raumtemperatur (10-20* C) ausgeführt, vorausgesetzt, daß die Löslichkeit des verwendeten Triesters dies erlaubt. Temperaturen über 25 *C aktivieren sekundäre Reaktionen und die teilweise Deacylisierung von C-21.
Die Reaktionszeit variiert zwischen 100 und 200 Stunden, in Abhängigkeit von den Ausgangscorticoste-roiden, den Acylierungsmitteln und dem verwendeten Aldehyd, und es ist notwendig, ein Gleichgewicht zwischen der maximalen Bildung des Epimers oder des Epimergemisches und den sekundären Reaktionen, welche auftreten, zu erreichen.
Nachdem die überschüssige Säure neutralisiert wurde, wird das Rohprodukt mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt und anschließend unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wird aus Ethylether/Petrolether kristallisiert und wird abschließend durch Behandlung in einer Chromatographiesäule mit LH-20- oder LH-60-Sephadex als stationärer Phase und einem Gemisch aus organischen Lösungsmitteln, z.B. Heptan/Ethanol, oder einem Gemisch aus organischen Lösungsmitteln und Wasser, in Verhältnissen, welche von 90:10 bis 98:2 für Heptan/Ethanol reichen, und 70:30 für Ethanol/Wasser betragen können, als mobiler Phase gereinigt. Es können auch darauffolgende Reinigungsverfahren angewandt werden, einschließlich des Waschens oder der Wiederausfällung mit Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, Aceton, Dioxan, Ethylacetat, Wasser und anderen. Bei Verwendung dieser Lösungsmittel, einzeln oder in binären oder ternären Gemischen, wie Dioxan/Wasser oder Ethanol/Aceton/Wasser, in geeigneten Verhältnissen können Reinheiten in der Größenordnung von 99,5-99,9% erhalten werden. So führte die Anmelderin ein Reinigungsverfahren mit ternären Gemischen aus Ethyialkohol/Aceton/Wasser aus, durch Lösen des Produktes in organischen Lösungsmitteln und darauffolgende Fällung durch Zugabe des entsprechenden Anteiles an Wasser unter sehr speziellen Bedingungen, wie unter anderem einem sehr heftigen Rühren und einer senr langen Zugabedauer, welches zu einer Reinigung von 85-90% Reinheit am Ausgangspunkt zu 99,99% Reinheit führte.
Eine Reinigung durch Säulenchromatographie ist für die industrielle Produktion nicht geeignet. Für diese Art von Reaktionsschritt gibt es verwendbare ausgezeichnete industrielle Reinigungsverfahren, welche das Herstellungsverfahren für diese Art von Verbindung vollkommen machen.
In Abhängigkeit von der Aufbringungsstelle und zum Zweck des Erzielens einer optimalen Verfügbarkeit des wirksamen Bestandteiles wurden unterschiedliche galenische Formulierungen für die topische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt.
Eine optimale Verfügbarkeit für perkutane Formulierungen wird mit einem System aus auf Glykol basierenden Lösungsmitteln (Propylenglykol und 1,3-Butandiol), allein oder in Verbindung mit Wasser erzielt. Es ist auch möglich, die Steroide vollständig oder teilweise in einer lipophilen Phase zu lösen, mit Hilfe eines grenzflächenaktiven Mittels als solubilisierendes Mittel. Perkutane Zusammensetzungen liegen in Form von Salben, Öl-Wasser-Cremen, Wasser-ÖI-Cremen oder Lotionen vor. Der wirksame Bestandteil kann in den vorstehenden pharmazeutischen Zusammensetzungen in Lösung, in kontinuierlicher oder in dispergierter Phase oder als mikronisierter Feststoff vorhanden sein.
Das Aerosolsystem ist derart gestaltet, daß jede abgegebene Dosis 10-1000 ug (vorzugsweise 20-250ug) des wirksamen Steroides enthält. Die wirksamsten Steroide werden im unteren Teil des Dosieruncs-bereiches verabreicht. Das mikronisierte Steroid muß in Teilchen, welche im wesentlichen kleiner als 5 um sind, vorhanden sein. In dem unter Druck gesetzten Aerosol wird die Substanz in einem Treibgasgemisch mit Hilfe eines Dispergiermittels, wie Sorbitantrioleat, Ölsäure, Lecithin oder dem Natriumsalz von Dioctyl-sulfonbernsteinsäure, suspendiert.
Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht-einschränkenden Beispiele weiter illustriert. Die Molekulargewichte der entsprechenden Produkte werden durch Massenspektrometrie bestätigt und die (unkoregierten) Schmelzpunkte wurden mit einer Buchi-Einheit ermittelt. Die HPLC-Analysen wurden unter den folgenden Bedingungen ausgeführt:
Gerät: Hewlett-Packard 1084 A
Detektor: UVD (243 nm vx. 430nm) Säule: 200 x 4,6 mm
Stationäre Phase: Lichrosorb C18 (5um)
Mobile Phase: Ethanol/Wasser (0,5 ml/min)
Temperatur: 35 *C
Einspritzung: 5ul ethanolische Lösung, 2mg/ml 7
AT 402 930 B SYNTHESE TRIACYLIERTER DERIVATE, WELCHE AM C-16, C-17 und C-21 ACYLIERT SIND (TABELLE I) Beispiel 1
Herstellung von 16,17,21-Tris-(2-methyl-1-oxo-propoxy)-11-hydroxy-(11 /3,16a)-pregna-1,4-dien-3,20-dion 30 Mol Pyridin und 21,6 g Isobuttersäureanhydrid (entsprechend 0,13 Mol) werden in einen 500 ml-Reaktor eingebracht, welcher mit einer mechanischen Rührung ausgestattet ist; während heftigen Rührens werden 10 g(0,026 Mol) H,l6,17,21-Tetrahydroxy-(lljS,16a)-pregna-1,4-dien-3,20-dion allmählich in Teilen bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Zugabezeit des Corticosteroides entspricht ungefähr 25-30 min. Nach Auflösung des genannten Corticosteroides bei Raumtemperatur wird das Rühren während einer Zeitdauer, die von 1,5 bis 2 Stunden reicht, fortgesetzt, bis die Veresterung an den Hydroxylgruppen am C-21, C-16 und C-17 vollständig ist. Nach Beendigung der Reaktion werden 150 ml einer 10%igen wäßrigen HCI-Lösung zugesetzt und das Rühren des Reaktionsgemisches wird während 30 min fortgesetzt; darauffolgend wird das genannte Gemisch dreimal mit 88 ml Methylenchlorid behandelt, um den Triester zu extrahieren, und die organische Phase wird dreimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat während 12 Stunden getrocknet und unter Vakuum in einem Rotationsverdampfer eingeengt, wobei ein Rohprodukt erhalten wird, welches mit 50 ml Ethylether und 200 ml Petrolether (Fraktion 40/60) behandelt wird. Das Rühren des erhaltenen Niederschlages wird während einer Stunde fortgesetzt und abschließend wird das Produkt abfiltriert und mit Petrolether (40/60)/Ethylether im Verhältnis 4:1 umkristallisiert, wobei eine Ausbeute von 13,3 g und eine Reinheit von 97,5-98% erzielt wird. DC: Toluol/Ethylacetat im Verhältnis 30:40, Rf = 0,61.
Beispiel 2
Synthese von 16,17,21-Tris-(acetyloxy)-11-hydroxy-(11 /S,16a)-pregna-1,4-dien-3,20-dion
In einem 500 ml-Reaktor, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer und einem Zugabetrichter, werden 10 g (0,026 Mol) 11,16,17,21-Tetrahydroxy-(110,16a)-pregna-1,4-dien-3,20-dion unter heftigem Rühren in 30 ml Pyridin gelöst. 13,5 g (0,13 Mol) Essigsäureanhydrid werden auf solch eine Weise zugesetzt, daß die Zugabe innerhalb von 10 Minuten stattfindet und die Temperatur des Reaktionsgemisches 20 °C nicht überschreitet. Nach Zugabe des Essigsäureanhydrides wird die Rührung während einer Stunde fortgesetzt. (DC oder HPLC einer Probe werden das Ende der Reaktion durch das Verschwinden des Ausgangs-Corticosteroides anzeigen.) Die Reaktionszeit sollte nicht über die angegebene Zeitspanne hinaus ausgedehnt werden, um die Acylierung an der Hydroxylgruppe am C-11 zu vermeiden. Nach Beendigung der Reaktion werden 130 ml einer 10%igen wäßrigen HCI-Lösung zugesetzt, wobei das Reaktionsgemisch während 30 min unter Rührung gehalten wird. Darauffolgend werden dreimal jeweils 75 ml Methylenchlorid zugesetzt, um den gebildeten Triester zu extrahieren. Die Lösung des organischen Extraktes wird dreimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen und wird während 12-14 Stunden über wasserfreiem MgSOt aufbewahrt, um die genannte Lösung zu trocknen.
Das Einengen zur Trockene des organischen Extraktes ergibt ein Öl, welches mit Ethylether/Petrolether (Fraktion 40/60) im Verhältnis 1:3 behandelt wird. Der erhaltene Niederschlag wird aus Methylenchlo-rid/Petrolether im Verhältnis 1:4 umkristallisiert, wobei 12,5 g 16,17,21-Tris-(acetyloxy)-11-hydroxy- (11/S ,l6a)-pregna-1,4-dien-3,20-dion mit einer Reinheit von 98-98,5% erhalten werden.
Die Struktur und die wesentlichen spektroskopischen Eigenschaften der Verbindungen, deren Synthese in den obigen Beispielen beschrieben ist, sind in Tabelle I angeführt. HERSTELLUNG DER (22R.S)- UND DER (22S)-DERIVATE (TABELL II)
Beispiel 3
Synthese von (22R,S)-[11 /3,16a]-16,17-[(Cyclohexylmethylen)bis(oxy)]-11-hydroxy-21-(2-methyl-1-oxopro-poxy)pregna-l ,4-dien-3,20-dion 55 ml wasserfreies Dioxan werden in einen 500 ml-Reaktor eingebracht, welcher mit einem mechanischen Rührer und einem Zugabetrichter ausgerüstet ist, und 8 g (0,014 Mol) 16,17,21-Tris-(2-methyl-1-oxo- 8
AT 402 930 B propoxy)-n-hydroxy-(110,16a)-pregna-1,4-dien-3,2O-dion werden darin gelöst; darauffolgend wird das Gemisch während 30 min gerührt und 45 ml eines Gemisches aus Dioxan und HCl, welches 13% HCI-Gas enthält, werden langsam zugegeben, und abschließend wird 1 ml einer 70%igen Perchlorsäure in Eisessigsäure zugetropft (Farbänderung auf Rot), das Reaktionsgemisch wird während 190 Stunden gerührt und anschließend während 12 Stunden auf 40 *C erhitzt. Es ist möglich, mit einem aliquoten Teil des Reaktionsproduktes festzustellen, ob die Reaktion vollständig verlaufen ist, durch Analysieren einer Probe mittels HPLC unter den unten festgesetzten Bedingungen.
Nach Verschwinden des Triesters aus dem Reaktionsgemisch wird die Reaktion als beendet betrachtet; nach Zugabe von 200 ml Methylenchlorid wird das Gemisch mit 500 ml einer 5%igen wäßrigen K2CO3-Lösung unter heftiger Bewegung in einem Scheidetrichter behandelt und das organische Gemisch wird dreimal mit jeweils 80 ml Wasser gewaschen. Nach Dekantieren wird die organische Phase über wasserfreiem MgS04 zum Trocknen gehalten und wird in einem Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt; es verbleibt ein Öl, welches nach Behandlung mit 25 ml Methylenchlorid und 150 ml Petrolether (Fraktion 40/60) 8,52 g Rohprodukt ergibt, welches entweder durch Umkristallisation in Ethylether/Petrolether oder mittels Durchschicken durch eine Säule, welche Sephadex LH-20 als stationäre Phase und ethanolfreies Chloroform als mobile Phase enthält, gereinigt wird, wobei 8 g (22R,S)-[110,16a]-16,17-[-(Cyclohexylmethylen)bis(oxy)]-11-hydroxy-21-(2-methyl-1-oxopropoxy)pregna-1,4-dien-3,20-dion mit einer Reinheit von 98,5-99% und mit einem Epimerverhältnis von 45::55 bis 50:50 erhalten werden.
Das Epimerengemisch wird durch präparative HPLC aufgetrennt, wobei eine 7 um Lichrosorb RP-18-Säule (250x10 mm Innendurchmesser) und Ethanol/Wasser als mobile Phase verwendet werden, wobei das (22R)-Epimer praktisch rein und das (22S)-Epimer in einer Reinheit von mehr als 99% erhalten werden.
Das Produkt, welches das (22R,S)-Gemisch enthält, kann auch ohne die Anwendung von Säulenchromatographie gereinigt werden durch ein Verfahren, welches im folgenden Beispiel beschrieben ist.
Beispiel 4
Gewinnung von (22S)-[110,16a]-16,17-[(Cyclohexylmethylen)bis(oxy)]-11 -hydroxy-21 -(2-methyl-1 -oxopro-poxy)pregna-1,4-dien-3,20-dion 55 ml wasserfreies Dioxan werden in einen 500 ml-Reaktor eingebracht und 8 g (0,014 Mol) 16,17,21-Tris-(2-methyl-1 -oxopropoxy)-11 -hydroxy-(l 10,16a)-pregna-1,4-dien-3,20-dion und 4,3 g (0,038 Mol) Cycloh-exancarbaldehyd werden darin gelöst, wonach 1 g p-Toluolsulfonsäure zugefügt wird und 50 ml Dioxan-HCI (enthaltend 3% HCI-Gas) langsam während einer Zeitdauer von 30 min eingebracht werden. Das Rühren wird während 200 Stunden fortgesetzt und das Ende der Reaktion kann durch Analysieren des Gemisches mittels HPLC unter den nachstehend angegebenen Bedingungen ermittelt werden. Nach Ausbildung des Acetals werden 200 ml CI2CH2 zum Reaktionsgemisch zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird mit 500 ml einer 50%igen wäßrigen «2C03-Lösung behandelt, um die Azidität zu beseitigen. Auf diese Beseitigung folgend wird das Produkt dreimal mit 80 ml Wasser gewaschen; die Lösung wird über MgSÖ4 getrocknet und in einem Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Öl wird mit 25 ml CI2CH2 und mit 50 ml Petrolether (Fraktion 40/60) behandelt. Der gesammelte Feststoff, 5,3 g, wird durch das nachstehend beschriebene Verfahren gereinigt. 5,2 g des Rohproduktes werden in 300 ml 96*igem Ethanol und 50 ml Aceton in einem 500 ml-Kolben, welcher mit einem leistungsfähigen mechanischen Rührer und einem Zugabetrichter ausgerüstet ist, gelöst. 80 ml Wasser werden langsam unter heftigem Rühren zugetropft, so daß der Zugabevorgang innerhalb von 6 Stunden beendet ist. Nach der Zugabe des gesamten Wassers wird der gebildete Niederschlag während 2 Stunden gerührt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen und das Produkt wird in einem Ofen bei 40 *C getrocknet, wobei 4,5 g (22S)-[110,16a]-16,17-[(Cyclohexylmethylen)-bis(oxy)]-11-hydroxy-21-(2-methyl-1-oxopropoxy)pregna-1,4-dien-3,20-dion mit einer Reinheit von mehr als 99% erhalten werden.
Dieses Verfahren wird mit geringfügigen Änderungen auf die Reinigung der verbleibenden Verbindungen ausgedehnt und es ist nicht auf die angeführten Beispiele beschränkt. Es ist ebenfalls möglich, eine Reinigung mittels Säule anzuwenden, wobei Sephadex LH-20 als stationäre Phase und ethanolfreies Chloroform als mobile Phase verwendet werden. Bei dieser Reinigung gibt es zunächst eine sehr reine Fraktion des S-Isomers und eine zweite Fraktion, worin das Verhältnis von R- und S-Isomeren in den Bereich von 2:98 fallen kann.
Die Struktur der Verbindungen und ihre signifikantesten spektroskopischen Eigenschaften sind in Tabelle II zusammengefaßt. 9
AT 402 930 B
BEISPIELE PHARMAZEUTISCHER PRÄPARATE
Die folgenden, nicht-einschränkenden Beispiele veranschaulichen die Formulierungen, welche für verschiedene topische Verabreichungsformen vorgesehen sind. Die Menge an wirksamem Steroid in den perkutanen Formulierungen beträgt üblicherweise 0,001-0,2% (Gew./Gew.), vorzugsweise 0,01-0,1% (Gew./Gew.).
Formulierung 1, Salbe Mikronisiertes Steroid 0,025 g Flüssiges Paraffin 15 g Weißparaffin ad 100,0 g
Formulierung 2, Salbe Steroid 0,025 g Propylenglykol 6,0 g Arlucel 83 (Sorbitansesquioleat) 6,0 g Flüssiges Paraffin 15,0g Weißparaffin ad 100,0 g
Formulierung 3, Ö/W-Creme
Steroid 0,025 g Cetylalkohol 7,0 g Glycerylmonostearat 4,0 g Weichparaffin 15,0g Polyglykol 1500 3,0 g Zitronensäure 0,1 g Natriumcitrat 0,2 g Propylenglykol 20.0 g Wasser ad 100,0 g
Formulierung 4, Ö/W-Creme Mikronisiertes Steroid 0,025 g Weichparaffin 20,0 g Flüssiges Paraffin 5,0 g Cetylalkohol 5,0 g Tween 65 3,0 g Span 60 1,0 g Zitronensäure 0,1 g Sorbinsäure 0,2 g Natriumcitrat 0.2 g Wasser ad 100,0 g io
AT 402 930 B
Formulierung 5, W/Ö-Creme Steroid 0,025 g Weichparaffin 35,0 g Flüssiges Paraffin 8,0 g Arlacei 83 5,0 g Sorbinsäure 0,2 g Zitronensäure 0,1 g Natriumcitrat 0,2 g Wasser ad 100,0 g
Formulierung 6, Lotion Steroid 0,025 g Isopropanol 50,0 ml Carbopol 940 0,5 g NaOH q.s. Wasser ad 100,0 g
Formulierung 7, injizierbare Suspension Mikronisiertes Steroid 0,05-10 mg Natriumcarboxymethylcellulose 7 mg Natriumchlorid 10 mg Tween 80 0,5 mg Benzylalkohol 8 mg Wasser zur Injektion 1,0 ml
Formulierung 8, unter Druck gesetztes Aerosol zur oralen und nasalen Inhalation Mikronisiertes Steroid 0,1% Gew./Gew. Sorbitantrioleat 0,7% Gew./Gew. Trichlortetrafluormethan 24,8% Gew./Gew. Dichlortetrafluormethan 24,8% Gew./Gew. Dichloridfluormethan 49,6% Gew./Gew.
Formulierung 9, Sprühlösung Steroid 7,0 mg Propylenglykol 5,0 g Wasser ad 10,0 g
Formulierung 10, Pulver zur Inhalation Eine Kapsel, befüllt mit einem Gemisch aus mikronisiertem Steroid Lactose 0,1 g 20 mg
Das Pulver wird mittels einer geeigneten Vorrichtung inhaliert. 11
AT 402 930 B
PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN
Alle in dieser Erfindung beschriebenen Steroide sind pharmakologisch wirksame Verbindungen. Die Glucocorticoidaktivität dieser Produkte wurde im Vergleich mit jener von Budesonid (16,17-Butyiidenbis-(oxy)-11,21-dihydroxy-(11/S,16a)-pregna-1,4-dien-3,20-dion) untersucht. Die pharmakologische Wirkung der Acetonide Triamcinolonacetonid und Flunisolid wurden ebenfalls untersucht.
Die entzündungshemmenden Wirkungen der Verbindungen wurden im Baumwollpellet-Granulombioas-say zur Identifizierung von Bleiverbindungen ermittelt. (Mei et al., Experimentia 6, 469, 1950). Es wurden männliche Wistar-Ratter verwendet, welche ein Gewicht im Bereich von 90 bis 120 g aufwiesen, wobei 10 Tiere je Gruppe verwendet wurden. Während des Versuches hatten die Tiere freien Zugang zu Futter und Trank.
Es wurden Baumwollpellets, welche genau 20 mg wogen, vorbereitet, während 2 Stunden bei 160*C sterilisiert, mit 50 ul Lösung des Produktes oder mit dem Lösungsmittel vor der Implantierung getränkt und darauffolgend wurde das Lösungsmittel vor der Anwendung abgedampft. Die Implantierung wurde subkutan in der Achselzone der Tiere, welche zuvor mit Ether anästhesiert wurden, durchgeführt (rechte Achsel: Pellet mit Produkt, linke Achsel: Pellet mit Lösungsmittel). Tiere, in welchen Pellets ohne Produkt implantiert wurden, wurden als Kontrolltiere verwendet.
Der Wirkstoff wurde in alkoholischer Lösung in 4 Dosierungshöhen angewandt. Nach Implantierung der Pellets wurden die Tiere unter normalen Zuchtbedingungen während 7 Tagen isoliert gehalten und anschließend gewogen, wonach sie durch Ausbluten geopfert wurden.
Die Entnahme und das Wägen der Thymusdrüse und der Nebennieren wurden bei allen Tieren ausgeführt und es wurde eine fluormetrische Bestimmung der Cortisolplasmamenge durchgeführt. Die Anmelderin betrachtet die Variation in diesen Parametern als Hinweis für die systemische Glucocorticoidaktivität der Produkte.
Die topische Wirksamkeit wurde durch die hemmende Wirkung auf das Gewicht des durch den Baumwollpellet hervorgerufenen Granuloms bestimmt; diese Granulome wurden extrahiert und gewogen (der Pellet und das ihn umgebende Bindegewebe wurde während 24 h in einem Ofen bei 60 * C getrocknet und abgewogen).
Die Ergebnisse finden sich in Tabelle III.
Der entzündungshemmende EDso-Wert (topische Wirkung), der EDso-Wert für die Hemmung der Thymusdrüse (systemische Wirkung), der therapeutische Index (systemischer EDso-Wert/topischer EDso-Wert) und der therapeutische Index relativ zu Budesonid (=1) sind angegeben.
Alle EDso-Werte wurden aus den Geraden der linearen Regression mit den Vertrauensintervallen berechnet.
Die Produkte, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, haben in den ausgeführten pharmakologischen Untersuchungen im Vergleich zur aufgefundenen topischen pharmakologischen Wirksamkeit eine geringe systemische Wirkung gezeigt. Der Unterschied wird bei einem Vergleich mit den Referenzprodukten Budesonid, Flunisolid und Triamcinolonacetonid noch augenfälliger; wirksame lokale pharmakologische Aktivität und eine geringe systemisch Glucocorticoidreaktion werden gezeigt. 12 5 10 15 20
Q> O O « K I o o (N II 25
H 30 35 40 45 50
AT 402 930 B
13 55
AT 402 930 B
14

Claims (14)

  1. AT 402 930 B
    Patentansprüche Therapeutischer Index lm Hinblick auf Budesonid S N I* N IA N 90 <* o s Ö 0 c 'S u a ® Φ a 3 S u 3 ® 4) 8. sj Js tlts 5 > s « R M* 8 8 «w e 3 d § s» 2 i m«i ^ 1* | iHß «# 4 ·» N w fV rw (V ss 4SI Ό ft 5-· e ** s 2s s «# * Ml Λ 2| ·· Typische entzün-dungshenmende Wirksamkeit (Baunwollpellet) • *· M * S*i <0 ·* ** «# £ «g £ * R 3'. 'S m» K £ 8-. ~5 ·>* ·« 5 i·. "3 N w i m N N M N N M N N V» N 4fl V M fW «9 M Ml Ml l cn m Ö i w s 1 S U il —· «# m υ — < 0 1 1 1. Neue Pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetal-21-ester der Formel 15 55 (II) AT 402 930 B BO
    CH
    ch3 c = 0
    o
    in der Form eines Stereoisomerengemisches aus den R- und den S-Epimeren im Hinblick auf die Orientierung der Substituenten am Kohlenstoffatom in der Stellung 22, worin R2 einen der Reste
    -C CH 3 bedeutet.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1 in der Form des (22S)-Epimers.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1 in der Form des (22R)-Epimers.
  4. 4. [11 /3,16a )-16,17-[(Cyclohexylmethylen)bis(oxy)]-11 -hydroxy-21 -(2-methyl-1 -oxopropoxy)pregna-1,4-dien- 3.2- dion in Form des (22R,S)-Epimerengemisches.
  5. 5. [11 /S,16a]-16,17-[(Cyclohexylmethylen)bis(oxy)]-11 -hydroxy-21 -(2-methyl-1 -oxopropoxy)pregna-1,4-dien- 3.2- dion in Form des (22S)-Epimers.
  6. 6. [11 /9,16a]-16,17-[<Cyclohexylmethylen)bis(oxy)]-11 -hydroxy-21 -(2-methyl-l -oxopropoxy)pregna-1,4-dien- 3.2- dion in Form des (22R)-Epimers.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) durch Hydrolyse-Ketalisierung von Verbindungen der Formel ch2-or
    J 16 (VIII) AT 402 930 B worin R einen der Reste .0 C
    CHj darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (VIII) in einem wasserfreien Lösungsmittel, welches aus der aus Dioxan, Methylenchlorid und Chloroform bestehenden Gruppe ausgewählt ist, welches Lösungsmittel darin gelöst etwa 10 bis etwa 15 Gew.-% Chlorwasserstoffgas enthält, am C-16 und C-17 selektiv hydrolysiert wird, und daran anschließend im gleichen Reaktionsgemisch mit Cyclohexancarbaldehyd
    bei Raumtemperatur mit Perchlorsäure als Katalsator umgesetzt wird, um die entsprechenden C-16, C-17-Acetale in Form eines Gemisches aus den (22R)-Epimeren und den (22S)-Epimeren zu erhalten.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung der (22S)-Epimeren von Verbindungen der Formel (II), dadurch gekennzeichnet, daß bei der Umsetzung mit dem Aldehyd p-Toluolsulfonsäure als Katalysator verwendet wird.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich den Schritt des Umkristallisierens der genannten Produkte aus einem Gemisch aus Ethanol und Aceton umfaßt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Volumenverhältnis von Ethanol zu Aceton im genannten Gemisch 5:3 beträgt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß etwa 16 ml des. genannten Gemisches je 1 g Produkt verwendet werden.
  12. 12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als entzündungshemmendes Arzneimittel.
  13. 13. Arzneimittel zur topischen Anwendung, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksamen Bestandteil eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in der Form eines Diastereoisomerengemisches oder in der Form des (22R)-Epimers oder des (22S)-Epimers enthält.
  14. 14. Arzneimittel nach Anspruch 13, welches zusätzlich einen geeigneten Träger enthält. 17
AT0176991A 1990-09-07 1991-09-06 Neue pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetal-21- ester, verfahren zu deren herstellung und diese esteenthaltende arzneimittel AT402930B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57894290A 1990-09-07 1990-09-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA176991A ATA176991A (de) 1997-02-15
AT402930B true AT402930B (de) 1997-09-25

Family

ID=24314964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0176991A AT402930B (de) 1990-09-07 1991-09-06 Neue pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetal-21- ester, verfahren zu deren herstellung und diese esteenthaltende arzneimittel

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5482934A (de)
JP (1) JP3292928B2 (de)
KR (1) KR100193085B1 (de)
AT (1) AT402930B (de)
AU (1) AU649472B2 (de)
BE (1) BE1005876A5 (de)
BR (1) BR1100860A (de)
CA (1) CA2050812C (de)
CH (1) CH683343A5 (de)
DE (2) DE4129535C2 (de)
ES (1) ES2034893B1 (de)
FR (1) FR2666585B1 (de)
GB (1) GB2247680B (de)
GR (1) GR1001529B (de)
IT (1) IT1251376B (de)
LU (2) LU88001A1 (de)
NL (2) NL194917C (de)
PT (1) PT98897B (de)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
HU213221B (en) 1990-03-02 1997-03-28 Glaxo Group Ltd Inhalation device and medicine packet for device
TW197380B (de) 1990-03-02 1993-01-01 Glaxo Group Ltd
ATE172739T1 (de) * 1993-04-02 1998-11-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue prednisolonderivate
PT749438E (pt) * 1994-03-09 2001-05-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Novos compostos sililo e sua utilizacao
DE19635498A1 (de) * 1996-09-03 1998-03-26 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Epimerenanreicherung
SE9604751D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Ab New therapy
US6120752A (en) * 1997-05-21 2000-09-19 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol products containing formulations of ciclesonide and related steroids
US6264923B1 (en) 1998-05-13 2001-07-24 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol formulation of ciclesonide and related compounds
US6217895B1 (en) * 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US20040121014A1 (en) * 1999-03-22 2004-06-24 Control Delivery Systems, Inc. Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6375972B1 (en) 2000-04-26 2002-04-23 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
HU228432B1 (hu) * 2000-11-10 2013-03-28 Nycomed Gmbh Eljárás 16,17-(ciklohexilmetilén)-bisz(oxi)-11,21-dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion elõállítására transz-ketálozással
DE10055820C1 (de) * 2000-11-10 2002-07-25 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Herstellung eines Glucocorticoids
ITMI20020148A1 (it) * 2002-01-29 2003-07-29 Nicox Sa Nuovi corticosteroidi
EP2316468A1 (de) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Abgabesystem und Verfahren zum Schutz und zur Verabreichung von Dextroamphetamin
US8871241B2 (en) 2002-05-07 2014-10-28 Psivida Us, Inc. Injectable sustained release delivery devices
NZ538954A (en) 2002-08-30 2007-04-27 Altana Pharma Ag The use of the combination of ciclesonide and antihistamines for the treatment of allergic rhinitis and allergic conjunctivitis
US20040235811A1 (en) * 2002-10-08 2004-11-25 Sepracor Inc. Fatty acid modified forms of glucocorticoids
EP1572217B1 (de) 2002-12-12 2008-08-20 Nycomed GmbH Kombinationsarzneimittel aus r,r-formoterol und ciclesonide
MY143936A (en) 2003-03-27 2011-07-29 Nycomed Gmbh Process for preparing crystalline ciclesonide with defined particle size
CN100404545C (zh) * 2003-03-27 2008-07-23 尼科梅德有限责任公司 具有规定粒径的结晶环缩松的制备方法
GB0312148D0 (en) * 2003-05-28 2003-07-02 Aventis Pharma Ltd Stabilized pharmaceutical products
WO2004110460A1 (en) 2003-06-13 2004-12-23 Altana Pharma Ag Formoterol and ciclesonide combination
GB0315889D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Aventis Pharma Ltd Stable pharmaceutical products
BRPI0413330A (pt) * 2003-08-29 2006-10-10 Ranbaxy Lab Ltd inibidores de fosfodiesterase do tipo iv, composição farmacêutica contendo os mesmos e processo para sua preparação
AU2004271743B2 (en) * 2003-09-15 2010-06-10 Covis Pharma B.V. Use of ciclesonide for the treatment of inflammatory bowel diseases
ES2452691T5 (es) * 2003-09-16 2022-09-14 Covis Pharma Gmbh Uso de ciclesonida para el tratamiento de enfermedades respiratorias
US20070259874A1 (en) * 2003-11-26 2007-11-08 Palle Venkata P Phosphodiesterase Inhibitors
PE20050941A1 (es) 2003-12-16 2005-11-08 Nycomed Gmbh Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion
WO2005102354A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Altana Pharma Ag Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases in a smoking patient
CN100338089C (zh) * 2004-08-12 2007-09-19 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种哮喘病治疗药物环索奈德的新的制备方法
US20080027034A1 (en) * 2004-09-10 2008-01-31 Shah Tushar P Ciclesonide and Syk Inhibitor Combination and Method of Use Thereof
CN100345864C (zh) * 2004-10-29 2007-10-31 天津药业研究院有限公司 一种治疗呼吸道疾病的甾体药物的制备方法及其中间体
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
EP1893220A4 (de) * 2005-06-14 2011-06-15 Gilead Sciences Inc Substituierte phenylphosphate als gemeinsame prodrugs von steroiden und beta-agonisten zur behandlung von lungenentzündung und bronchienverengung
CN1325508C (zh) * 2005-06-21 2007-07-11 浙江仙琚制药股份有限公司 一锅法制备泼尼松龙衍生物
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
WO2007025632A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Nicox S.A. Nitrooxy derivatives op glucocorticoids
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
BRPI0617673C1 (pt) * 2005-10-19 2012-05-22 Ranbaxy Lab Ltd composições de inibidores de fosfodiesterase do tipo iv
AU2006305619A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
CA2622640A1 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Sicor Inc. Improved process for the preparation of ciclesonide
WO2007092574A2 (en) * 2006-02-08 2007-08-16 Sicor, Inc. Crystalline forms of ciclesonide
US20070232578A1 (en) * 2006-02-15 2007-10-04 Pierluigi Rossetto Crystalline forms of ciclesonide
ES2296516B1 (es) * 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
WO2008015696A2 (en) * 2006-05-23 2008-02-07 Cadila Healthcare Limited Process for preparing ciclesonide
AU2007275931B2 (en) 2006-07-19 2011-06-16 Astrazeneca Ab Novel tricyclic spiropiperidine compounds, their synthesis and their uses as modulators of chemokine receptor activity
ES2397284T3 (es) 2006-08-22 2013-03-06 Ranbaxy Laboratories Limited Proceso para preparar inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz y auxiliares quirales para los mismos
WO2008062450A2 (en) * 2006-09-18 2008-05-29 Cadila Healthcare Limited Crystalline polymorphs of ciclesonide
EP2392584A1 (de) 2006-09-19 2011-12-07 Cipla Limited Kristalline Ciclesonid-Methanol-Solvat-Form C
EP2066661A2 (de) * 2006-09-22 2009-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesteraseinhibitoren
WO2008035315A2 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-iv
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
BRPI0721039A2 (pt) 2006-12-19 2014-07-29 Astrazeneca Ab " derivados de quinuclidinol como antagonistas de receptores muscarínicos ".
ES2306595B1 (es) * 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
US20080207659A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
WO2008111009A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
MX2009009793A (es) 2007-03-14 2009-10-16 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa.
EP2022796A1 (de) * 2007-08-07 2009-02-11 Nycomed GmbH Amorphes Ciclesonid
US20090075959A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched ciclesonide
ES2320961B1 (es) * 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
EP2096105A1 (de) * 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. 4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)Phenol-Derivate als Agonisten des b2-adrenergen Rezeptors
EP2262823B1 (de) * 2008-03-13 2013-01-23 Farmabios S.p.A. Verfahren zur herstellung von pregnanderivaten
EP2111861A1 (de) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Zusammensetzungen von Phosphodiesterase-IV-Hemmern
EP2300464A1 (de) 2008-05-13 2011-03-30 AstraZeneca AB Chinuklidinderivate als antagonisten des muskarin-m3-rezeptors
KR20110010725A (ko) * 2008-05-13 2011-02-07 아스트라제네카 아베 무스카린성 수용체 길항제 및 β２­아드레날린수용체 효능제를 포함하는 제약 생성물
KR101605576B1 (ko) 2008-05-27 2016-03-22 아스트라제네카 아베 페녹시피리디닐아미드 유도체 및 ｐｄｅ４ 매개 질환 상태의 치료에서의 그의 용도
US20100120737A1 (en) * 2008-11-10 2010-05-13 Martin Feth Amorphous ciclesonide
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
WO2010104187A1 (ja) * 2009-03-09 2010-09-16 三笠製薬株式会社 ステロイド化合物
EP2228368A1 (de) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Verfahren zur Herstellung von 5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxychinolin-2(1H)-on
EP3403654B1 (de) 2009-10-01 2019-07-31 Adare Development I, L.P. Oral verabreichte corticosteroid-zusammensetzungen
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
WO2011079232A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Psivida Us, Inc. Sustained release delivery devices
WO2011093814A2 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Mahmut Bilgic A pharmaceutical combination comprising formoterol and ciclesonide
WO2011136752A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Mahmut Bilgic Combined pharmaceutical composition comprising carmoterol and ciclesonide for the treatment of respiratory diseases
CN102477064B (zh) * 2010-11-23 2014-06-11 天津金耀集团有限公司 一种制备环索奈德的16,17缩酮中间体
US11007150B2 (en) 2011-08-18 2021-05-18 Covis Pharma Gmbh Pharmaceutical aerosol product for administration by oral or nasal inhalation
EP2578570A1 (de) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Neues Verfahren zur Herstellung von 5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxychinolin-2(1H)-on mittels neuen Synthesezwischenstoffen
WO2013109212A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Mahmut Bilgic Dry powder formulations comprising ciclesonide
US9109005B2 (en) 2012-02-23 2015-08-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for manufacturing of ciclesonide
EP2641900A1 (de) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Neuartige polymorphe Kristallformen von 5-(2-{[6-(2,2-difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxychinolin-2(1H)-on, Heminapadisylat als Agonist des beta2-adrenergen Rezeptors
US10105316B2 (en) 2012-07-05 2018-10-23 Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist
WO2014007770A2 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions comprising corticosteroid and sorbitol
US10111957B2 (en) 2012-07-05 2018-10-30 Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising glucose anhydrous
WO2014007781A2 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
WO2016120891A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Coral Drugs Pvt. Ltd. Novel process for preparation of glucocorticoid steroids
TWI777515B (zh) 2016-08-18 2022-09-11 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
CN106749493A (zh) * 2017-01-09 2017-05-31 河南利华制药有限公司 一种哈西奈德中间体的制备工艺
WO2019241580A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Astrazeneca Uk Limited Methods for treating and preventing symptoms of asthma with a corticosteroid pharmaceutical composition
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
AU2023310999A1 (en) * 2022-07-21 2025-01-23 Firefly Bio, Inc. Glucocorticoid receptor agonists and conjugates thereof
WO2025085662A1 (en) 2023-10-17 2025-04-24 Vanderbilt University Compounds for tocolytic use

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB916996A (en) * 1958-08-06 1963-01-30 Olin Mathieson Synthesis of steroids
DE2323215A1 (de) * 1972-05-19 1973-11-29 Bofors Ab Steroide, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US3928326A (en) * 1972-05-19 1975-12-23 Bofors Ab Process for the separation of stereoisomeric mixtures into their components and components obtained hereby
US4695625A (en) * 1984-06-11 1987-09-22 Sicor Societa Italiana Corticosteroidi S.P.A. Process for the preparation of 16,17 acetals of pregnane derivatives
US4925933A (en) * 1986-09-25 1990-05-15 Astra Pharmaceutical Production Aktiebolag Method of controlling the epimeric distribution in the preparation of 16,17-acetals of pregnane derivatives

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3079384A (en) * 1960-10-10 1963-02-26 Olin Mathieson C-ring substituted 6alpha-halo steroids and process for producing them
US3992534A (en) * 1972-05-19 1976-11-16 Ab Bofors Compositions and method of treating with component B of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steriods
CH608244A5 (en) * 1974-02-27 1978-12-29 Pierrel Spa Process for the preparation of steroids
US4272446A (en) * 1974-02-27 1981-06-09 Pierrel S.P.A. Steroids and process for preparing the same
GB1504294A (en) * 1974-03-05 1978-03-15 Palladino G 6 beta-fluoropregnane compounds
NL7412537A (nl) * 1974-05-17 1975-11-19 Lark Spa Werkwijze voor het bereiden van 16.17-cyclische acetalen en ketalen van 9-(alpha)-halogeensteroiden.
US4036831A (en) * 1975-10-28 1977-07-19 Steroid Development Company Establishment Trimethyl siloxane steroid intermediates
DE3012888A1 (de) * 1980-03-31 1981-10-08 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Neue steroide und verfahren zu ihrer herstellung
SE8008524L (sv) * 1980-12-04 1982-06-05 Draco Ab 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand
DE3640709A1 (de) * 1986-11-28 1988-06-09 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 6(alpha),9(alpha)-difluor-11ss,17(alpha)-dihydroxy-16(alpha)-methyl-4-pregnen-3,20-dion und dessen derivate

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB916996A (en) * 1958-08-06 1963-01-30 Olin Mathieson Synthesis of steroids
DE2323215A1 (de) * 1972-05-19 1973-11-29 Bofors Ab Steroide, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US3928326A (en) * 1972-05-19 1975-12-23 Bofors Ab Process for the separation of stereoisomeric mixtures into their components and components obtained hereby
US4695625A (en) * 1984-06-11 1987-09-22 Sicor Societa Italiana Corticosteroidi S.P.A. Process for the preparation of 16,17 acetals of pregnane derivatives
US4925933A (en) * 1986-09-25 1990-05-15 Astra Pharmaceutical Production Aktiebolag Method of controlling the epimeric distribution in the preparation of 16,17-acetals of pregnane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU649472B2 (en) 1994-05-26
LU91205I2 (fr) 2006-05-30
ATA176991A (de) 1997-02-15
IT1251376B (it) 1995-05-09
JPH04257599A (ja) 1992-09-11
NL194917C (nl) 2003-09-01
CH683343A5 (de) 1994-02-28
GR910100353A (en) 1992-09-11
NL300196I1 (nl) 2005-08-01
GB9118967D0 (en) 1991-10-23
GB2247680A (en) 1992-03-11
FR2666585B1 (fr) 1994-09-09
PT98897A (pt) 1992-07-31
DE122005000030I1 (de) 2005-10-06
ITMI912296A0 (it) 1991-08-28
DE4129535C2 (de) 2001-03-15
KR920006365A (ko) 1992-04-27
CA2050812C (en) 2003-07-29
HK1005881A1 (en) 1999-01-29
DE4129535A1 (de) 1992-03-12
PT98897B (pt) 2000-10-31
NL9101472A (nl) 1992-04-01
KR100193085B1 (ko) 1999-06-15
DE122005000030I2 (de) 2007-12-06
ES2034893A1 (es) 1993-04-01
US5482934A (en) 1996-01-09
AU8368691A (en) 1992-03-12
ITMI912296A1 (it) 1993-02-28
GB2247680B (en) 1994-06-01
CA2050812A1 (en) 1992-03-08
ES2034893B1 (es) 1994-01-01
FR2666585A1 (fr) 1992-03-13
NL300196I2 (nl) 2005-10-03
LU88001A1 (fr) 1992-06-01
BE1005876A5 (nl) 1994-02-22
JP3292928B2 (ja) 2002-06-17
BR1100860A (pt) 1999-08-31
GR1001529B (el) 1994-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT402930B (de) Neue pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetal-21- ester, verfahren zu deren herstellung und diese esteenthaltende arzneimittel
DE2707336C2 (de)
EP0135476B1 (de) Steroid Carbonsäureester
DE69228870T2 (de) Neue steroide
EP0701565B1 (de) Neue prednisolonderivate
DD202034A5 (de) Verfahren zur herstellung von 4-pregnenderivaten
DE2222491B2 (de) Steroid-21-salpetersaeureester der pregnanreihe, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE3689936T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für 11-beta,16-alpha,17-alpha,21-Tetrahydroxypregna-3-20-dione 16-alpha,17-alpha-Acetal und deren 21-Ester.
EP0077541B1 (de) Delta-1,3,5-3-Chlor-11-Beta,16-Alpha,17-Alpha,21-tetra-(hydroxy)-pregnan-20-on-16,17-acetonidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4447401A1 (de) 14,17-C¶2¶-überbrückte Steroide
EP0005758B1 (de) Verfahren zum Aufbau der Hydroxyacetyl-Seitenkette von Steroiden des Pregnan-Typs, neue 21-Hydroxy-20-oxo-17alpha-pregnan-Verbindungen und pharmazeutische Präparate enthaltend dieselben
EP0063368B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Pregn-4-en-3,20-dionderivaten sowie 17-alpha-Äthinyl-17-beta-trifluoracetoxygon-4-en-3-onderivate und die letzteren enthaltende Arzneimittel
DE1668658B2 (de) 16alpha-Methylverbindungen der Pregnanreihe sowie Verfahren zu deren Herstellung. Ausscheidung aus: 1418390
EP0144086A2 (de) Neue Hydrocortison- und Prednisolon-Derivate
DE2204360C2 (de) Neue Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1793749C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,4-Diensteroiden
DE1668661C3 (de) 6-Cyansteroide und Verfahren zu deren Herstellung
DE1643054C3 (de) 1 alpha,2alpha-Methylen-4-chlor-DeHa hoch 4- bzw. Delta hoch 4,6 -7-methyl-Verbindungen der Pregnan-relhe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE3514272A1 (de) Dermatica
EP0019763A1 (de) Neue Kortikoide, ihre Herstellung und Verwendung
DE2518273A1 (de) 6alpha,9-dihalogen-11beta,16alpha, 17,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20- dion-16,17-acetonid-3-alkylenthioketal- derivate
DE2160522A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 14 beta, 18- und 5 beta, 19-(Epoxyäthanoimino)steroiden
DD238801A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer epoxysteroide
DE2007416B (de) 7alpha Methyl 3,16alpha, 17alpha tnhydroxy Delta 1,3,5(10) oestratnen
DE1468211B1 (de) 17alpha,21-Dihydroxy-20-oxo-4,6-pregnadieno-[3,2-c]-pyrazole und 21-Acylate derselben sowie die pharmakologisch vertraeglichen Salze dieser Verbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
EIH Change in the person of patent owner
RER Ceased as to paragraph 5 lit. 3 law introducing patent treaties
EFA Change in the company name
EIH Change in the person of patent owner
SZA Application filed for a certificate of protection

Free format text: SZ 34/2008, 20080908

Spc suppl protection certif: SZ 34/2008

Filing date: 20080908

EECC Corrections of claims as to par. 4/2 appealed

Free format text: BERICHTIGUNG FUER ANSPRUECHE 4, 5 UND 6

EZF Grant of a certificate of protection

Free format text: SZ 34/2008, 20080908, EXPIRES:20160906

Spc suppl protection certif: SZ 34/2008

Filing date: 20080908

Expiry date: 20160906

MK07 Expiry

Effective date: 20110906

SPCT Change of the owner of an spc

Owner name: TAKEDA GMBH, DE

Free format text: PRODUCT NAME: CICLESONID; NAT. REGISTRATION NO/DATE: 1-27506, 1-27507, 1-27508 20080403; FIRST REGISTRATION: GB PL 20141/0004 - PL 20141/0006 20040416

Spc suppl protection certif: 34/2008

Filing date: 20080908

Expiry date: 20110906

Extension date: 20160906

Effective date: 20160913

SPCX Expiry of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: CICLESONID; NAT. REGISTRATION NO/DATE: 1-27506, 1-27507, 1-27508 20080403; FIRST REGISTRATION: GB PL 20141/0004 - PL 20141/0006 20040416

Spc suppl protection certif: 34/2008

Filing date: 20080908

Expiry date: 20110906

Extension date: 20160906

Effective date: 20160906