DE69228870T2 - Neue steroide - Google Patents

Neue steroide

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue antiinflammatorisch und antiallergisch wirksame Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie Verfahren zur pharmakologischen Anwendung der Verbindungen.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines antiinflammatorischen, immunsuppressiven und antiallergischen Glucocorticosteroids oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon mit großer Wirkung am Applikationsort, z. B. in den Atemwegen, auf der Haut, im Darmkanal, in den Gelenken oder im Auge, wobei der Arzneistoff auf einen abgegrenzten Zielbereich gerichtet wird und daher nur geringe systemische Glucocorticoid- Effekte hervorgerufen werden.
    • Stand der Technik
  • Bekanntlich kann man Glucocorticosteroide (GCS) zur lokalen Therapie von inflammatorischen, allergischen oder immunologischen Krankheiten in den Atemwegen (z. B. Asthma, Rhinitis), der Haut (Ekzem, Psoriasis) oder im Magen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) verwenden. Mit der lokalen Glucocorticosteroid-Therapie lassen sich klinische Vorteile gegenüber genereller Therapie (z. B. mit Glucocorticosteroid-Tabletten) erzielen, insbesondere in Bezug auf die Verringerung der unerwünschten Glucocorticosteroid-Wirkungen außerhalb der von der Krankheit betroffenen Bereiche infolge der Verringerung der erforderlichen Dosis. Zur Erzielung von noch größeren klinischen Vorteilen, z. B. bei schwerer Atemwegserkrankung, müssen die GCS ein geeignetes pharmakologisches Profil aufweisen. Sie sollten eine hohe intrinsische Glucocorticoid-Wirkung am Applikationsort aufweisen, aber auch vor oder nach der Aufnahme in den allgemeinen Kreislauf schnell desaktiviert werden.
  • In der EP-A-262108 wird ein Verfahren zur Steuerung der Epimerenverteilung bei der Herstellung von 16,17-Acetalen von Pregnanderivaten beschrieben. In allen dort angegebenen Beispielen werden 1,4-Diene hergestellt: Die Herstellung von Verbindungen mit nur einer einzigen Doppelbindung wird nicht beschrieben.
  • In der EP-A-0 054 010 werden Verbindungen beschrieben, die in 6- oder 9-Stellung nicht durch Fluor substituiert sein können.
  • In der US-A-3 928 326 wird ein Verfahren zur Trennung von Stereoisomerengemischen von Steroiden beschrieben.
  • In Acta Pharm. Sec., 21, 109-124 (1984), und Acta Pharm. Sec., 24, 97-114 (1987), werden die Synthese und die pharmakologischen Eigenschaften von bestimmten 1,4-Dien-Steroiden beschrieben.
  • In der US-A-3 929 768 werden physiologisch wirksame 1,4-Dien-Steroide beschrieben.
  • In der EP-A-0 164 636 wird ein Verfahren zur Herstellung von 16,17-Acetalen von Pregnanderivaten durch Umketalisierung von 16,17-Acetoniden beschrieben.
    • Kurze Darstellung der Erfindung
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von neuen GCS-Verbindungen. Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch große antiinflammatorische, immunsuppressive und antianaphylaktische Wirksamkeit am Applikationsort aus und besitzen insbesondere eine deutlich verbesserte Beziehung zwischen dieser Wirksamkeit und der Fähigkeit, GCS- Wirkungen außerhalb des behandelten Bereichs hervorzurufen.
  • Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel
  • worin X&sub1; für ein Fluoratom und X&sub2; für ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom steht, in Form des 22R-Epimers mit höchstens 2 Gew.-% des 22S-Epimers.
  • Das einzelne 22R-Epimer der Formel (I) kann aufgrund der Chiralität am Kohlenstoffatom in 22- Stellung folgendermaßen veranschaulicht werden:
  • worin X&sub1; und X&sub2; die oben angegebene Bedeutung haben.
  • Ein 22R-Epimer der obigen Formel I ist definitionsgemäß eine Verbindung, die höchstens 2 Gewichtsprozent, vorzugsweise höchstens 1 Gewichtsprozent, des 22S-Epimers enthält.
  • Bei der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindung handelt es sich um das 22R-Epimer der Struktur
    • Herstellungsverfahren
  • Zur Herstellung der 16α,17α-Acetale der Formel I setzt man eine Verbindung der Formel
  • worin X&sub1; und X&sub2; die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der Formel
  • um. Hierbei gibt man das Steroid zu einer Lösung des Aldehyds und eines sauren Katalysators, z. B. Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Salzsäure, in einem Ether, vorzugsweise Dioxan, oder in Acetonitril.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch durch Umacetalisierung der entsprechenden 16α,17α-Acetonide
  • worin X&sub1; und X&sub2; die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der Formel
  • hergestellt werden. Hierbei gibt man das Steroid zu einer Lösung des Aldehyds und eines sauren Katalysators, z. B. Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Salzsäure, in einem Ether, vorzugsweise Dioxan, oder in Acetonitril.
  • Man kann die Reaktion auch in einem Kohlenwasserstoff-Reaktionsmedium, vorzugsweise Isooctan, in dem die Löslichkeit des Pregnanderivats (des 16,17- Acetonids bzw. des 16,17-Diols) unter 1 mg/l beträgt, oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Methylenchlorid oder Chloroform, durchführen.
  • Die Umsetzung wird durch eine Halogenwasserstoffsäure oder eine organische Sulfonsäure wie p- Toluolsulfonsäure katalysiert.
  • Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von feinkörnigem inertem Material wie z. B. Glas, Keramik, gesiebtem Siliciumdioxid (Sand) oder inerten Metallteilchen, wie z. B. granuliertem rostfreiem Stahl oder Tantal, im Reaktionsmedium (falls die Umsetzung in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel durchgeführt wird).
  • Man erhält das 22R-Epimer mit einer so hohen Selektivität, daß man es zur Verwendung als pharmazeutische Substanz adäquat durch Umkristallisieren reinigen kann und nicht auf die teurere chromatographische Verfahrensweise zurückgreifen muß.
  • Bei der Umsetzung in Kohlenwasserstoffen bildet der Steroid-Katalysator-Komplex einen großen, klebrigen Klumpen, der Rühren und eine effektive Umsetzung unmöglich macht.
  • Zur Überwindung dieses Problems wird die Bildung eines großen Klumpens durch Verwendung von feinkörnigem inertem Material und effektives Rühren verhindert, wobei sich der Steroid-Katalysator-Komplex vielmehr unter Ausbildung einer dünnen Schicht auf den Körnern verteilt. Dadurch wird die reaktionsfähige Oberfläche viel größer, so daß die Reaktion mit der Carbonylverbindung sehr rasch verläuft.
  • Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete inerte körnige Material, bei dem es sich vorzugsweise um Siliciumdioxid (SiO&sub2;) handelt, sollte aus freifließenden kleinen Teilchen bestehen. Die Teilchengröße liegt im Bereich von 0,1 bis 1,0 mm, vorzugsweise von 0,1 bis 0,3 mm. Die bei der Umsetzung eingesetzte Menge liegt im Bereich von 1 : 5 bis 1 : 50, vorzugsweise bei 1 : 20.
  • Unter Halogenwasserstoffsäure ist Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Iodwasserstoffsäure sowie die entsprechenden Oxohalogensäuren, wie z. B. Perchlorsäure, zu verstehen.
  • Die bei der Acetalisierung gebildeten einzelnen 22R- und 22S-Epimere besitzen praktisch identische Löslichkeitseigenschaften. Demzufolge hat sich herausgestellt, daß sie nach konventionellen Methoden zur Stereoisomerentrennung, z. B. fraktionierte Kristallisation, unmöglich zu trennen und aus dem Epimerengemisch zu isolieren sind. Um die einzelnen Epimere getrennt zu erhalten, werden die Stereoisomerengemische gemäß obiger Formel I an Säulen chromatographiert, wodurch das 22R- und das 22S-Epimer wegen ihrer unterschiedlichen Mobilität an der stationären Phase getrennt werden. Die Chromatographie kann beispielsweise an vernetzten Dextrangelen des Typs Sephadex LH, z. B. Sephadex LH-20, unter Mitverwendung eines geeigneten organischen Lösungsmittels als Elutionsmittel erfolgen. Sephadex LH-20 wird von der Firma Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Schweden, hergestellt und ist ein perlenförmiges hydroxypropyliertes Dextrangel, in dem die Dextranketten zu einem dreidimensionalen Polysaccharid-Netzwerk vernetzt sind. Als mobile Phase haben sich halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform oder ein Gemisch aus Heptan, Chloroform und Ethanol im Verhältnis 0-50 : 50-100 : 10-1, vorzugsweise 20 : 20 : 1, als geeignet erwiesen.
  • Alternativ dazu kann man die Chromatographie an mikropartikulären Säulen mit chemisch gebundenen Phasen, z. B. 10-um-Octadecylsilan- (u-Bondapak-C&sub1;&sub8;-) oder u-Bondapak-CN-Säulen, unter Mitverwendung eines geeigneten organischen Lösungsmittels als mobile Phase durchführen. Hierfür haben sich Ethanol-Wasser-Gemische im Verhältnis 40-60 : 60-40 als geeignet erwiesen.
  • Die Epimere 22R und 22S sind auch aus einem Stereoisomerengemisch der allgemeinen Formel
  • worin X&sub1; und X&sub2; die oben angegebene Bedeutung haben und R&sub3; für einen Carbonsäurerest mit einer geradkettigen Kohlenwasserstoffkette mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht, vorzugsweise dem 21-Acetat, nach chromatographischer Trennung an Sephadex LH-20 unter Mitverwendung eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs, z. B. einem Gemisch aus Heptan, Chloroform und Ethanol im Verhältnis 0-50 : 50-10 : 10-1, vorzugsweise 20 : 20 : 1, als mobile Phase erhältlich. Die getrennten und isolierten Epimere 22R und 22S mit der obigen allgemeinen Formel (IV) werden unter Basenkatalyse mit Hydroxiden, Carbonaten oder Hydrogencarbonaten von Alkalimetallen, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, zu den Epimeren 22R und 22S der obigen Formel II bzw. III hydrolysiert. Die Hydrolyse kann alternativ dazu auch mit einer Säure als Katalysator erfolgen, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.
  • Die Verbindungen der Formel IV werden nach den in der gleichzeitig anhängigen Anmeldung Nr. WO 92/13873 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    • Pharmazeutische Zubereitungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können je nach Entzündungsort für verschiedene Arten der lokalen Verabreichung verwendet werden, z. B. perkutan, parenteral oder für die lokale Verabreichung in den Atemwegen mittels Inhalation. Ein wichtiges Ziel der Formulierungsgestaltung besteht darin, die optimale Bioverfügbarkeit des Steroid-Wirkstoffs zu erreichen. Für perkutane Formulierungen erreicht man dies vorteilhafterweise durch Auflösen des Steroids mit hoher thermodynamischer Aktivität im Trägerstoff. Hierzu kann man ein geeignetes Lösungsmittelsystem verwenden, das geeignete Glykole, wie z. B. Propylenglykol oder 1,3- Butandiol entweder für sich allein oder in Verbindung mit Wasser enthält.
  • Man kann das Steroid aber auch mit Hilfe einer oberflächenaktiven Substanz als Löslichkeitsvermittler teilweise oder vollständig in einer lipophilen Phase auflösen. Bei den perkutanen Zusammensetzungen kann es sich um eine Salbe, eine Öl-in-Wasser-Creme, eine Wasser-in-Öl-Creme oder eine Lotion handeln. In Emulsionsträgerstoffen kann das den gelösten Wirkstoff enthaltende System die disperse oder die kontinuierliche Phase bilden. Das Steroid kann in den obengenannten Zusammensetzungen auch als mikronisierte, feste Substanz vorliegen.
  • Unter Druck stehende Aerosole für Steroide sind für die Inhalation durch Mund oder Nase vorgesehen. Das Aerosolsystem ist so aufgebaut, daß jede Verabreichungs- Dosis 10-1000 ug, bevorzugt 20-250 ug, des Steroid-Wirkstoffs enthält. Die wirksamsten Steroide werden im unteren Teil des Dosisbereichs verbreicht. Das mikronisierte Steroid besteht aus Teilchen, die wesentlich kleiner als 5 um sind und mit Hilfe eines Dispergiermittels, wie z. B. einem Salz der Dioctylsulfobernsteinsäure, in einer Treibmittelmischung dispergiert sind.
  • Das Steroid kann auch mittels eines Trockenpulver-Inhalators verabreicht werden.
  • Eine Möglichkeit besteht darin, daß man das mikronisierte Steroid mit einer Trägersubstanz, wie z. B. Lactose oder Glucose, vermischt. Die Pulvermischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt, die jeweils die gewünschte Steroiddosis enthalten. Dann wird die Kapsel in einen Pulverinhalator eingebracht und die Dosis in die Luftwege des Patienten inhaliert.
  • Eine andere Möglichkeit besteht darin, daß man das mikronisierte Pulver zu Kugeln verarbeitet, die beim Dosierungsvorgang aufbrechen, Dieses zu Kugeln verarbei tete Pulver wird in den Arzneistoff-Vorratsbehälter in einem Mehrfachdosis-Inhalator, z. B. Turbohaler, gefüllt. Die gewünschte Dosis wird von einer Dosierungseinheit abgemessen und dann vom Patienten inhaliert. Mit diesem System wird das Steroid dem Patienten ohne Trägersubstanz zugeführt.
  • Das Steroid kann auch in Formulierungen zur oralen oder rektalen Behandlung von Darmentzündungskrankheiten enthalten sein. Formulierungen zur oralen Verabreichung sollten so aufgebaut sein, daß das Steroid den entzündeten Darmteilen zugeführt wird. Dazu kann man verschiedene Kombinationen von Magensaftresistenz- und/oder Retardprinzipien anwenden. Für die rektale Verabreichung eignet sich eine Einlaufformulierung.
    • Ausführungsbeispiele
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne sie hierauf zu beschränken. In den Beispielen wird bei den präparativen Chromatographie-Läufen eine Strömungsrate von 2,5 ml/cm²·h&supmin;¹ verwendet. Die Molekulargewichte werden in allen Beispielen mittels Massenspektrometrie nach der Methode der chemischen Ionisation mit CH&sub4; als Reaktandgas bestimmt, die Schmelzpunkte auf einem Heiztischmikroskop von Leitz Wetzlar. Die HPLC-Analysen (Hochleistungs- Flüssigkeitschromatographie) wurden auf einer u-Bondapak-C&sub1;&sub8;-Säule (300 · 3,9 mm I. D.) mit einer Strömungsrate von 1,0 ml/Min. und Ethanol/Wasser in Verhältnissen zwischen 40 : 60 und 60 : 40 als mobiler Phase durchgeführt, soweit nicht anders angegeben.
    • Beispiel 1. 6α,9α-Difluor-11β,16α,17α,21-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion.
  • Eine Lösung von 6α,9α-Difluor-16α-hydroxyprednisolon (2,0 g) in 1000 ml absolutem Ethanol wurde zu einer Lösung von Tris(triphenylphosphan)rhodium chlorid (2,2 g) in 500 ml Toluol gegeben und bei Raumtemperatur und Normaldruck 7 Tage hydriert. Nach Eindampfen bis zur Trockne wurde Methylenchlorid (50 ml) zugesetzt. Der feste Niederschlag wurde aufgefangen und mehrmals mit kleinen Portionen Methylenchlorid gewaschen, was 1,8 g 6α,9α-Difluor-11β,16α,17α,21- tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion ergab. Molekulargewicht 414 (ber. 414,5).
    • Beispiel 2. 6α,9α-Difluor-11β,21-dihydroxy-16α,17α- [(1-methylethyliden)bis(oxy)]pregn-4-en-3,20-dion
  • Eine Suspension von 0,9 g Tris(triphenylphosphan)rhodiumchlorid in 250 ml entgastem Toluol wurde bei Raumtemperatur und Normaldruck 45 Minuten hydriert. Nach Zusatz von 1,0 g Fluocinolon-16α,17α- acetonid in 100 ml absolutem Ethanol wurde weitere 40 h hydriert. Der nach dem Eindampfen des Reaktionsprodukts verbleibende Rückstand wurde durch Reinigung mittels Flash-Chromatographie an Silicagel mit Aceton/Petrolether als mobiler Phase vom größten Teil des Katalysators befreit. Der nach dem Eindampfen des Eluats verbleibende Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Sephadex-LH-20-Säule (72,5 · 6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobiler Phase weitergereinigt. Die Fraktion von 3555 bis 4125 ml wurde aufgefangen und eingedampft, was 0,61 g 6α,9α-Difluor- 11β,21-dihydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)bis(oxy)]- pregn-4-en-3,20-dion ergab. Schmelzpunkt 146-151ºC. [α]D²&sup5; = +124,5º (c = 0,220; CH&sub2;Cl&sub2;). Molekulargewicht 454 (ber. 454,6). Reinheit: 98,5% (HPLC-Analyse).
    • Beispiel 3. (22RS)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α- difluor-11β,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion.
  • Eine Lösung von frisch destilliertem Butanal (0,5 g) und 0,4 ml Perchlorsäure (70%ig) in 100 ml gereinigtem und getrocknetem Dioxan wurde unter Rühren innerhalb von 30 Min. in kleinen Portionen mit 1,8 g 6α,9α-Difluor-11β,16α,17α,21-tetrahydroxypregn-4-en- 3,20-dion versetzt. Dann wurde der Ansatz noch 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Methylenchlorid (600 ml) wurde die Lösung mit wäßrigem Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach dem Eindampfen erhaltene Rohprodukt wurde mittels Chromatographie an einer Sephadex-LH-20-Säule (76 · 6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobiler Phase gereinigt. Die Fraktion von 3015 bis 3705 ml wurde aufgefangen und eingedampft, was 1,5 g (22RS)-16α,17α,-Butylidendioxy-6α,9α-difluorpregn-4-en-3,20-dion ergab. Molekulargewicht 468 (ber. 468,5).
    • Beispiel 4. (22R)- und (22S)-16α,17α-Butylidendioxy- 6α,9α-difluor-11β,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion.
  • (22RS) -16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor- 11β,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion (1,5 g) wurde mittels Chromatographie an einer Sephadex-LH-20-Säule (76 · 6,3 cm) unter Verwendung eines Gemischs aus n-Heptan, Chloroform und Ethanol (20 : 20 : 1) als mobiler Phase in das 22R- und 22S-Epimer getrennt. Die Fraktionen von 1845 bis 2565 ml (A) und 2745 bis 3600 ml (B) wurden aufgefangen und eingedampft. Dann wurden die beiden Produkte aus Methylenchlorid/Petrolether ausgefällt. Bei dem Produkt aus Fraktion A (332 mg) handelte es sich gemäß ¹H-NMR und Massenspektrometrie um (22S)- 16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion und bei dem Produkt aus der Fraktion B (918 mg) um das 22R-Epimer.
  • Die Epimere besaßen die folgenden Eigenschaften. Epimer 22S: Schmelzpunkt 231-44ºC; [α]D²&sup5; = +84,4º (c = 0,096; CH&sub2;Cl&sub2;); Molekulargewicht 468 (ber. 468,5). Epimer 22R: Schmelzpunkt 150-56ºC; [α]D²&sup5; = +120,0º (c = 0,190; CH&sub2;Cl&sub2;); Molekulargewicht 468 (ber. 468,5).
  • Die mittels HPLC-Analyse bestimmte Reinheit der Epimere betrug 95,7% für das 22S-Epimer (mit einem Gehalt an 22R-Epimer von 1, 2%) und 98,8% für das 22R-Epimer (mit einem Gehalt an 22S-Epimer von 0,7%).
    • Beispiel 5. (22R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α- difluor-11β,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion.
  • Eine Lösung von (22R)-16α,17α-Butylidendioxy- 6α,9α-difluor-11β,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion (4,0 g) und Tris(triphenylphosphan)rhodiumchlorid (0,40 g) in 150 ml absolutem Ethanol wurde bei Raumtemperatur 68 h hydriert. Nach Zusatz von Wasser (150 ml) wurde der Ansatz durch ein 0,45-um-HVLP-Filter filtriert. Der nach teilweisem Abdampfen des Filtrats anfallende Niederschlag wurde filtriert, wobei 1,48 g Rohprodukt zurückblieben, das an einer Sephadex-LH-20-Säule (75 · 6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobiler Phase gereinigt wurde. Die Fraktion von 3600 bis 4200 ml wurde aufgefangen und eingedampft und an einer Sephadex-LH-20-Säule (75 · 6,3 cm) unter Verwendung eines Gemischs aus Heptan, Chloroform und Ethanol (20 : 20 : 1) als mobiler Phase weitergereinigt. Die Fraktion von 9825 bis 10500 ml wurde aufgefangen und eingedampft, was 0,57 g (22R)-16α,17α-Butylidendioxy- 6α,9α-difluor-11β,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion ergab. Molekulargewicht 468 (ber. 468,5). Reinheit: 96,5% (HPLC-Analyse).
  • Das obige Filtrat wurde mit weiteren 220 ml Wasser versetzt, wobei eine weitere Portion festes Produkt anfiel, welches nach Reinigung an einer Sephadex-LH-20-Säule (75 · 6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobiler Phase (Fraktion von 3795 bis 4275 ml) 1,04 g (22R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α- difluor-11β,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion ergab. Molekulargewicht 468 (ber. 468,5). Reinheit: 98,3% (HPLC- Analyse).
    • Beispiel 6. 9α-Fluor-11β,16α,17α,21-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion
  • Eine Suspension von 3,0 g Tris(triphenylphosphan)rhodiumchlorid in 1000 ml entgastem Toluol wurde bei Raumtemperatur und Normaldruck 45 Minuten hydriert. Nach Zusatz von 5, 0 g Triamcinolon in 500 ml absolutem Ethanol wurde weitere 48 h hydriert. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockne eingedampft und in 50 ml Methylenchlorid suspendiert. Nach Abfiltrieren wurde die feste Phase mehrmals mit kleinen Portionen Methylenchlorid gewaschen, was nach Trocknen 4,4 g 9α- Fluor-11β,16α,17α,21-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion ergab. Molekulargewicht 396 (ber. 396,5).
    • Beispiel 7. (22RS)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor- 11β,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion.
  • Eine Lösung von frisch destilliertem Butanal (100 mg) und 0,2 ml Perchlorsäure (70%ig) in 50 ml gereinigtem und getrocknetem Dioxan wurde unter Rühren innerhalb von 20 Min. in kleinen Portionen mit 9α- Fluor-11β,16α,17α,21-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion (340 mg) versetzt. Dann wurde der Ansatz noch 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Methylenchlorid (200 ml) wurde die Lösung mit wäßrigem Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach dem Eindampfen erhaltene Rohprodukt wurde an einer Sephadex-LH-20-Säule (72,5 · 6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobiler Phase gereinigt. Die Fraktion von 2760 bis 3195 ml wurde aufgefangen und eingedampft, was 215 mg (22RS)- 16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β,21-dihydroxypregn- 4-en-3,20-dion ergab. Molekulargewicht 450 (ber. 450,6). Reinheit 97,4% (HPLC-Analyse).
    • Beispiel 8. (22R)- und (22S)-16α,17α-Butylidendioxy- 9α-fluor-11β,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion.
  • (22RS)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β,21- dihydroxypregn-4-en-3,20-dion (200 mg) wurde mittels Chromatographie an einer Sephadex-LH-20-Säule (76 · 6,3 cm) unter Verwendung eines Gemischs aus Heptan, Chloroform und Ethanol (20 : 20 : 1) als mobiler Phase getrennt. Die Fraktionen von 7560 bis 8835 ml (A) und 8836 bis 9360 ml (B) wurden aufgefangen und eingedampft. Bei dem Produkt aus Fraktion A (128 mg) handelte es sich gemäß ¹H-NMR und Massenspektrometrie um (22S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion und bei dem Produkt aus der Fraktion B (50 mg) um das 22R-Epimer.
  • Die Epimere besaßen die folgenden Eigenschaften. Epimer 22S: Schmelzpunkt 180-190ºC; [α]D²&sup5; = +105,6º (c = 0,214; CH&sub2;Cl&sub2;); Molekulargewicht 450 (ber. 450,6). Epimer 22R: Schmelzpunkt 147-151ºC; [α]D²&sup5; = +133,7º (c = 0,196; CH&sub2;Cl2); Molekulargewicht 450 (ber. 450,6). Die mittels HPLC-Analyse bestimmte Reinheit der Epimere betrug 97,6% für das 22S-Epimer (mit einem Gehalt an 22R-Epimer von 1,8%) und 98,2% für das 22R- Epimer (mit einem Gehalt an 22S-Epimer von 0,8%).
    • Beispiel 9. Pharmazeutische Zubereitungen
  • Die folgenden Beispiele, die die Erfindung nicht einschränken sollen, erläutern Formulierungen für verschiedene topische Verabreichungsformen. Die Menge an Steroid-Wirkstoff in den perkutanen Formulierungen beträgt gewöhnlich 0,001-0,2 Gew.-%, bevorzugt 0,01-0,1 Gew.-%.
    • Formulierung 1, Salbe
  • Steroid, mikronisiert 0,025 g
  • Flüssiges Paraffin 10,0 g
  • Weißes Weichparaffin ad 100,0 g
    • Formulierung 2, Salbe
  • Steroid 0,025 g
  • Propylenglykol 5,0 g
  • Sorbitansesquioleat 5,0 g
  • Flüssiges Paraffin 10,0 g
  • Weißes Weichparaffin ad 100,0 g
    • Formulierung 3, Öl-in-Wasser-Creme
  • Steroid 0,025 g
  • Cetanol 5,0 g
  • Glycerinmonostearat 5,0 g
  • Flüssiges Paraffin 10,0 g
  • Cetomacrogol 1000 2,0 g
  • Zitronensäure 0,1 g
  • Natriumcitrat 0,2 g
  • Propylenglykol 35,0 g
  • Wasser ad 100,0 g
    • Formulierung 4, Öl-in-Wasser-Creme
  • Steroid, mikronisiert 0,025 g
  • Weißes Weichparaffin 15,0 g
  • Flüssiges Paraffin 5,0 g
  • Cetanol 5,0 g
  • Sorbimacrogolstearat 2,0 g
  • Sorbitanmonostearat 0,5 g
  • Sorbinsäure 0,2 g
  • Zitronensäure 0,1 g
  • Natriumcitrat 0,2 g
  • Wasser ad 100,0 g
    • Formulierung 5, Wasser-in-Öl-Creme
  • Steroid 0,025 g
  • Weißes Weichparaffin 35,0 g
  • Flüssiges Paraffin 5,0 g
  • Sorbitansesquioleat 5,0 g
  • Sorbinsäure 0,2 g
  • Zitronensäure 0,1 g
  • Natriumcitrat 0,2 g
  • Wasser ad 100,0 g
    • Formulierung 6, Lotion
  • Steroid 0,25 mg
  • Isopropanol 0,5 ml
  • Carboxyvinylpolymer 3 mg
  • NaOH q. s.
  • Wasser ad 1,0 g
    • Formulierung 7, Injektionssuspension
  • Steroid, mikronisiert 0,05-10 mg
  • Natriumcarboxymethylcellulose 7 mg
  • NaCl 7 mg
  • Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat 0,5 mg
  • Phenylcarbinol 8 mg
  • Wasser, steril ad 1,0 ml
    • Formulierung 8, Aerosol zur Inhalation durch Mund und Nase
  • Steroid, mikronisiert 0,1 Gew.-%
  • Sorbitantrioleat 0,7 Gew.-%
  • Trichlorfluormethan 24,8 Gew.-%
  • Dichlortetrafluormethan 24,8 Gew.-%
  • Dichlordifluormethan 49,6 Gew.-%
    • Formulierung 9, Zerstäubungslösung
  • Steroid 7,0 mg
  • Propylenglykol 5,0 g
  • Wasser ad 10,0 g
    • Formulierung 10, Inhalationspulver
  • Man füllt eine Gelatinekapsel mit einem Gemisch aus
  • Steroid, mikronisiert 0,1 mg
  • Lactose 20 mg.
  • Das Pulver wird mit Hilfe eines Inhalationsgeräts inhaliert.
    • Formulierung 11, Inhalationspulver
  • Das zu Kügelchen verarbeitete Pulver wird in einen Mehrfachdosis-Pulverinhalator gefüllt. Jede Dosis enthält
  • Steroid, mikronisiert 0,1 mg
    • Formulierung 12, Inhalationspulver
  • Das zu Kügelchen verarbeitete Pulver wird in einen Mehrfachdosis-Pulverinhalator gefüllt. Jede Dosis enthält
  • Steroid, mikronisiert 0,1 mg
  • Lactose, mikronisiert 1 mg.
    • Formulierung 13, Kapsel zur Behandlung des Dünndarms
  • Steroid 1,0 mg
  • Zuckerkugeln 321 mg
  • Aquacoat ECD 30 6,6 mg
  • Acetyltributylcitrat 0,5 mg
  • Polysorbat 80 0,1 mg
  • Eudragit L100-55 17,5 mg
  • Triethylcitrat 1,8 mg
  • Talk 8,8 mg
  • Antifoam MMS 0,01 mg
    • Formulierung 14, Kapsel zur Behandlung des Dickdarms
  • Steroid 2,0 mg
  • Zuckerkugeln 305 mg
  • Aquacoat ECD 30 5,0 mg
  • Acetyltributylcitrat 0,4 mg
  • Polysorbat 80 0,14 mg
  • Eudragit NE30 D 12,6 mg
  • Eudragit 5100 12,6 mg
  • Talk 12,6 mg
    • Formulierung 15, Rektaleinlauf
  • Steroid 0,02 mg
  • Natriumcarboxymethylcellulose 25 mg
  • Dinatrium-EDTA 0,5 mg
  • para-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,8 mg
  • para-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,2 mg
  • Natriumchlorid 7,0 mg
  • Zitronensäure, wasserfrei 1,8 mg
  • Polysorbat 80 0,01 mg
  • Wasser, gereinigt ad 1,0 ml
    • Pharmakologie
  • Die Selektivität für lokale antiinflammatorische Wirkung kann anhand des folgenden Luftweg-Modells beispielhaft erläutert werden.
  • Ein beträchtlicher Teil von inhalierten GCS lagert sich im Pharynx ab, wird dann verschluckt und gelangt schließlich in den Darm. Dieser Teil trägt zu unerwünschten Nebenwirkungen des Steroids bei, da er außerhalb des zur Behandlung vorgesehenen Bereichs (der Lunge) wirkt. Daher ist es vorteilhaft, ein GCS mit einer hohen lokalen antiinflammatorischen Wirkung in der Lunge, aber mit geringen GCS-induzierten Wirkungen nach oraler Verabreichung zu verwenden. Daher wurden Studien unternommen, um die GCS-induzierten Effekte nach lokaler Applikation in der Lunge sowie nach peroraler Verabreichung zu bestimmen, und die Differenzierung zwischen Glucocorticosteroid-Wirkungen im behandelten Lungenbereich und außerhalb dieses Bereichs wurde folgendermaßen geprüft.
    • Testmodelle A. Testmodell für die gewünschte lokale antiinflammatorische Wirkung auf die Luftweg-Schleimhaut (linker Lungenflügel).
  • Sprague-Dawley-Ratten (250 g) wurden mit Ephran schwach anästhesiert, wonach die Glucocorticosteroid- Testzubereitung (in Kochsalzlösung suspendiert) in einem Volumen von 0,5 ml/kg nur in den linken Lungenflügel instilliert wurde. Zwei Stunden später wurde unter schwacher Anästhesie eine Sephadex-Suspension (5 mg/kg in einem Volumen von 1 ml/kg) weit oberhalb der Bifurkation so in die Trachea instilliert, daß die Suspension sowohl in den linken als auch in den rechten Lungenflügel gelangte. Zwanzig Stunden später wurden die Ratten getötet und die linken Lungenflügel herausgeschnitten und gewogen. Kontrollgruppen erhielten anstelle der Glucocorticosteroid-Zubereitung Kochsalzlösung und anstelle der Sephadex-Suspension Kochsalzlösung, wodurch das Gewicht von nicht mit Arzneistoff behandeltem Sephadex-Ödem und das normale Lungengewicht bestimmt wurde.
    • B) Testmodell für unerwünschte systemische Wirkung durch oral absorbiertes Glucocorticosteroid
  • Sprague-Dawley-Ratten (250 g) wurden mit Ephran schwach anästhesiert, wonach die GCS-Testzubereitung in einem Volumen von 0,5 ml/kg oral verabreicht wurde. Zwei Stunden später wurde eine Sephadex-Suspension (5 mg/kg in einem Volumen von 1 ml/kg) weit oberhalb der Bifurkation so in die Trachea instilliert, daß die Suspension sowohl in den linken als auch in den rechten Lungenflügel gelangte. Zwanzig Stunden später wurden die Ratten getötet und die Lungenflügel gewogen. Kontrollgruppen erhielten anstelle der Glucocorticosteroid- Zubereitung Kochsalzlösung und anstelle der Sephadex- Suspension Kochsalzlösung, wodurch das Gewicht von nicht mit Arzneistoff behandeltem Sephadex-Ödem und das normale Gewicht bestimmt wurde.
  • Die Ergebnisse der Vergleichsstudie sind in Tabelle 1 aufgeführt. Das pharmakologische Profil der geprüften erfindungsgemäßen Verbindung wurde mit dem Profil von Budesonid verglichen. Wie aus den Ergebnissen hervorgeht, zeigt die Verbindung gemäß Beispiel 6 eine viel höhere lokale antiinflammatorische Wirkung als Budesonid. Ferner zeigen die Ergebnisse auch eine im Vergleich zu der gewählten Verbindung des Standes der Technik höhere Lungenselektivität der geprüften erfindungsgemäßen Verbindung, da die zur Hemmung des Lungenödems durch orale Verabreichung der obengenannten Verbindung erforderliche Dosis (ED&sub5;&sub0;) 32mal höher und die Budesonid-Dosis 13mal höher als die zur Hemmung des Lungenödems durch lokale Applikation der Arzneistoffe an die Lunge erforderliche Dosis ist (Budesonid 4000 bzw. 300 nmol/kg, Beispiel 6 : 320 bzw. 10 nmol/kg).
  • Somit läßt sich die Schlußfolgerung ziehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für die lokale Behandlung von Entzündungen der Haut und verschiedener Körperhöhlen (z. B. Lunge, Nase, Darm und Gelenke) gut geeignet sind. Tabelle 1. Wirkungen von geprüften Glucocorticosteroiden beim Modell des Sephadex- induzierten Lungenödems bei Ratten. Die Ergebnisse sind in Relation zu der entsprechenden Kontrollgruppe, der Sephadex verabreicht wurde, angegeben.
  • x) ED&sub5;&sub0; = zur Verringerung des Ödems um 50% erforderliche Glucocorticosteroid-Dosis.

Claims (9)

Ansprüche für die Vertragsstaaten AT, BE, CH, LI, DE, DK, Es, FR, GB, IT, LU, MC, NL, SE
1. Verbindung der allgemeinen Formel
worin X&sub1; für ein Fluoratom und X&sub2; für ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom steht, in Form des 22R-Epimers mit höchstens 2 Gew.-% des 22S-Epimers.
2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Struktur
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel
worin X&sub1; und X&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der Formel
HCOCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;
umsetzt und das Epimerengemisch danach in seine stereoisomeren Komponenten trennt, oder
b) eine Verbindung der Formel
worin X&sub1; und X&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der Formel
HCOCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;
umsetzt und das Gemisch danach in seine stereoisomeren Komponenten trennt, oder
c) eine Verbindung der Formel
oder
worin X&sub1; und X&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R&sub3; für einen Carbonsäurerest mit einer geradkettigen Kohlenwasserstoffkette mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht, hydrolysiert.
4. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder 2.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4 in Dosierungseinheitsform.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4 oder 5, die den Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, 5 oder 6 in Form einer Kapsel zur Behandlung des Dünn- oder Dickdarms.
8. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung als therapeutisch wirksame Substanz.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels mit entzündungshemmender oder antiallergischer Wirkung.
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