JPH06505232A

JPH06505232A - 新規ステロイド

Info

Publication number: JPH06505232A
Application number: JP4504216A
Authority: JP
Inventors: アーンデルソン，パウル; アークセルソン，ベンクト; ブラツトサンド，ラルフ; タレーン，アーネ
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1991-02-04
Filing date: 1992-01-29
Publication date: 1994-06-16
Also published as: NO932761D0; AP9200353A0; UA41267C2; WO1992013872A1; SE9100341D0; PT100086A; FI933450A0; KR100216720B1; YU48892B; AP366A; DE69228870D1; HK1010733A1; BG97971A; CN1058724C; PL170000B1; DE69228870T2; NO932761L; SI9210065B; EP0570454A1; MA22406A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規ステロイド〔産業上の利用分野〕本発明は新規抗炎症活性および抗アレルギー活性を有する化合物およびそれらの調製方法に関する。本発明はまた化合物を含有する薬学的組成物および化合物の薬理学的使用の方法に関する。

本発明の目的は、例えば気道内、皮膚上、腸管内、関節内または眼内のような適用部位において高活性を有し、薬剤を限定された目標領域に作用されることにより低いグリココルチコイドの全身性作用を誘導するような、抗炎症性、免疫抑制性および抗アレルギー性のグルココルチコステロイドまたは、その薬学的組成物を提供することである。

〔従来の技術〕

グルココルチコステロイド（ＧＣ３）は呼吸気道（例えば喘息、鼻炎）、皮膚（湿疹、乾癖）または腸（潰瘍性腸炎、クローン病）における炎症性、アレルギー性または免疫性の疾患の局所治療のために用いることができる。

局所グルココルチコステロイド療法を用いた場合、必要な用量の減少により、疾患領域外での望ましくないグルココルチコイド作用を減少させるという点において、全身投与（例えばグルココルチコステロイド錠剤による）よりも臨床上有利である。例えば重度の呼吸気道疾患において、より高い臨床効果を得るためには、ＧＣ３は適当な薬理学的特性を有さなければならない。これら＋１適用部位では高い内因性グルココルチコイド活性を有するが、全身循環に取り込まれる前後に急速に不活性化されなければならない。

〔発明の開示〕

本発明の１つの目的は新規ＧＣＳ化合物を記載することである。これらは、適用部位において抗炎症性、免疫抑制性および抗アナフイラキシー性の薬効を有し、特に、上記薬効と投与領域外のＧＣ３作用を誘発する活性の間の関係が顕著に改善されているという特徴を有する。

本発明の化合物は、下記式Ｉ：Ｘ鵞〔式中Ｘ、およびＸ、は同じかまたは異なっていて各々水素原子またはフッ素原子であるが、Ｘ、およびＸ、は同時に水素原子ではない〕の化合物の２２Ｒまたは２２Ｓエピマーである。

個々の式（Ｉ）の２２Ｒおよび２２Ｓエピマーは２２位の炭素原子におけるキラル性により下記：ＣＨ，ＯＨ ■ ＣＨ，ＯＨ ■ Ｘ！〔式中Ｘ、およびＸ！は上記のとおり定義される〕の通り表わされる。

式Ｉのエピマー２２Ｒおよび２２Ｓはそれぞれ、定義によれば、２重量％を超えない、好ましくは１重量％を超えない他のエピマーを含有する化合物である。

本発明の好ましい化合物は下記構造：ＣＨ，ＯＨ ■ の２２Ｒおよび２２Ｓエピマーである。

好ましいステロイドは２２位炭素原子においてＲ型を有する。

〔調製方法〕

式Ｉの１６α、１７α−アセタールは、下記式：Ｘ！〔式中Ｘ、およびＸ、は上記した意味を有する〕の化合物を、下記式：のアルデヒドと反応させることにより調製する。

反応は、エーテル中、好ましくはジオキサン中、またはアセトニトリル中、酸触媒、例えば過塩素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸とともに、アルデヒドの溶液にステロイドを添加することにより行う。

式■の化合物はまた、相当する１６α、１７α−アセトニド：Ｘ鵞〔式中ｘ１およびＸ、は上記した意味を有する〕の化合物の、下記式：のアルデヒドを用いたエステル転移によっても調製される。

反応は、エーテル中、好ましくはジオキサン中か、またはアセトニトリル中、酸触媒、例えば過塩素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸とともに、アルデヒドの溶液にステロイドを添加することにより行なう。

反応はまた、プレグナン誘導体（１６，１７−アセトニドまた１６．１７−ジオール）の溶解度が１ｍｑ／１未満であるような、炭化水素、好ましくはイソオクタンである反応媒体中、または、ハロゲン化炭化水素中、好ましくは塩化メチレンまたはクロロホルム中で行なうことができる。

反応は水素化ハロゲン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸により触媒される。

反応は、小粒子の不活性物質、例えばガラス、セラミック、シフトニ酸化シリコン（砂）または不活性金属粒子、例えば粉末ステンレス鋼またはタンタルの存在下、反応溶媒中（反応を炭化水素溶媒中で行なう場合）で行なう。

２２Ｒ−エピマーは独占的に得られるので、高価なりロフトグラフィー法ではなく再結晶により、薬学的物質として使用できるように十分に精製することができる。

炭化水素中の反応の場合、ステロイド触媒複合体が大型の粘着性の塊を形成し、これが撹拌および効果的な反応を不可能にする。これを克服するためには、小粒子の不活性物質および効果的な撹拌を用いて大型の塊の形成を防止し、更にステロイド触媒複合体を小粒子の周囲の薄層とする。これにより、反応面積がより大きくなり、カルボニル化合物との反応が極めて急速に進行する。

方法で用いられる不活性の粒状物質、好ましくは二酸化ケイ素（Ｓｉｎ、）は、自由流動性の小型粒子よりなるものである必要がある。粒径は０．１〜ｌ、　Ｑｍ＊、好ましくは０．１〜０．３宵ｍである。反応で用いられる量は、１：５〜１：５０、好ましくは１・２０である。

水素化ハロゲン酸とは、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸および相当するオキソハロゲン酸、例えば過塩素酸を指す。

個々の２２Ｒおよび２２Ｓエピマーはアセタール化において形成されるが、これらは、実質的には同等の溶解性を有する。従ってこれらは従来の立体異性体分割方法、例えば分別結晶では、エピマー混合物から分離して単離することができないことが解った。個々のエピマーを個別に得るためには、式■の立体異性体混合物をカラムクロマトグラフィーに付し、固定相上の移動性の差により２２Ｒおよび２２Ｓエピマーを分離する。クロマトグラフィーは、溶離剤として適当な有機溶媒を組合わせながらセファデックスＬＦＩ型の交叉結合デキストランゲル、例えばセファデックスＬＨ−２０上で行なってよい。セファデックスＬＩＴ−２０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｆｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　ＡＢ製、　Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）はビーズ型のヒドロキシプロピル化デキストランゲルであり、デキストラン鎖は交叉結合して３次元の多糖類網目構造を形成している。移動相としては、／’％ロゲン化炭化水素、例えばクロロホルムまたは０〜５０　：　５０〜１００：ｌＯ〜１の比率、好ましくは２０　：　２０・１の比率のへブタン：クロロホルム：エタノール混合物を用いるのが望ましい。

あるいは、クロマトグラフィーは移動相として適当な有機溶媒を組合せながら、微粒子結合相カラム、例えば１０ｐｍオクタデシルシラン（μＢｏｎｄａｐａｋ　ＣＢ）またはμＢｏｎｄａｐａｋ　ＣＮカラム上で行なってよい。４０〜６０：６０〜４０の比率のエタノール／水混合物が好適に用いられる。

エピマー２２Ｒおよび２２Ｓはまた、下記式：〔式中ｘ１およびＸ！は上記した意味を有し、Ｒ８は炭素原子１〜５個を有する直鎖炭化水素鎖を有するカルボン酸残基、好ましくは２１−アセテートである〕の立体異性体混合物から、移動相として、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば０〜５０　：　５０〜１００：　１０：　１の比率、好ましくは２０：２０：１の比率のへブタン：クロロホルム：エタノールを用いて、セファデックスＬＨ−２０上のクロマトグラフィーによる分割の後に得ることができる。上記式（ｒＶ）の分割されたエピマー２２Ｒおよび２２Ｓを、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムを用いた塩基触媒加水分解に付し、それぞれ、上記式■および■のエピマー２２Ｒおよび２２Ｓを得る。また、加水分解は、触媒として、酸、例えば塩酸または硫酸を用いて行なうこともできる。

式■の化合物は関連出願（当番号Ｄ　１０９３−　Ｉ　ＳＥ）に記載した方法により調製する。

〔薬学的製剤〕

本発明の化合物は、炎症の部位に応じて種々の局所投与様式、例えば、経皮、非経腸で用いることができ、また、吸入により呼吸管の局所投与に用いることができる。

製剤設計の重要な目的は、活性ステロイド成分の最適な生物利用性を達成することである。経皮製剤のためには、これは、ステロイドを担体中高い熱力学的活性で溶解することにより有利に達成される。これは、プロピレングリコールまたは１，３−ブタンジオールのような適当なグリコール類を、単独でまたは水と組合わせて含有する適当な系または溶媒を用いることにより可能である。

可溶化剤として界面活性剤を用いながら親油性の相に完全にまたは部分的にステロイドを溶解することも可能である。経皮用組成物は軟膏、ｏ／ｗクリーム、ｗ１０クリームまたはローションであることができる。乳液担体中、溶解した活性成分を含有する系は、分散相ならびに連続相とすることができる。ステロイドはまた微細化された固体物質として上記組成物中に存在できる。

ステロイド用の加圧エアロゾルは経口吸入または経鼻吸入を位としている。エアロゾル系は各供給用量がｌＯ〜ｉ１００Ｏｓ、好ましくは２０〜２５０μすの活性ステロイドを含有するように設計する。殆どの活性ステロイドは用量範囲の低い領域で投与される。微細化されたステロイドは、実質的には５μ菖未満の粒子よりなり、これらは、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチンまたはジオクチルスルホコハク酸のナトリウム塩のような分散剤を用いて高圧噴出ガス内に懸濁する。

ステロイドはまた、乾燥粉末吸入器によっても投与できる。

乳糖またはグルコースのような担体物質に微細化ステロイドを混合することもできる。粉末混合物をハードゼラチンカプセルに分配し、各々が所望の用量のステロイドを含有するようにする。次にカプセルを粉末吸入器に入れ、用量を患者の気道に吸入させる。

また、投与中に破裂するような球に微細化粉末を加工することもできる。この球状化粉末を複合用量吸入器、例えばＴｕｒｂｕｈａｌｅｒ中の薬剤リザボアに充填する。投与ユニットにより所望の用量を計量し、次にこれを患者に吸入させる。このシステムにより、担体物質を用いずに、ステロイドを患者に供給する。

ステロイドはまた、経口または直腸投与のいずれかにより、炎症性の腸障害を治療するための製剤に含有させることもできる。経口投与の場合の製剤は、腸の炎症部分にステロイドが供給されるように調製する必要がある。

これは腸溶性および／または、遅延放出または制御放出の原理の種々の組合せにより達成できる。直腸投与のためには浣腸型の製剤が適している。

〔処理例〕

本発明を以下に示す実施例により説明するが、これらに限定されるものではない。実施例中では、調製用クロマトグラフィーでは流量２．５＠ｌ／ｃｍ”・ト１を用いた。分子量は全ての実施例において化学イオン化質量スペクトル分析（試薬ガスＣＯ，）により測定し、融点はＬｅｉｔｚＷｅｔｚｌａｒのホットステージ顕微鏡で測定した。特段の記載がない限り、ＲＰＬＣ分析（高速液体クロマトグラフィー）はＩｔ　Ｂｏｎｄａｐａｋ　Ｃ＋　ｓカラム（３００ｘ内径３．９ｗｍ）、流量１．０ｗ１Ｚ分、移動層エタノール／水（４０：６０〜６０　：　４０）を用いた。

実施例　１６α、９α−ジフルオロ−１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン無水エタノール１０（１（１＋１中の６α 、９α−ジフルオロ−１６α−ヒドロキシプレドニソロン（２，０９）の溶液を、トルエン５００■Ｈ３の塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（２，２ｇ）の溶液に添加し、７日間室温大気圧で水素添加した。反応混合物を蒸発乾固させ、塩化メチレン（５０＋／）を添加した。固体の沈殿を採取し、塩化メチレン少量づつを用いて繰り返し洗浄し、６α、９α−ジフルオロ−１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオン１．８ｇを得た。分子量４１４（理論値４１４．５）実施例　２６α、９α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシ−１６α。

１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕〕ブレシン−４−エン− ３，２０−ジオン脱したトルエン２５０ｍ／中の塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム０゜９ｇの懸濁液を、室温大気圧下で４５分間水素添加した。無水エタノール１００ｍ／中のフルオレノロン１６α、１フα−アセトニド１．Ｏｇの溶液を添加し、更に４０時間水素添加を継続した。反応生成物を蒸発させ、残存物を、移動相として酢酸／石油エーテルを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、触媒の大部分を除去した。流出液を蒸発させ、残存物を更に、移動相としてクロロホルムを用いたセフアゾ・ソクスＬＨ−２０カラム（７２，５Ｘ　６．３α厘）上のクロマトグラフィーにより精製した。画分３５５５〜４１２５諺／を採取し、蒸発させ、６α、９α−ジフルオロ−１１β、２１− ジヒドロキシ−１６α、１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕〕ブレシン−４−エン−３，２０−ジオン０６１９を得た。融点１４６〜１５１ ℃；　Ｃα）ｏ＝＋１２４．５°（ｃ　＝　０．２２０：　Ｃ１１ＩＣ／り　：分子量４５４（理論値４５４．６）　；純度：９８．５％（ＩＩＰＬＣ分析）実施例　３（２２Ｒ５）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオン精製乾燥ジオキサン１００ｍ１中の新たに蒸留したブタナール（０，５ｇ）および過塩素酸（７０％）０．４■ｌの溶液に、３０分間撹拌しながら、少しずつ、６α、９α−ジフルオロ−１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン１．８９を添加した。反応混合物を更に５時間室温で撹拌した。塩化メチレン（６００■ｌ）を添加し、溶液を炭酸カリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発後に得られた粗生成物を、移動相としてクロロホルムを用いたセファデックスＬＨ−２０カラム（７６Ｘ　６．３ｃｍ＞上のクロマトグラフィーにより精製した。両分３０１５〜３７０５ｍ１を採取し、蒸発させて、（２２Ｒ８）　−１６σ、１７α −ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロブレダン−４−エン−３，２０ −ジオン１．５ｇを得た。分子量４６８（理論値４６８．５）。

実施例　４（２２Ｒ）−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ− １１β、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン６α、９α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシ−１６α。

１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕〕ブレシン−４〜エンー３．２０−ジオン１００す）、ブタナール０．０３ｗｘｌ、微細砂（ＳｉＯ＊）　２　ｍｌおよびヘプタン４ｍｌを室温で混合した。過塩素酸（７０％、０．１ｓ／）を激しく撹拌しながら添加した。反応混合物を更に５時間室温で撹拌し、冷却し、濾過した。固体の残存物を炭酸カリウム水溶液（１０％）　（４Ｘ　１５ｔｌ）　、次いで水（４ｘ　１５ｓｔりで洗浄し、ジクロロメタン２５ｍ／とともに４回撹拌した。合わせた抽出液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残存物を少量のジクロロメタンに溶解し、石油エーテル（ｂｐ４０〜６０℃）で沈殿させ、（２２３）−エピマー３％を含有する（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２゜−ジオン７５すを得た。ＩＩＰＬｃ分析にょる純炭は９８％であった。分子量４６８（理論値４６８．５）。

実施例　５（２２Ｒ）−および（２２Ｓ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α 、９α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒドロキジブレダン−４−エン−３，２０−ジオン（２２Ｒ３）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１ｌβ、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン（１，５９）を、移動相としてｎ−へブタン：クロロホルム：エタノール（２０：２０：１）混合物を用いたセファデックスＬト２０カラム（７６Ｘ　６．３ｃｍ）上のクロマトグラフィーにより２２Ｒ−および２２Ｓ−エピマーに分割シタ。両分１８４５〜２５６５麿／（Ａ　）および２７４５〜３６００ｓ／（Ｂ　）を採取し、蒸発させた。２種類の生成物を塩化メチレン：石油エーテルから沈殿させた。両分Ａより得た生成物（３３２Ｗ１９）はＩ　ＩＩ−ＮＩＲおよび質量スペクトル分析により（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９ α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０− ジオンであることが同定され、画分Ｂから得られた生成物（９１８ｍｇ）は２２Ｒ−エピマーであった。

エピマーは以下に示す特性を有していた。エピマー２２Ｓ：融点２３１〜４４℃ ：　（ａ１７＝＋８４．４°（ｅ＝０．０９６；ＣＪＣ４’ｚ）　；分子量４６８（理論値４６８．５）　：エピマー２２Ｒ；融点１５０〜５６℃；〔α漕＝　＋　１２０．０°（ｃ　＝　０．１９０：　（４ＩＣｈ）　：分子量４６８（理論値４６８．５）。エピマーの純度はＨＰＬＣ分析により、２２３−エピマーで９５．７％（２２Ｒ−エピマーを１．２％含有）、２２Ｒエピマーで９８．８％（２２Ｓ−エピマーを０．７％含有）であることが解った。

実施例　６（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ −１１β、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン無水エタノール１５０ｍ／中の（２２Ｒ）−ｆ６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４− ジエン−３，２０−ジオン（４，０ｇ）および塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（０，４０９）の溶液を、６８時間室温で水素添加した。水（１５０ＩＩ／）を添加し、混合物をＨＶ　ＬＰ　、４５＋＋＋＋フイルターで濾過した。濾液を部分的に蒸発させた。形成した沈殿物を濾過し、得られた粗生成物１．４８９を、移動相としてクロロホルムを用いたセファデックスしト２０カラム（７５Ｘ　６．３ｃｍ）上で精製した。両分３６００〜４２００ｍ１を採取し、蒸発させて、移動相としてヘプタン：クロロホルム：エタノール（２０：２０：１）を用いたセファデックスＬＨ−２０カラム（７５Ｘ　５．３ｃ＋ｉ）上で更に精製した。両分９８２５〜１０５０（ｂ／を採取し、蒸発させて、（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β 、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン０．５７　ｑを得た。分子量４６８（理論値４６８．５）　；純度：９６．５％（ｌｌＰｌ、ｃ分析）、。

更に固体生成物を含有する上記濾液に更に水２２０ｇ＋／を添加し、移動相としてクロロホルムを用いたセファデックスしト２０カラム（７５Ｘ　６．３ｃｍ）上の精製の後（画分３７９５〜４２７５窮ｌ）に、＜２２Ｒ）　−１６α、１７ α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン１．０４９を得た。分子量４６８（理論値４６８．５）　；純度：９８．３％（ＩＩＰＬＣ分析）。

実施例　７６α−フルオロ−１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシブレダン− ４−エン−３，２０−ジオントルエン３００＠１中の塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム１．４ｇの懸濁液に、無水エタノール２５０ｍ／中の６α −フルオロ−１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１１７０１１９の溶液を添加した。混合物を室温大気圧下で２２時間水素添加し、蒸発させた。残存物をアセトン／クロロホルムから沈殿させ、６α−フルオロ−１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン６６１ｆｆｉｆを得た。

分子量３９６（理論値３９６．５）　：純度：９６．６％（１１ＰＬＣ分析）。

実施例　８（２２ＲＳ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１ β、２１−ジヒドロキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオン６α−フルオロ−１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキジブレダン− ４−エン−３，２０−ジオン（３０８１１９）を少しずつ、ジオキサン５Ｑｍｊ中のブタナール（１１５層ｇ）および７０％過塩素酸（０，２ｍ１）の溶液に添加した。反応混合物を６時間室温で撹拌した。塩化メチレン（２００■ｌ）を添加し、溶液を１０％炭酸カリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥した。蒸発後の残存物を、移動相としてクロロホルムを用いたセファデックスＬ１１−２０カラム（８７Ｘ２．５ｃｉ＋）上で精製した。両分４２０〜５００ｍ／を採取し、蒸発させて、（２２Ｒ８）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β。

２１−ジヒドロキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオン２４８ｍｇを得た。

融点８５〜９６℃：〔α漕＝＋１１９．０８°（ｃ＝０、１９２　：　ＣＨＩＣ４り　；分子量４５０（理論値４５０．６）　；純度９６，１％（ＨＰＬＣ分析）。２２Ｒ−および２２３−エピマーの間の分布は５９／４１　（ｆｌＰｌ、ｃ分析）であった。

実施例　９（２２Ｒ）−および（２２Ｓ）−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β 、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン（２２Ｒ３）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−ｔｉ β、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン（２２５１１９）を、移動相としてエタノール：水（４０：　６０）を用いたｐ　Ｂｏｎｄａｐａｋ　Ｃ＋　ｓカラム（１５０Ｘ　１９ｍｍ）上で少量ずつ調製用■ＰＬＣで分割した。２６５ｍＪ（Ａ）および３１０■／（Ｂ）を中心とする両分をそれぞれ採取し蒸発させた。塩化メチレン／石油エーテルから沈殿させた後、画分Ａからは（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１ β、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン６８禦９が得られた。融点：１８０〜１９２℃；　［ａ　］Ｆ　＝　＋　１３８．９°；　（Ｃ＝　０．１４４：　ＣＨｔＣ／ｌ）　；分子量４５０（理論値４５０．６）　；純度：９９．４％（ＨＰＬＣ分析）。

沈殿後、画分Ｂからは、（２２Ｓ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ− ６α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０− ジオン６２１１ｇが得られた。融点１６８〜１７５℃；〔α〕ぴ＝　＋　１０３．７°（Ｃ＝０．２１６；　ＣＬ（Ｊり　；分子量４５０（理論値４５０．６）；純度：９９．５％（ＩＩＰＬＣ分析）。

実施例　１０（２２Ｒ）−および（２２Ｓ）　−２１−アセトキシ−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン（２２Ｒ３）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキジプレダン−４−エン−３，２０−ジオン（６８ｇｙ）を、ピリジンｌｌｌ１中に溶解した。

無水酢酸（１＋＋４）を添加し、反応混合物を１時間室温で撹拌し、氷水に注ぎ込み、塩化メチレン（３Ｘ　２５ｍ１）で抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させた。残存物を、移動相としてヘプタン：クロロホルム：エタノール（２０：２０：１）を用いたセファデックスＬ■−２０カラム（８９Ｘ２．５ｃ＠）上のクロマトグラフィーに付した。画分３８０〜４００＋＋／（Ａ）および４２０〜４４０＋＋／（Ｂ　）を採取し蒸発させた。

塩化メチレン／石油エーテルから沈殿させた後、画分Ａからは、（２２３）　− ２１−アセトキシ−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン１４Ｍ９が得られた。

融点＝１７９〜１８６℃；〔α漕＝　＋　８６．２°（ｃ　＝　０．１８８；　Ｃ１１ｚＣ／ｌ）　；分子量４９２（理論値４９２．６）　：純度：９７．５％（ＨＰＬＣ分析）。

沈殿後、画分Ｂからは（２２Ｒ）　−２１−アセトキシ−１６α。

１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシプレダン− ４−エン−３，２０−ジオン２０冒９が得られた。融点１６９〜１７２℃；〔α 〕ぴ＝　＋１３９．０°（ｃ＝ｏ、２００；Ｃ［、Ｃ／、）　、分子量４９２（理論値４９２．６）　；純度：９７．９％（Ｉ（ＰＬＣ分析）。

実施例　１１（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β 、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２〇−ジオンエタノール２寓ｌ中の（２２Ｒ）　−２１−アセトキシ−１６α。

１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β−ジヒドロキシブレダン −４−エン−３，２０−ジオン２０■ｌの溶液に、２Ｍ塩酸２ｍｌを添加した。

５時間６０℃で撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、塩化メチレン（３Ｘ　２５ｍ１）で抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残存物を、移動相としてクロロホルムを用いたセファデックスＬＨ−２０カラム（８７Ｘ　２．５ｍ１）上で精製した。両分４６０〜５１５ｍ１を採取し、蒸発させて、（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β、２１−ヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン８■すを得た。分子量４５０（理論値４５０．６）　；純度：９８．４％（ＩＩＰＬＣ分析）。

実施例　１２（２２Ｓ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β 、２１−ジヒドロキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオンエタノール２諺ｌ中の（２２Ｓ）　−２１−アセトキシ−１６α。

１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−ｉｔβ−ヒドロキシプレダン− ４−エン−３，２０−ジオン１４■すの溶液に、２Ｍ塩酸２ｍｌを添加した。実施例１１と同様にして、反応、単離および精製を行なった。両分４５５〜５１０ｍ１を採取し、蒸発させて、（２２Ｓ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン７■９を得た。分子量４５０（理論値４５０．６）　；純度：９８．６％（ＨＰＬＣ分析）。

実施例　１３９α−フルオロ−１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシブレダン− ４−エン−３，２０−ジオン脱気トルエン１０００諺ｌ中の塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム３．０ｇの懸濁液を室温常圧下で４５分間水素添加した。無水エタノール５００ｍｊ中トリアムシノロン５．０９の溶液を添加し、水素添加を４８時間継続した。

反応混合物を蒸発乾固させ、塩化メチレン５０諺１中に懸濁した。濾過後、固相を塩化メチレン少量ずつで繰り返し洗浄し、乾燥後、９α−フルオロ−１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオン４．４ｇを得た。分子量３９６（理論値３９６．５）。

実施例　１４（２２Ｒ８）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１ β、２１−ジヒドロキジプレダン−４−エン−３，２０−ジオン精製乾燥ジオキザン５０ｗ１中の新たに蒸留したブタカール（１００■９）および過塩素酸（７０％）０．２重ｌの溶液に、２０分間撹拌しながら、少しずつ、９α−フルオロ−１１β。

１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオン（３４０ｍｇ）を添加した。反応混合物を更に５時間室温で撹拌した。塩化メチレン（２００ｍ／）を添加し、溶液を炭酸カリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発後に得られた粗生成物を、移動相としてクロロホルムを用いたセファデックスＩＪ−２０カラム（７２，５Ｘ　６．３ｃｍ）上で精製した。画分２７６０〜３１９５■ｌを採取し、蒸発させ（２２Ｒ３）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β、２１ −ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン２１５ｍＶを得た。分子量４５０（理論値４５０．６）　；純度：９７．４％（ＨＰＬＣ分析）。

実施例　１５（２２Ｒ）−および（２２Ｓ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−９α −フルオロ〜１１β、２１−ジヒドロキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオン（２２Ｒ３）　−ｉ６α、１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１ β、２１−ジヒドロキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオン（２００ｍｇ）を、移動相としてヘプタン：クロロホルム：エタノール（２０：２０：１）混合物を用いたセファデックスＬｌｌ−２０カラム（７６Ｘ　６．３ｃｍ）上のクロマトグラフィーにより分割した。両分７５６０〜８８３５ｍ／（Ａ　）および８８３６〜９３６０■１（Ｂ）を採取し、蒸発させた。両分Ａより得た生成物（１２８ｍｇ）は’　Ｂ−ＮＩＲおよび質量スペクトル分析により（２２Ｓ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−ｉｔβ、２１−ジヒドロキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオンであることが同定され、　画分Ｂから得られた生成物（５０ｓ＋＋ｙ）は２２Ｒ−エピマーであった。

エピマーは以下に示す特性を有していた。エピマー２２Ｓ：融点１８０〜１９０ ℃；　（ａ　１Ｆ＝　＋　１０５．６°　（ｃ　＝０．２１４　；ＣＨｚＣ１＊）　；分子量４５０（理論値４５０．６）　；エピマー２２Ｒ＝融点１４７〜１５１℃：〔α〕ぴ＝　＋　１３３．７°（ｃ　＝　０．１９６　；　ＣＨｔＣら）；分子量４５０（理論値４５０．６）。エピマーの純度は■ＰＬｃ分析により、２２Ｓ−エピマーで９７．６％（２２Ｒ−エピマーを１．８％含有）　、２２Ｒ−エピマーで９８．２％（２２Ｓ−エピマーを０．８％含有）であることが解った。

実施例１６　製剤以下の実施例は種々の局所投与剤型を意図した組成物を説明するものであるが、本発明はこれらに限定されるものではない。経皮製剤中の活性ステロイドの量は通常は０．００１〜０．２％（ｗ／　ｗ）、好ましくは０．０１〜０．１％（Ｗ／Ｗ）である。

〔製剤１：軟膏〕微細化ステロイド　０．０２５ｇ流動パラフィン　１０．０９白色軟質パラフィン　全体を１００．　Ｏｑとする量〔製剤２：軟膏〕ステロイド　０．０２５　ｇプロピレングリコール　５，０９ソルビタンセスキオレエート　５，０ｇ流動パラフィン　１０．０９白色軟質パラフィン　全体をｉｏｏ、ｏｖとする量〔製剤３：ｏ／ｗクリーム〕ステロイド　０．０２５９セタノール　５．０゜グリセリルモノステアレート　５．０９流動パラフイン　１０．Ｏｑモトマクロゴール１０００　２．Ｏｑクエン酸　０．１９クエン酸ナトリウム　０．２゜プロピレングリコール　３５．０９水　全体を１００．０　ｇとする量〔製剤４：０／曹クリーム〕微細化ステロイド　０．０２５９白色軟質パラフィン　１５．０９流動パラフイン　５．０９セタノール　５．０９ソルビマクロゴールステアレート　２．０９ソルビタンモノステアレート　５．０９ソルビン酸　０．２９クエン酸　０．１９クエン酸ナトリウム　０．２９水　全体を１００．Ｏｑとする量〔製剤５：ｖ１０クリーム〕ステロイド　０．０２５９白色軟質パラフィン　３５．０ｇ流動パラフィン　５．Ｏｑソルビタンセスキオレエート５．０！Ｆソルビン酸　０．２９クエン酸　０．１ｇクエン酸ナトリウム　０．２９水　全体を１００．０　ｇとする量〔製剤６：ローション〕ステロイド　０．２５リイソブロパノール　０．５尉ｌカルボキシビニル重合体　３　ｗａｙ水酸化ナトリウム　ｑ、　ｓ。

水　全体を１．０９とする量〔製剤７：注射用懸濁液〕微細化ステロイド　０．０５〜１０ｍ＋９カルボキシメチルセルロースナトリウム　７　■９塩化ナトナトリウム　７　ヨ。

フェニルカルビノール　８．ｇ滅菌水　全体を１．ＱｓＪとする量〔製剤８：経ロ軽鼻吸入用エアロゾル〕微細化ステロイド　０．１％ｗ／ｗソルビタントリオレエート　０．７％Ｗ／Ｗトリクロロフルオロメタン　２４．８％Ｗ／Ｗジクロロテトラフルオロメタン　２４．８％Ｗ／Ｗジクロロジフルオロメタン　４９，６％Ｗ／Ｗ〔製剤９：噴霧用溶液〕ステロイド　７．０厘９プロピレングリコール　５．０ｇ水　全体を１０、Ｏｇとする量〔製剤１０：吸入用粉末〕下記成分の混合物をゼラチンカプセルに充填する。

微細化ステロイド　０．１冨９乳　糖　２０　諺９粉末は吸入装置を用いて吸入させる。

〔製剤１１：吸入用粉末〕複合用量粉末吸入器に、各用量が下記の量を含有するよう球状化粉末を充填する。

微細化ステロイド　０．１寓９〔製剤１２：吸入用粉末〕複合用量粉末吸入器に、各用量が下記の量を含有するよう球状化粉末を充填する。

微細化ステロイド　０．】罵り微細化乳糖　ｌ　窮９〔製剤１３：小腸治療用カプセル〕ステロイド　１．０り球状糖　３２１　露９アクアコート（Ａｑｕａｃｏａｔ）ＥＣＤ　３０　６．６８ｇクエン酸アセチルトリブチル　０．５ｕｙポリソルベート８０　０．１盲すＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｌ　１００−５５　１７．５　ｍｙクエン酸トリエチル　１，８諺リタルク　８．８謬りアンチフオーム（Ａｎｔｉｆｏｒｓ　ｌｌ５）　０．１１１１９〔製剤１４二大腸治療用カプセル〕ステロイド　２１．０８９球状糖　３０５　ｍ９アクアコート（Ａｑｕａｃｏａｔ）ＥＣＤ　３０　５．０　ｍｙクエン酸アセチルトリブチル　０．４ｍ９ポリソルベート８０　０．１４譚９Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ＮＨ２ＯＤ　１２．６　ｍｙＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｓ　１００　１２．６　ｍｑタルク　１２．６■す〔製剤１５：浣腸剤〕ステロイド　０．０２ｍｆカルボキシメチルセルロースナトリウム　２５　露すエデト酸２ナトリウム　０．５ｍｇパラヒドロキシ安息香酸メチル　０．８ｍ９バラヒドロキシ安息香酸プロピル　０．２厘９塩化ナトリウム　７．０□。

無水クエン酸　１．８冨リポリソルベートｓｏ　ｏ、ｏｉ■す精製水　全体を１．　Ｏｗｌとする量〔薬理試験〕局所抗炎症作用のための選択性を下記の気道モデルで調べた。

吸入されたＧＣ３のかなりの部分は咽頭に付着し、その後飲み込まれて消化器に入る。この部分は、治療を意図する領域（肺）の外で作用するためステロイドの望ましくない副作用の原因となる。従って、肺では高い局所抗炎症作用を示すが経口取り込み後のＧＣ８誘発作用が低いようなＧＣ３を使用することが望ましい。このため、肺への局所投与後ならびに経口投与後のＧＣＳ誘発作用を測定するために試験を行い、治療肺領域およびその他の領域におけるグルココルチコステロイド作用の差を下記のとおり調べた。

〔試験モデル〕

Ａ）気道粘膜（左原票）に対する所望の局所抗炎症作用のための試験モデルＳｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラット（２５０ｇ）をＥｐｈｒａｎｅで穏やかに麻酔し、０．５ｍ１７ｋｇの容量でグルココルチコステロイド被験製剤（食塩水中に懸濁）を左原票に注入した。２時間後、セファデックスの懸濁液（１ｍｌｌ　ｋｑの容量で５す７４ｇ）を分岐部の十分上方の気管に穏やかな麻酔下に注入し、懸濁液が左右の原票に到達するようにした。２０時間後、ラットを層殺し、左原票を摘出し、計量した。対照群にはグルココルチコステロイド製剤の代わりに溶媒を、そして、セファデックス懸濁液の代わりに食塩水を与え、非薬剤投与セファデックス浮腫の重量および正常肺重量を測定した。

Ｂ）経口吸収グルココルチコステロイドによる望ましくない全身作用のための試験モデルＳｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラット（２５０ｇ）をＥｐｈｒａｎｅで穏やかに麻酔し、０．５ｍｌ／　ｋｑの容量でＧＣ３被験製剤を経口投与した。

２時間後、セファデックスの懸濁液（１ｍｌｌ　＆９の容量で５盲ｇ／ｋｇ）を分岐部の十分上方の気管に注入し、懸濁液が左右の原票に到達するようにした。

２０時間後、ラットを層殺し、左原票を計量した。対照群にはグルココルチコステロイド製剤の代わりに食塩水を、そして、セファデックス懸濁液の代わりに食塩水を与え、非薬剤投与セファデックス浮腫の重量および正常肺重量を測定した。

比較試験の結果を表１に示す。本発明の被験化合物の薬理学的特性を、ブデソニドの特性と比較した。実施例６の化合物はブデソニドよりも遥かに高い局所抗炎症作用を示したことが結果より解る。更に、経口投与の場合の肺浮腫を抑制するのに必要な容量（ＥＤ、。）は、薬剤を肺に局所投与した場合の肺浮腫を抑制するために必要な用量と比較して、上記化合物では３２倍高く、ブデソニドでは１６倍高かった。（ブデソニドではそれぞれ４０００および３００ｎｍｏ／／　ｋｇ、実施例６の物質では、３２０および１０ｎｍｏ／／＆ｇ）。

即ち、本発明の化合物は皮膚および種々の体腔（例えば肺、鼻、腸及び関節）の炎症性疾患の局所治療に適していると結論できる。

表　１ラットにおけるセファデックス誘発肺浮腫に対する被験グルココルチコステロイドの作用：結果はセファデックスを与えた相当する対照群との比較で示した。

ブデソニド　３００　４０００ネ）　ＥＤｓｅ＝５０％浮腫を抑制するために必要なグルココルチコステロイドの量補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成５年８月３日

Claims

【特許請求の範囲】１）下記式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中Ｘ１およびＸ２は同じかまたは異なっていて各々水素原子またはフッ素原子であるが、Ｘ１およびＸ２は同時に水素原子ではない〕の化合物の２２Ｒまたは２２Ｓエピマー。２）下記構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ の２２Ｒおよび２２Ｓエピマーである特徴を有する請求項１記載の化合物。３）２２位の炭素原子における立体異性配置がＲ型である請求項１または２記載の化合物。４）下記段階：ａ）下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘ１およびＸ２は請求項１で定義したとおりである〕の化合物を、下記式：ＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のアルデヒドと反応させ、その後、エピマー混合物をその立体異性体に分割すること、またはｂ）下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘ１およびＸ２は請求項１で定義したとおりである〕の化合物を、下記式：ＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のアルデヒドと反応させ、その後、エピマー混合物をその立体異性体に分割すること、またはｃ）下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ または、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘ１およびＸ２は請求項１で定義したとおりであり、Ｒ３は炭素原子１〜５個を有する直鎖炭化水素鎖を有するカルボン酸残基である〕の化合物を加水分解すること、を特徴とする請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法。５）請求項１〜３の何れか１項記載の化合物を活性成分として含有する医薬製剤。６）単位剤型の請求項５記載の医薬製剤。７）薬学的に許容される担体とともに活性成分を含有する請求項５または６記載の医薬製剤。８）治療活性物質として使用するための請求項１〜３の何れか１項記載の化合物。９）抗炎症作用および抗アレルギー作用を有する薬剤の調製のための請求項１〜３の何れか１項記載の化合物の使用。１０）請求項１〜３の何れか１項記載の化合物の有効量を、炎症およびアレルギー症状の治療の必要な宿主に投与することを特徴とする、ヒトを包含する哺乳類の上記症状の治療方法。１１）請求項１〜１０および明細書に記載の、化合物およびその調製方法、それを含有する医薬製剤、および、炎症およびアレルギー症状の治療におけるその治療。