SK281801B6 - Steroidy, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Steroidy, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK281801B6
SK281801B6 SK796-93A SK79693A SK281801B6 SK 281801 B6 SK281801 B6 SK 281801B6 SK 79693 A SK79693 A SK 79693A SK 281801 B6 SK281801 B6 SK 281801B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
dione
ene
steroid
epimer
Prior art date
Application number
SK796-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK79693A3 (en
Inventor
Paul Andersson
Bengt Axelsson
Ralph Brattsand
Arne Thaln
Original Assignee
Aktiebolaget Astra
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aktiebolaget Astra filed Critical Aktiebolaget Astra
Publication of SK79693A3 publication Critical patent/SK79693A3/sk
Publication of SK281801B6 publication Critical patent/SK281801B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0092—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by an OH group free esterified or etherified
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Opisujú sa steroidy všeobecného vzorca (I), v ktorom X1 predstavuje atóm fluóru a X2 predstavuje atóm vodíka alebo atóm fluóru, vo forme 22R epiméru a zahrnujúce nie viac než 2 % hmotnostné 22S epiméru, spôsoby ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a použitie týchto zlúčenín na ošetrovanie zápalových a antialergických stavov.ŕ

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových protizápalovo a antialergicky účinných zlúčenín a spôsobu ich výroby. Taktiež sa týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny a spôsobu farmakologického použitia týchto zlúčenín.
Predmetom tohto vynálezu je získanie protizápalovo, imunosupresívne a antialergicky pôsobiacich glukokortikosteroidov alebo farmaceutického prostriedku obsahujúceho tieto zlúčeniny, s vysokým lokálnym účinkom, napríklad v dýchacom trakte, na koži, v intestinálnom trakte, v kĺboch alebo v oku, pri zavedení liečivej látky do vymedzenej cieľovej oblasti použitia, čím sa vyvolávajú glukokortikoidom v nízkej dávke systémové účinky.
Doterajší stav techniky
Je známe, že glukokortikosteroidy (GCS) sa môžu používať na lokálnu terapiu zápalových, alergických alebo imunologických ochorení dýchacích ciest (napríklad astmy alebo zápalu nosovej sliznice, kože (ekzému alebo lupienky) alebo čriev (vredové koliky, Crohnova choroba). Pri lokálnej glukokortikosteroidovej terapii sa dosiahnu klinické výhody v porovnaní so všeobecnou terapiou (napríklad s glukokortikosteroidovými tabletami), predovšetkým vzhľadom na zníženie nežiaducich glukokortikoidových účinkov mimo oblasť choroby, čo vedie k zníženiu ich požadovanej dávky. Rovnako na dosiahnutie vysokých klinických výhod, napríklad pri niektorých chorobách dýchacích ciest, glukokortikosteroid musí mať vhodný farmakologický profil. Tieto zlúčeniny musia mať vysoký glukokortikoidový účinok v aplikovanom mieste a musia sa tiež rýchlo deaktivovať predtým alebo potom, ako sa dostanú do bežného obehového systému.
V dokumente EP 164 636 je opísaný stereoselektívny spôsob prípravy pregnanových derivátov, pri ktorom sú pripravené zlúčeniny v dvoch epimémych formách.
Patentová prihláška US 3 928 326 opisuje protizápalové steroidné zlúčeniny a ich prípravu gélovou filtráciou zo zmesi steroizomérov.
Podstata vynálezu
Zámerom tohto vynálezu je opísať nové glukokortikosteroidové zlúčeniny. Tieto zlúčeniny sú charakterizované vysokým protizápalovým, imunosupresívnym a antianafylaktickým lokálnym účinkom a predovšetkým majú značne zlepšený vzťah medzi schopnosťou a aktivitou vyvolať glukokortikosteroidové účinky mimo ošetrovanú oblasť.
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sú 22R alebo 225 epiméry zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
v ktorom X( predstavuje atóm fluóru a X2 predstavuje atóm vodíka alebo atóm fluóru.
Jednotlivé 22R alebo 22S epiméry všeobecného vzorca (I) sa dajú vysvetliť spôsobom na základe chirality na atóme uhlíka v polohe 22
i2 v ktorom
X! a X2 majú význam uvedený.
22R a 22S epimér všeobecného vzorca (1) uvedeného je vymedzený ako zlúčenina, ktorá neobsahuje viac ako 2 % hmotnostné, výhodne viac ako 1 % hmotnostné, druhého epiméru.
Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú 22R a 22S epiméry štruktúry znázornenej vzorcom.
Výhodný steroid má konfiguráciu R na atóm uhlíka v polohe 22.
Doterajší stav techniky
16a,17a-Acetály všeobecného vzorca (I) sa pripravia reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca
v ktorom
Xi a X2 majú význam uvedený, s aldehydom vzorca.
H
I o » c
I
CH-CH-CH;Reakcia sa uskutočňuje pridaním steroidu k roztoku aldehydu spolu s kyslým katalyzátorom, napríklad kyselinou chloristou, kyselinou p-toluénsulfónovou alebo kyselinou chlorovodíkovou v éteri, výhodne v dioxáne alebo v acetonitrile.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa tiež pripravujú transacetylizáciou zodpovedajúcich 16a,17a-acetonidov všeobecného vzorca
v ktorom
X] aX2 majú význam uvedený, s aldehydom vzorca.
H
I
O = C
I CHaCHiCH?
Reakcia sa uskutočňuje pridaním steroidu k roztoku aldehydu spolu s kyslým katalyzátorom, napríklad kyselinou chloristou, kyselinou p-toluénsulfónovou alebo kyselinou chlorovodíkovou v éteri, výhodne v dioxáne alebo v acetonitrile.
Reakcia sa tiež môže uskutočňovať v reakčnom prostredí, ktorým je uhľovodík, výhodne izooktán, v ktorom je rozpustnosť pregnanového derivátu (16,17-acotonidu alebo 16,17-diolu) menšia ako 1 mg/1, alebo v halogénovanom uhľovodíku, výhodne v metylénchloride alebo v chloroforme.
Reakcia sa katalyzuje kyselinou halogenovodíkovou alebo organickou sulfónovou kyselinou, ako je kyselina p-toluénsulfónová.
Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti zrniek inertného materiálu, ako skla, keramiky, triedeného oxidu kremičitého (piesku) alebo častíc inertného kovu, ako nehrdzavejúcej ocele alebo tantalu vo forme granúl, v reakčnom prostredí (pokiaľ sa reakcia uskutočňuje v uhľovodíkovom rozpúšťadle).
22R epimér, ktorý sa takto výlučne získa, sa môže v podstate prečistiť na použitie ako farmaceutický účinná látka rekryštalizáciou namiesto toho, aby sa čistil nákladnejším chromatografickým spôsobom.
Pri reakčnom postupe v uhľovodíkoch bude komplex steroidu a katalyzátora tvoriť veľké priľnavé hrudky, ktoré znemožňujú miešanie a účinnú reakciu.
Na prekonanie tohto nedostatku sa používajú zrnka inertného materiálu a účinné miešanie, ktoré bráni vzniku veľkých hrudiek a namiesto toho nastáva rozdeľovanie komplexu steroidu a katalyzátora na tenkú vrstvu okolo zrniek. Preto reakčný povrch bude oveľa väčší a reakcia s karbonylovou zlúčeninou bude prebiehať veľmi rýchlo.
Zrnká inertného materiálu, používané pri príprave, výhodne oxid kremičitý (SiO2), by mali pozostávať z malých častíc schopných voľne tiecť. Veľkosť častíc je v rozmedzí od 0,1 až do 1,0 mm, výhodne 0,1 až do 0,3 mm. Použité množstvo pri reakcii bude v rozmedzí od 1 : 5 do 1 : 50, výhodne 1; 20.
Halogenovodíkovou kyselinou treba rozumieť kyselinu fluorovodíkovú, chlorovodíkovú, bromovodíkovú a jodovodíkovú a odpovedajúce kyslíkaté halogénové kyseliny, ako je kyselina chloristá.
Jednotlivé 22R a 22S epiméry, ktoré sa tvoria pri acetalizácii, majú prakticky zhodné charakteristiky rozpustnosti. Preto je naopak nemožné, aby boli oddelené a izolované z epimémej zmesi bežnými spôsobmi používanými na štiepenie stereoizomérov, napríklad frakčnou kryštalizáciou. Na získanie oddelených jednotlivých epimérov zo stereoi zomémej zmesi uvedeného všeobecného vzorca (I) sa podrobujú stĺpcovej chromatografii tak, že sa 22R a 22S epiméry delia s ohľadom na rozdielnu pohyblivosť na stacionárnej fáze. Chromatografia sa môže uskutočňovať napríklad na zosieťovaných dextránových géloch typu Sephadex napríklad Sephadex LH-20, v kombinácii s vhodným organickým rozpúšťadlom ako elučným činidlom. Sephadex LH-20, vyrábaný firmou Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Švédsko, je hydroxypropylovaný dextránový gél vo forme guľôčok, v ktorom sú dextránové -reťazce zosieťované za vzniku trojrozmernej polysacharidovej siete. Ako mobilná fáza sa úspešne používajú halogenované uhľovodíky, napríklad chloroform alebo zmes pozostávajúca z heptánu, chloroformu a etanolu v pomeroch 0 až 50 : 50 až 100 :10 až 1, výhodne 20 ; 20 :1.
Pri inom alternatívnom spôsobe sa chromatografia môže uskutočňovať na stĺpcoch s fázou viazanou k mikročasticiam, napríklad na stĺpcoch 10 pm oktadecylsilanu (pBondapak C18) alebo pBondapak CN v kombinácii s vhodným organickým rozpúšťadlom ako mobilnou fázou. Úspešne sa používajú zmesi etanolu a vody v pomere 40 až 60 : 60 až 40.
22R a 22S epiméry sa môžu tiež získať zo stereoizomémej zmesi všeobecného vzorca (IV)
v ktorom
Xi a X2 majú význam uvedený a
R3 znamená zvyšok karboxylovej kyseliny s priamym uhľovodíkovým reťazcom obsahujúcim 1 až 5 atómov uhlíka, výhodne 21-acetát, po rozštiepení chromatografiou na Sephadexe LH-20, s použitím vhodného rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad zmesi heptánu, chloroformu a etanolu v pomere 0 až 50 : 50 6 10 : 10 až 1, výhodne 20 : 20 : 1, ako mobilnej fázy. Oddelené a izolované 22Ä a 22S epiméry všeobecného vzorca (IV) uvedeného sa podrobia bázický katalyzovanej hydrolýze, pôsobením hydroxidov, uhličitanov alebo hydrogenuhličitanov alkalických kovov, napríklad hydroxidu sodného alebo draselného, uhličitanu sodného alebo draselného alebo hydrogenuhličitanu sodného alebo draselného, čim sa získajú 22R alebo 22S epiméry všeobecného vzorca (II) a (III). Hydrolýza sa prípadne môže uskutočniť tiež za pôsobenia kyseliny ako katalyzátora, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sírovej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa pripravujú spôsobmi opísanými v prihláške vynálezu č. PV ....-93 majiteľa tohto patentu (značka spisu zástupcu 67 588, značka spisu majiteľa patentu D 1093-1 SE).
Farmaceutické prostriedky
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu používať na rôzne spôsoby lokálneho podávania v závislosti od miesta zápalu, napríklad perkutánne, parenterálne alebo na lokálne podanie v dýchacom trakte inhalačné. Dôležitým cieľom pre prostriedky navrhnuté na takéto použitie je dosiahnutie optimálnej biologickej dostupnosti aktívneho steroidu ako účinnej zložky. Pre perkutánne prostriedky sa toto výhodne dosiahne, keď sa steroid rozpustí s vysoko termodynamickou aktivitou v pomocnej látke, ktorá slúži na zriedenie a ľahšiu prípravu a podávanie lieku (vehikulum). Toto sa dosahuje použitím výhodného systému alebo rozpúšťadiel zahŕňajúcich vhodné glykoly, ako je propylénglykol alebo 1,3-butadiol, buď samotné alebo v kombinácii s vodou.
Je tiež možné rozpustiť steroid buď úplne alebo čiastočne v lipofilnej fáze pomocou povrchovo aktívnej látky ako solubilizéra. Perkutánne prostriedky môžu byť vo forme masti, krému tvoreného olejom vo vode, krému tvoreného vodou v oleji alebo lotionu. V emulzných systémoch na báze pomocnej látky, obsahujúcich rozpustnú účinnú zložku, sa môže vytvoriť disperzná fáza rovnako ako fáza kontinuálna. Steroid sa môže tiež vyskytovať v uvedených prostriedkoch ako mikronizovaná, tuhá látka.
Pretlakové aerosóly, ktoré obsahujú steroid, sú určené na orálne alebo nasálne inhalácie. Aerosólový systém je navrhovaný takým spôsobom, že každá uvoľňovaná dávka obsahuje od 1 do 1000 mg, výhodne od 20 do 250 pg aktívneho steroidu. Zvlášť účinné steroidy sa podávajú v nižšej časti dávkovaného rozmedzia. Mikronizovaný steroid pozostáva z častíc, ktoré sú v podstate menšie ako 5 gm a ktoré sú suspendované v zmesi vynášajúcich plynov pomocou dispergačného činidla, soli kyseliny dioktylsulfojantárovej.
Steroid sa môže podávať tiež pomocou inhalátora suchého prášku.
Jednou z možností je zmiešať mikronizovaný steroid s nosnou látkou, ako je laktóza alebo glukóza. Prášková zmes sa uloží do tvrdých želatínových kapsúl, z ktorých každá obsahuje požadovanú dávku steroidu. Kapsula sa potom umiestni do inhalátora prášku a dávka sa inhaluje do dýchacích ciest pacienta.
Iná možnosť spočíva v spôsobe mikronizácic prášku na guľôčky, ktoré sa rozptyľujú v priebehu spôsobu dávkovania. Získaný sferonizovany prášok sa potom plní do zásobníka liečivej látky v inhalátore pre väčší počet dávok, ako je napríklad Turbuhaler. Dávkovacia jednotka odmeriava požadovanú dávku, ktorú potom inhaluje pacient. Týmto systémom sa steroid dostáva k pacientovi bez nosnej látky.
Steroid môže byť tiež obsiahnutý v prostriedkoch určených na ošetrovanie zápalových chorôb čriev, ktoré sa podávajú buď orálnou cestou alebo rektálne. Prostriedky na podávanie orálnou cestou by mali byť upravené tak, aby sa steroid dostával do zapálených častí čreva. Toto sa dá dosiahnuť rozdielnymi kombináciami na enterálne a/alebo pomalé alebo riadené uvoľňovanie účinnej látky. Na rektálne podávanie sú vhodné prostriedky typu klystíra.
Príklady uskutočňovania vynálezu
Tento vynález budú ďalej ilustrovať príklady, ktoré však vynález žiadnym spôsobom neobmedzujú. V príkladoch sa v priebehu preparatívnych chromatografických meraní používa rýchlosť prietoku 2,5 ml/cm2^1. Molekulové hmotnosti sú vo všetkých prípadoch stanovené chemickou ionizačnou hmotnostnou spektroskopiou (metán ako reagenčný plyn) a teploty topenia na mikroskope s vyhrievacím blokom Leitz Wetzlar. Vysoko účinné kvapalinové analýzy (HPLC) so uskutočňujú na stĺpci naplnenom pBondpak C18 (s dĺžkou 300 mm a vnútorný priemerom 3,9 mm) s rýchlosťou prietoku 1,0 ml/min. a so zmesou etanolu a vody v pomeroch od 40 : 60 do 60 : 40 ako mobilnej fázy, pokiaľ nie je uvedené inak.
Príklad 1
6a,9a-Difluór-11 β, 16α, 17 a,21 -tetrahydroxypregn-4-én-3,20-dión
Roztok 2,0 g 6a,9a-difluór-16a-hydroxyprednisolonu v 1000 ml absolútneho etanolu sa vnesie do roztoku 2,2 g tris(trifenylfosfin)ródiumchloridu v 500 ml toluénu a hydrogenuje sa za laboratórnej teploty a atmosférického tlaku počas 7 dní. Reakčná zmes sa odparí do sucha a k odparku sa pridá 50 ml metylénchloridu. Pevná zrazenina sa zachytí a opakovane sa premyje malým množstvom metylénchloridu. Takto sa získa 1,8 g 6a,9a-diíluór-llp,16a, 17a,21-tetrahydroxypregn-4-én-3,20-diónu. Molekulová hmotnosť je 414 (vypočítané 414,5).
Príklad 2
6a,9a-Difluór-11 β,21 -dihydroxy-16α, 17α-[( I -metyletylidén)-bis(oxy)]pregn-4-én-3,20-dión
Suspenzia 0,9 g tris(trifenylfosfin)ródiumchloridu v 250 ml toluénu zbaveného plynov sa hydrogenuje za laboratórnej teploty a atmosférického tlaku počas 45 minút. K reakčnej zmesi sa pridá roztok 1,0 g 16a,17a-acetonidu fluocinolonu v 100 ml absolútneho etanolu a v hydrogenácii sa pokračuje počas ďalších 40 hodín. Reakčný produkt sa odparí a odparok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi acetónu a petrolétoru ako mobilnej fázy, na odstránenie hlavnej časti katalyzátora. Eluát sa odparí a odparok sa ďalej čistí chromatografiou na stĺpci Sephadex LH-20 (s dĺžkou 72,5 cm a priemerom 6,3 cm) s použitím chloroformu ako mobilnej fázy. Frakcie 3555 až 4125 ml sa zachytia a odparením poskytnú 0,61 g 6a,9a-difluór-lip,21-dihydroxy-16a,17a-[(l-metyletylidén)bis(oxy)]pregn-4-én-3,20-diónu. Teplota topenia je 146 až 151 °C, [a]D 25= + 124,5 0 (c = 0,220, metylénchlorid). Molekulová hmotnosť zodpovedá 454 (vypočítané 454,6). Čistota: 98,5 % (HPLC analýza).
Príklad 3 (22RS)-16a, 17a-Butylidéndioxy-6a,9a-difluór-l 1 β,21 -dihydroxypregn-4-én-3,20-dión
K roztoku 0,5 g čerstvo destilovaného butanalu a 0,4 ml 70 % kyseliny chloristej v 100 ml čisteného a vysušeného dioxánu sa pridá za miešania v malých dávkach v priebehu 30 minút 1,8 g 6a,9a-difluór-lip,16a,17a,21-tetrahydroxypregn-4-én-3,20-diónu. Reakčná zmes sa mieša za laboratórnej teploty počas ďalších 5 hodín. Potom sa pridá 600 ml metylénchloridu, roztok sa premyje vodným roztokom uhličitanu draselného a vodou a vysuší sa bozvodým síranom horečnatým. Surová látka získaná po odparení sa čistí chromatograficky na stĺpci Sephadexu LH-20 (s dĺžkou 76 cm a priemerom 6,3 cm) s použitím chloroformu ako mobilnej fázy. Frakcie 3015 a 3705 ml sa zachytia a odparia, čím poskytnú 1,5 g(22RS)-16a,17a-butylidéndioxy-6a,9a-difluórpregn-4-3,20-diónu. Molekulová hmotnosť je 468 (vypočítané 468,5).
Príklad 4 (22R)-16α, 17a-Butylidéndioxy-6a,9a-difluór-l 1 β,21 -dihydroxypregn-4-én-3,20-dión
100 mg 6a,9a-diíluór-l^,31-dihydroxy-16a,17a-[(l-metyetylidén)bis(oxy)]pregn-4-én-3,20-diónu, 0,03 ml butanolu, 2 ml jemného piesku (oxidu kremičitého) a 4 ml heptánu sa mieša za laboratórnej teploty. Za intenzívneho miešania sa pridá 0,1 ml 70 % kyseliny chloristej. Reakčná zmes sa mieša za laboratórnej teploty počas ďalších 5 hodín, ochladí sa a filtruje. Pevný zvyšok sa premyje štyrikrát vždy s 15 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu draselného, štyrikrát vždy s 15 ml vody, potom sa rozmieša štyrikrát vždy s 25 ml dichlórmetánu. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia a odparia. Odparok sa rozpustí v malom množstve dichlórmetánu a vyzráža sa petroléterom (s teplotou varu 40 až 60 °C), čím sa získa 75 mg (22R)-16α, 17a-butyldédioxy-6a,9a-difluór-11 β ,21 -dihydroxypregn-4-én-3,20-diónu, ktorý je v zmesi s 3 % 22S epiméru. Čistota stanovená analyticky vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou zodpovedá 98 %. Molekulová hmotnosť je 468 (vypočítané 468,5).
Príklad 5 (225)- a (22S)-16a,17a-Butylidéndioxy-6a,9a-difluór-11 β,21 -dihydroxypregn-4-én-3,20-dión
1,5 g (22RS)-16a,17a-butylidéndioxy-6a,9a-difluór-HP,21-dihydroxypregn-4-én-3,20-diónu sa rozštiepi na svoje 225 a 225 epiméry chromatagrafiou na stĺpci Sephadexu LH-20 (s dĺžkou 76 cm a priemere 6,3 cm) s použitím zmesi n-heptánu, chloroformu a etanolu v pomere 20 : 20 : : 1 ako mobilnej fázy. Frakcie 1845 až 2565 ml (A) a 2745 až 3600 ml (B) sa zachytia a odparia. Obe pripravené zlúčeniny sa vyzrážajú zo zmesi metylénchloridu a petroléteru. Látka z frakcie A s hmotnosťou 332 mg sa identifikuje 'H-NMR analýzou a hmotnostnou spektroskopiou ako (225)-16α, 17a-butylidéndiony-6a,9a-difluór-11 β ,21 -dihydroxypregn-4-én-3,20-dión a látka z frakcie B s hmotnosťou 918 mg ako 22R epimér.
Epiméry majú tieto vlastnosti:
Epimér 225: teplota topenia je 231 až 244 °C, [a]D 25 = = + 84,4 0 (c = 0,096, metylénchlorid), molekulová hmotnosť zodpovedá 468 (vypočítané 468,5).
Epimér 22R: teplota topenia je 150 až 156 °C, [a]D 25 = = + 120,0 ° (c = 0,190, metylénchlorid), molekulová hmotnosť je 468 (vypočítané 468,5).
Čistota epimérov stanovená analyticky vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou zodpovedá 95,7 % pre 225 epimér, (ktorý obsahuje 1,2 % 225 epiméru) a 98,8 % pre 22R epimér, (ktorý obsahuje 0,7 % 225 epiméru).
Príklad 6 (225)-16α, 17 a-Butylidéndioxy-6a,9a-difluór-11 β,21 -dihydroxypregn-4-én-3,20-dión
Roztok 4,0 g (225)-16a,17a-butylidéndioxy-6a,9a-difluór-l^,21-dihydroxypregna-l,4-dién-3,20-dión a 0,40 g tris(trifenylfosfm)ródiumchloridu v 150 ml absolútneho etanolu sa hydrogenuje za laboratórnej teploty počas 68 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá 150 ml vody a zmes sa filtruje cez filter HV LP 0,45 pm. Filtrát sa čiastočne odparí. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a získa sa 1,48 g surovej látky, ktorá sa prečistí na stĺpci Sephadexu LH-20 (s dĺžkou 75 cm a priemerom 6,3 cm) s použitím chloroformu ako mobilnej fázy. Frakcie 3600 až 4200 ml sa zachytia a odparia a potom sa ďalej čistia na stĺpci Sephadexu LH-20 (s dĺžkou 75 cm a priemerom 6,3 cm), s použitím zmesi heptánu, chloroformu a etanolu v pomere 20 : 20 : 1 ako mobilnej fázy. Frakcie 9 825 až 10 500 ml sa zachytia a odparia, čím sa získa 0,57 g (225)-16a,17a-butylidéndioxy-6a,9a-difluór-l lp,21-dihydroxypregn-4-én-3,20-dión. Molekulová hmot-nosť je 468 (vypočítané 468,5). Čistota zodpovedá 96,5 % (HPLC analýza).
K filtrátu získanému, ako je opísané, sa pridá ďalších 220 ml vody, čím sa získa ďalší podiel pevnej zlúčeniny, ktorá po vyčistení na stĺpci Sephadexu LH-20 (s dĺžkou 75 cm a priemerom 6,3 cm) s použitím chloroformu ako mobilnej fázy (frakcie 3795 až 4275 ml) poskytne 1,04 g (225)-16α, 17a-butylidéndioxy-6a,9a-difluór-11 β ,21 -di hydroxypregn-4-én-3,20-diónu. Molekulová hmotnosť je 468 (vypočítané 468,5). Čistota 98,3 % (HPLC analýza).
Príklad 7
6a-Fluór-11 β, 16α, 17a,2 l-tetrahydroxypregn-4-én-3,20-dión
K suspenzii 1,4 g tris(trifenylfosfin)ródiumchloridu v 300 ml toluénu sa pridá roztok 1170 mg 6a-fluór-11 β, 16α, 17a,21 -tetrahydroxypregna-1,4-dién-3,20-diónu v 250 ml absolútneho etanolu. Zmes sa hydrogenuje za laboratórnej teploty pri atmosférickom tlaku počas 22 hodín a potom sa odparí. Odparok sa vyzráža zo zmesi acetónu a chloroformu, čím sa získa 661 mg 6a-fluór-lip,16a,17a, 21-tetrahydroxypregn-4-én-3,20-diónu. Molekulová hmotnosť je 396 (vypočítané 396,5). Čistota 96,6 % (HPLC analýza).
Príklad8 (22RS)-16α, 17a-Butylidéndioxy-6a-fluór-11 β ,21 -dihydroxypregn-4-én-3,20-dión
308 mg 6a-fluór-l^,16a,17a,21-tetrahydroxypregn-4-én-3,20-dión sa pridá po častiach k roztoku 115 mg butanalu a 0,2 ml 70 % kyseliny chloristej v 50 ml dioxánu. Reakčná zmes sa mieša zo laboratórnej teploty počas 6 hodín, potom so pridá 200 ml metylénchloridu, roztok sa premyje 10 % vodným roztokom uhličitanu draselného a vodou a vysuší sa. Odparok sa prečistí na stĺpci Sephadexu LH-20 (s dĺžkou 87 cm a priemerom 2,5 cm) s použitím chloroformu ako mobilnej fázy. Frakcie 420 až 500 ml sa zachytia a odparia, čím sa získa 248 mg (22RS)-16a,17a-buty lidéndioxy-6a-fluór-11 β,21 -dihydroxypregn-4-én-3,20-diónu. Teplota topenia je 85 až 96 “C, [a]D 25 = = + 119,8° (c = 0,192, metylénchlorid). Molekulová hmotnosť zodpovedá 450 (vypočítané 450,6). Čistota: 96,1 % (HPLC analýza). Rozloženie medzi 22R a 225 epimérom zodpovedá pomeru 59:41 (HPLC analýza).
Príklad 9 (22R)- a (22S)-Butylidéndioxy-6a-fluór-l^,21-dihydroxypregn-4-én-3,20-dión
225 mg (22RS)-16a,17a-butylidéndioxy-6a-fluór-l^, 21-dihydroxypregn-4-én-3,20-diónu sa štiepi preparatívnou vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou po častiach na stĺpci pBondapak Cjg (s dĺžkou 150 mm a priemerom 19 mm) s použitím zmesi etanolu a vody v pomere 40 : 60 ako mobilnej fázy. Frakcie odobraté pri 265 ml (A) a 310 ml (B) sa zachytia a odparia. Po vyzrážaní zo zmesi metylénchloridu a petroléteru frakcia A poskytne 68 mg (22R)-16α, 17a-butylidéndioxy-6a-fluór-11 β,21 -dihydroxypregn-4-én-3,20-dión. Jeho teplota topenia je 180 až 192 °C, [a]D 25 = + 138,9 0 (c = 0,144, metylénchlorid). Molekulová hmotnosť zodpovedá 450 (vypočítané 450,6). Čistota: 99,4 % (HPLC analýza).
Frakcia B poskytne po vyzrážaní 62 mg (22S)-16a, 17a-butylidéndioxy-6a-fluór-11 β,21 -dihydroxypregn-4-én-3,20-diónu. Jeho teplota topenia je 168 až 175 °C, [a]D 25 ~ + 103,7 ° (c = 0,216, metylénchlorid). Molekulová hmotnosť zodpovedá 450 (vypočítané 450,6). Čistota: 99,5 % (HPLC analýza).
Príklad 10 (225)- a (225)-21-Acetoxy- 16α, 17a-butylidéndioxy-6a-fluór-11 β-hydroxypregn-4-én-3,20-dión mg (22RS)-16a,17a-butylidéndioxy-6a-fluór-l 1β-hydroxypregn-4-én-3,20-diónu sa rozpustí v 1 ml pyridínu a k vzniknutému roztoku sa pridá 1 ml pyridínu kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša za laboratórnej teploty počas 1 hodiny, vyleje ja na ľadovú vodu a trikrát sa extrahuje vždy s 25 ml metylénchlorídu. Extrakty sa vysušia a odparia. Odparok sa chromatografuje na stĺpci Sephadexu LH-20 (s dĺžkou 89 cm a priemerom 2,5 cm), s použitím zmesi rozpúšťadiel heptán, chloroform a etanol v pomere 20 : 20 : : 1 ako mobilnej fázy. Frakcie 380 až 400 ml (A) a 420 až 440 ml (B) sa zachytia a odparia.
Po vyzrážaní zo zmesi metylénchlorídu a petroléteru frakcia A poskytuje 14 mg (22S)-21-acetoxy-16a,17a-butylidéndioxy-6a-fluór-11 P-hydroxypregn-4-én-3,20-diónu. Teplota topenia je 179 až 186 °C, [a]D 25 = + 86,2 0 (c = = 0,188, metylénchlorid). Molekulová hmotnosť zodpovedá 492 (vypočítané 492,6). Čistota: 97,5 % (HPLC analýza).
Frakcia B po vyzrážaní poskytne 20 mg (22/1)-21-acetoxy-16α, 17a-butylidéndioxy-6a-fluór-11 β-hydroxypregn-4-én-3,20-diónu. Teplota topenia je 169 až 172 °C, [a]D 25 = + 139,0 ° (c = 0,200, metylénchlorid). Molekulová hmotnosť zodpovedá 492 (vypočítané 492,6). Čistota: 97,9% (HPLC analýza).
Príkladll (22Ä)-16a,17a-Butylidéndioxy-6a-fluór-l 1 β-hydroxypregn-4-én-3,20-dión
K roztoku 20 mg (22Ä)-21-acetoxy-16a,17a-butylidéndioxy-6a-fluór-11 P-hydroxypregn-4-én-3,20-diónu v 2 ml etanolu sa pridajú 2 ml 2-molámej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 60 °C počas 5 hodín a potom sa neutralizuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a trikrát extrahuje vždy s 25 ml metylénchlorídu. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia a odparia. Odparok sa čistí na stĺpci Sephadexu LH-20 (s dĺžkou 87 cm a priemerom 2,5 cm) s použitím chloroformu ako mobilnej fázy. Frakcie 460 až 515 ml sa zachytia a odparia, čím sa získa 8 mg (22/?)-16a,17a-butilidéndioxy-6a-fluór-11 β,21 -dihydroxypregn-4-én-3,20-diónu. Molekulová hmotnosť je 450 (vypočítané 450,6). Čistota ; 98,4 % (HPLC analýza).
Príklad 12 (22S)-16a,17a-Butylidéndioxy-6a-fluór-l 1 β,21 -dihydrorypregn-4-én-3,20-ďión
K roztoku 14 mg (22S)-21-acetoxy-16a,17a-butylidéndioxy-6a-fluór-llb-hydroxypregn-4-én-3,20-diónu v 2 ml etanolu sa pridajú 2 ml 2-molámej kyseliny chlorovodíkovej. Reakcia, izolácia a čistenie sa uskutočnia rovnakým spôsobom ako v príklade 11. Frakcie 455 až 510 ml sa zachytia a odparia. Takto sa získa 7 mg (225)-16a,17a-butyléndioxy-6a-fluór-l^,21-hydroxypregn-4-én-3,20-diónu. Molekulová hmotnosť je 450 (vypočítané 450,6). Čistota: 98,6% (HPLC analýza).
Príklad 13
9a-Fluór-11 β, 16α, 17α,21 -tetrahydroxypregn-4-én-3,20-dión
Suspenzia 3,0 g tris(trifenylfosfin)ródiumchloridu v 1000 ml odplyneného toluénu sa hydrogenuje za laboratórnej teploty počas 45 minút. K reakčnej zmesi sa pridá roztok 5,0 triamcinolonu v 500 ml absolútneho etanolu a v hydrogenácii sa pokračuje počas 48 hodín. Reakčná zmes sa odparí do sucha a suspenduje v 50 ml metylénchlorídu. Po filtrácii sa tuhý odparok opakovane premyje malým množstvom metylénchlorídu a po odparení poskytne 4,4 g 9a-fluór-11 β, 16α, 17a,21 -tetrahydroxypregn-4-én-3,20-diónu. Molekulová hmotnosť je 396 (vypočítané 396,5).
Príklad 14 (22RS)-16a,17a-Butylidéndioxy-9a-fluór-l ^,21-tetrahydroxypregn-4-én-3,2Ó-dión
K roztoku 100 ml čerstvo destilovaného butanalu a 0,2 ml 70 % kyseliny chloristej v 50 ml čisteného a vysušeného dioxánu sa pridá 340 mg 9a-fluór-16a,17a,21-tetrahydroxypregn-4-én-3,20-díónu po malých častiach v priebehu 20 minút za miešania. Reakčná zmes sa ďalej mieša za laboratórnej teploty počas 5 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá 200 ml metylénchlorídu, roztok sa premyje vodným roztokom uhličitanu draselného a vodou a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Surová látka čistená po odparení sa čistí na stĺpci Sephadexu LH-20 (s dĺžkou 72,5 cm a priemerom 6,3 cm), s použitím chloroformu ako mobilnej fázy. Frakcie 2760 až 3195 ml sa zachytia a odparia. Takto sa získa 215 mg (22RS)-16a,17a-butylidéndioxy-9a-fluór-11 β,21-tetrahydroxypregn-4-én-3,20-diónu. Molekulová hmotnosť je 450 (vypočítané 450,6). Čistota: 97,4 % (HPLC analýza).
Príklad 15 (22/?) a (22S)- 16a,17a-Butylidéndioxy-9a-fluór-l 1β,21-tetrahydroxypregn-4-én-3,20-dión
200 mg (22RS)-16a,17a-butylidénoxy-9a-fluór-lip, 2 l-dihydroxypregn-4-én-3,20-diónu sa štiepi chromakograficky na stĺpci Sephadexu LH-20 (s dĺžkou 76 cm a priemerom 6,3 cm), s použitím zmesi heptánu. chloroformu a etanolu v pomere 20 : 20 : 1 ako mobilnej fázy. Frakcie 7560 až 8835 ml (A) a 8836 až 9360 ml (B) sa zachytia a odparia. Látka z frakcie A s hmotnosťou 128 mg je identifikovaná ’H-NMR analýzou a hmotnostnou spcktroskopiou ako (225)-16a, 17a-butylidéndioxy-9a-fluór-11β,21-tetrahydroxypregn-4-én-3,20-dión a látka z frakcie B s hmotnosťou 50 mg ako 22/? epimér.
Epiméry majú tieto vlastnosti:
Epimér 22S: teplota topenia je 180 až 190 °C, [a]D 2í = = + 105,6 0 (c = 0,214, metylénchlorid), molekulová hmotnosť zodpovedá 450 (vypočítané 450,6).
Epimér 22R: teplota topenia je 147 až 151 °C [a]D 25 = = + 133,7 0 (c = 0,196, metylénchlorid), molekulová hmotnosť zodpovedá 450 (vypočítané 450,6).
Čistota epiméru stanovená analyticky vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou je 97,6 % pre 225 epimér (obsahujúci 1,8 % 22R epiméru) a 98,2 % pre 22Ä epimér (obsahujúci 0,8 % 225 epiméru).
Príklad 16
Farmaceutické prostriedky
Ďalej uvedené príklady, ktoré žiadnym spôsobom vynález neobmedzujú, ilustrujú prostriedky určené na rôzne lokálne formy podávania. Množstvo účinného steroidu v perkutánnych prostriedkoch je obvykle od 0,001 do 0,2 % hmotnostného, výhodne od 0,01 do 0,1 % hmotnostného.
Prostriedok 1, masť
Steroid mikronizovaný 0,025 g
Kvapalný parafín 10,0 g
Biely, tuhý parafín do 100,0 g
Prostriedok 2, masť
Steroid 0,025g
Propylénglykol5,0 g
Seskvioleát sorbitanu5,0 g
Kvapalný parafín10,0g
Biely, tuhý parafín do 100,0 g
Prostriedok 3, krém tvorený olejom vo vode Steroid 0,025 g
Cetanol 5,0g
Glycerylmonostearát5,0 g
Kvapalný parafín 10,0 g
Cetomacrogol 1000 2,0g
Kyselina citrónová 0,1g
Citrát sodný 0,2g
Propylénglykol 35,0g
Voda do 100,0 g
Prostriedok 4, krém tvorený olejom vo vode
Steroid mikronizovaný 0,025 g Biely, tuhý parafín 15,0 g
Kvapalný parafín 5,0g
Cetanol 5,0g
Sorbimakrogolstearát2,0 g
Monostearát sorbitanu0,5 g
Kyselina sorbová 0,2g
Kyselina citrónová 0,1g
Citrát sodný 0,2g
Voda do 100,0 g
Prostriedok 5, krém tvorený vodou v oleji Steroid 0,025 g
Biely, tuhý parafín 35,0g
Kvapalný parafín 5,0g
Seskvioleát sorbitanu5,0 g
Kyselina sorbová 0,2g
Kyselina citrónová 0,1g
Citrát sodný 0,2g
Voda do 100,0 g
Prostriedok 6, lotion
Steroid 0,25 mg
Izopropanol 0,5 ml
Karboxyvinylový polymér 3 mg Hydroxid sodný podľa potreby
Voda do 1,0 g
Prostriedok 7, suspenzia pre injekcie
Steroid mikronizovaný 0,05 až 10 mg
Natriumkarboxymetylcelulóza7 mg
Chlorid sodný7 mg
Monoleát polyoxyetylén (20) sorbitanu0,5 g
Fenylkarbinol8 mg
Voda, sterilná do 1,0 ml
Prostriedok 8, aerosól na orálnu alebo nasálnu inhaláciu
Steroid, mikronizovaný Trioleát sorbitanu Trichlórfluormetán Dichlórtetrafluóretán Dichlódifluórmetán
0,1 % hmotnostných
0,7 % hmotnostných 24,8 % hmotnostných 24,8 % hmotnostných 49,6 % hmotnostných
Prostriedok 9, roztok na atomizáciu Steroid 7,0 mg
Propylénglykol 5,0 g
Voda do 10,0 g
Prostriedok 10, prášok na inhaláciu
Želatínové kapsuly sa plnia zmesou, ktorá pozostáva zo zložiek uvedených v ďalšom.
Steroid, mikronizovaný 0,1 mg
Laktóza20 mg
Prášok sa inhaluje pomocou inhalačného zariadenia.
Prostriedok 11, prášok na inhaláciu
Sferonizovaný prášok sa plní do inhalátora prispôsobeného na väčší počet dávok prášku. Každá dávka obsahuje: Steroid, mikronizovaný 0,1 mg
Prostriedok 12, prášok na inhaláciu
Sferonizovaný prášok sa plní do inhalátora prispôsobeného na väčší počet dávok prášku. Každá dávka obsahuje:
Steroid, mikronizovaný 0,1 mg
Laktóza mikronizovaná1 mg
Prostriedok 13, kapsuly na ošetrovanie tenkého čreva Steroid 1,0mg
Cukor, guľôčkové častice 321 mg Aquacoat ECD 30 6,6mg
Acetyltributylcitrát 0,5mg
Polysorbát80 0,1mg
Eudragit L100-55 17,5mg
Trietylcitrát 1,8mg
Mastenec 8,8mg
Protipenivý prostriedok MMS 0,01 mg
Prostriedok 14, kapsuly na ošetrenie hrubého čreva Steroid 2,0 mg
Cukor, guľôčkové častice 305 mg Aquacoat ECD 30 5,0mg
Acetyltributylcitrát 0,4mg
Polysorbát 80 0,14 mg
Eudrajgit NE30 D 12,6 mg
Eudragit S100 12,6 mg
Mastenec 12,6 mg
Prostriedok 15, rektálny klystír
Steroid 0,02 mg
Natriunkarboxymetylcelulóza 25 mg Dvojsodná soľ kyseliny edetovej 0,5mg
Metyl-p-hydroxybenzoát 0,8mg
Propyl-p-hydroxybenzoát 0,2mg
Chlorid sodný 7,0mg
Kyselina citrónová, bezvodá 1,8mg
Polysorbát 80 0,01 mg
Voda, čistená do 1,0 ml
Farmakologické testy
Selektivita na lokálny protizápalový účinok sa môže testovať podľa ďalej uvedeného modelu dýchacích ciest.
Značná časť inhalovaného glukokorbikosteroidu sa ukladá v hltane a nasledovne je prehítaná, až končí v čreve. Táto časť prispieva k nežiaducim vedľajším účinkom steroidu, pretože pôsobí mimo oblasť cieleného ošetrenia (pľúca). Preto je výhodné používať glukokortikosteroid s vysoko lokálnym protizápalovým účinkom v pľúcach, ale nízkymi účinkami vyvolanými glukokortikosteroidom po orálnom prehltnutí. Preto sa robia štúdie na stanovenie účinkov vyvolaných glukokortikosteroidom po lokálnej aplikácii do pľúc, rovnako ako po perorálnom podaní a podobným spôsobom sa testujú rozdiely medzi glukokortikosteroidnými účinkami v ošetrenej oblasti pľúc a mimo túto oblasť.
Testovacie modely
A. Testovací model na stanovenie žiaduceho lokálneho protizápalového účinku na sliznici dýchacích ciest (v ľavom pľúcnom laloku).
Krysy kmeňa Sprague Dawley s hmotnosťou 250 g sa slabo anestetizujú ephranom a potom sa testovaný prípravok na báze glukokortikosteroidu (suspendovaný vo fyziologickom roztoku) s objemom 0,5 ml/kg nakvapká len do ľavého pľúcneho laloku. O dve hodiny neskôr sa nakvapká suspenzia Sephadexu (5 mg/kg, v objeme 1 mg/kg) pri slabej anestézii do priedušnicových jamôk nad rozdvojením tak, že suspenzia zasiahne tak ľavý, ako i pravý pľúcny lalok. Za 24 hodín sa krysy usmrtia, ľavý pľúcny lalok sa vyberie a stanoví sa jeho hmotnosť. Kontrolné skupiny dostávajú fyziologický roztok namiesto glukokortikosteroidového prípravku a fyziologický roztok namiesto suspenzie Sephadexu, na stanovenie hmotnosti edému vyvolaného Sepadexom, ktorý nebol ošetrený liečivou látkou a stanovenie hmotnosti normálnych pľúc.
B. Testovací model na stanovenie nežiaduceho systémového účinku orálne absorbovaného glukokortikosteroidu
Krysy kmeňa Sprague Dawley s hmotnosťou 250 g sa slabo anestetizujú ephranom a potom sa im perorálne podá prípravok na báze testovaného glukokortikosteroidu v objeme 0,5 ml/kg. O dve hodiny neskôr sa nakvapká suspenzia Sephadexu (5 mg/kg, v objeme 1 mg/kg) do priedušnicových jamôk nad rozdvojením tak, že suspenzia zasiahne tak ľavý, ako i pravý pľúcny lalok. Za 24 hodín sa krysy usmrtia, ľavý pľúcny lalok sa vyberie a stanoví sa jeho hmotnosť. Kontrolné skupiny dostávajú fyziologický roztok namiesto glukokorikosteroidového prípravku a fyziologický roztok namiesto suspenzie Sephadexu, na stanovenie hmotnosti edému vyvolaného Sepadexom, ktorý nebol ošetrený liečivou látkou a stanovenie normálnej hmotnosti.
Výsledky porovnávacej štúdie sú uvedené v tabuľke 1. Farmakologický profil testovanej zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa porovnáva s budesonidom. Výsledky ukazujú, že zlúčenina z príkladu 6 prejavuje oveľa vyšší lokálny protizápalový účinok než budesonid. Okrem toho výsledky tiež dokazujú vyššiu selektivitu testovanej zlúčeniny podľa tohto vynálezu v pľúcach v porovnaní s vybranou zlúčeninou podľa doterajšieho stavu techniky, pretože dávka požadovaná na potlačenie pľúcneho edému (ED50) pri orálnom podaní uvedenej zlúčeniny je 32-krát vyššie ako pre budesoníd 13-krát vyššia ako dávka potrebná na inhibíciu edému pľúc pri lokálnom podaní účinných látok (budesonid: 4000 a 300 nmol/kg, zlúčenina z príkladu 6: 320 a 10 nmol/kg).
Z tohto sa môžu vyvodiť závery, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú veľmi dobré na lokálne ošetrovanie zápalových chorôb na koži a v rôznych telesných dutinách (napríklad v pľúcach, nose, črevách a kĺboch).
Tabuľka 1
Účinky testovaných glukokortikosteroidov pri pľúcnom edéme vyvolanom Sephadexom na modeloch krýs. Výsledky sú uvedené vo vzťahu k príslušnej kontrolnej skupine, ktorej bol podaný Sephadex.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Steroidy všeobecného vzorca (I)
    o CHjOH η (22) j Χ-Ο-^7^ΟΗ2ΟΗ20Η3 η-’-Ο (I), *2
    v ktorom Xt predstavuje atóm fluóru a X2 predstavuje atóm vodíka alebo atóm fluóru, vo forme 227? epiméru a zahŕňajúce nie viac než 2 % hmotnostné 225 epiméru.
  2. 2. Steroidy podlá nároku 1 vzorca
    CH2CH2CH3 .
  3. 3. Spôsob prípravy steroidov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že
    a) reaguje zlúčenina všeobecného vzorca v ktorej X| a X2 sú definované v nároku 1, s aldehydom vzorca
    HCOCH2CH2CH3, na čo sa epiméma zmes rozštiepi na svoje steroizoméme zložky, alebo
    b) reaguje zlúčenina vzorca v ktorom X] a X2 sú definované v nároku 1 s aldehydom vzorca
    HCOCH2CH2CHj, na čo sa epiméma zmes rozštiepi na svoje steroizoméme zložky, alebo
    c) zlúčenina všeobecného vzorca
    SK 281801 Β6 alebo v ktorých X; a X2 sú definované v nároku 1 a R3 predstavuje zvyšok karboxylovej kyseliny s priamym uhľovodíkovým reťazcom obsahujúcim 1 až 5 atómov uhlíka, sa hydrolyzuje.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 alebo 2.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 4, v y značujúci sa tým, že je vo forme jednotkovej dávky.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok podlá niektorého z nárokov 4 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že účinná látka je spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 4, 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, vo forme kapsúl na liečenie hrubého alebo tenkého čreva.
  8. 8. Steroidy podľa nárokov 1 alebo 2 na použitie ako terapeuticky účinná látka.
  9. 9. Použitie steroidov všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 alebo 2 na prípravu liečiva s protizápalovým alebo antialergickým účinkom.
SK796-93A 1991-02-04 1992-01-29 Steroidy, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK281801B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9100341A SE9100341D0 (sv) 1991-02-04 1991-02-04 Novel steroids
PCT/SE1992/000055 WO1992013872A1 (en) 1991-02-04 1992-01-29 Novel steroids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK79693A3 SK79693A3 (en) 1994-03-09
SK281801B6 true SK281801B6 (sk) 2001-08-06

Family

ID=20381806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK796-93A SK281801B6 (sk) 1991-02-04 1992-01-29 Steroidy, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (40)

Country Link
US (2) US5674861A (sk)
EP (1) EP0570454B1 (sk)
JP (1) JPH06505232A (sk)
KR (1) KR100216720B1 (sk)
CN (3) CN1034868C (sk)
AP (1) AP366A (sk)
AT (1) ATE178611T1 (sk)
BG (1) BG62211B1 (sk)
CA (1) CA2103924A1 (sk)
CZ (1) CZ281685B6 (sk)
DE (1) DE69228870T2 (sk)
DK (1) DK0570454T3 (sk)
DZ (1) DZ1553A1 (sk)
EE (1) EE03111B1 (sk)
ES (1) ES2133315T3 (sk)
FI (1) FI933450A (sk)
GR (1) GR3030657T3 (sk)
HK (1) HK1010733A1 (sk)
HU (1) HU218275B (sk)
IE (1) IE920166A1 (sk)
IL (1) IL100532A (sk)
IS (1) IS1601B (sk)
MA (1) MA22406A1 (sk)
MX (1) MX9200324A (sk)
NO (1) NO304073B1 (sk)
NZ (1) NZ241210A (sk)
PH (1) PH31284A (sk)
PL (1) PL170000B1 (sk)
PT (1) PT100086B (sk)
RO (1) RO111195B1 (sk)
RU (1) RU2111212C1 (sk)
SE (1) SE9100341D0 (sk)
SG (1) SG52557A1 (sk)
SI (1) SI9210065B (sk)
SK (1) SK281801B6 (sk)
TN (1) TNSN92007A1 (sk)
UA (1) UA41267C2 (sk)
WO (1) WO1992013872A1 (sk)
YU (1) YU48892B (sk)
ZA (1) ZA92233B (sk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9100341D0 (sv) * 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroids
BR9307746A (pt) * 1993-01-08 1995-11-14 Astra Ab Derivados de esteróides especificos para otratamento de cólon e ileo
US5980949A (en) * 1994-10-03 1999-11-09 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
US5983956A (en) * 1994-10-03 1999-11-16 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
GB9423919D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Rhone Poulenc Rorer Ltd Chemical process
SE9700135D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
SE9700133D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
IT1291288B1 (it) 1997-04-30 1999-01-07 Farmabios Srl Processo per la preparazione di 16,17 acetali di derivati pregnanici con controllo della distribuzione epimerica al c-22.
ATE473759T1 (de) 1998-05-22 2010-07-15 Univ Leland Stanford Junior Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien.
GB0009592D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009607D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medical compositions
HRP20010018A2 (en) 2001-01-09 2002-12-31 Pliva D D Novel anti-inflammatory compounds
GB0110411D0 (en) * 2001-04-27 2001-06-20 Astrazeneca Ab Chemical process
CA2459880A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-03 Pharmacia And Upjohn Company Stereoselective transacetalization of steroidal c-22 acetonide
ES2325495T3 (es) 2002-07-08 2009-09-07 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Moleculas hibridas de macrolidos con moleculas anti-inflamatorias esteroideas y no esteroideas.
CN100577681C (zh) 2002-07-08 2010-01-06 葛兰素伊斯特拉齐瓦基森塔萨格勒布公司 用于治疗炎性疾病和病症的新化合物、组合物和方法
US20040157810A1 (en) * 2002-08-23 2004-08-12 Teicher Martin H. Corticosteroid conjugates and uses thereof
TW200417371A (en) * 2003-02-21 2004-09-16 Upjohn Co A continuous process for the production of R-rofleponide
HRP20030324A2 (en) 2003-04-24 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Compounds of antiinflammatory effect
HRP20030604A2 (en) 2003-07-25 2005-04-30 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Substituted furochromenes, preparation thereof andtheir antiinflammatory action
HRP20030603A2 (en) 2003-07-25 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Substituted furochromene compounds of antiinflammatory action
CA2585711A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Conjugates with anti-inflammatory activity
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
EP1906960A4 (en) * 2005-07-11 2010-03-10 Astrazeneca Ab NEW COMBINATION 1
JP2009508494A (ja) 2005-09-16 2009-03-05 ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド Ｃｒを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質（ｒａｐ）変異体を含む組成物およびその使用
WO2008100560A2 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 University Of Southern California Estrogen receptor modulators, associated pharmaceutical compositions and methods of use
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3126375A (en) * 1964-03-24 Chioacyl
US3048581A (en) * 1960-04-25 1962-08-07 Olin Mathieson Acetals and ketals of 16, 17-dihydroxy steroids
US3357974A (en) * 1965-12-28 1967-12-12 Merck & Co Inc Processes for preparing 16alpha, 17alpha-acetals and ketals of 16alpha, 17alpha, 21-trihydroxy-delta4-pregnene-3, 20-diones
US3758686A (en) * 1971-12-07 1973-09-11 American Cyanamid Co Method of using steroid acetonides
SE378110B (sk) * 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
SE378109B (sk) * 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
SE8008524L (sv) * 1980-12-04 1982-06-05 Draco Ab 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand
US4749649A (en) * 1983-05-16 1988-06-07 The Upjohn Company Microbial Δ1-dehydrogenation process using a scavenger of toxic oxygen
IT1196142B (it) * 1984-06-11 1988-11-10 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti
SE8403905D0 (sv) * 1984-07-30 1984-07-30 Draco Ab Liposomes and steroid esters
CN1060471A (zh) * 1985-04-04 1992-04-22 得拉科公司 新的16，17-缩醛取代雄甾烷-17β-酮类的制备方法
SE8604059D0 (sv) * 1986-09-25 1986-09-25 Astra Pharma Prod A method of controlling the epimeric distribution in the preparation of 16,17-acetals of pregnane derivatives
HU203769B (en) * 1989-03-09 1991-09-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU203562B (en) * 1989-03-09 1991-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new steroide diols and pharmaceutical compositions containing them
PL164294B1 (pl) * 1990-12-20 1994-07-29 Inst Farmaceutyczny Sposób otrzymywania diastereoizomeru /22R/-16a , 17a-butylidenodioksy-11 ß 21-dihydroksy-1,4-pregnadien-3,20-dionu PL
SE9100341D0 (sv) * 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroids
SE9100342D0 (sv) * 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroid esters

Also Published As

Publication number Publication date
ATE178611T1 (de) 1999-04-15
DE69228870D1 (de) 1999-05-12
IE920166A1 (en) 1992-08-12
KR100216720B1 (ko) 1999-10-01
JPH06505232A (ja) 1994-06-16
PT100086B (pt) 1999-06-30
HUT64973A (en) 1994-03-28
SI9210065B (en) 2001-12-31
DZ1553A1 (fr) 2002-02-17
NO932761D0 (no) 1993-08-02
FI933450A0 (fi) 1993-08-03
PH31284A (en) 1998-07-06
WO1992013872A1 (en) 1992-08-20
SK79693A3 (en) 1994-03-09
HU9302244D0 (en) 1993-10-28
CA2103924A1 (en) 1992-08-05
CN1052155C (zh) 2000-05-10
CN1058724C (zh) 2000-11-22
EP0570454A1 (en) 1993-11-24
NO932761L (no) 1993-08-02
CN1034868C (zh) 1997-05-14
DK0570454T3 (da) 1999-10-18
AP366A (en) 1994-10-21
US5674861A (en) 1997-10-07
CN1064079A (zh) 1992-09-02
NO304073B1 (no) 1998-10-19
YU6592A (sh) 1995-01-31
ES2133315T3 (es) 1999-09-16
HU218275B (en) 2000-07-28
UA41267C2 (uk) 2001-09-17
BG62211B1 (bg) 1999-05-31
AU661471B2 (en) 1995-07-27
FI933450A (fi) 1993-08-03
IS1601B (is) 1996-10-18
CZ149693A3 (en) 1994-03-16
RU2111212C1 (ru) 1998-05-20
CN1140178A (zh) 1997-01-15
AU1230792A (en) 1992-09-07
GR3030657T3 (en) 1999-10-29
CZ281685B6 (cs) 1996-12-11
IL100532A0 (en) 1992-09-06
AP9200353A0 (en) 1992-01-31
MX9200324A (es) 1992-09-01
MA22406A1 (fr) 1992-10-01
BG97971A (bg) 1994-04-29
US5939409A (en) 1999-08-17
HK1010733A1 (en) 1999-06-25
SE9100341D0 (sv) 1991-02-04
IS3808A (is) 1992-08-05
ZA92233B (en) 1992-10-28
EP0570454B1 (en) 1999-04-07
YU48892B (sh) 2002-10-18
SG52557A1 (en) 1998-09-28
DE69228870T2 (de) 1999-08-19
CN1140059A (zh) 1997-01-15
TNSN92007A1 (fr) 1993-06-08
IL100532A (en) 1996-05-14
SI9210065A (en) 1995-02-28
PL170000B1 (pl) 1996-10-31
PT100086A (pt) 1994-05-31
EE03111B1 (et) 1998-08-17
NZ241210A (en) 1993-08-26
RO111195B1 (ro) 1996-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281801B6 (sk) Steroidy, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
KR100205835B1 (ko) 신규 스테로이드 에스테르
JP3333210B2 (ja) 新規プレドニソロン誘導体および該化合物を含有する薬剤
EP0143764B1 (en) Novel androstane-17 beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, composition and method for the treatment of inflammatory conditions
US5888995A (en) Steroid esters
AU661471C (en) Novel steroids
CS266597B2 (en) Method of pregnale-21-acid's 16,17-acetal-substituted derivatives production
AU661472C (en) Novel steroid esters
SI9210064A (sl) Nove antiinflamatorno in antialergijsko aktivne spojine, glukokortikosteroidi ter postopki za njihovo pripravo