RU2111212C1 - 22r- или 22s-эпимеры соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения аллергических и воспалительных заболеваний - Google Patents

22r- или 22s-эпимеры соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения аллергических и воспалительных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
RU2111212C1
RU2111212C1 RU93053630A RU93053630A RU2111212C1 RU 2111212 C1 RU2111212 C1 RU 2111212C1 RU 93053630 A RU93053630 A RU 93053630A RU 93053630 A RU93053630 A RU 93053630A RU 2111212 C1 RU2111212 C1 RU 2111212C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dione
pregn
butylidenedioxy
compounds
formula
Prior art date
Application number
RU93053630A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93053630A (ru
Inventor
Андерссон Пауль
Аксельссон Бенгт
Браттсанд Ральф
Тален Арне
Original Assignee
Астра Актиеболаг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астра Актиеболаг filed Critical Астра Актиеболаг
Publication of RU93053630A publication Critical patent/RU93053630A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2111212C1 publication Critical patent/RU2111212C1/ru

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J5/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0092Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by an OH group free esterified or etherified
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J71/00Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы I в форме 22R и 22S-эпимеров, где X1 и X2 являются одинаковыми или разными и каждый представляет атом водорода или атом фтора, при условии, что X1 и X2 одновременно не являются атомами водорода; способы их приготовления; фармацевтические препараты, содержащие их; и использование этих соединений в лечении воспалительных и аллергических заболеваний.

Description

Изобретение относится к новым противо-воспалительным и противо-аллергическим активным соединениям и к процессу их приготовления. Изобретение также относится к фармацевтическим составам, содержащим эти соединения, и методам фармакологического использования этих соединений.
Цель изобретения - разработка противо-воспалительных, иммуно-подавляющих и противо-аллергических глюкокортикостеридов или их фармацевтических составов с высокой активностью при местном применении, например, в дыхательных путях, на коже, в кишечном тракте, в суставах или глазах; действие лекарства направлено на неограниченную область мишеней, посредством чего индуцируются слабые глюкокортикостероидные системные эффекты.
Известно, что глюкокортикостероиды (ГКС) могут быть применены для местного лечения воспалительных, аллергических или иммунологических заболеваний в дыхательных путях (например, астма, ринит), на коже (экзема, псориаз) или в кишечнике (язвенный колит, заболевания Крохна). Местное лечение глюкокортикостероидами имеет клиническое преимущество перед общим лечением (например, с помощью глюкокортикостероидных таблеток), особенно в отношении уменьшения нежелательных глюкокортикостероидных эффектов за пределами области заболевания, благодаря уменьшению необходимых доз. Для достижения одинаково высокого клинического эффекта, например, при лечении тяжелых заболеваний дыхательных путей, ГКС должны обладать подходящим фармакологическим профилем. Они должны иметь высокую активность, присущую глюкокортикостероидам, в месте применения, но также быстро инактивироваться до или после всасывания в общий круг кровообращения. Известны производные прегнена-4, обладающие противовоспалительной и противоаллергической активностью (EP 0054010 A1 (Aktiebolaget Draco), 16.06.82, C 07 J 71/00).
Одной из целей изобретения является представление новых ГКС-соединений. Они отличаются высокой противовоспалительной, иммуно-подавляющей и противо-анафилактической эффективностью в месте применения; в частности, они обладают заметно улучшенным соотношением между этой эффективностью и способностью вызывать действие ГКС за пределами обработанного участка.
Соединения изобретения являются 22R - или 22S-эпимерами соединения с общей формулой:
Figure 00000002

где
X1 и X2 являются одинаковыми или разными, каждый представлен атомом водорода или атомом галогена, при условии, что X1 и X2 одновременно не являются атомами водорода.
Индивидуальность 22R и 22S-эпимеров по формуле I можно установить следующим образом - благодаря хиральности атома углерода в положении 22:
Figure 00000003

Figure 00000004

где
X1 и X2 являются группами, описанными выше.
Эпимеры 22R и 22S, соответственно, по формуле I, приведенной выше, по определению являются соединениями, содержание которых не превышает 2%, предпочтительно, не превышает 1% от веса другого эпимера.
Предпочтительными соединениями изобретения являются 22R и 22S-эпимеры со структурой:
Figure 00000005

Предпочтительный стероид имеет R-конфигурацию при 22-м атоме углерода.
Методы приготовления. 16α,17α -ацетали формулы I получаются реакцией соединения с формулой
Figure 00000006

где
X1 и X2 имеют данное выше определение, с альдегидом по формуле
Figure 00000007

Реакция выполняется путем добавления стероида к раствору альдегида вместе с кислотным катализатором, например, хлорной кислотой, п-толуол-сульфокислотой, соляной кислотой, растворенной в эфире, предпочтительно, диоксане или ацетонитриле.
Соединения с формулой I также могут быть получены путем трансацетилирования соответствующих 16α, 17α -ацетонидов:
Figure 00000008

где
X1 и X2 имеют данное выше определение, с альдегидом по формуле
Figure 00000009

Реакция выполняется путем добавления стероида к раствору альдегида вместе с кислотным катализатором, например, хлорной кислотой, п-толуол-сульфокислотой, соляной кислотой, растворенной в эфире, предпочтительно, диоксане или ацетонитриле.
Реакция также может выполняться в реакционной среде, которая является углеводородом, предпочтительно, изооктаном, где растворимость прегнанового производного (16,17-ацетонида или 16,17-диола) составляет менее, чем 1 мг/л, или галоид-замещенным углеводородом, предпочтительно, хлористым метиленом или хлороформом.
Реакция катализируется галогеноводородной кислотой или органической сульфокислотой, такой как п-толуол-сульфокислота.
Реакция выполняется в присутствии маленьких крупинок инертного материала, такого как стекло, керамика, просеянная двуокись кремния (песок) или частиц инертного металла, такого как гранулированная нержавеющая сталь или тантал, в реакционной смеси (если реакция выполняется в углеводородном растворителе).
Поскольку 22R-эпимер образуется почти исключительно, то его можно получить достаточно очищенным для использования в качестве фармацевтического вещества путем перекристаллизации вместо более дорогостоящих хроматографических методов.
В процессе реакции в углеводородной среде комплекс стероид-катализатор будет образовывать большие липкие комки, которые делают невозможным перемешивание и эффективное реагирование.
Для преодоления этого используются маленькие крупинки инертного материала и эффективное перемешивание, чтобы предотвратить образование больших комков и, вместо этого, разделить комплекс стероид-катализатор на тонкие слои вокруг крупинок. Посредством этого реактивная поверхность станет намного больше, и реакция с карбонильным соединением будет происходить очень быстро.
Крупинки инертного материала, используемого в этом процессе, предпочтительно, двуокись кремния (SiO2), должны представлять собой свободно скользящие друг относительно друга маленькие частички. Размер частиц находится в диапазоне от 0,1-1,0 мм, предпочтительно, 0,1-0,3 мм. Количество, используемое в реакции, будет находиться в диапазоне от 1:5 до 1:50, предпочтительно, 1: 20.
Под галогеноводородными кислотами следует понимать фтористоводородную, соляную, бромистоводородную и йодистоводородную кислоты и соответствующие оксогалоидные кислоты, такие как хлорная кислота.
Индивидуальные 22R и 22S-эпимеры, которые образуются при ацетализации обладают практически одинаковыми характеристиками растворимости. Соответственно, может оказаться невозможным разделить и выделить их из смеси эпимеров традиционными методами разделения стереоизмеров, например, фракционной кристаллизацией. Для того, чтобы получить индивидуальные эпимеры по-отдельности, стереоизомерные смеси, в соответствии с формулой I, приведенной выше, подвергаются колоночной хроматографии; таким образом разделяются 22R и 22S-эпимеры, принимая во внимание их различную подвижность в стационарной фазе. Хроматография может быть выполнена, например, на поперечно-связанных декстрановых гелях типа Сефадекс-LH, например Сефадекс LH-20, в соединении с подходящим органическим растворителем в качестве элюирующего агента. Сефадекс LH-20, изготовляемый фирмой Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Швеция, представляет собой гидроксипропилированный декстрановый гель в форме шариков, в котором декстрановые цепи соединены между собой поперечными связями с образованием 3-х мерной пространственной полисахаридной сетки. В качестве подвижной фазы были успешно применены галоид-замещенные углеводороды, например, хлороформ, или смеси гептан-хлороформ-этанол в соотношениях 0-50: 50-100:10-1, предпочтительно, смесь 20:20:1.
Хроматография может быть выполнена и по-другому, на колонке, заполненной микрочастицами с обращенной фазой из, например, 10 мкм-октадецилсилана (μ Bondapak C18), или на колонках μ Bondapak CN в сочетании с подходящим органическим растворителем в качестве подвижной фазы. Смеси этанола с водой в соотношении 40-60:60-40 были успешно использованы.
Эпимеры 22R и 22S также могут быть получены из стереоизомерной смеси с общей формулой
Figure 00000010

где
X1 и X2 имеют данное выше определение, а R3 является остатком карбоновой кислоты, имеющей прямую углеводородную цепь из 1-5 атомов углерода, предпочтительно, 21-ацетат, после разделения хроматографией на Сефадексе LH-20 в сочетании с подходящим растворителем или смесью растворителей, например, гептан-хлороформ-этанол в соотношениях 0-50:50-10:10-1, предпочтительно, 20: 20: 1, в качестве подвижной фазы. Разделенные и выделенные эпимеры 22R и 22S с общей формулой I, приведенной выше, подвергаются гидролизу, катализируемому щелочью, с использованием гидроокисей, карбонатов или гидрокарбонатов щелочных металлов, например, гидроокисей натрия или калия, карбонатов натрия или калия или гидрокарбонатов натрия или калия, для получения эпимеров 22R и 22S по вышеприведенным формулам II и III, соответственно. Гидролиз может быть выполнен и по-другому, с кислотой в качестве катализатора, например, с соляной кислотой или с серной кислотой.
Соединения с формулой I приготовляются в соответствии с методами, описанными в заявке компании - в нашем случае, D1093-1SE.
Фармацевтические препараты.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для различных способов местного назначения в зависимости от места воспаления, например, подкожно, парэнтерально или для местного назначения в дыхательные пути при помощи ингаляции. Главной целью рецепта назначения является достижение оптимальной биологической пригодности активного стероидного ингредиента. В подкожных рецептах этого можно выгодно достигнуть, если стероид растворен в носителе с высокой термодинамической активностью. Для этого следует использовать подходящие системы растворителей, включающие подходящие гликоли, такие как пропилен-гликоль или 1,3-бутандиоловый эфир и им подобные, или же их сочетания с водой.
Также возможно растворение стероида, либо полностью либо частично, в липофильной фазе с помощью поверхностно-активного вещества в качестве растворителя. Кожные составы могут быть мазями, масляными растворами в кремах на водной основе, водными растворами в кремах на масляной основе или примочками. При использовании эмульсионного носителя система, включающая растворенный активный компонент, может составлять дисперсную фазу также, как и непрерывную фазу. Стероид может также присутствовать в вышеперечисленных составах в виде очень тонко измельченного твердого вещества.
Стероидные аэрозоли под повышенным давлением предназначаются для ротовых или носовых ингаляций. Аэрозольные системы спланированы таким образом, чтобы доза на один прием содержала 10-1000 мкг, предпочтительно, 20-250 мкг, активного стероида. Наиболее активные стероиды назначаются в дозах из нижней части диапазона доз. Очень тонко измельченные стероиды состоят из частичек, в основном, меньших, чем 5 мкм, которые суспендированы в диспергаторной смеси с помощью дисперганта, такого как сорбитан-триолеат, олеиновая кислота, лецитин или натриевая соль диоктилсульфоянтарной кислоты.
Стероид может также быть назначен посредством ингаляций сухой пудры.
Одной возможностью является смешивание очень тонко измельченного стероида с веществом-носителем, таким как лактоза или глюкоза. Пудрообразная смесь распределяется по твердым желатиновым капсулам, каждая из которых содержит желаемую дозу стероида. Капсулы затем помещаются в ингалятор для пудры, и доза лекарства при вдыхании попадает в дыхательные пути пациента.
Другой возможностью является формулирование очень тонко измельченной пудры в шарики, которые разрушаются в процессе использования дозы. Этими шариками из пудры наполняется лекарственная емкость ингалятора, рассчитанного на много доз, например, Turbuhaler. Дозирующее устройство отмеряет желаемую дозу на один прием, которая затем вдыхается пациентом. По этой системе стероид с веществом-носителем или без него доставляется к пациенту.
Стероид также может быть включен в рецепты, предназначенные для лечения кишечных воспалительных заболеваний либо через рот, либо через прямую кишку. Рецепты для введения через рот должны быть составлены таким образом, чтобы стероид доставлялся к воспаленным участкам кишечника. Этого можно достичь путем различных сочетаний принципов контроля за освобождением активного вещества в кишечнике и/или замедленным освобождением активного вещества. Для назначения лекарства через прямую кишку подходящим является назначение в виде клизмы.
Рабочие примеры.
Изобретение будет в дальнейшем проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами. В этих примерах для работы, связанной с препаративной хроматографией, использовалась объемная скорость потока 2.5 мл/см2•ч-1. Молекулярные веса во всех примерах определялись с помощью масс-спектрометрии с химической ионизацией (CH4 в качестве газа-реагента), точки плавления определялись на микроскопе Лейтца-Ветцлара с горячим столиком. Анализы ВЭЖХ (Высоко Эффективная Жидкостная Хроматография) были выполнены на колонке μ Bondapak C18 (300x3,9 мм. в. д.) с объемной скоростью потока 1.0 мл/см2 мин-1 со смесью этанол/вода в соотношениях между 40:60 и 60:40 в качестве подвижной фазы, если не заявлен другой способ.
Пример 1.
Figure 00000011
21-тетрагидроксипрегн-4-ен-3.20-дион.
Раствор 6α,9α-дифтор-16α-гидроксипреднизолона (2.0 г) в 1000 мл абсолютного этанола добавляли к раствору хлорида трис/трифенилфосфин/родия (2.2 г) в 500 мл толуола и гидрогенизировали при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 7 дней. Реакционную смесь упаривали досуха и добавляли хлористый метилен (50 мл). Твердый осадок собирали и несколько раз промывали маленькими порциями хлористого метилена для получения 1.8 г 6α,9α-дифтор-11β,16α,17α, 21-тетрагидроксипрегн-4-ен-3.20-диона.
Молекулярный вес 414 (рассч. 414,5).
Пример 2. 6α,9α-дифтор-11β,21-дигидрокси-16α,17α- [/1-метилэтилиден/бис/окси/]прегн-4-ен-3.20-дион.
Суспензию 0.9 г хлорида трис/трифенилфосфин/ родия в 250 мл дегазированного толуола гидрогенизировали в течение 45 мин при комнатной температуре и атмосферном давлении. Затем добавляли раствор 1.0 г фторцинолон- 16α,17α- ацетонида в 100 мл абсолютного этанола и гидрогенизацию продолжали еще 40 ч. Продукт реакции упаривали, остаток очищали тонко-слойной хроматографией на силикагеле с использованием смеси ацетон/петролейный эфир в качестве подвижной фазы для удаления основной части катализатора. Элюат упаривали, остаток далее очищали хроматографией на колонке с Сефадексом LH-20 (72.5x6.3 см) с использованием хлороформа в качестве подвижной фазы. Фракции 3555-4125 мл собирали и упаривали с образованием 0.61 г, 6α,9α-дифтор-11β,21-дигидрокси-16α,17α- [/1-метилэтилиден/бис/окси/]прегн-4-ен-3,20-диона. Точка плавления 146-151oC. [α] 25 D = +124.5oC (c = 0,220; CH2 Cl2). Молекулярный вес 454 (рассч. 454.6). Чистота: 98.5% (анализ ВЭЖХ).
Пример 3. (22R) - 16α,17α-бутилидендиокси-6α,9α-дифтор-11β, -21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион
К раствору свеже-перегнанного бутаналя (0.5 г) и 0.4 мл хлорной кислоты (70%) в 100 мл очищенного и просушенного диоксана добавляли 1.8 г 6α,9α-дифтор-11β,16α,17α,21 - тетрагидроксипрегн-4-ен-3,20-диона маленькими порциями с перемешиванием в течение 30 мин. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре еще 5 ч. Затем добавляли хлористый метилен (600 мл) и раствор промывали водным карбонатом калия и водой, а затем высушивали над безводным сульфатом магния. Неочищенный продукт, полученный после упаривания, очищали хроматографией на колонке с Сефадексом LH-20 (76x6.3 см) с использованием хлороформа в качестве подвижной фазы. Фракции 3015-3705 мл собирали и упаривали, получая 1.5 г /22R/-16α,17α-бутилидендиокси-6α,9α-дифтор-11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона.
Молекулярный вес 486 (рассч. 468.5).
Пример 4. /22R/-16α,17α-бутилидендиокси-6α,9α-дифтор-11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион.
6α,9α-дифтор-11β,21-дигидрокси-16α,17α- [/1-метилэтилиден/бис/окси/]прегн-4-ен-3,20-дион (100 мг), 0.03 мл бутаналя, 2 мл мелкого песка (SiO2) и 4 мл гептана были смешаны при комнатной температуре. Затем при энергичном перемешивании добавляли хлорную кислоту (70%, 0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 5 ч, охлаждали и фильтровали. Твердый осадок промывали 4 раза по 15 мл водным раствором карбоната калия (10%), затем 4 раза по 15 мл воды, а затем 4 раза смешивали с 25 мл дихлорметана. Объединенные экстракты промывали водой, высушивали и упаривали. Остаток растворяли в маленьком количестве дихлорметана и осаждали петролейным эфиром (т.кип. 40-60oC) с образованием 75 мг /22R/ 16α,17α-бутилидендиокси-6α,9α-дифтор-11β,21-дигироксипрегн-4-ен-3,20-диона, смешанного с 3% /22S/-эпимера. Чистота, определенная анализом ВЭЖХ, составляла 98%. Молекулярный вес 468 (рассч. 468,5).
Пример 5. /22R/ - и /22S/- 16α,17α-бутилидендиокси-6α,9α-дифтор-11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион.
/22RS/- 16α,17α-бутилидендиокси-6α,9α-дифтор-11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион 1.5 г был разделен на 22R- и 22S-эпимеры хроматографией на колонке с Сефадексом LH-20 /76х6.3 см/ с использованием смеси н-гептан-хлороформ-этанол (20:20:1) в качестве подвижной фазы. Фракции 1845-2565 мл /A/ и 2745-3600 мл /B/ были собраны и упарены. Два продукта осаждали из смеси хлористого метилена с петролейным эфиром. Продукт из фракции A (332 мг) методами 1H-ЯМР и масс-спектрометрии был идентифицирован с /22S/- 16α,17α-бутилидендиокси-6α,9α-дифтор-11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дионом, а продукт из фракции B (918 мг) - с его 22R-эпимером.
Эпимеры имели следующие свойства. Эпимер 22S: точка плавления 231-244oC; [α] 25 D = +84.4o/ c= 0.096; CH2Cl2/; молекулярный вес 468 (рассч. 468.5). Эпимер 22R: точка плавления 150-56oC; [α] 25 D = +120.0o (c = 0.190; CH2Cl2); молекулярный вес 468 (рассч. 468.5). Чистоту эпимеров определяли анализом ВЭЖХ, она составила 95.7% для 22S-эпимера (содержащего 1.2% 22R-эпимера) и 98.8% для 22R-эпимера (содержащего 0.7% 22S-эпимера).
Пример 6. /22R/- α,17α-бутилидендиокси-6α,9α-дифтор-11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион.
Раствор /22R/- α,17α-бутилидендиокси-6α,9α-дифтор-11β,21-дигидроксипрегн-1,4-диен-3,20-диона (4.0 г) и хлорида трис/трифенилфосфин/родия (0.40 г) в 150 мл абсолютного этанола гидрогенизировали при комнатной температуре 68 ч. Затем добавляли воду (150 мл) и смесь фильтровали через фильтр HVLP (0.45 мкм). Фильтрат частично упаривали. Образовавшийся осадок фильтровали, получая 1.48 г неочищенного продукта, который очищали на колонке с Сефадексом LH-20 (75х6.3 см) с использованием хлороформа в качестве подвижной фазы. Фракции 3600-4200 мл были собраны, упарены и в дальнейшем очищены на колонке с Сефадексом LH-20 (75x6.3 см) с использованием смеси гептан:хлороформ:этанол в соотношении 20:20:1 в качестве подвижной фазы. Фракции 9825-10500 мл собирали и упаривали с образованием 0.57 г /22R/-16α,17α-бутилидендиокси-6α,9α-дифтор-11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20 диона. Молекулярный вес 468 (рассч. 468.5). Чистота: 96.5% (анализ ВЭЖХ).
Другие 220 мл воды добавляли к фильтрату, указанному выше, получая следующую порцию твердого продукта, из которой после очистки на колонке с Сефадексом LH-20 (75x6.3 см) с использованием хлороформа в качестве подвижной фазы (фракции 3795 - 4275 мл) образовалось 1.04 г /22R/-16α,17α-бутилидендиокси-6α,9α-дифтор-11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона. Молекулярный вес 468 (рассч. 468.5). Чистота 98.3% (анализ ВЭЖХ).
Пример 7. 6α-фтор-11β,16α,17α,21-тетрагидроксипрегн-4-ен-3,20-дион.
К суспензии 1.4 г хлорида трис/трифенилфосфин/родия в 300 мл толуола добавляли раствор 1170 мг 6α-фтор-11β,16α,17α,21-тетрагидроксипрегн-1,4-диен-3,20-диона в 250 мл абсолютного этанола. Смесь гидрогенизировали 22 ч при комнатной температуре и атмосферном давлении и упаривании. Остаток осаждали изсмесиацетонасхлороформомсобразованием661мг6α-фтор-11β,16α,17α,21-тетрагидроксипрегн-4-ен-3,20-диона. Молекулярный вес 396 (рассч. 396.5). Чистота: 96.6% (анализ ВЭЖХ).
Пример 8. /22RS/-16α,17α-бутилидендиокси-6α,фтор-11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион.
6α-фтор-11β,16α,17α,21-тетрагидроксипрегн-4-ен-3,20-дион (308 мг) добавляли порциями к раствору бутаналя (115 мг) и 70% хлорной кислоты (0.2 мл) в 50 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 6 ч. Затем добавляли хлористый метилен (200 мл), раствор промывали 10%-ным раствором карбоната калия, водой и высушивали. Остаток после упаривания очищали на колонке с Сефадексом LH-20 /87x2.5 см/ с использованием хлороформа в качестве подвижной фазы. Фракции 420-500 мл были собраны и упарены с образованием 248 мг /22RS/-16α,17α-бутилидендиокси-6α-фтор-11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20 диона. Точка плавления 85-96oC. [α] 25 D = +119.8o(c = 0.192; CH2Cl2). Молекулярный вес 450 (рассч. 450.6). Чистота: 96.1% (анализ ВЭЖХ). Распределение между 22R и 22S-эпимерами было 59/41 (анализ ВЭЖХ).
Пример9./22R/-и/22S/-бутилидендиокси-6α-фтор-11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20 дион.
/22RS/-16α,17α-бутилидендиокси-6α-фтор-11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион (225 мг) разделяли на порции препаративной ВЭЖХ на колонке μ Bondapak C18 (150x19 мм) с использованием смеси этанол:вода в соотношении 40:60 в качестве подвижной фазы. Фракции, сосредоточенные около 265 мл /A/ и 310 мл /B/, соответственно, были собраны и упарены. После осаждения из смеси хлористый метилен-петролейный эфир фракция A образовала 68 мг /22R/- 16α,17α-бутилидендиокси-6α-фтор-11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона. Точка плавления 180-192oC.
[α] 25 D = +138.9oC (c = 0.144; CH2Cl2). Молекулярный вес 450 (рассч. 450.6). Чистота: 99.4% (анализ ВЭЖХ).
Фракция B после осаждения образовала 62 мг /22S/-16α,17α-бутилидендиокси-6α-фтор-11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона. Точка плавления 168-175oC. [α] 25 D = +103.7o (c = 0.216; CH2Cl2). Молекулярный вес 450 (рассч. 450.6). Чистота: 99,5% (анализ ВЭЖХ).
Пример 10. /22R/- и /22S/-21-ацетокси-16α,17α-бутилидендиокси-6α-фтор-11β-гидроксипрегн-4-ен-3,20-дион.
/22RS/-16α,17α-бутилидендиокси-6α-фтор-11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион (68 мг) растворяли в 1 мл пиридина. Добавляли уксусный ангидрид (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем ее вливали в ледяную воду и экстрагировали 3 раза по 25 мл хлористым метиленом. Экстракт высушивали и упаривали. Остаток хроматографировали на колонке с Сефадексом LH-20 (89x2.5 см) с использованием смеси гептан:хлороформ: этанол в соотношении 20: 20: 1 в качестве подвижной фазы. Фракции 380-400 мл /A/ и 420-440 мл /B/ были собраны и упарены.
После осаждения из смеси хлористый метилен-петролейный эфир фракция A образовала 14 мг /22S/-21-ацетокси-16α,17α-бутилидендиокси-6α-фтор-11β-гидроксипрегн-4-ен-3,20-диона. Точка плавления 179-186oC. [α] 25 D = +86.2o (c = 0.188; CH2Cl2). Молекулярный вес 492 (рассч. 492.6). Чистота: 97.5% (анализ ВЭЖХ).
Фракция B после осаждения образовала 20 мг /22R/-21-ацетокси-16α,17α-бутилидендиокси-6α-фтор-11β-гидроксипрегн-4-ен-3,20-диона. Точка плавления 169-172oC. [α] 25 D = +139.0o (с = 0.200; CH2 Cl2). Молекулярный вес 492 (рассч. 492.6). Чистота: 97.9% (анализ ВЭЖХ).
Пример 11. /22R/-16α,17α-бутилидендиокси-6α-фтор-11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион.
К раствору 20 мг /22R/-21-ацетокси-16α,17α-бутилидендиокси-6α-фтор-11β-гидроксипрегн-4-ен-3,20-диона в 2 мл этанола добавляли 2 мл 2М соляной кислоты. После перемешивания при 60oC в течение 5 ч реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали 3 раза по 25 мл хлористым метиленом. Объединенные экстракты промывали водой, высушивали и упаривали. Остаток очищали на колонке с Сефадексом LH-20 (87x2.5 см) с использованием хлороформа в качестве подвижной фазы. Фракции 460-515 мл собирали и упаривали с образованием 8 мг /22R/-16α,17α-бутилидендиокси-6α-фтор-11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона. Молекулярный вес 450 (рассч. 450.6). Чистота 98.4% (анализ ВЭЖХ).
Пример 12. /22S/-16α,17α-бутилидендиокси-6α-фтор-11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион.
К раствору 14 мг /22S/-21-ацетокси-16α,17α-бутилидендиокси-6α-фтор-11β-гидроксипрегн-4-ен-3,20-диона в 2 мл этанола добавляли 2 мл 2М соляной кислоты. Реакцию, выделение и очистку выполняли также, как в примере 1. Фракции 455-510 мл собирали и упаривали с образованием 7 мг /22S/-16α,17α-бутилидендиокси-6α-фтор-11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона. Молекулярный вес 450 (рассч. 450.6). Чистота: 98.6% (анализ ВЭЖХ).
Пример 13.
Figure 00000012
21-тетрагидроксипрегн-4-ен-3,20-дион.
Суспензию 3.0 г хлорида трис/трифенилфосфин/родия в 1000 мл дегазированного толуола гидрогенизировали в течение 45 мин при комнатной температуре и атмосферном давлении. Затем добавляли раствор 5.0 г триамцинолона в 500 мл абсолютного этанола и гидрогенизацию продолжали еще 48 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и суспендировали в 50 мл хлористого метилена. После фильтрования твердую фазу несколько раз промывали маленькими порциями хлористого метиленаипослевысушиванияполучили4.4г9α-фтор-11β,16α,17α,21-тетрагидроксипрегн-4-ен-3,20-диона. Молекулярный вес 396 (рассч. 396.5)16α,17α-бутилидендиокси-9α-фтор-11β,.
Пример14./22RS/-9α-фтор-11β,16α,17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион.
К раствору свеже-перегнанного бутаналя (100 мг) и 0.2 мл хлорной кислоты (70%) в 50 мл очищенного и высушенного диоксана добавляли 16α,17α-бутилидендиокси-9α-фтор-11β, 21-тетрагидроксипрегн-4-ен-3,20-дион (340 мг) маленькими порциями с перемешиванием в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще 5 ч. Затем добавляли хлористый метилен (200 мл), раствор промывали водным раствором карбоната калия и водой и высушивали над безводным сульфатом магния. Неочищенный продукт, полученный после упаривания, был очищен на колонке с Сефадексом LH-20 (72.5x6.3 см) с использованием хлороформа в качестве подвижной фазы. Фракции 2760-3195 мл были собраны и упарены с образованием 215 мг /22RS/-16α,17α-бутилидендиокси-9α-фтор-11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона. Молекулярный вес 450 (рассч. 450.6). Чистота: 97.4% (анализ ВЭЖХ).
Пример 15. /22R/- и /22S/-16α,17α-бутилидендиокси-9α-фтор-11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион.
/22RS/-16α,17α-бутилидендиокси-9α-фтор-11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион (200 мг) разделяли хроматографией на колонке с Сефадексом LH-20 (76x6.3) с использованием смеси гептан-хлороформ-этанол /20:20:1/ в качестве подвижной фазы. Фракции 7560-8835 мл /A/ и 8836-9360 мл /B/ были собраны и упарены. Продукт из фракции A /128 мг/ методами 1H-ЯМР и масс-спектрометрии был идентифицирован с /22S/-[α] 25 D 21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дионом, а продукт из фракции B (50 мг) - с его 22R-эпимером.
Эпимеры имели следующие свойства. Эпимер 22S: точка плавления 180-190oC; [α] 25 D = +105,6o (c = 0,214; CH2Cl2); молекулярный вес 450 (рассч. 450,6). Эпимер 22R: точка плавления 147-151oC; [α] 25 D = +133,9o = +133,7o (c = 0,196; CH2Cl2); молекулярный вес 450 (рассч. 450,6). Чистоту эпимеров определяли анализом ВЭЖХ, она составила 97,6% для 22S-эпимера (содержащего 1,8% 22R-эпимера) и 98,2% для 22R-эпимера (содержащего 0,8% 22S-эпимера).
Пример 16. Фармацевтические препараты.
Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют рецепты, предназначенные для различных местно-действующих форм назначения. Количество активного стероида в кожных рецептах обычно составляет 0.001-0.2% (вес/объем), предпочтительно 0.01-0.1% (вес/объем).
Рецепт 1. Мазь, г:
Стероид, очень мелко измельченный - 0.025
Жидкий парафин - 10.0
Мягкий белый парафин - До 100.0
Рецепт 2. Мазь, г:
Стероид - 0.025
Пропилен-гликоль - 5.0
Сорбитан-сесквиолеат - 5.0
Жидкий парафин - 10.0
Мягкий белый парафин - До 100.0
Рецепт 3. Масляный раствор в креме на водной основе, г:
Стероид - 0.025
Цетанол - 5.0
Глицерин-моностеарат - 5.0
Жидкий парафин - 10.0
Цетомакроголь 1000 - 2.0
Лимонная кислота - 0.1
Цитрат натрия - 0.2
Пропилен-гликоль - 35.0
Вода - До 100.0
Рецепт 4. Масляный раствор в креме на водной основе, г:
Стероид очень мелко измельченный - 0.025
Белый мягкий парафин - 15.0
Жидкий парафин - 5.0
Цетанол - 5.0
Сорбимакроголь-стеарат - 2.0
Сорбитан-моностеарат - 0.5
Сорбиновая кислота - 0.2
Лимоннаяя кислота - 0.1
Цитрат натрия - 0.2
Вода - До 100.0
Рецепт 5. Водный раствор в креме на масляной основе, г:
Стероид - 0.025
Белый мягкий парафин - 35.0
Жидкий парафин - 5.0
Сорбитан-сесквиолеат - 5.0
Сорбиновая кислота - 0.2
Лимонная кислота - 0.1
Цитрат натрия - 0.2
Вода - До 100.0
Рецепт 6. Примочка.
Стероид - 0.25 мг
Изопропиловый спирт - 0.5 мг
Карбоксивинилполимер - 3 мг
NaOH - с.н.
Вода - До 1.0 л
Рецепт 7. Суспензия для вливаний, мг:
Стероид, очень тонко измельченный - 0.05-10
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза - 7
NaCl - 7
Полиоксиэтилен/20/сорбитан-моноолеат - 0.5
Фенил-карбинол - 8
Стерильная вода - До 1.0 мл
Рецепт 8. Аэрозоль для ингаляций через рот и через нос, % в/в:
Стероид, очень мелко измельченный - 0.1
Сорбитан-триолеат - 0.7
Трихлорфторметан - 24.8
Дихлортетрафторметан - 24.8
Дихлордифторметан - 49.6
Рецепт 9. Раствор для распыления, г:
Стероид - 7.0
Пропилен-гликоль - 5.0
Вода - До 10.0
Рецепт 10. Пудра для ингаляций.
Желатиновые капсулы заполнены смесью, мг:
Стероид, очень тонко измельченного - 0.1
Лактозы - 20
Пудра вдыхается при помощи аппарата для ингаляций.
Рецепт 11. Пудра для ингаляций.
Пудрой, сформированной в шарики, заполняется многоразовый ингалятор для пудры. Каждая доза содержит:
Стероид, очень тонко измельченный - 0.1 мг
Рецепт 12. Пудра для ингаляций, мг:
Пудрой, сформированной в шарики, заполняется многоразовый ингалятор для пудры. Каждая доза содержит:
Стероид, очень тонко измельченный - 0.1
Лактоза, очень тонко измельченная - 1
Рецепт 13. Капсулы для лечения тонкой кишки, мг:
Стероид - 1.0
Сахарные шарики - 321
Аквакоат ECD 30 - 6.6
Ацетилтрибутил-цитрат - 0.5
Полисорбат 80 - 0.1
Еудрагит L100-55 - 17.5
Триэтилцитрат - 1.8
Тальк - 8.8
Пеногаситель MMS - 0.01
Рецепт 14. Капсулы для лечения толстой кишки, мг:
Стероид - 2.0
Сахарные шарики - 305
Аквакоат ECD 30 - 5.0
Ацетилтрибутилцитрат - 0.4
Полисорбат 80 - 0.14
Еудрагит NE30D - 12.6
Еудрагит S100 - 12.6
Тальк - 12.6
Рецепт 15. Клизма через прямую кишку, мг
Стероид - 0.02
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза - 25
Дву-натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты - 0.5
Метил-парагидроксибензоат - 0.8
Пропил-парагидроксибензоат - 0.2
Хлорид натрия - 7.0
Безводная лимонная кислота - 1.8
Полисорбат 80 - 0.01
Очищенная вода - До 1.0 мл
Фармакология.
Избирательность местного противовоспалительного действия можно продемонстрировать на следующих моделях дыхательных путей.
Значительная часть вдыхаемого ГКС откладывается в глотке, а впоследствии при заглатывании оказывается в кишечнике. Эта часть содействует нежелательным побочным эффектам стероида, поскольку она действует за пределами области, предназначенной для лечения (легкие). Следовательно, выгодно использовать ГКС с высокой местной противовоспалительной активностью в легких, но чтобы они вызывали слабое действие ГКС после приема через рот. Поэтому исследования были направлены на то, чтобы определить действие, вызываемое ГКС после местного применения в легких, а также после назначения через рот; различие между действием глюкокортикостероида в обработанном участке легких и за пределами этого участка было проверено следующим образом.
Биологические испытания
A. Модель для проверки желательного местного противовоспалительного действия на слизистой оболочке дыхательных путей (левая доля легких).
Крыс Sprague Dawley (250 г) слегка анэстезировали с использованием эфрана, и пробный глюкокортикостероидный препарат (суспендированный в растворе соли) в количестве 0.5 мл/кг вливали прямо в левую долю легких. Через 2 ч суспензию Сефадекса (5 мг/кг в объеме 1 мл/кг) под слабой анэстезией вливали в прокол трахеи, сделанный над бифуркацией, так что суспензия достигала обеих - правой и левой долей легких. Через 20 ч крыс забивали, левые доли легких вырезали и взвешивали. Контрольные группы получали раствор соли вместо препарата глюкокортикостероида и раствор соли вместо суспензии Сефадекса для того, чтобы определить вес отека от Сефадекса, необработанного лекарством, и вес нормального легкого.
B. Модель для проверки нежелательного системного действия глюкокортикостероида, принятого через рот.
Крыс Sprague Dawley (250 г) слегка анэстезировали с использованием эфрана и после этого им давали (через рот) пробный ГКС-препарат в объеме 0.5 мл/кг. Через 2 ч суспензию Сефадекса (5 мг/кг в объеме 1 мл/кг) вливали в прокол трахеи над бифуркацией, так что суспензия достигала обеих - левой и правой долей легких. Через 20 ч крыс забивали и взвешивали доли легких. Контрольные группы получали раствор соли вместо препарата глюкокортикостероида и раствор соли вместо суспензии Сефадекса для того, чтобы определить вес отека от Сефадекса, необработанного лекарством, и нормальный вес.
Результаты сравнительного исследования приведены в таблице. Фармакологический профиль проверяемых соединений изобретения сравнивали с таковым будезонида. Результаты демонстрируют, что соединение в соответствии с примером 6 показывает гораздо более высокую противовоспалительную активность, чем будезонид. Более того, результаты также демонстрируют более высокую избирательность в отношении легких проверяемых соединений изобретения в сравнении с выбранным соединением предшествующего уровня, поскольку доза, требуемая для подавления отека легкого /ED50/ при назначении через рот вышеназванного соединения, в 32 раза выше, и нужно в 13 раз больше будезонида, по сравнению с дозой проверяемых препаратов, для подавления отека легкого при местном применении в легком (Будезонид: 4000 и 300 нмоль/кг; вещество из примера 6: 320 и 10 нмоль/кг, соответственно).
Таким образом, можно заключить, что соединения изобретения хорошо подходят для местного лечения воспалительных повреждений кожи и различных полостей тела (например, легких, носа, кишок и суставов).
Таблица
Действие проверяемых глюкокортикостероидов на модели отека легкого у крыс, вызванного Сефадексом. Результаты даны в отношении соответствующей контрольной группы, которой давали Сефадекс.

Claims (8)

1. 22R- или 22S-эпимеры соединения общей формулы I
Figure 00000013

где X1 - атом фтора;
X2 - атом водорода или атом фтора.
2. Соединение по п.1, представляющее собой 22R- или 22S-эпимер структуры
Figure 00000014

3. Соединение по п.1 или 2, в котором стереоизомерная конфигурация при атоме углерода 22 является R-конфигурацией.
4. Соединение по любому из пп.1 - 3, обладающее противовоспалительными или противоаллергическими свойствами.
5. Способ получения соединения формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы
Figure 00000015

где X1 и X2 имеют указанные в п.1 значения;
R - каждый OH-группа или вместе они группа
Figure 00000016

подвергают взаимодействию с альдегидом формулы
HCOCH2CH2CH3,
после чего эпимерную смесь разделяют на ее стереоизомерные компоненты.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы
Figure 00000017

или
Figure 00000018

где X1 и X2 имеют указанные в п.1 значения;
R3 - остаток карбоновой кислоты, имеющий прямую углеводородную цепь с 1 - 5 атомами углерода,
подвергают гидролизу.
7. Фармацевтическая композиция, проявляющая противовоспалительное и противоаллергическое действие, включающая в качестве активного вещества производное прегнена-4 и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производного прегнена-4 она содержит (22R)- 16α,17α- бутилидендиокси- 6α,9α- дифтор -11β,21- дигидрокси-прегн-4-ен-3,20-диона в эффективном количестве.
8. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что она представлена в виде единичной дозы.
9. Способ лечения аллергических и воспалительных заболеваний млекопитающих, включая человека, таких как воспалительные заболевания кишечника, отличающийся тем, что пациенту, нуждающемуся в лечении, назначают для орального приема (22R) -16α,17α- бутилидендиокси -6α,9α- дифтор -11β,21- дигидрокси-прегн-4-ен-3,20-дион в эффективном количестве.
RU93053630A 1991-02-04 1992-01-29 22r- или 22s-эпимеры соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения аллергических и воспалительных заболеваний RU2111212C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9100341A SE9100341D0 (sv) 1991-02-04 1991-02-04 Novel steroids
SE9100341.3 1991-02-04
SE9100341-8 1991-02-04
PCT/SE1992/000055 WO1992013872A1 (en) 1991-02-04 1992-01-29 Novel steroids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93053630A RU93053630A (ru) 1997-04-20
RU2111212C1 true RU2111212C1 (ru) 1998-05-20

Family

ID=20381806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93053630A RU2111212C1 (ru) 1991-02-04 1992-01-29 22r- или 22s-эпимеры соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения аллергических и воспалительных заболеваний

Country Status (40)

Country Link
US (2) US5674861A (ru)
EP (1) EP0570454B1 (ru)
JP (1) JPH06505232A (ru)
KR (1) KR100216720B1 (ru)
CN (3) CN1034868C (ru)
AP (1) AP366A (ru)
AT (1) ATE178611T1 (ru)
BG (1) BG62211B1 (ru)
CA (1) CA2103924A1 (ru)
CZ (1) CZ281685B6 (ru)
DE (1) DE69228870T2 (ru)
DK (1) DK0570454T3 (ru)
DZ (1) DZ1553A1 (ru)
EE (1) EE03111B1 (ru)
ES (1) ES2133315T3 (ru)
FI (1) FI933450A (ru)
GR (1) GR3030657T3 (ru)
HK (1) HK1010733A1 (ru)
HU (1) HU218275B (ru)
IE (1) IE920166A1 (ru)
IL (1) IL100532A (ru)
IS (1) IS1601B (ru)
MA (1) MA22406A1 (ru)
MX (1) MX9200324A (ru)
NO (1) NO304073B1 (ru)
NZ (1) NZ241210A (ru)
PH (1) PH31284A (ru)
PL (1) PL170000B1 (ru)
PT (1) PT100086B (ru)
RO (1) RO111195B1 (ru)
RU (1) RU2111212C1 (ru)
SE (1) SE9100341D0 (ru)
SG (1) SG52557A1 (ru)
SI (1) SI9210065B (ru)
SK (1) SK281801B6 (ru)
TN (1) TNSN92007A1 (ru)
UA (1) UA41267C2 (ru)
WO (1) WO1992013872A1 (ru)
YU (1) YU48892B (ru)
ZA (1) ZA92233B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9100341D0 (sv) * 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroids
BR9307746A (pt) * 1993-01-08 1995-11-14 Astra Ab Derivados de esteróides especificos para otratamento de cólon e ileo
US5980949A (en) * 1994-10-03 1999-11-09 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
US5983956A (en) * 1994-10-03 1999-11-16 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
GB9423919D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Rhone Poulenc Rorer Ltd Chemical process
SE9700135D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
SE9700133D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
IT1291288B1 (it) 1997-04-30 1999-01-07 Farmabios Srl Processo per la preparazione di 16,17 acetali di derivati pregnanici con controllo della distribuzione epimerica al c-22.
ATE473759T1 (de) 1998-05-22 2010-07-15 Univ Leland Stanford Junior Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien.
GB0009592D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009607D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medical compositions
HRP20010018A2 (en) 2001-01-09 2002-12-31 Pliva D D Novel anti-inflammatory compounds
GB0110411D0 (en) * 2001-04-27 2001-06-20 Astrazeneca Ab Chemical process
CA2459880A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-03 Pharmacia And Upjohn Company Stereoselective transacetalization of steroidal c-22 acetonide
ES2325495T3 (es) 2002-07-08 2009-09-07 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Moleculas hibridas de macrolidos con moleculas anti-inflamatorias esteroideas y no esteroideas.
CN100577681C (zh) 2002-07-08 2010-01-06 葛兰素伊斯特拉齐瓦基森塔萨格勒布公司 用于治疗炎性疾病和病症的新化合物、组合物和方法
US20040157810A1 (en) * 2002-08-23 2004-08-12 Teicher Martin H. Corticosteroid conjugates and uses thereof
TW200417371A (en) * 2003-02-21 2004-09-16 Upjohn Co A continuous process for the production of R-rofleponide
HRP20030324A2 (en) 2003-04-24 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Compounds of antiinflammatory effect
HRP20030604A2 (en) 2003-07-25 2005-04-30 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Substituted furochromenes, preparation thereof andtheir antiinflammatory action
HRP20030603A2 (en) 2003-07-25 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Substituted furochromene compounds of antiinflammatory action
CA2585711A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Conjugates with anti-inflammatory activity
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
EP1906960A4 (en) * 2005-07-11 2010-03-10 Astrazeneca Ab NEW COMBINATION 1
JP2009508494A (ja) 2005-09-16 2009-03-05 ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド Crを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質(rap)変異体を含む組成物およびその使用
WO2008100560A2 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 University Of Southern California Estrogen receptor modulators, associated pharmaceutical compositions and methods of use
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑-磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3126375A (en) * 1964-03-24 Chioacyl
US3048581A (en) * 1960-04-25 1962-08-07 Olin Mathieson Acetals and ketals of 16, 17-dihydroxy steroids
US3357974A (en) * 1965-12-28 1967-12-12 Merck & Co Inc Processes for preparing 16alpha, 17alpha-acetals and ketals of 16alpha, 17alpha, 21-trihydroxy-delta4-pregnene-3, 20-diones
US3758686A (en) * 1971-12-07 1973-09-11 American Cyanamid Co Method of using steroid acetonides
SE378110B (ru) * 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
SE378109B (ru) * 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
SE8008524L (sv) * 1980-12-04 1982-06-05 Draco Ab 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand
US4749649A (en) * 1983-05-16 1988-06-07 The Upjohn Company Microbial Δ1-dehydrogenation process using a scavenger of toxic oxygen
IT1196142B (it) * 1984-06-11 1988-11-10 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti
SE8403905D0 (sv) * 1984-07-30 1984-07-30 Draco Ab Liposomes and steroid esters
CN1060471A (zh) * 1985-04-04 1992-04-22 得拉科公司 新的16,17-缩醛取代雄甾烷-17β-酮类的制备方法
SE8604059D0 (sv) * 1986-09-25 1986-09-25 Astra Pharma Prod A method of controlling the epimeric distribution in the preparation of 16,17-acetals of pregnane derivatives
HU203769B (en) * 1989-03-09 1991-09-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU203562B (en) * 1989-03-09 1991-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new steroide diols and pharmaceutical compositions containing them
PL164294B1 (pl) * 1990-12-20 1994-07-29 Inst Farmaceutyczny Sposób otrzymywania diastereoizomeru /22R/-16a , 17a-butylidenodioksy-11 ß 21-dihydroksy-1,4-pregnadien-3,20-dionu PL
SE9100341D0 (sv) * 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroids
SE9100342D0 (sv) * 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroid esters

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EP, 0054010, А1 (Aktiebolaget Draco) В, 16.06.82, C 07 J 71/00. EP, 0164636 А1 (Sicor Societa Jtaliana Corticosteroidi), 18.12.85, C 07 J 71/00. *

Also Published As

Publication number Publication date
ATE178611T1 (de) 1999-04-15
DE69228870D1 (de) 1999-05-12
IE920166A1 (en) 1992-08-12
KR100216720B1 (ko) 1999-10-01
JPH06505232A (ja) 1994-06-16
PT100086B (pt) 1999-06-30
HUT64973A (en) 1994-03-28
SI9210065B (en) 2001-12-31
DZ1553A1 (fr) 2002-02-17
NO932761D0 (no) 1993-08-02
FI933450A0 (fi) 1993-08-03
PH31284A (en) 1998-07-06
WO1992013872A1 (en) 1992-08-20
SK79693A3 (en) 1994-03-09
HU9302244D0 (en) 1993-10-28
CA2103924A1 (en) 1992-08-05
CN1052155C (zh) 2000-05-10
CN1058724C (zh) 2000-11-22
EP0570454A1 (en) 1993-11-24
NO932761L (no) 1993-08-02
CN1034868C (zh) 1997-05-14
DK0570454T3 (da) 1999-10-18
AP366A (en) 1994-10-21
US5674861A (en) 1997-10-07
CN1064079A (zh) 1992-09-02
NO304073B1 (no) 1998-10-19
YU6592A (sh) 1995-01-31
ES2133315T3 (es) 1999-09-16
HU218275B (en) 2000-07-28
UA41267C2 (uk) 2001-09-17
BG62211B1 (bg) 1999-05-31
AU661471B2 (en) 1995-07-27
FI933450A (fi) 1993-08-03
IS1601B (is) 1996-10-18
CZ149693A3 (en) 1994-03-16
CN1140178A (zh) 1997-01-15
SK281801B6 (sk) 2001-08-06
AU1230792A (en) 1992-09-07
GR3030657T3 (en) 1999-10-29
CZ281685B6 (cs) 1996-12-11
IL100532A0 (en) 1992-09-06
AP9200353A0 (en) 1992-01-31
MX9200324A (es) 1992-09-01
MA22406A1 (fr) 1992-10-01
BG97971A (bg) 1994-04-29
US5939409A (en) 1999-08-17
HK1010733A1 (en) 1999-06-25
SE9100341D0 (sv) 1991-02-04
IS3808A (is) 1992-08-05
ZA92233B (en) 1992-10-28
EP0570454B1 (en) 1999-04-07
YU48892B (sh) 2002-10-18
SG52557A1 (en) 1998-09-28
DE69228870T2 (de) 1999-08-19
CN1140059A (zh) 1997-01-15
TNSN92007A1 (fr) 1993-06-08
IL100532A (en) 1996-05-14
SI9210065A (en) 1995-02-28
PL170000B1 (pl) 1996-10-31
PT100086A (pt) 1994-05-31
EE03111B1 (et) 1998-08-17
NZ241210A (en) 1993-08-26
RO111195B1 (ro) 1996-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2111212C1 (ru) 22r- или 22s-эпимеры соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения аллергических и воспалительных заболеваний
RU2112775C1 (ru) Стероидные эфиры или их стереоизомеры, способ их получения, фармацевтическая композиция
US5888995A (en) Steroid esters
AU661471C (en) Novel steroids
AU661472C (en) Novel steroid esters
SI9210064A (sl) Nove antiinflamatorno in antialergijsko aktivne spojine, glukokortikosteroidi ter postopki za njihovo pripravo