RO111195B1 - Derivati de glucocorticosteroizi, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica, pe baza de acesti compusi - Google Patents
Derivati de glucocorticosteroizi, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica, pe baza de acesti compusi Download PDFInfo
- Publication number
- RO111195B1 RO111195B1 RO93-01095A RO9301095A RO111195B1 RO 111195 B1 RO111195 B1 RO 111195B1 RO 9301095 A RO9301095 A RO 9301095A RO 111195 B1 RO111195 B1 RO 111195B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- formula
- derivatives
- steroid
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0092—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by an OH group free esterified or etherified
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Invenția de fața se referă la derivați de glucocorticosteroizi, la un procedeu pentru prepararea acestora și la o compoziție farmaceutică pe bază de acești compuși.
Acești compuși s-au dovedit a avea o acțiune antiinflamatoare, imunosupresivă și antialergică, cu activitate mărită la locul de aplicare, de exemplu în tractul respirator, pe piele, în tractul intestinal, la articulații sau în ochi, direcționând medicamentul către o zonă țintă delimitată, astfel inducând efecte sistemice glucocortiicoidice scăzute.
Este cunoscut un compus steroid având formula generală (A) de mai jos: ch2-z i
sub forma unui amestec stereoizomer sau un epimer de tip R sau S având orientarea către atomul de carbon din poziția 22 în care A este π-propil sau nbutil și Z este hidroxil sau hidroxil esterificat cu un acid gras având catenă liniară sau ramificată, cu 1 - 5 atomi de carbon.
De asemenea, mai este cunoscut un compus steroid având formula generală (B) de mai jos:
Se cunoaște faptul că glucocorticosteroizii (GCS) pot fi utilizați pentru terapia locală a bolilor inflamatorii, alergice sau imunologice a căilor respiratorii (de exemplu, astm, rinită), a pielii (exemă, psoriazis) sau a intestinelor (colită ulcerativă, Morbus Crohn). Cu terapia glucorticosteroidă locală se obțin avantaje clinice comparative cu terapia generală (cu, de exemplu, tablete de glucocorticosteroid), în special, în ceea ce privește reducerea efectelor nedorite ale glucocorticoidului în afara zonei de boală datorită reducerii dozei necesare. Pentru a atinge avantaje clinice chiar mai mari, în, de exemplu, boală gravă a căilor respiratorii, GCS trebuie să aibă un profil farmaceutic adecvat. Aceștia trebuie să aibă o activitate glucorticoidă intrinsecă mare la locul de aplicare dar, de asemenea, și o inactivare rapidă înainte sau după pătrunderea în circulația generală.
Un obiect al invenției este de a descrie compuși glucocorticosteroidiei, care sunt caracterizați prin potență antiinflamatoare, imunosupresivă și anti-anafilactivă mare la locul aplicării și ei au, în special, o interrelație îmbunătățită între această potență și activitatea provocând acțiunea glucorticosteroizilor în afara regiunii tratate.
Compușii din invenție sunt un epimer 22R sau 22 S al unui compus de formula generală I:
CH2OH | |
H0\^x | C=O 1 (22) H a?—°> c/ Γ “O7 XCH2CH2CH3 |
xzy O T | (l) |
x2 |
în care, X3 și Xg sunt aceeași sau diferiți și fiecare reprezintă un atom de hidrogen sau un atom de fluor, cu condiția ca X3 și X2 nu sunt în același timp un atom de hidrogen.
Epimerii 22R și 22S individuali de formula (la) pot fi elucidați în modul următor datorită chiralității la atomul de carbon din poziția 22:
în care, Rn este o grupă alchil C3 - C12 cu catenă dreaptă sau ramificată, R2 este diferit de Rq și poate să fie hidrogen, metil sau etil, R3 este
O
II hidrogen sau - C - R în care R reprezintă o catenă dreaptă sau ramificată a grupei C5 - C12 alchil, R4 și
Rs pot fi hidrogen, fluor sau clor. Acest compus este un epimer 22 R în amestec cu un epimer 22 S.
RO 111195 Bl împreună cu un catalizator acid, de exemplu, acid percloric, acid p-toluensulfonic, acid clorhidric într-un eter,
preferabil dioxan sau în acetonitril.
Compușii de formula I, sunt preparați, de asemenea, prin transacetalizarea acetonidelor 16a și 17a, corespunzătoare având formula generală
(22) ch3 ch3 (III) (epimer 22S] în care, X., și X2 sunt așa cum au fost definiți mai sus.
Compușii preferați din invenție sunt epimerii 22R și 22S de structura:
ch2oh I | ||
C=0 | ||
(22) μ | ||
HO\Z\ | -°>c/ ’0z xCH2CH2CH3 | |
0 ; 1 | (Ic) | |
F |
Steroidul preferat are configurația R la atomul de carbon 22.
Acetalii 1 Ba și 17a de formula I sunt preparați prin reacția unui compus cu formula generală structurală II:
în care, Χη și Xg sunt definiți ca mai sus, cu o aldehidă de formula:
/h o = cf (IV)
Reacția este realizată prin adăugarea steroidului la o soluție a aldehidei în care, X1 și X2 au semnificațiile date mai sus, cu o aldehidă de formula IV:
(iv)
Reacția se realizează prin adăugarea steroidului la o soluție a aldehidei împreună cu un catalizator acid, de exemplu, acid percloric, acid p-toluensulfonic, acid clorhidric într-un eter, preferabil, dioxan sau în acetonitril.
Reacția poate fi realizată, de asemenea, într-un mediu de reacție care este o hidrocarbură, preferabil, izooctan, în care solubilitatea derivatului pregnanic (16a și 17a-acetonida sau 16a și 17adiolul) este mai mică de 1 mg/l, sau într-o hidrocarbură halogenată, preferabil clorură de metilen sau cloroform.
Reacția este catalizată de un acid halohidric sau de un acid sulfuric organic cum ar fi acid p-toluensulfonic.
Reacția este condusă în prezența în mediul de reacție a unor particule mici dintr-un material inert, cum ar fi sticlă, ceramică, bioxid de siliciu purificat (nisip) sau particule de metal inert, cum ar fi oțel inoxidabil sau tantal granulat (atunci când reacția este condusă într-un solvent hidrocarbură).
Epimerul 22R este obținut în mod atât de exclusiv, încât acesta poate fi purificat suficient pentru a fi utilizat ca
RO 111195 Bl substanță farmaceutică prin recristalizare în loc de procedura cromatografică mult mai costisitoare.
In procesul de reacție în care se folosește o hidrocarbură în mediu de reacție, complexul steroid - catalizator formează o aglomerare vâscoasă mare, care face imposibilă agitarea și desfășurarea normală a reacției.
Pentru a evita acest lucru se utilizează particule mici dintr-un metal inert și o agitare eficace pentru a preveni formarea unei aglomerări mari astfel, încât complexul steroid catalizator să fie într-un strat subțire în jurul particulelor. Astfel, suprafața respectivă va fi mult mai mare și reacția cu compusul carbonic se va desfășura foarte rapid.
Particulele de material inert utilizat în procedeu, preferabil bioxid de siliciu (SiO2), trebuie să constea din particule mici cu curgere liberă. Mărimea particulei se situează între 0,1 și 1,0 mm, preferabil 0,1 - 3,0 mm. Cantitatea utilizată în reacție se va situa între 1:5 și 1:50, preferabil 1:20.
Prin acid clorhidric se subânțelege acid fluorhidric, clorhidric, bromhidric și iodhidric și acizi oxihalogenați corespunzători, cum ar fi acidul percloric.
Epimerii 22R și 22S individuali, care se formează la acetalizare, posedă practic caracteristici identice de solubilitate. In consecință, ei s-au dovedit a fi imposibil de separat și izolat din amestecul epimeric prin metodele convenționale pentru rezoluția stereoizomerilor, de exemplu, cristalizare fracționată. Pentru a obține epimerii individuali separați, amestecurile stereoizomerice, conform formulei I de mai sus, sunt supuși cromatografiei pe coloană, astfel separând epimerii 22R și 22S având în vedere mobilitatea diferită în faza staționară. Cromatografia poate fi realizată, de exemplu, pe geluri dextranice reticulate de tipul Sephadex LH, de exemplu, Sephadex LH-20 în combinație cu un solvent organic adecvat ca agent de elevare. Sephadex LH-20, preparat de Pharmacia Fine Chemicals
AB, Uppsala, Suedia, este un gel dextranic hidroxipropilat sub formă de strat în care lanțurile de dextran sunt reticulate pentru a da o rețea polizaharidică tridimensională. Drept fază mobilă s-au utilizat cu succes hidrocarburi halogenate, de exemplu, cloroform sau un amestec de heptan-cloroform-etanol în proporții de 0-50:50-100:10:1, preferabil în amestec 20:20:1.
In mod alternativ, cromatografia poate fi realizată pe coloane cu fază din microparticule legate, de exemplu, coloane 10 um octadecilsilan (Bondapak C1B) sau Bondapak CN în combinație cu un solvent organic adecvat drept fază mobilă. Au fost utilizate cu succes amestecuri de etanol-apă în proporție de 4060:60-40.
Epimerii 22R și 22S pot fi obținuți, de asemenea, din amestecul stereoizomeric cu formula generală IV:
în care, X5 și Xa au semnificațiile date mai sus și R3 este un rest de acid carboxilic având o catenă hidrocarbonată liniară cu 1 - 5 atomi de carbon, preferabil 21-acetat, după rezoluție prin cromatografie pe Sephadex LH-20 împreună cu un solvent sau un amestec de solvenți adecvat, de exemplu, heptancloroform-etanol în proporțiile O - 50:5010:10-1, preferabil 20:20:1, drept fază mobilă. Epimerii 22R și 22S cu formula generală (IV) de mai sus, separați și izolați sunt supuși hidrolizei catalizate de baze și anume hidroxizi, carbonați sau carbonați acizi de metale alcaline, de exemplu, hidroxid de sodiu sau potasiu, carbonat de sodiu sau potasiu sau bicarbonat de potasiu pentru a da epimerii 22R și 22S de formula II și respectiv III de mai sus. Hidroliză poate fi condusă în mod alternativ cu un acid drept catalizator, de exemplu, acid clorhidric sau acid sulfuric.
Compușii din formula IV sunt preparați conform metodei descrise în cererea de brevet nr. D 1093-1 SE.
Preparate farmaceutice
Compușii, conform invenției, pot 5 fi utilizați în diferite moduri de administrări locale funcție de locul inflamației, de exemplu, perentanal, paranteral sau în administrare locală în tractul respirator prin inhalare. Un scop 10 important al modului de formulare este de a atinge o bioaccesibilitate optimă a ingredientului steroid activ. Pentru formulări percutanale acest lucru este realizat în mod avantajos dacă steroidul 15 este dizolvat cu o activitate termodinamică mare în vehicol. Acest lucru este atins utilizând un sistem adecvat de solvenți conținând glicoli potriviți, cum ar fi propilenglicol sau 1,3- 20 butandiol fie ca atare fie în combinație cu apă.
De asemenea, este posibil ca steroidul să fie dizolvat complet sau parțial într-o fază lipofilică cu ajutorul 25 unui agent activ de suprafață, drept solubilizator. Compoziții percutanale pot fi un unguent, o cremă ulei în apă sau apă în ulei sau o loțiune. In vehiculele emulsiei sistemul conținând compusul 30 activ dizolvat poate forma fie o fază dispersă fie una continuă. De asemenea, steroidul poate exista în compozițiile de mai sus sub forma unei substanțe solide, micronizate. 35
Aerosolii presurizați pentru steroizi sunt destinați pentru inhalarea orală sau nazală. Sistemul aerosol este astfel proiectat, încât fiecare doză eliberată conține 10 - 100 pg, 4 0 preferabil 20 - 25 pg steroid activ. Steroizii cei mai activi sunt administrați în cantitatea cea mai scăzută a intervalului de dozare. Steroidul micronizat constă din particule în mod 4 5 substanțial mai mici decât 5 μίτι, care sunt suspendate între un amestec de propulsare împreună cu un dispersant, sau a acidului dioctilsulfosuccinic.
Steroidul poate fi administrat, de 50 asemenea, cu ajutorul unui inhalator de pulbere uscată.
Q posibilitate este aceea de a amesteca steroidul micronizat cu o substanță purtătoare cum ar fi, lactoză 55 sau glucoză. Amestecul pulverulent repartizat în capsule de gelatină dure, fiecare conținând doza dorită de steroid. Apoi capsula este plasată într-un inhalator de pulbere și doza este inhalată pe căile respiratorii ale pacientului.
□ altă posibilitate este ca pulberea micronizată să fie fasonată sub formă de sfere care se sparg în timpul procedurii de dozare. Această pulbere sferonizată este încărcată în rezervorul de medicament al unui inhalator cu doze multiple, de exemplu, Turbuhaler. Unitatea de dozare înseamnă doza dorită, care este apoi inhalată de pacient. Cu acest sistem steroidul fără o substanță purtătoare este eliberat pacientului.
Steroidul poate fi inclus, de asemenea, în formulări intenționate a fi utilizate pentru tratarea bolilor inflamatorii ale intestinelor, fie pe cale orală fie pe cale rectală. Formulările pentru calea orală trebuie astfel făcute încât steroidul să fie eliberat către partea inflamată a intestinului. Acest lucru poate fi realizat prin diferite combinații de principii enterice și/sau de eliberare încetinită sau controlată. Pentru calea rectală este adecvată o formulare de tip clismă.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor compuși glucocorticosteroizi care au potență antiinflamatoare, imunosupresivă și anti-anafilactică mărită la locul aplicării, având, de asemenea, o interrelație îmbunătățită între această potență și acțiunea glucocorticosteroizilor în afara regiunii tratate.
Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției, cu următoarele explicații:
In exemplele ce urmează se utilizează o viteză de scurgere de 2,5 ml/cm2.h’1 pentru cromatografia preparativă. Greutățile moleculare sunt determinate în toate exemplele prin spectrometria de masă cu ionizare chimică (CH4, ca gaz reactiv) și punctele de topire sunt determinate pe un microscop Leitz Wetzlar cu plită electrică. Analizele HPLC (Cromatografia Lichidă de înaltă Performanță) sunt realizate pe o coloană uBondapak C18 (300 x 3,8 mm i.d.) cu o viteză de scurgere de 1,0 ml/min și cu etanol/apă ca fază mobilă în raporturi între 40:60 și 60:40, dacă nu se precizează altfel.
Exemplul 1. 6a,9a-difluor-11β, 16a, 17a,21-tetrahidropregna-4-en-
3,20-dionă
2,0 g soluție de 6a,9a-difIuor16a-hidroxiprednisolonă în 1000 ml etanol absolut se adaugă la o soluție din
2,2 g clorură de tri(trifenilfoafină) rodiu în 500 ml toluen și se hidrogenează la temperatura camerei și presiune atmosferică timp de 7 zile. Amestecul de reacție se evaporează la sec și se adaugă 50 ml clorură de metilen. Precipitatul solid este colectat și este spălat de mai multe ori cu mici porțiuni de clorură de metilen pentru a da 1,8 g de 6a,9a-difluor-11β,16a,17a,21tetrahidropregna-4-en-3,20-dionă, având greutatea moleculară 414 (calculat
414.5) .
Exemplul 2. 6a,9a-difluor-11 β,21-dihidroxi-1 Ba, 17a-[(1-metiletiliden]bis[oxi)]pregna-4-en-3,2O-dionă
O suspensie din 0,9 g clorură de tri((trifenil-fosfină)rodiu în 250 ml toluen degazat este hidrogenată timp de 45 min. la temperatura camerei și presiune atmosferică. Se adaugă o soluție din 1,0 g fluocinolon 16a17a-acetonidă în 100 ml etanol absolut și hidrogenarea este continuă încă 40 h. Produsul de reacție este evaporat și reziduul purificat prin cromatografiere rapidă pe silice utilizând drept fază mobilă acetonă-eter de petrol pentru a îndepărta cea mai mare parte din catalizator. Eluatul se evaporă și reziduul este purificat suplimentar prin cromatografie pe o coloană cu Sephadex LH-20 (72,5 x 6,3 cm) utilizând cloroformul ca fază mobilă. Fracțiunea 3555 - 4125 ml este colectată și evaporată dând 0,61 g 6a,9a-difluor11 p,21-dihidroxi-16a,17a-[(1-metiletiliden)b/s(oxi)]pregna-4-en-3,2O-dionă, având punctul de topire 146 - 151°C; [a]D 25 = +124,5° (c = 0,220; CH2CI2); greutate moleculară 454 (calculat
454.6) ; puritate 98,5 % (analiză HPLC).
Exemplul 3. (22RSJ-16a, 17abutilidendioxi-6a, 9a-difluor-11β,21dihidroxipregna-4-en-3,20-dionă
La o soluție din 0,5 g butanal proaspăt distilat și 0,4 ml acid percloric 70 % în 100 ml dioxan purificat și anhidrizat se adaugă 1,8 g 6α,9adifluor-1 1 β, 1 6a, 1 7a,21tetrahidroxipregna-4-en-3,20-dionă în porțiuni mici cu agitare, timp de 30 min. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de încă 5 h. Se adaugă 600 ml clorură de metilen și soluția este spălată cu carbonat de sodiu apos și apă, este uscată pe sulfat de magneziu anhidru. Produsul brut obținut după evaporare este purificat prin cromatografie pe o coloană Sephadex LH-20 (76 x 6,3 cm) utilizând drept fază mobilă cloroform. Fracțiunile 3015 3705 ml sunt colectate și evaporate rămânând 1,5 g (22RS]-16a,17abutilidendioxi-6a,9a-difluorpregna-4-en-
3,20-dionă, având greutatea moleculară 468 (calculat 468,5).
Exemplul 4. [22R]-16a,17abutilidendioxi-6a, 9a-difluor-11 β,21dihidroxipregna-4-en-3,20-dionă.
La temperatura camerei se amestecă 100 mg 6a,9a-difluor-11 β21 -dihidroxi-1 6 a, 1 7a-[( 1 -metiletiliden)b/s(oxi)]pregna-4-en-3,20-dionă, 0,03 ml botanal, 2 ml de nisip fin (Si02) și 4 ml de heptan. Se adaugă 0,1 ml acid percloric 70 %, sub agitare viguroasă. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de încă 5 h, este răcit și filtrat. Reziduul solid este spălat cu 4 x 15 ml carbonat de potasiu apos 10 %, urmat de 4 x 15 ml apă și apoi este agitat de 4 ori cu 25 ml diclormetan. Extractele combinate sunt spălate cu apă, sunt uscate și evaporate. Reziduul este dizolvat într-o cantitate mică de diclormetan și este precipitat cu eter de petrol (p.f.40 60°C) dând 75 mg (22R)-16a,17abutilidendioxi-6a,9a-difluor-11 β,21dihidroxipregna-4-en-3,20-dionă amestecat cu 3 % epimer-(22S). Puritatea determinată prin analiză HPLC este de 98 %, iar greutatea moleculară de 468 (calculat 468,5).
Exemplul 5. [22R] și [22S]-16a,
17a-butilidendioxi-6a, 9a-difluor-11 β, 21dihidroxipregna-4-en-3,2O-dionă
1,5 g (22RSJ-16a, 1 7a-butiliden
RO 111195 Bl dioxi-6a,9a-difluor-1 1 β, 21 -dih idroxipregna-4-en-3,2O-dionă se separă în epimerii săi 22R- și 22s- prin cromatografie pe o coloană Sephadex LH-20 (76 x 6,3 cm) utilizând ca fază mobilă un amestec n-heptan-cloroform-etanol (20:20:1). Fracțiunile 1845 - 2565 ml (A) și 2745 - 3600 ml (B) sunt colectate și evaporate. Cele două produse sunt precipitate din clorură de metilen-eter de petrol. Produsul din fracțiunea A (332 mg) este identificat cu 1 H-RNM și spectrometrie de masă ca fiind (22S)-
I 6a,1 7a-butilidendioxi-6a,9a-difluor-
II p,21-dihidroxipregna-4-en-3,2O-dionă și produsul din fracțiunea B (918 mg) ca epimerul -22R.
Epimerii au următoarele proprietăți. Epimerul 22S: punct de topire 231 - 44°C; [a)D 25 = +84,4° (c = 0,096; CH2CI2); greutate moleculară 468 (calculat 468,5). Epimerul 22R: punct de topire 1 50 -56°C; [a]D25 + +120,0° (c = 0,0190; CH2CI2); greutate moleculară 468 (calculat 468,5). Puritatea epimerilor a fost determinată prin analiză HPLC ca fiind 95,7 % pentru epimerul 22R (conținând 1,2 % epimer -22R) și 98,8 % pentru epimerul -22R (conținând 0,7 % din epimerul -22S).
Exemplul 6. (22R)-16a,17a-butilidendioxi-6a, 9a-difluor-1 1 β,2 1 dihidroxipregna-4-en-3,2O-dionă
O soluție din 4,0 g (22R)-16a, 17a-butilidendioxi-6a,9a-difluor-11 β,21 dihidroxipregna-1,4-dien-3,2O-dionă și 0,40 g clorură de tri(trifenilfosfină)rodiu în 150 ml etanol absolut este hidrogenată la temperatura camerei timp de 68 h. Se adaugă 150 ml apă și amestecul este filtrat printr-un filtru HV LP 0,45 um. Filtratul este parțial evaporat. Precipitatul format se filtrează rămânând 1,48 g produs brut care este purificat pe o coloană Sephadex LH-20 (75 x 6,3 cm) utilizând ca fază mobilă cloroform. Fracțiunea 3600 - 4200 ml este colectată și evaporată și apoi purificată din nou pe o coloană Sephadex LH-20 (70 x
6,3 cm) utilizând ca fază mobilă heptan: cloroform: etanol, 20:20:1. Fracțiunea 9825 - 10500 ml se colectează și se evaporă dând 0,75 g (22R)-16α, 17 a12 butilidendioxi-6a,9a-difluor-11 β,21 dihidroxipregna-4-en-3,20-diona având greutate moleculară 468 (calculat
468,5) și puritatea 96,5 % (analiză
HPLC).
Se mai adaugă 220 ml apă la filtratul de mai sus dând o nouâ porțiune de produs solid care după purificare pe o coloană Sephadex LH-20 (75 x 6,3 cm) utilizând cloroform ca fază mobilă (fracțiunea 3795 - 4275 ml) dă 1,04 g (22R)-1 6a, 1 7a-butilidendioxi-6a,9adifluor-11 p,21-dihidroxipregna-4-en-3,2Odionă, având greutatea moleculară 468 (calculat 468,5) și puritate 98,3 % (analiză HPLC).
Exemplu 7. 9a-fluor-11 β, 16α, 17 α, 21 -tetrahidroxipregna-4-en-3,20dionă
O suspensie din 3,0 g clorură de tri(trifenilfosfină) rodiu în 1000 ml toluen degazat este hidrogenată timp de 45 min. la temperatura camerei și presiune atmosferică. Se adaugă o soluție din 5,0 g triamoinolonă în 500 ml etanol absolut și hidrogenarea este continuată timp de 48 h. Amestecul de reacție este evaporat la sec și suspendat în 50 ml clorură de metilen. După filtrare faza solidă este spălată în mod repetat cu porțiuni mici de clorură de metilen și dă după uscare 4,4 g 9a-fluor-11 β,
I 6α,17α,21-tetrahidroxipregna-4-en-
3,20-dionă, având greutatea moleculară 396 (calculat 396,5).
Exemplul 8. (22RS]-16a,17abutilidendioxi-9a-fluor-11β, 21 -dihidroxipregna-4-en-3,2O-dionă
La o soluție din 100 mg butanol proaspăt distilat și 0,2 ml acid percloric 70 % în 50 ml dioxan purificat și anhidrizat se adaugă 340 mg 9a-fluor-
II β,16α,17a,21-tetrahidroxipregna-4en-3,2O-dionă, în porțiuni mici cu agitare, timp de 20 min. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei încă 5 h. Se adaugă 200 ml clorură de metilen și soluția se spală cu carbonat de potasiu apos și apă și se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. Produsul brut obținut după evaporare se purifică pe o coloană Sephadex LH-20 (72,5 x 6,5 cm) utilizând cloroformul drept fază mobilă.
RO 111195 Bl
Fracțiunea 2760 - 3195 ml este colectată și evaporată dând 215 mg de (22RS)-16a, 17a-butilidendioxi-9a-fluor11 β, 21-dihidroxipregna-4-en-3,20-dionă, cu greutate moleculară 450 (calculat 5
450,6] si puritate: 97,4 % (analiză HPLC).
Exemplul 9. [22R] - și (22SJ16a, 17a-butilidendioxi-9a-fluor- 11β,21dihidroxipregna-4-en-3,20-dionă 10
200 mg de (22RSJ-16α,17abutilidendioxi-9a-fluor-1 1 β, 2 1 dihidroxipregna-4-en-3,20-dionă au fost separate prin cromatografie pe o coloană Sephadex LH-20 (76 x 6,3 cm] 15 utilizând un amestec heptan-cloroformetanol (20:20:1] ca fază mobilă. Fracțiunile 7560 - 1835 ml (A) și 8836 - 9360 ml (B) sunt colectate și evaporate. Produsul din fracțiunea A 20 (128 mg) este identificat cu 1H-RMN și spectrometrie de masă ca fiind (22S]16a ,17a-butilidendioxi-9a-fluor-11 β,21 dihidroxipregna-4-en-3,20-dionă și produsul din fracțiunea B (50 mg] ca epimerul -22R.
Epimerii au următoarele proprietăți. Epimerul 22S: punct de topire 180 - 190°C; [a]D 25 = +105,6° (c = 0,214; CH2CI2); greutate moleculară 450 (calculat 450,6). Epimerul 22R: punct de topire 147 - 151°C; [a]D25 = + 133,7° (c = 0,196; CH2CI2); greutate moleculară 450 (calculat 450,6], Puritatea se determină prin analiză HPLC a fi 97,6% pentru epimerul 22S (conținând 1,8% epimer -22S).
Exemplul 10. Compoziții farmaceutice
Următoarele exemple ilustrează formulări destinate pentru diferite forme de administrare locală. Cantitatea de steroid activ în formulările percutanale sunt în mod obișnuit 0,001 - 0,2 % (g/g], preferabil 0,01 -0,1 % (g/g).
Formularea 1. Unguent
- Steroid, micronizat...................... 0,025g
- Parafină lichidă........................... 10,0g
- Parafină albă moale, până la......... 100,0 g
Formularea 2. Unguent
- Steroid....................................... 0,025g
- Propilenglicol............................... 5,0g
- Sorbitan sescvioleat..................... 5,0g
- Parafină lichidă............................ 10,0g
- Parafină albă moale, până la.......... 100,0 g
Formularea 3. Cremă ulei În apă
- Steroid....................................... 0,025g
- Cetanol....................................... 5,0g
- Gliceril monostearat...................... 5,0g
- Parafină lichidă............................. 10,0g
- Cetomacrogol 1000...................... 2,0g
- Acid citric 0,1 g
- Citrat de sodiu............................. 35,0g
-Apă, până la............................... 100,0g
Formularea 4. Cremă ulei în apă
-Steroid, micronizat........................ 0,025g
- Parafină albă moale....................... 15,0 g
- Parafină lichidă 5,0 g
- Cetanol 5,0 g
- Sorbimacrogol stearat 2,0 g
- Sorbitan monostearat 0,5 g
- Acid sorbic 0,2 g
- Acid citric..................................... 0,1g
- Citrat de sodiu.............................. 0,2g
- Apă, până la................................ 100,0g
RO 111195 Bl
Formularea 5. Cremă apă În ulei
- Steroid........................................... 0,025g
- Parafină albă solidă.......................... 35,0 g
- Parafină lichidă 5,0 g
- Sescvioleat...................................... 5,0g
- Acid sorbic 0,2 g
- Acid citric 0,1 g
- Citrat de sodiu................................. 0,2g
-Apă, până la.................................... 100,0g
Formularea 6. Loțiune
- Steroid............................................ 0,25 mg
- Izopropanol....................................... 0,5 mg
- Carboxivinilpolimer 3 mg
-NaOH g.s.
- Apă, până la 1,0 g
Formularea 7. Suspensii pentru injectare
- Steroid, micronizat............................ 0,05 - 10 mg
- Sodiu carbocimetilceluloză 7 mg
- NaCI 7 mg
- Polioxietilen (20) sorbitan
- monooieat..................................... 0,5 mg
- Fenil carbinol 8 mg
- Apă sterilă, până la....................... 1,0 ml
Formularea 8. Aerosol pentru inhalare orală și nazală -Steroid, micronizat.................. 0,1 % w/w
- Sorbitan trioleat....................... 0,7 % w/w
- Triclorfluormetan................... 24,8% w/w
- Diclortetrafluormetan............. 24,8% w/w
- Diclordifluormetan................. 49,6% w/w
Formularea 9. Soluție pentru atomizare
- Steroid............................................ 7,0mg
- Propilen............................................ 5,0g
- Apă, până la................................... 10,0g
Formularea 10. Pulbere pentru inhalare □ capsulă de gelatină este umplută cu un amestec de: -Steroid, micronizat........................ 0,1mg
- Lactoză 20 mg
- Pulberea este inhalată cu ajutorul unui dispozitiv de inhalare Formularea 11. Pulbere pentru inhalare
Pulberea sferonizată este încărcată într-un inhalator cu doze multiple de pulbere. Fiecare doză conține:
- Steroid, micronizat 0,1
Formularea 12. Pulbere pentru inhalare
Pulberea sferoizată este încărcată într-un inhalator cu doze
Fiecare doză conține:
- Steroid, micronizat 0,1
- Lactoză, micronizată 1
Formularea 13. Capsule pentru tratarea intestinului subțire.
- Steroid................
- Zahăr sfere..........
- Aquacoat ECD 30..
- Acetiltributil citrat
- Polisorbat 80........
- Eudragit L100-55..
- Trietilcitrat...........
-Talc ..................
- Antispumant MMS mg multiple de pulbere.
mg mg
1,0 mg mg mg mg mg mg mg mg
0,01 mg
321
6,6
0,5
0,1
17,5
1,8
8,8
RO 111195 Bl
Formularea 14. Capsule pentru tratarea intestinului gros
- Steroid............................................ 2,0 mg
- Zahăr sfere................................. 305 mg
- Aquacoat ECD 30........................... 5,0 mg
- Acetiltri butii citrat ......................... 0,4 mg
- Polisorbat 80................................. 0,14 mg
- Eudragit NE30 D........................... 12,6 mg
- Eudragit $ 100................................ 12,6 mg
- Talc ............................................. 12,6 mg
Formularea 15. Clizmă rectală
- Steroid............................................ 0,02 mg
- Sodium carboximetilceluloză......... 25 mg
- Disodiu edetat................................... 0,5 mg
- Metil parahidroxibenzoat ................. 0,8 mg
- Propil parahidroxibenzoat................. 0,2 mg
- Clorură de sodiu................................ 7,2 mg
- Acid citric anhidru............................. 1,8 mg
- Polisorbat 80.................................... 0,01 mg
- Apă purificată, până la....................... 1,0 ml
Farmacologie 2 0
Selectivitatea pentru activitatea antiinflamatorie locală poate fi exemplificată prin următorul model pentru căile respiratorii. O fracțiune considerabilă de GCS inhalat este depozitată 2 5 în faringe și este înghițită ulterior oprindu-se în intestin. Această fracțiune contribuie la efectele secundare ale steroidului întrucât acționează în afara zonei dorite pentru tratatment (plmânul). 30 Prin urmare, este de dorit să se utilizeze un GCS cu activitate antiinflamatorie locală mare în plmân, dar cu efecte induse de GCS după administrare orală scăzută. S-au făcut prin urmare studii 35 pentru a determina efectele induse de GCS după administrare locală la plmân și după administrare personală, au fost testate diferențierile între acțiunile în afara acestei zone în următorul mod. 4 0
Modele de test
A. Test model pentru activitatea antiinflamatorie locală dorită asupra mucoasei căilor respiratorii (lobul pulmonar stâng) 4 5
Șobolanii Sprague Dawley (250 g) sunt anesteziați ușor cu Ephrane și este instilat preparatul glucocorticosteroidic de testat (suspendat în saramură) întrun volum de 0,5 ml/kg chiar în lobul 50 pulmonar stâng. Două ore mai târziu este instilată o suspensie de Sephadex (5 mg/kg într-un volum de 1 ml/kg) sub anestezie slabă în tractul traheic înainte de bifurcație, astfel, încât suspensia ajunge, atât în lobul stâng cât și în cel drept al plămânului. După douăzeci de ore șobolanii sunt uciși și lobii pulmonari stângi sunt disecați și cântăriți.
Grupele de control au primit saramură în loc de preparat glucocorticosteroidic și saramură în loc de suspensie de Sephadex pentru a determina greutatea edemului de Sephadex netratat cu medicament și greutatea plămânului normal.
B. Test model pentru efectul sistemic nedorit prin glucocorticosteroid absorbit pe cale orală.
Șobolanii Sprague Dawley (250 g) sunt anesteziați ușor cu Ephrane și după aceasta li se administrează pe cale orală preparat test GCS într-un volum de 0,5 ml/kg. Două ore mai târziu în tractul traheic este instilată o suspensie de Sephadex (5 mg/kg într-un volum de 1 ml/kg) deasupra bifurcației astfel, încât suspensia atinge atât lobul pulmonar stâng cât și pe cel drept. După douăzeci de ore șobolanii sunt uciși și lobii pulmonari sunt cântăriți. Grupele de control au primit saramură în loc de preparat glucocorticosteroidic și saramură în loc de suspensie de Sephadex
RO 111195 Bl pentru a determina greutatea edemului de Sephadex netratat cu medicament și greutate normală.
Rezultatele studiului comparativ sunt date în tabel. Profilul farmacologic 5 al compușilor testați din invenție a fost comparat cu acela al budesonidului. Rezultatele demonstrează că, compusul conform exemplului 6 prezintă o activitate antiinflamatorie locală mult mai 10 mare decât aceea a budesonidului. Mai mult, rezultatele demonstrează, de asemenea, o selectivitate pentru plămân mai mare la compusul din invenție testat comparativ cu 15 compusul cunoscut deoarece doza cerută pentru a inhiba edemul pulmonar (ED50) prin administrare orală a compusului menționat mai sus este de 32 ori mai mare și a budesonidului de 13 ori mai mare decât doza necesară pentru a inhiba edemul pulmonar prin aplicare locală a medicamentelor la plmân. (Budesonide 4000 și 300 nmol/kg, exemplul 6,320 și respectiv 10 nmol/kg.
Astfel rezultă ca, compușii, conform invenției, sunt adecvați pentru tratamentul local al tulburărilor inflamatorii ale pielii și ale diverselor cavități ale corpului (de exemplu, nas, plămân, intestin și articulații).
Tabelul 7
Efectele glucocorticosteroizilor testați asupra modelului edemic indus în plămân de Sephadex la șobolan. Rezultatele sunt date în legătură cu grupe de control corespunzătoare la care s-a dat Sephadex
Compus conform | Ed50 (administrare la plămânul | ED5o (administrare p.c.; |
exemplelor nr. | stâng; nmol/kg) | mol/kg) plămânx) |
Budesonid | plămân stâng | |
6 | 10bx! | |
300 | 4000 | |
10 | 320 |
xl ED50 = doza de glucocorticosteroid necesara pentru a reduce edemul cu 50%
Claims (8)
- Revendicări epimer 22R sau 22S având formula strucutrală la:1. Derivați de glucocorticosteroizi, caracterizați prin aceea că, sunt epimeri 22R sau 22S ai unui compus de formula generală I:în care, X, reprezintă un atom de fluor și X2 reprezintă un atom de hidrogen sau un atom de fluor.
- 2. Derivat, conform revendicării1, caracterizat prin aceea că este unCH,OH (22) H >C\H 7 xCH2CH2CH3 (la)
- 3. Derivat, conform revendicărilor 1 și 2, caracterizat prin aceea că, configurația, steroizoomerică la atomul de carbon 22 este R.
- 4. Procedeu pentru prepararea derivaților având formula I, caracterizat prin aceea că se supune reacției un compus de formula generală structurală II:RO 111195 Cl compus având formula generală structurală IV sau V:VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 3/1998 ch2oh în care X1 și X2 au semnificațiile de mai sus cu o aldehidă având formula de mai jos:HC0CH2CH2CH3 după care amestecul epimeric este separat în componenții săi stereoizomerici.
- 5. Procedeu pentru prepararea derivaților având formula I, caracterizat prin aceea că, se supune reacției un compus având formula generală structurală III:ch2oh în care, Xq și X2 sunt definiți ca mai sus, cu o aldehidă având formulaHC0CH2CH2CH3 după care amestecul epimeric este separat în componentele sale stereoizomerice.
- 6. Procedeu pentru prepararea derivaților cu formula I, caracterizat prin aceea că se supune hidrolizei unX2 în care, X, și X2 sunt definiți mai sus și R3 este un radical de acid carboxilic având un lanț hidrocarbonat liniar având 1 - 5 atomi de carbon.
- 7. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, este constituită din O,OO1 % ...100 % compus activ reprezentat de derivați de glucocorticosteroizi având formula generală structurală I, asociat cu un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
- 8. Derivați de glucocorticosteroizi conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, se utilizează drept substanță activă la prepararea medicamentelor cu activitate antiinflamatorie sau antialergică.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9100341A SE9100341D0 (sv) | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Novel steroids |
PCT/SE1992/000055 WO1992013872A1 (en) | 1991-02-04 | 1992-01-29 | Novel steroids |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RO111195B1 true RO111195B1 (ro) | 1996-07-30 |
Family
ID=20381806
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RO93-01095A RO111195B1 (ro) | 1991-02-04 | 1992-01-29 | Derivati de glucocorticosteroizi, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica, pe baza de acesti compusi |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5674861A (ro) |
EP (1) | EP0570454B1 (ro) |
JP (1) | JPH06505232A (ro) |
KR (1) | KR100216720B1 (ro) |
CN (3) | CN1034868C (ro) |
AP (1) | AP366A (ro) |
AT (1) | ATE178611T1 (ro) |
BG (1) | BG62211B1 (ro) |
CA (1) | CA2103924A1 (ro) |
CZ (1) | CZ281685B6 (ro) |
DE (1) | DE69228870T2 (ro) |
DK (1) | DK0570454T3 (ro) |
DZ (1) | DZ1553A1 (ro) |
EE (1) | EE03111B1 (ro) |
ES (1) | ES2133315T3 (ro) |
FI (1) | FI933450A (ro) |
GR (1) | GR3030657T3 (ro) |
HK (1) | HK1010733A1 (ro) |
HU (1) | HU218275B (ro) |
IE (1) | IE920166A1 (ro) |
IL (1) | IL100532A (ro) |
IS (1) | IS1601B (ro) |
MA (1) | MA22406A1 (ro) |
MX (1) | MX9200324A (ro) |
NO (1) | NO304073B1 (ro) |
NZ (1) | NZ241210A (ro) |
PH (1) | PH31284A (ro) |
PL (1) | PL170000B1 (ro) |
PT (1) | PT100086B (ro) |
RO (1) | RO111195B1 (ro) |
RU (1) | RU2111212C1 (ro) |
SE (1) | SE9100341D0 (ro) |
SG (1) | SG52557A1 (ro) |
SI (1) | SI9210065B (ro) |
SK (1) | SK281801B6 (ro) |
TN (1) | TNSN92007A1 (ro) |
UA (1) | UA41267C2 (ro) |
WO (1) | WO1992013872A1 (ro) |
YU (1) | YU48892B (ro) |
ZA (1) | ZA92233B (ro) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9100341D0 (sv) * | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroids |
ATE183192T1 (de) * | 1993-01-08 | 1999-08-15 | Astra Ab | Neue colon-oder ilean-spezifische steroid derivate |
US5983956A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-16 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
US5980949A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-09 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
GB9423919D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Chemical process |
SE9700135D0 (sv) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
SE9700133D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
IT1291288B1 (it) * | 1997-04-30 | 1999-01-07 | Farmabios Srl | Processo per la preparazione di 16,17 acetali di derivati pregnanici con controllo della distribuzione epimerica al c-22. |
DE69942578D1 (de) | 1998-05-22 | 2010-08-26 | Univ R | Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien. |
GB0009607D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medical compositions |
GB0009592D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory combinations |
HRP20010018A2 (en) | 2001-01-09 | 2002-12-31 | Pliva D D | Novel anti-inflammatory compounds |
GB0110411D0 (en) * | 2001-04-27 | 2001-06-20 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
CA2459880A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Pharmacia And Upjohn Company | Stereoselective transacetalization of steroidal c-22 acetonide |
ATE429441T1 (de) | 2002-07-08 | 2009-05-15 | Glaxosmithkline Zagreb | Hybridmoleküle von makroliden mit steroidalen/nicht-steroidalen antientzündlich aktiven molekülen |
AU2003255851B2 (en) | 2002-07-08 | 2009-07-23 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | New compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions |
WO2004017904A2 (en) * | 2002-08-23 | 2004-03-04 | The Mclean Hospital Corporation | Corticosteroid conjugates and uses thereof |
TW200417371A (en) * | 2003-02-21 | 2004-09-16 | Upjohn Co | A continuous process for the production of R-rofleponide |
HRP20030324A2 (en) | 2003-04-24 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Compounds of antiinflammatory effect |
HRP20030603A2 (en) | 2003-07-25 | 2005-10-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Substituted furochromene compounds of antiinflammatory action |
HRP20030604A2 (en) | 2003-07-25 | 2005-04-30 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Substituted furochromenes, preparation thereof andtheir antiinflammatory action |
MX2007005073A (es) | 2004-10-27 | 2007-06-25 | Glaxosmithkline Zagreb | Conjugados con actividad antiinflamtoria. |
EP3827747A1 (en) | 2005-04-28 | 2021-06-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharma-informatics system |
WO2007008155A1 (en) * | 2005-07-11 | 2007-01-18 | Astrazeneca Ab | New combination 1 |
US9062126B2 (en) | 2005-09-16 | 2015-06-23 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof |
US20080200441A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-21 | University Of Southern California | Estrogen receptor modulators associated pharmaceutical compositions and methods of use |
NZ616673A (en) | 2009-02-20 | 2014-08-29 | To Bbb Holding B V | Glutathione-based drug delivery system |
ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3126375A (en) * | 1964-03-24 | Chioacyl | ||
US3048581A (en) * | 1960-04-25 | 1962-08-07 | Olin Mathieson | Acetals and ketals of 16, 17-dihydroxy steroids |
US3357974A (en) * | 1965-12-28 | 1967-12-12 | Merck & Co Inc | Processes for preparing 16alpha, 17alpha-acetals and ketals of 16alpha, 17alpha, 21-trihydroxy-delta4-pregnene-3, 20-diones |
US3758686A (en) * | 1971-12-07 | 1973-09-11 | American Cyanamid Co | Method of using steroid acetonides |
SE378109B (ro) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
SE378110B (ro) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
SE8008524L (sv) * | 1980-12-04 | 1982-06-05 | Draco Ab | 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand |
US4749649A (en) * | 1983-05-16 | 1988-06-07 | The Upjohn Company | Microbial Δ1-dehydrogenation process using a scavenger of toxic oxygen |
IT1196142B (it) * | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
SE8403905D0 (sv) * | 1984-07-30 | 1984-07-30 | Draco Ab | Liposomes and steroid esters |
CN1060471A (zh) * | 1985-04-04 | 1992-04-22 | 得拉科公司 | 新的16,17-缩醛取代雄甾烷-17β-酮类的制备方法 |
SE8604059D0 (sv) * | 1986-09-25 | 1986-09-25 | Astra Pharma Prod | A method of controlling the epimeric distribution in the preparation of 16,17-acetals of pregnane derivatives |
HU203769B (en) * | 1989-03-09 | 1991-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
HU203562B (en) * | 1989-03-09 | 1991-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new steroide diols and pharmaceutical compositions containing them |
PL164294B1 (pl) * | 1990-12-20 | 1994-07-29 | Inst Farmaceutyczny | Sposób otrzymywania diastereoizomeru /22R/-16a , 17a-butylidenodioksy-11 ß 21-dihydroksy-1,4-pregnadien-3,20-dionu PL |
SE9100341D0 (sv) * | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroids |
SE9100342D0 (sv) * | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroid esters |
-
1991
- 1991-02-04 SE SE9100341A patent/SE9100341D0/xx unknown
- 1991-12-26 IL IL10053291A patent/IL100532A/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-06 NZ NZ241210A patent/NZ241210A/xx unknown
- 1992-01-10 PH PH43757A patent/PH31284A/en unknown
- 1992-01-13 ZA ZA92233A patent/ZA92233B/xx unknown
- 1992-01-21 IE IE016692A patent/IE920166A1/en unknown
- 1992-01-22 DZ DZ920005A patent/DZ1553A1/fr active
- 1992-01-22 SI SI9210065A patent/SI9210065B/sl unknown
- 1992-01-22 YU YU6592A patent/YU48892B/sh unknown
- 1992-01-27 MX MX9200324A patent/MX9200324A/es unknown
- 1992-01-27 AP APAP/P/1992/000353A patent/AP366A/en active
- 1992-01-29 JP JP4504216A patent/JPH06505232A/ja active Pending
- 1992-01-29 SG SG1996005993A patent/SG52557A1/en unknown
- 1992-01-29 DK DK92904566T patent/DK0570454T3/da active
- 1992-01-29 CA CA002103924A patent/CA2103924A1/en not_active Abandoned
- 1992-01-29 SK SK796-93A patent/SK281801B6/sk unknown
- 1992-01-29 EP EP92904566A patent/EP0570454B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 AT AT92904566T patent/ATE178611T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 CZ CS931496A patent/CZ281685B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 UA UA93004261A patent/UA41267C2/uk unknown
- 1992-01-29 ES ES92904566T patent/ES2133315T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 RU RU93053630A patent/RU2111212C1/ru active
- 1992-01-29 DE DE69228870T patent/DE69228870T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-29 WO PCT/SE1992/000055 patent/WO1992013872A1/en active IP Right Grant
- 1992-01-29 PL PL92300350A patent/PL170000B1/pl unknown
- 1992-01-29 HU HU9302244A patent/HU218275B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 US US08/094,207 patent/US5674861A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-29 RO RO93-01095A patent/RO111195B1/ro unknown
- 1992-01-29 KR KR1019930702298A patent/KR100216720B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 CN CN92100800A patent/CN1034868C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-03 PT PT100086A patent/PT100086B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 MA MA22692A patent/MA22406A1/fr unknown
- 1992-02-03 IS IS3808A patent/IS1601B/is unknown
- 1992-02-04 TN TNTNSN92007A patent/TNSN92007A1/fr unknown
-
1993
- 1993-07-20 BG BG97971A patent/BG62211B1/bg unknown
- 1993-08-02 NO NO932761A patent/NO304073B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-08-03 FI FI933450A patent/FI933450A/fi unknown
-
1994
- 1994-11-03 EE EE9400349A patent/EE03111B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-30 CN CN96100576A patent/CN1052155C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-30 CN CN96100575A patent/CN1058724C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-10-07 US US08/944,676 patent/US5939409A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-10-29 HK HK98111582A patent/HK1010733A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-30 GR GR990401743T patent/GR3030657T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RO111195B1 (ro) | Derivati de glucocorticosteroizi, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica, pe baza de acesti compusi | |
RU2112775C1 (ru) | Стероидные эфиры или их стереоизомеры, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
US5888995A (en) | Steroid esters | |
EP0143764B1 (en) | Novel androstane-17 beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, composition and method for the treatment of inflammatory conditions | |
AU661471C (en) | Novel steroids | |
JPH0780900B2 (ja) | 16,17−アセタ−ル置換プレグナン21−オイツク酸誘導体およびその製法 | |
AU661472C (en) | Novel steroid esters |