CZ281685B6 - Nové steroidy - Google Patents
Nové steroidy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281685B6 CZ281685B6 CS931496A CS149693A CZ281685B6 CZ 281685 B6 CZ281685 B6 CZ 281685B6 CS 931496 A CS931496 A CS 931496A CS 149693 A CS149693 A CS 149693A CZ 281685 B6 CZ281685 B6 CZ 281685B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- epimer
- ene
- pregn
- dione derivative
- dione
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0092—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by an OH group free esterified or etherified
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Jsou popsány sloučeniny obecného vzorce I ve formě 22R a 22S epimeru, kde X.sub.1 .n.a X.sub.2 .n.jsou stejné nebo rozdílné a vždy představují atom vodíku nebo fluoru s podmínkou, že X.sub.1 .n.a X.sub.2 .n.současně neznamenají atom vodíku, způsoby jejich výroby a farmaceutické prostředky, které tyto sloučeniny obsahují. Těchto sloučenin se dá použít k ošetřování zánětlivých a alergických stavů.ŕ
Description
R nebo 22 S epimer derivátu pregn-4-en-3,20-dionu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká nových protizánětlivé a antialergicky účinných sloučenin 22 R nebo 22 S epimerů derivátu pregn-4-en-3,20-dionu a způsobů jejich výroby. Týká se také farmaceutických prostředků, které obsahují tyto sloučeniny a způsobů farmakologického použití těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že glukokortikosteroidy (GCS) se mohou používat pro lokální terapii zánětlivých, alergických nebo imunologických chorob dýchacích cest (například astmatu nebo zánětu sliznice nosní), kůže, (ekzému nebo lupénky) nebo střev (vředovité koliky, Crohnovy nemoci). Při lokální glukokortikosteroidové terapii se dosáhne klinických výhod ve srovnání s obecnou terapií (například s glukokortikosteroidovými tabletami), zvláště s ohledem na snížení nežádoucích glukokortikoidových účinků mimo oblast choroby, což vede ke snížení jejich nezbytné dávky. Také k dosažení vysokých klinických výhod, například u některých chorob respiračních cest, glukokortikosteroid musí mít vhodný farmakologický profil. Tyto sloučeniny musí mít vysoký glukokortikoidový účinek v aplikovaném místě, a musí se také rychle desaktivovat předtím nebo potom, co se dostanou do obvyklého oběhového systému.
V evropském patentovém spisu číslo 164636 (který je rovnocenný americkému patentovému spisu číslo 4 695625) jsou popisovány podobné steroidy, jako jsou steroidy podle vynálezu. Vynález se však týká 22R a 22S epimeru derivátu pregn-4-en-3,20-dionu, čímž se od těchto známých sloučenin odlišuje.
Úkolem vynálezu je vyvinout protizánětlivé, k překonání imunity a antialergicky působících glukokortikosteroidy vhodné pro výrobu farmaceutického prostředku s vysokým účinkem v místě použití, například v dýchacím traktu, na kůži, v intestinálním traktu, v kloubech nebo v oku, při zavedení léčivé látky do vymezené cílové oblasti použití, čímž se vyvolávají glukokortikoidem v nízké dávce systemické účinky.
Úkolem vynálezu je tedy poskytnout nové glukokortikosteroidové sloučeniny s vysokým protizánětlivým, imunosupresivním a antianafylaktickým účinkem v aplikovaném místě a zvláště se zřetelně zlepšeným vztahem mezi schopností a aktivitou vyvolat glukokortikosteroidové účinky mimo ošetřovanou oblast.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je 22R nebo 22S epimer derivátu pregn-4-en-3,20-dionu obecného vzorce I a 1'
-1:ll. lí
ve kterém a X2 jsou stejné nebo rozdílené a každý z nich představuje atom vodíku nebo atom fluoru, za předpokladu, že Xj a X2 neznamenají současně atom vodíku.
Jednotlivé 22 R a 22S epimery obecného vzorce I a 1' se mohou rozlišit na základě chirality na atomu uhlíku v poloze 22.
R a 22S epimer obecného vzorce I uvedeného shora je vymezen jako sloučenina, která neobsahuje hmotnostně více než 2 %, výhodně ne více než 1 % druhého epimeru.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou 22R epimery vzorce I. Mají tedy konfiguraci R na atom uhlíku v poloze 22.
Tyto sloučeniny podle vynálezu mají neočekávatelně lepší vlastnosti než sloučeniny známé ze shora uvedeného stavu techniky, jak je doloženo v příkladové části.
Způsoby přípravy 22 R nebo 22 S epimeru derivátu pregn-4-en-3,20-dionu obecného vzorce I a I’ spočívá podle vynálezu v tom, že
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
-2CZ 281685 B6
OH
OH (II) kde X^ a X2 mají shora uvedený význam, s aldehydem vzorce III
HCOCH2CH2CH3, (III) potom se epimerní směs rozštěpí na své stereoisomerní složky nebo
b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
(IV) kde Xj a X2 mají shora uvedený význam, s aldehydem vzorce III
HCOCH2CH2CH3, (III) potom se epimerní smés rozštěpí na své stereoisomerní složky nebo
c) se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce V nebo VI
(V)
-311, 12
(VI) *2 kde Xj a X2 mají shora uvedený význam a
R3 znamená zbytek karboxylové kyseliny s přímým uhlovodíkovým řetězcem, který obsahuje 1 až 5 atomu uhlíku.
Reakce podle odstavce a) se provádí přidáním steroidů k roztoku aldehydu dohromady s kyselým katalyzátorem, jako je například kyselina chloristá, p-toluensulfonová nebo chlorovodíková v etheru, výhodně v dioxanu, nebo v acetonitrilu.
Reakce podle odstavce b) se provádí přidáním steroidů k roztoku aldehydu dohromady s kyselým katalyzátorem, jako je například kyselina chloristá, p-toluensulfonová nebo chlorovodíková v etheru, výhodně v dioxanu, nebo v acetonitrilu.
Reakce se také může provádět v reakčním prostředí, kterým je uhlovodík, výhodně isooktan, ve kterém je rozpustnost pregnanového derivátu (16,17-acetonidu nebo 16,17-diolu) menší než 1 mg/1, nebo v halogenovaném uhlovodíku, s výhodou v methylenchloridu nebo v chloroformu.
Reakce se katalýzuje halogenovodíkovou kyselinou nebo organickou sulfonovou kyselinou, jako je kyselina p-toluensulfonová.
Reakce se provádí v přítomnosti zrnek inertního materiálu, jako skla, keramiky, tříděného oxidu křemičitého (písku) nebo částic inertního kovu, jako nerezavějící oceli nebo tantalu ve formě granulí, v reakčním prostředí (pokud se reakce provádí v uhlovodíku jako rozpouštědle).
22R epimer, který je tak výlučně získán, se může v podstatě přečistit k použití jako farmaceuticky účinné látky pouhou rekrystalizací místo použití nákladnějšího chromatografického způsobu.
Při reakčním postupu v uhlovodících tvoří komplex steroidů a katalyzátoru velké přilnavé hrudky, které znemožňují míchání a účinnou reakci.
K překonání tohoto nedostatku se používají zrnka inertního materiálu a účinné míchání, které brání vzniku velkých hrudek a na místo toho nastává rozdělování komplexu steroidů s katalyzátorem na tenkou vrstvu okolo zrnek. Proto je reakční povrch mno-4CZ 281685 B6 hem větší a reakce s karbonylovou sloučeninou probíhá velmi rychle.
Zrnka inertního materiálu používaná při způsobu, výhodné oxidu křemičitého (SiO2), by měla sestávat z malých částic schopných volného tečení. Velikost částic je 0,1 až 1,0 mm, výhodně 0,1 až 0,3 mm. Použité množství při reakci je 1 : 5 až 1 : 50, výhodně 1 : 20.
Halogenovodíkovou kyselinou je kyselina fluorovodíková, chlorovodíková, bromovodíková a jodovodíková a odpovídající kysli ka té halogenové kyseliny, jako je kyselina chloristá.
Jednotlivé 22R a 22S epimery, které se tvoří při acetalizaci, mají prakticky shodné charakteristiky rozpustnosti. Proto je naopak nemožné, aby byly odděleny a izolovány z epimemí směsi běžnými způsoby používanými pro štěpení stereoisomerů, například frakční krystalizací. K získání oddělených jednotlivých epimerů se stereoisomerní směsi obecného vzorce I a I’ podrobují sloupcové chromatografii tak, že se dělí 22R a 22S epimery s ohledem na rozdílnou pohyblivost na stacionární fázi. Chromatografie se může provádět například na zesilovaných dextranových gelech typu Sephadex, například Sephadex LH-20, v kombinaci s vhodným organickým rozpouštědlem jako elučním činidlem. Sephadex LH-20, vyráběný firmou Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Švédsko, je hydroxypropylovaný dextranový gel ve formě kuliček, ve kterém jsou dextranové řetězce zesíťovány k získání trojrozměrné polysacharidové sítě. Jako mobilní fáze se úspěšně používají halogenované uhlovodíky, například chloroform nebo směs sestávající z heptanu, chloroformu a ethanolu v poměrech 0 až 50 : 50 až 100 : 10 až 1, výhodné 20 : 20 : 1.
Při jiném provedení se chromatografie může provádět na sloupcích s fází vázanou k mikročásticím, například na sloupcích 10 μπι oktadecylsilanu ^Bondapak Clg) nebo μBondapak CN v kombinaci s vhodným organickým rozpouštědlem jako mobilní fází. Úspěšné se používají smési ethanolu a vody v poměru 40 až 60 : 60 až 40.
Podle způsobu c) se 22R a 22S epimery mohou také získat ze stereoisomerní směsi sloučenin shora uvedených obecných vzorců IV a V po rozštěpení chromatografii na Sephadexu LH-20, za použití vhodného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, například směsi heptanu, chloroformu a ethanolu v poměru 0 až 50 : 50 až 10 : 10 až 1, výhodně 20 : 20 : 1, jako mobilní fáze. Oddělené a izolované 22 R a 22S epimery obecného vzorce IV uvedeného shora se podrobí bázicky katalýzované hydrolýze, působením hydroxidů, uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného, čímž se získají 22R nebo 22S epimery. Hydrolýza se popřípadě může také provádět působením kyseliny jako katalyzátoru, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové.
Sloučeniny obecného vzorce V se vyrábějí způsoby popsanými v související zveřejněné PV 1495-93 majitele tohoto patentu.
-5JII u
Farmaceutické prostředky
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat k různým způsobům lokálního podávání v závislosti na místě zánětu, například perkutánně, parenterálně nebo pro místní podání v dýchacím traktu inhalačně. Důležitým cílem u prostředků navržených k tomuto použití je dosažení optimální biologické dostupnosti aktivního steroidu jako účinné složky. Pro perkutánní prostředky se toto výhodně dosáhne, pokud se steroid rozpustí s vysoce termodynamickou aktivitou v pomocné látce sloužící k zředění a snadnější přípravě a podávání léku (vehikulu). To se dosahuje použitím výhodného systému nebo rozpouštědel, zahrnujících vhodné glykoly, jako je propylenglykol nebo 1,3-butandiol, buď jako takové, nebo v kombinaci s vodou.
Je také možné rozpustit steroid buď zcela, nebo částečně v lipofilní fázi za pomoci povrchově aktivní látky jako solubizéru. Perkutánní prostředky mohou být ve formě masti, krému tvořeného olejem ve vodě, krému tvořeného vodou v oleji nebo lotionu. V emulzních systémech na bázi pomocné látky, látky, obsahujících rozpuštěnou účinnou složku, se může vytvořit disperzní fáze stejně jako fáze kontinuální. Steroid může také se vyskytovat ve shora uvedených prostředcích jako mikronizovaná, tuhá látka.
Přetlakové aerosoly, které obsahují steroid, jsou určeny pro orální nebo nasální inhalaci. Aerosolový systém je navrhován takovým způsobem, že každá uvolňovaná dávka obsahuje od 1 do 1000 μg, výhodně od 20 do 250 μ9 aktivního steroidu. Zvláště účinné steroidy se podávají v nižší části dávkového rozmezí. Mikronizovaný steroid sestává z částic, které jsou v podstatě menší než 5 μιι, a které jsou suspendovány ve směsi vynášecích plynů pomocí dispergačního činidla, soli kyseliny dioktylsulfoj antarové.
Steroid se může také podávat pomocí inhalátoru suchého prášku.
Jednou z možností je smísit mikronizovaný steroid s nosnou látkou, jako je laktóza nebo glukóza. Prášková smés se uloží v tvrdých želatinových kapslích, z nichž každá obsahuje požadovanou dávku steroidu. Kapsle se potom umístí do inhalátoru prášku a dávka se inhaluje do dýchacích cest pacienta.
Jiná možnost spočívá ve způsobu mikronizace prášku na kuličky, které se rozptylují během způsobu dávkování. Získaný sferonizovaný prášek se potom plní do zásobníku léčivé látky v inhalátoru pro větší počet dávek, jako je například Turbuhaler. Dávkovači jednotka odměřuje požadovanou dávku, kterou potom inhaluje pacient. Tímto systémem se steroid dostává k pacientovi bez nosné látky.
Steroid může být také obsažen v prostředcích určených k ošetřování zánětlivých chorob střev, které se podávají buď orální cestou, nebo rektálně. Prostředky pro podání orální cestou by měly být upraveny tak, aby se steroid dostával do zanícených částí střeva. Toho se může dosáhnout rozdílnými kombinacemi pro enterální a/nebo pomalé nebo řízené uvolňování účinné látky. Pro rektální cestu jsou vhodné prostředky typu klyzrny.
-6jí. η.
CZ 281685 Β6
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález bude dále ilustrován příklady, které však vynález žádným způsobem neomezují. V příkladech se v průběhu preparativních chromatografických měření používá rychlosti průtoku
2,5 ml/cm2.h_1. Molekulové hmotnosti jsou ve všech případech stanoveny chemickou ionizační hmotnostní spektroskopií (methan jako reagenční plyn) a teploty tání na mikroskopu s topným blokem Leitz Wetzlar. Vysoko účinné kapalinové analýzy (HPLC) se provádějí na sloupci naplněném μBondapak Cig (o délce 300 mm a vnitřním průměru 3,9 mm) s rychlostí průtoku 1,0 ml/min a se směsí ethanolu a vody v poměrech od 40 : 60 do 60 : 40 jako mobilní fází, pokud není uvedeno jinak.
Příklad 1
6a,9a-Difluor-ΙΙβ,16a,17a,21-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion
Roztok 2,0 g 6a,9a-difluor-16a-hydroxyprednisolonu v 1000 ml absolutního ethanolu se vnese do roztoku 2,2 g tris(trifenylfosfin)rhodiumchloridu v 500 1 toluenu a hydrogenuje za teploty místnosti a atmosférického tlaku po dobu 7 dnů. Reakční směs se odpaří dosucha a k odparku se přidá 50 1 methylenchloridu. Pevná sraženina se zachytí a opakované promyje malým množstvím methylenchloridu. Získá se tak 1,8 g 6a,9a-difluor-ΙΙβ,16a,17a,21-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dionu. Molekulová hmotnost činí 414 (vypočteno 414,5).
Příklad 2
6a,9a-Difluor-ΙΙβ,21-dihydroxy-16a,17a-/(1-methylethyliden)bis(oxy)/pregn-4-en-3,20-dion
Suspenze 0,9 g tris(trifenylfosfin)rhodiumchloridu ve 250 ml toluenu zbaveného plynů se hydrogenuje za teploty místnosti a atmosférického tlaku po dobu 45 minut. K reakční směsi se přidá roztok 1,0 g 16a,17a-acetonidu fluocinolonu ve 100 ml absolutního ethanolu a v hydrogenaci se pokračuje během dalších 40 hodin. Reakční produkt se odpaří a odparek se čistí velmi rychlou chromatograf i i na oxidu křemičitém za použití směsi acetonu a petroletheru jako mobilní fáze, k odstranění hlavní části katalyzátoru. Eluát se odpaří a odparek se dále čistí chromatografii na sloupci Sephadexu LH-20 (o délce 72,5 cm a průměru 6,3 cm) za použití chloroformu jako mobilní fáze. Frakce 3555 až 4125 ml se zachytí a odpařením poskytnou 0,61 g 6a,9a-difluor-ΙΙβ,21-dihydroxy-16a,17a-/(1-methylethyliden)bis(oxy)/pregn-4-en-3,20-dionu. Teplota tání činí 146 až 151 ’C, [<x]D 25 = +124,5’ (c = 0,220, methylenchlorid). Molekulová hmotnost odpovídá 454 (vypočteno 454,6). Čistota: 98,5 % (HPLC analýza).
-7J 11
Příklad 3 (22RS)-16a,17a-Butylidendioxy-6a,9a-difluor-ΙΙβ,21-dihydroxypregn -4-en-3,20-dion
K roztoku 0,5 g čerstvě destilovaného butanalu a 0,4 ml 70% kyseliny chloristé ve 100 ml čištěného a vysušeného dioxanu se přidá v malých dávkách za míchání během 30 minut 1,8 g 6α,9a-difluor-ΙΙβ,16a,17a,21-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dionu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu dalších 5 hodin. Potom se přidá 600 ml methylenchloridu, roztok se promyje vodným roztokem uhličitanu draselného a vodou a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Surová látka, získaná po odpaření, se čistí chromatograficky na sloupci Sephadexu LH-20 (o délce 76 cm a průměru 6,3 cm) za použití chloroformu jako mobilní fáze. Frakce 3015 a 3705 ml se zachytí a odpaří, čímž poskytnou 1,5 g (22RS)—16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-difluorpregn-4-en-3,20-dionu. Molekulová hmotnost činí 468 (vypočteno 468,5).
Příklad 4 (22R)-16a,17a-Butylidendioxy-6a,9a-difluor-ΙΙβ,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion
100 mg 6a,9a-difluor-ΙΙβ,21-dihydroxy-16a,17a-/(l-methylethyliden)bis(oxy)/pregn-4-en-3,20-dionu, 0,03 ml butanalu, 2 ml jemného písku (oxidu křemičitého) a 4 ml heptanu se míchá za teploty místnosti. Za intezivního míchání se přidá 0,1 ml 70% kyseliny chloristé. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu dalších 5 hodin, ochladí a filtruje. Pevný zbytek se promyje čtyřikrát vždy 15 ml 10% vodného roztoku uhličitanu draselného, čtyřikrát vždy 15 ml vody a potom rozmíchá čtyřikrát vždy s 25 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší a odpaří. Odparek se rozpustí v malém množství dichlormethanu a vysráží petroletherem (o teplotě varu 40 až 60 *C), čímž se dostane 75 mg (22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-difluor-ΙΙβ,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dionu, který je ve směsi se 3 % 22S epimeru. Čistota stanovená analyticky vysoko účinnou kapalinovou chromatografií odpovídá 98 %. Molekulová hmotnost činí 468 (vypočteno 468,5).
Příklad 5 (22R)- a (22S)-16a,17a-Butylidendioxy-6a,9a-difluor-ΙΙβ,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion
1,5 g (22RS)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-difluor-ΙΙβ,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dionu se rozštěpí na své 22R a 22S epimery chromátografií na sloupci Sephadexu LH-20 (o délce 76 cm a průměru 6,3 cm) za použití směsi n-heptanu, chloroformu a ethanolu v poměru 20 : 20 : 1 jako mobilní fáze. Frakce 1845 až 2565 ml (A) a 2745 až 3600 ml (B) se zachytí a odpaří. Obě vyrobené látky se vysráží ze směsi methylenchloridu a petroletheru. Látka z frakce A o hmotnost 332 mg se prokáže ^-NMR analýzou a hmotnostní spektroskopií jako (22S)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-di-8CZ 281685 B6 f luor-ΙΙβ, 21-dihydroxypregn-4-en~3,20-d.ion a látka z frakce B o hmotnosti 918 mg jako 22R epimer.
Epimery mají tyto vlastnosti:
Epimer 22S: teplota tání činí 231 až 244 ’C, [a]D 25 = +84,4’ (c = 0,096, methylenchlorid), molekulová hmotnost odpovídá 468 (vypočteno 468,5).
Epimer 22R: teplota tání činí 150 až 156 ’C, [a]D 25= +120,0’ (c = 0,190, methylenchlorid), molekulová hmotnost je 468 (vypočteno 468,5).
Čistota epimerů stanovená analyticky vysoko účinnou kapalinovou chromatografii odpovídá 95,7 % pro 22S epimer (který obsahuje 1,2 % 22R epimeru) a 98,8 % pro 22R epimer (který obsahuje 0,7 % 22S epimeru).
Příklad 6 (22R)-16a,17a—Butylidendioxy-6a,9a-difluor-ΙΙβ,21-dihydroxypregn— -4-en-3,20-dion
Roztok 4,0 g (22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-difluor-l^,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dionu a 0,40 g tris(trifenylfosfin)rhodiumchloridu ve 150 ml absolutního ethanolu se hydrogenuje za teploty místnosti po dobu 68 hodin. K reakční směsi se přidá 150 ml vody a směs se filtruje přes filtr HV LP 0,45 μια. Filtrát se částečně odpaří. Vzniklá sraženina se odfiltruje a získá se 1,48 g surové látky, která se čistí na sloupci Sephadexu LH-20 (o délce 75 cm a průměru 6,3 cm) za použití chloroformu jako mobilní fáze. Frakce 3600 až 4200 ml se zachytí a odpaří a potom dále čistí na sloupci Sephadexu LH-20 (o délce 75 cm a průměru 6,3 cm) za použití směsi heptanu, chloroformu a ethanolu v poměru 20 : 20 : 1 jako mobilní fáze. Frakce 9825 až 10500 ml se zachytí a odpaří, čímž se získá 0,57 g (22R)-16a,17a-buty1idendioxy-6 a,9a-di fluor-11β,21-d ihydroxypregn-4-en-3,2 0-dionu. Molekulární hmotnost je 468 (vypočteno 468,5). Čistota odpovídá 96,5 % (HPLC analýza).
K filtrátu, získanému jako je popsáno shora, se přidá dalších 220 ml vody, čímž se získá další podíl pevné sloučeniny, která po vyčistění na sloupci Sephadexu LH-20 (o délce 75 cm a průměru 6,3 cm) za použití chloroformu jako mobilní fáze (frakce 3795 až 4 275 ml) poskytne 1,04 g (22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-difluor-ΙΙβ,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dionu. Molekulová hmotnost činí 468 (vypočteno 468,5). Čistota: 98,3 % (HPLC analýza) .
Příklad 7
9a-Fluor-lip,16a,17a,21-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion
Suspenze 3,0 g tris(trifenylfosfin)rhodiumchloridu v 1000 ml odplyněného toluenu se hydrogenuje za teploty místnosti a atmo-9CZ 281685 B6 sférického tlaku po dobu 45 minut. K reakční směsi se přidá roztok 5,0 g triamcinolonu v 500 ml absolutního ethanolu a v hydrogenaci se pokračuje po dobu 48 hodin. Reakční směs se odpaří dosucha a suspenduje v 50 ml methylenchloridu. Po filtraci se tuhý odparek opakovaně promyje malým množstvím methylenchloridu a po odpaření poskytne 4,4 g 9a-fluor-ΙΙβ,16a,17a,21-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dionu. Molekulová hmotnost činí 396 (vypočteno 396,5).
Příklad 8 (22RS)-16a,17a-Butylidendioxy-9a-fluor-ΙΙβ,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion
K roztoku 100 mg čerstvě destilovaného butanalu a 0,2 ml 70% kyseliny chloristé v 50 ml čištěného a vysušeného dioxanu se přidá 340 mg 9a-fluor-ΙΙβ,16a,17a,2l-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dionu po malých částech během 20 minut za míchání. Reakční směs se dále míchá za teploty místnosti po dobu 5 hodin. K reakční směsi se přidá 200 ml methylenchloridu, roztok se promyje vodným roztokem uhličitanu draselného a vodou a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Surová látka, získaná po odpaření, se čistí na sloupci Sephadexu LH-20 (o délce 72,5 cm a průměru 6,3 cm) za použití chloroformu jako mobilní fáze. Frakce 2760 až 3195 ml se zachytí a odpaří. Tak se získá 215 mg (22RS)-16a,17a-butylidendioxy-9a-fluor-ΙΙβ,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dionu. Molekulová hmotnost činí 450 (vypočteno 450,6). Čistota: 97,4 % (HPLC analýza).
Příklad 15 (22R)- a (22S)-16a,17a-Butylidendioxy-9a-fluor-ΙΙβ,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion
200 mg (22RS)-16a,17a-butylidendioxy-9a-fluor-ΙΙβ,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dionu se štěpí chromatograficky na sloupci Sephadexu LH-20 (o délce 76 cm a průměru 6,3 cm) za použití směsi heptanu, chloroformu a ethanolu v poměru 20 : 20 : 1 jako mobilní fáze. Frakce 7560 až 8835 ml (A) a 8836 až 9360 ml (B) se zachytí a odpaří. Látka z frakce A o hmotnosti 128 mg je identifikována J-H-NMR analýzou a hmotnostní spektroskopií jako (22S)-16a,17a-butylidendioxy-9a-fluor-ΙΙβ,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion a látka z frakce B o hmotnosti 50 mg jako 22R epimer.
Epimery mají tyto vlastnosti:
Epimer 22S: teplota tání činí 180 až 190 ’C, [a]D 25= +105,6° (c = 0,214, methylenchlorid), molekulová hmotnost odpovídá 450 (vypočteno 450,6).
Epimer 22R: teplota tání činí 147 až 151 *C, [a]D 25= +133,7“ (c = 0,196, methylenchlorid), molekulová hmotnosti odpovídá 450 (vypočteno 450,6).
Čistota epimeru stanovená analyticky vysoko účinnou kapalinovou chromatografii je 97,6 % pro 22S epimer (obsahující 1,8 %
-10CZ 281685 B6
22R epimeru) a 98,2 % pro 22R epimer (obsahující 0,8 % 22S epimeru).
Příklad 16
Farmaceutické prostředky
Dále uvedené příklady, které žádným způsobem vynález neomezují, ilustrují prostředky určené pro různé lokální formy podávání. Množství účinného steroidu v perkutánních prostředcích je obvykle od 0,001 do 0,2 % hmotnostního, výhodné od 0,01 do 0,1 % hmotnostního.
Prostředek 1, mast
Steroid, mikronizovaný Kapalný parafin Bílý, tuhý parafin Prostředek 2, mast
Steroid
Propylenglykol Seskvioleát sorbitanu Kapalný parafin Bílý, tuhý parafin
0,025 g 10,0 g do 100,0 g
Prostředek 3, krém tvořený
Steroid
Cetanol
Glycerylmonostearát Kapalný parafin Cetomacrogol 1000 Kyselina citrónová Citrát sodný Propylenglykol Voda
Prostředek 4, krém tvořený
Steroid, mikronizovaný Bílý, tuhý parafin Kapalný parafin Cetanol
Sorbimakrogolstearát Monostearát sorbitanu Kyselina sorbová Kyselina citrónová Citrát sodný Voda
0,025 g 5,0 g 5,0 g
10,0 g do 100,0 g olejem ve vodě
0,025 g 5,0 g 5,0 g
10,0 g 2,0 g 0,1 g 0,2 g
35,0 g . do 100,0 g olejem ve vodě
0,025 g
15,0 g 5,0 g 5,0 g 2,0 g 0,5 g 0,2 g o,l g 0,2 g do 100,0 g
Prostředek 5, krém tvořený vodou v oleji
Steroid
Bílý, tuhý parafin Kapalný parafin
0,025 g 35,0 g
5,0 g
-11CZ 281685 B6
Seskvioleát sorbitanu 5,0 g Kyselina sorbová 0,2 g Kyselina citrónová 0,1 g Citrát sodný 0,2 g Voda do 100,0 g
Prostředek 6, lotion
Steroid
Isopropanol
Karboxyvinylový polymer
Hydroxid sodný
Voda
Prostředek 7, suspenze pro injekce
Steroid, mikroni zovaný
Natriumkarboxymethylcelulóza Chlorid sodný
Monooleát polyoxyethylen (20) sorbitanu
Fenylkarbinol
Voda, sterilní
0,25 mg 0,5 ml 3 mg podle potřeby do 1,0 g
0,05 až 10 mg 7 mg mg
0,5 g mg do 1,0 ml
Prostředek 8, aerosol pro orální nebo nasální inhalaci
Steroid, mikronizovaný Trioleát sorbitanu Trichlorfluormethan Dichlortetrafluorethan Dichlordifluormethan
Prostředek 9, roztok pro atomizaci
Steroid
Propylenglykol
Voda
0,1 % hmotnostního 0,7 % hmotnostního
24,8 % hmotnostních 24,8 % hmotnostních 49,6 % hmotnostních
7,0 mg 5,0 g do 10,0 g
Prostředek 10, prášek pro inhalaci
Želatinové kapsle se plní směsí, uvedených dále.
která sestává ze složek
Steroid, mikronizovaný 0,1 mg
Laktóza 20 mg
Prášek se inhaluje pomoci inhalačního zařízení.
Prostředek 11, prášek pro inhalaci
Sferonizovaný prášek se plní do inhalátoru uzpůsobeného pro větší počet dávek prášku. Každá dávka obsahuje:
Steroid, mikronizovaný 0,1 mg
Prostředek 12, prášek pro inhalaci
Sferonizovaný prášek se plní do inhalátoru uzpůsobeného pro větší
-12CZ 281685 B6 počet dávek prášku. Každá dávka obsahuje:
Steroid, mikronizovaný 0,1 mg
Laktóza, mikronizovaná 1 mg
Prostředek 13, kapsle pro ošetřování tenkého střeva
Steroid 1,0 mg
Cukr, kuličkovíté částice | 321 mg |
Aquacoat ECD 30 | 6,6 mg |
Acetyltributylcitrát | 0,5 mg |
Polysorbat 80 | 0,1 mg |
Eudragit L100-55 | 17,5 mg |
Triethylcitrát | 1,8 mg |
Mastek | 8,8 mg |
Protipénící prostředek MMS | 0,01 mg |
Prostředek 14, kapsle pro ošetřování tlustého střeva
Steroid | 2,0 mg |
Cukr, kuličkovité částice | 305 mg |
Aguacoat ECD 30 | 5,0 mg |
Acetyltributylc itrát | 0,4 mg |
Polysorbat 80 | 0,14 mg |
Eudragit NE30 D | 12,6 mg |
Eudragit S100 | 12,6 mg |
Mastek | 12,6 mg |
Prostředek 15, rektální klyzma | |
Steroid | 0,02 mg |
Natriumkarboxymethylcelulóza | 25 mg |
Dvojsodná sůl kyseliny | |
edetové | 0,5 mg |
Me thy1-p-hydroxybenzoát | 0,8 mg |
Propy1-p-hydroxybenzoát | 0,2 mg |
Chlorid sodný | 7,0 mg |
Kyselina citrónová, bezvodá | 1,8 mg |
Polysorbat 80 | 0,01 mg |
Voda, čištěná do 1,0 ml
Farmakologické zkoušky
Selektivita pro lokální protizánětlivý účinek se může zkoušet podle dále uvedeného modelu dýchacích cest.
Značná část inhalovaného glukokortikosteroidu se ukládá v hltanu a je následovně polykána, až skončí ve střevě. Tato část přispívá k nežádoucím vedlejším účinkům steroidu, protože působí mimo oblast zamýšleného ošetření (plíce). Proto je výhodné používat glukokortikosteroid s vysoce lokálně protizánětlivým účinkem v plíci, ale nízkými účinky vyvolanými glukokortikosteroidem po orální pozření. Proto se provádějí studie ke stanovení účinků vyvolaných glukokortikosteroidem po lokální aplikaci do plíce, stejné jako po perorálním podání a podobným způsobem se testují rozdíly mezi glukokortikostereoidovými účinky v ošetřené oblasti plíce a mimo tuto oblast.
-13CZ 281685 B6
Testovací modely
A. Testovací model pro stanovení žádoucího lokálního protizánětlivého účinku na sliznici dýchacích cest (v levém plicním laloku)
Krysy kmene Sprague Dawley o hmotnosti 250 g se slabě anestetizují ephranem a potom se testovaný přípravek na bázi glukokortikosteroidu (suspendovaný ve fyziologickém roztoku) o objemu 0,5 ml/kg nakape jen do levého plicního laloku. O dvě hodiny později se nakape suspenze Sephadexu (5 mg/kg, v objemu 1 mg/kg) při slabé anestezii do průdušnicových jamek nad rozdvojením tak, že suspenze zasáhne jak levý, tak pravý plicní lalok. Za 24 hodin se krysy usmrtí, levý plicní lalok se vyjme a stanoví se jeho hmotnost. Kontrolní skupiny dostávají fyziologický roztok namísto glukokortikosteroidového přípravku a fyziologický roztok místo suspenze Sephadexu, ke stanovení hmotnosti edemu vyvolaného Sephadexem, který nebyl ošetřen léčivou látkou a hmotnosti normální plíce.
B. Testovací model pro stanovení nežádoucího systémového účinku orálně absorbovaného glukokortikosteroidu
Krysy kmene Sprague Dawley o hmotnosti 250 g se slabě anestetizují ephranem a potom se jim perorálně podá přípravek na bázi testovaného glukokortikosteroidu v objemu 0,5 ml/kg. O dvě hodiny později se nakape suspenze Sephadexu (5 mg/kg, v objemu 1 mg/kg) do průdušnicových jamek nad rozdvojením tak, že suspenze zasáhne jak levý, tak pravý plicní lalok. Za 24 hodin se krysy usmrtí, levý plicní lalok se vyjme a stanoví se jeho hmotnost. Kontrolní skupiny dostávají fyziologický roztok namísto glukokortikosteroidového přípravku a fyziologický roztok namísto suspenze Sephadexu, ke stanovení hmotnosti edemu vyvolaného Sephadexem, který nebyl ošetřen léčivou látkou, a normální hmotnosti.
Výsledky srovnávací studie jsou uvedeny v tabulce 1. Farmakologický profil testované sloučeniny podle tohoto vynálezu se porovnává s budesonidem. Výsledky ukazují, že sloučenina z příkladu 6 projevuje mnohem vyšší lokální protizánětlivý účinek než budesonid. Kromě toho výsledky také dokládají vyšší selektivitu testované sloučeniny podle tohoto vynálezu pro plíci v porovnání s vybranou sloučeninou podle dosavadního stavu techniky, protože dávka vyžadovaná k potlačení plicního edemu (EOgg) při orálním podání shora uvedené sloučeniny je 32-krát vyšší a u budesonidu 13-krát vyšší než dávka potřebná k inhibici edemu plíce při lokálním podání účinných látek (budesonid: 4000 a 300 nmol/kg, sloučenina z příkladu 6: 320 a 10 nmol/kg).
Z toho se mohou vyvodit závěry, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou velmi dobré pro lokální ošetřování zánétlivých chorob na kůži a v různých tělesných dutinách (například v plicích, nose, střevech a kloubech).
Tabulka I
Účinky testovaných glukokortikosteroidů při plicním edemu vyvolaném Sephadexem na modelech krys. Výsledky jsou uvedeny ve vztahu k příslušné kontrolní skupině, které byl podán Sephadex.
-14CZ 281685 B6
ED50 (perorální podání, nmol/kg) plíce*
Sloučenina podle příkladu č.
ED5o (podání do levé plíce, nmol/kg) levý plicni lalok 1
Budesonid 300 4000
10 320 ★ ) ' ED50 - vyžadovaná dávka glukokortikosteroidu ke snížení edemu na 50 %
C. Porovnání sloučenin podle vynálezu se sloučeninami podle evropského patentového spisu číslo 164636.
Sloučeniny podle vynálezu mají neočekáváteIné lepší vlastnosti než sloučeniny známé ze shora uvedeného stavu techniky. Například místní protizánětlivé působení sloučenin podle příkladu 2e a 2g evropského patentového spisu číslo 164636 je uvedeno v následující tabulce II. Jejich účinnosti se porovnává s budesonidem.
Tabulka II budesonid sloučenina podle příkladu 2Θ1 sloučenina podle příkladu 2g2 pravděpodobně směs přibližně 10 % 22S-epimeru 2 směsi 91/9 B/A-epimeru
Místní působení ED30 | Potence se zřetelem na budesonid |
1,44 | 1,0 |
1,10 | 1,3 |
2,00 | 0,7 |
hmotnostně | 90 % 22R- a přibližně |
Tato tabulka je založena na informaci, kterou poskytl využivatel evropského patentového spisu číslo 164636 Evropskému patentovému Úřadu. Hodnoty podle této tabulky II se mohou porovnat s hodnotami získanými podle shora uvedených testovacích modelů pro sloučeniny podle vynálezu a uvedenými v tabulce III.
Tabulka III
Místní působení ed30
Potence se zřetelem na budesonid budesonid sloučenina podle příkladu 51 sloučenina podle příkladu 152
300 1
30
6 1 22R-epimer (0,7 % 22S) 2 22R-epimer (0,8 % 22S)
-15CZ 281685 B6
Z tabulky II je zřejmé, že protizánětlivé působení sloučenin podle příkladu 2e a 2g evropského patentového spisu číslo 164636 a budesonidu je přibližně stejné. Naproti tomu v použitém testovacím systému podle vynálezu, v edemu plic, navozeném Sephadexem, se pozoruje neočekávatelně vyšší lokální protizánětlivá aktivita čistého 22R epimeru podle příkladu 15 (ve srovnání s epimerní směsí podle příkladu 2g evropského patentového spisu číslo 164636). Ve srovnání s budesonidem se pozoruje 6-krát větší potence. Sloučenina podle příkladu 5 podle vynálezu vykazuje také vyšší a celkově neočekávatelně protizánětlivé působení. Ve srovnání s budesonidem vykazuje 30-krát vyšší potenci, což se nemohlo na základě známého stavu techniky očekávat.
Jakkoliv není velkého strukturálního rozdílu mezi sloučeninou podle příkladu 2g evropského patentového spisu číslo 164636, kterou je epimerní směs 91/9 B/A a sloučeninou podle příkladu 15 podle vynálezu, která je čistým 22R-epimerem (obsahujícím 0,8 % 22S) je neočekáváteIný rozdíl jejich místního protizánětlivého působení.
Průmyslová využitelnost
Použití 22 R nebo 22 S epimeru derivátu pregn-4-en-3,20-dionu jako účinné látky pro výrobu farmaceutických prostředků proti zánětům a alergiím.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. 22R nebo 22S epimer derivátu pregn-4-en-3,20-dionu obecného vzorce I a I’
-16CZ 281685 B6 kde znamená
X3 atom fluoru a
X2 atom vodíku nebo fluoru.
2. 22R nebo 22S epimer derivátu pregn-4-en-3,20-dionu podle nároku 1, kterým je 22R epimer vzorce la
F
3. 22 R nebo 22 S epimer derivátu pregn-4-en-3,20-dionu podle nároků 1 nebo 2, jehož stereoisomerní konfigurace na atomu uhlíku 22 je Ro
4. Způsob přípravy 22 R nebo 22 S epimer derivátu pregn-4-en-3,20-dionu obecného vzorce I a I’, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam podle nároku 1, vyznačující se tím, že
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
-17CZ 281685 B6 kde Xj a X2 mají shora uvedený význam, s aldehydem vzorce III hcoch2ch2ch3, (III) potom se epimerní směs rozštěpí na své stereoisomerní složky, nebo
b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV (IV) kde X3 a X2 mají shora uvedený význam, s aldehydem vzorce III hcoch2ch2ch3, (III) potom se epimerní směs rozštěpí na své stereoisomerní složky nebo
c) se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce V nebo VI (V) (VI)
-18.1 kde X3 a X2 mají shora uvedený význam a
R3 znamená zbytek karboxylové kyseliny s přímým uhlovodíkovým řetězcem, který obsahuje 1 až 5 atomu uhlíku.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje 22R nebo 22S epimer derivátu pregn-4-en-3,20-dionu podle nároků 1 až 3.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že účinná látka je dohromady s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou.
7. 22R nebo 22S epimer derivát pregn-4-en-3,20-dionu podle nároků 1 až 3 jakožto terapeuticky účinná látka.
8. Použití 22R nebo 22S epimer derivátu pregn-4-en-3,20-dionu podle nároků 1 až 3 pro výrobu léčiv s protizánětlivým a antialergickým účinkem.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9100341A SE9100341D0 (sv) | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Novel steroids |
PCT/SE1992/000055 WO1992013872A1 (en) | 1991-02-04 | 1992-01-29 | Novel steroids |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ149693A3 CZ149693A3 (en) | 1994-03-16 |
CZ281685B6 true CZ281685B6 (cs) | 1996-12-11 |
Family
ID=20381806
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS931496A CZ281685B6 (cs) | 1991-02-04 | 1992-01-29 | Nové steroidy |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5674861A (cs) |
EP (1) | EP0570454B1 (cs) |
JP (1) | JPH06505232A (cs) |
KR (1) | KR100216720B1 (cs) |
CN (3) | CN1034868C (cs) |
AP (1) | AP366A (cs) |
AT (1) | ATE178611T1 (cs) |
BG (1) | BG62211B1 (cs) |
CA (1) | CA2103924A1 (cs) |
CZ (1) | CZ281685B6 (cs) |
DE (1) | DE69228870T2 (cs) |
DK (1) | DK0570454T3 (cs) |
DZ (1) | DZ1553A1 (cs) |
EE (1) | EE03111B1 (cs) |
ES (1) | ES2133315T3 (cs) |
FI (1) | FI933450A (cs) |
GR (1) | GR3030657T3 (cs) |
HK (1) | HK1010733A1 (cs) |
HU (1) | HU218275B (cs) |
IE (1) | IE920166A1 (cs) |
IL (1) | IL100532A (cs) |
IS (1) | IS1601B (cs) |
MA (1) | MA22406A1 (cs) |
MX (1) | MX9200324A (cs) |
NO (1) | NO304073B1 (cs) |
NZ (1) | NZ241210A (cs) |
PH (1) | PH31284A (cs) |
PL (1) | PL170000B1 (cs) |
PT (1) | PT100086B (cs) |
RO (1) | RO111195B1 (cs) |
RU (1) | RU2111212C1 (cs) |
SE (1) | SE9100341D0 (cs) |
SG (1) | SG52557A1 (cs) |
SI (1) | SI9210065B (cs) |
SK (1) | SK281801B6 (cs) |
TN (1) | TNSN92007A1 (cs) |
UA (1) | UA41267C2 (cs) |
WO (1) | WO1992013872A1 (cs) |
YU (1) | YU48892B (cs) |
ZA (1) | ZA92233B (cs) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9100341D0 (sv) * | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroids |
ATE183192T1 (de) * | 1993-01-08 | 1999-08-15 | Astra Ab | Neue colon-oder ilean-spezifische steroid derivate |
US5983956A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-16 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
US5980949A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-09 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
GB9423919D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Chemical process |
SE9700135D0 (sv) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
SE9700133D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
IT1291288B1 (it) * | 1997-04-30 | 1999-01-07 | Farmabios Srl | Processo per la preparazione di 16,17 acetali di derivati pregnanici con controllo della distribuzione epimerica al c-22. |
DE69942578D1 (de) | 1998-05-22 | 2010-08-26 | Univ R | Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien. |
GB0009607D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medical compositions |
GB0009592D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory combinations |
HRP20010018A2 (en) | 2001-01-09 | 2002-12-31 | Pliva D D | Novel anti-inflammatory compounds |
GB0110411D0 (en) * | 2001-04-27 | 2001-06-20 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
CA2459880A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Pharmacia And Upjohn Company | Stereoselective transacetalization of steroidal c-22 acetonide |
ATE429441T1 (de) | 2002-07-08 | 2009-05-15 | Glaxosmithkline Zagreb | Hybridmoleküle von makroliden mit steroidalen/nicht-steroidalen antientzündlich aktiven molekülen |
AU2003255851B2 (en) | 2002-07-08 | 2009-07-23 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | New compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions |
WO2004017904A2 (en) * | 2002-08-23 | 2004-03-04 | The Mclean Hospital Corporation | Corticosteroid conjugates and uses thereof |
TW200417371A (en) * | 2003-02-21 | 2004-09-16 | Upjohn Co | A continuous process for the production of R-rofleponide |
HRP20030324A2 (en) | 2003-04-24 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Compounds of antiinflammatory effect |
HRP20030603A2 (en) | 2003-07-25 | 2005-10-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Substituted furochromene compounds of antiinflammatory action |
HRP20030604A2 (en) | 2003-07-25 | 2005-04-30 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Substituted furochromenes, preparation thereof andtheir antiinflammatory action |
MX2007005073A (es) | 2004-10-27 | 2007-06-25 | Glaxosmithkline Zagreb | Conjugados con actividad antiinflamtoria. |
EP3827747A1 (en) | 2005-04-28 | 2021-06-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharma-informatics system |
WO2007008155A1 (en) * | 2005-07-11 | 2007-01-18 | Astrazeneca Ab | New combination 1 |
US9062126B2 (en) | 2005-09-16 | 2015-06-23 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof |
US20080200441A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-21 | University Of Southern California | Estrogen receptor modulators associated pharmaceutical compositions and methods of use |
NZ616673A (en) | 2009-02-20 | 2014-08-29 | To Bbb Holding B V | Glutathione-based drug delivery system |
ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3126375A (en) * | 1964-03-24 | Chioacyl | ||
US3048581A (en) * | 1960-04-25 | 1962-08-07 | Olin Mathieson | Acetals and ketals of 16, 17-dihydroxy steroids |
US3357974A (en) * | 1965-12-28 | 1967-12-12 | Merck & Co Inc | Processes for preparing 16alpha, 17alpha-acetals and ketals of 16alpha, 17alpha, 21-trihydroxy-delta4-pregnene-3, 20-diones |
US3758686A (en) * | 1971-12-07 | 1973-09-11 | American Cyanamid Co | Method of using steroid acetonides |
SE378109B (cs) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
SE378110B (cs) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
SE8008524L (sv) * | 1980-12-04 | 1982-06-05 | Draco Ab | 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand |
US4749649A (en) * | 1983-05-16 | 1988-06-07 | The Upjohn Company | Microbial Δ1-dehydrogenation process using a scavenger of toxic oxygen |
IT1196142B (it) * | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
SE8403905D0 (sv) * | 1984-07-30 | 1984-07-30 | Draco Ab | Liposomes and steroid esters |
CN1060471A (zh) * | 1985-04-04 | 1992-04-22 | 得拉科公司 | 新的16,17-缩醛取代雄甾烷-17β-酮类的制备方法 |
SE8604059D0 (sv) * | 1986-09-25 | 1986-09-25 | Astra Pharma Prod | A method of controlling the epimeric distribution in the preparation of 16,17-acetals of pregnane derivatives |
HU203769B (en) * | 1989-03-09 | 1991-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
HU203562B (en) * | 1989-03-09 | 1991-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new steroide diols and pharmaceutical compositions containing them |
PL164294B1 (pl) * | 1990-12-20 | 1994-07-29 | Inst Farmaceutyczny | Sposób otrzymywania diastereoizomeru /22R/-16a , 17a-butylidenodioksy-11 ß 21-dihydroksy-1,4-pregnadien-3,20-dionu PL |
SE9100341D0 (sv) * | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroids |
SE9100342D0 (sv) * | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroid esters |
-
1991
- 1991-02-04 SE SE9100341A patent/SE9100341D0/xx unknown
- 1991-12-26 IL IL10053291A patent/IL100532A/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-06 NZ NZ241210A patent/NZ241210A/xx unknown
- 1992-01-10 PH PH43757A patent/PH31284A/en unknown
- 1992-01-13 ZA ZA92233A patent/ZA92233B/xx unknown
- 1992-01-21 IE IE016692A patent/IE920166A1/en unknown
- 1992-01-22 DZ DZ920005A patent/DZ1553A1/fr active
- 1992-01-22 SI SI9210065A patent/SI9210065B/sl unknown
- 1992-01-22 YU YU6592A patent/YU48892B/sh unknown
- 1992-01-27 MX MX9200324A patent/MX9200324A/es unknown
- 1992-01-27 AP APAP/P/1992/000353A patent/AP366A/en active
- 1992-01-29 JP JP4504216A patent/JPH06505232A/ja active Pending
- 1992-01-29 SG SG1996005993A patent/SG52557A1/en unknown
- 1992-01-29 DK DK92904566T patent/DK0570454T3/da active
- 1992-01-29 CA CA002103924A patent/CA2103924A1/en not_active Abandoned
- 1992-01-29 SK SK796-93A patent/SK281801B6/sk unknown
- 1992-01-29 EP EP92904566A patent/EP0570454B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 AT AT92904566T patent/ATE178611T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 CZ CS931496A patent/CZ281685B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 UA UA93004261A patent/UA41267C2/uk unknown
- 1992-01-29 ES ES92904566T patent/ES2133315T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 RU RU93053630A patent/RU2111212C1/ru active
- 1992-01-29 DE DE69228870T patent/DE69228870T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-29 WO PCT/SE1992/000055 patent/WO1992013872A1/en active IP Right Grant
- 1992-01-29 PL PL92300350A patent/PL170000B1/pl unknown
- 1992-01-29 HU HU9302244A patent/HU218275B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 US US08/094,207 patent/US5674861A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-29 RO RO93-01095A patent/RO111195B1/ro unknown
- 1992-01-29 KR KR1019930702298A patent/KR100216720B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 CN CN92100800A patent/CN1034868C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-03 PT PT100086A patent/PT100086B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 MA MA22692A patent/MA22406A1/fr unknown
- 1992-02-03 IS IS3808A patent/IS1601B/is unknown
- 1992-02-04 TN TNTNSN92007A patent/TNSN92007A1/fr unknown
-
1993
- 1993-07-20 BG BG97971A patent/BG62211B1/bg unknown
- 1993-08-02 NO NO932761A patent/NO304073B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-08-03 FI FI933450A patent/FI933450A/fi unknown
-
1994
- 1994-11-03 EE EE9400349A patent/EE03111B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-30 CN CN96100576A patent/CN1052155C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-30 CN CN96100575A patent/CN1058724C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-10-07 US US08/944,676 patent/US5939409A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-10-29 HK HK98111582A patent/HK1010733A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-30 GR GR990401743T patent/GR3030657T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ281685B6 (cs) | Nové steroidy | |
KR100205835B1 (ko) | 신규 스테로이드 에스테르 | |
JP3333210B2 (ja) | 新規プレドニソロン誘導体および該化合物を含有する薬剤 | |
US5888995A (en) | Steroid esters | |
JPH0533714B2 (cs) | ||
DK165880B (da) | Androstan-17beta-carboxylsyreestere, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende samme | |
JPH0419238B2 (cs) | ||
AU661471C (en) | Novel steroids | |
AU661472C (en) | Novel steroid esters | |
SI9210064A (sl) | Nove antiinflamatorno in antialergijsko aktivne spojine, glukokortikosteroidi ter postopki za njihovo pripravo |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030129 |