KR100205835B1

KR100205835B1 - 신규 스테로이드 에스테르

Info

Publication number: KR100205835B1
Application number: KR1019930702299A
Authority: KR
Inventors: 벵크트 악셀손; 랄프 브라트산드; 라이프 켈로스트룀; 아르네 탈렌
Original assignee: 클래스 빌헬름슨; 아스트라 악티에볼라그
Priority date: 1991-02-04
Filing date: 1992-01-29
Publication date: 1999-07-01
Also published as: AU661472B2; WO1992013873A1; IL100542A; SK79793A3; CA2100453A1; AU1235892A; IE920167A1; FI933451A; UA43825C2; AP365A; NO932762D0; HUT64972A; HU9302243D0; JP2947933B2; NO932762L; HK1004335A1; MY111502A; CN1158726A; RO111272B1; EP0572451B1

Abstract

1, 2번 위치는 포화되어 있거나 또는 이중 결합이고, R1은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소이고, R2는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소이고, R3는 아실기이고, X1은 수소 또는 할로겐이고, X2는 수소 또는 할로겐이되, 단 1) R1 및 R2는 동시에 수소가 아니고, 2)X1 및 X2는 동시에 수소가 아니고, 3) 1, 2번 위치가 이중 결합일 경우에 R1 및 R2는 동시에 수소가 아니고, 2) X1 및 X2는 동시에 수소가 아니고, 3) 1, 2번 위치가 이중 결합일 경우에 R1 및 R2는 동시에 메틸기가 아니고, 4) 1, 2번 위치가 이중 결합일 경우에 R1은 수소이고, R2는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소이고, R3는 탄소수 11 내지 20의 아실기인 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약학적 제제 및 염증 및 알레르기 질환의 치료에 있어서 상기 화합물의 용도.

Description

[발명의 명칭]

신규 스테로이드 에스테르

[발명의 분야]

본 발명은 신규한 소염 및 항알레르기성 활성 화합물 및 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약학적 조성물, 및 상기 화합물 및 조성물의 약물학적 사용방법에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 예를 들면 기도, 피부, 장관, 관절 및 눈 등의 적용 부위에 고도의 활성을 갖고, 약물을 정해진 목표 부위에만 집중시킴으로써 낮은 글루코코르티코이드 전신 작용을 유도하는 소염, 면역억제 및 항알레르기성 글루코코르티코스테로이드, 또는 그의 제약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 약물 전달을 개선하고 약물 요법의 부작용을 최소화하기 위하여 본 발명의 약물학적 활성 스테로이드 지방산 에스테르를 포함하는 리포좀 함유 제약학적 조성물을 제공하는 것이다.

[배경기술]

글루코코르티코스테로이드(GCS)는 천식 및 비염의 완화에 중요한 약물이다. GCS는 기도 및 폐조직 내에서 소염 작용 및 항아나필락시 작용을 하여 치료 효능을 발휘하는 것으로 널리 공지되어 있다. GCS를 장기간 경구 투여하면, 폐 영역의 외부에서 심각한 부작용을 일으키므로 매우 위험하다. 따라서, 소수의 천식 및 비염 환자들에게만 경구 GCS 요법을 실시하여 왔다. 흡입에 의해 GCS를 전달함으로써 더 양호한 안정성이 달성될 수 있다. 그러나, 현재 임상적으로 널리 사용되는 강력한 흡입용 GCS(베클로메타손 17α, 21-디프로피오네이트 및 부데소니드)는 안전도의 폭이 오히려 좁고, 상기 약물 모두 흡입 지시량의 상한치를 투여하였을 때 전신 순환계에 GCS 부작용이 있는 것으로 보고된 바 있다.

리포좀은 친수성기가 교대로 배치된 일련의 농축 지질 이중막으로 이루어진 멤브레인 유사 소포체인다. 리포좀은 약물 전달을 개선하고 약물 요법의 부작용을 최소화하기 위하여 각종 제약학적 활성 화합물의 담체로 사용되고 있다.

글루코코르티코스테로이드는 일반적으로는 단지 낮은 농도로 리포좀 내로 혼입될 수 있으며 소포체 내에 거의 체류하지 않는다. GCS의 21번 위치를 지방산으로 에스테르화시키면 소포체 내의 스테로이드 혼입도 및 체류가 향상된다. 지방산 사슬이 인지질의 수화된 극성기들 사이에 스테로이드 핵을 고정시키는 소수성 "닻"의 역할을 하여 글루코코르티코스테로이드와 리포좀 사이의 상호작용을 개선하는 것으로 밝혀졌다.

치료용 리포좀-캡슐 글루코코르티코스테로이드는 개시되어 있고(M. De Silva등의 Lancet 8310(1979), 1320 참조) 미국 특허 제4 693 999호는 흡입용 글루코코르티코스테로이드의 리포좀 제제를 개시하고 있다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명의 목적은 신규한 GCS 화합물을 제공하는 것이다. 이 신규 화합물은 적용 부위에서 소염, 면역 억제 및 항아나필락시 효능을 나타내는 것을 특징으로하며, 특히 이 효능과 치료 영역 외부에서 GCS 작용을 유발하는 능력 사이에 현저히 개선된 상관 관계를 갖는다. 소망하는 적용 부위가 기도내에 있는 경우 신규 화합물의 바람직한 투여 유형은 흡입에 의한 방법이다.

본 발명의 또다른 목적은 국소투여, 예를 들면 기도 투여용 스테로이드 에스테르 리포좀을 함유하는 소염 및 항알레르기성 제약학적 조성물을 제공하는 것이다. 이 조성물은 기도내에서의 국소 체류를 연장시키고 약물이 특정한 목표 세포에 집중되도록 함으로써 스테로이드 에스테르의 치료 특성을 개선한다.

본 발명의 화합물은 하기 일반식으로 표시되는 화합물 또는 그의 입체이성질체이다.

상기 식 중, 1, 2번 위치는 포화되어 있거나 또는 이중 결합이고, R₁은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소이고, R₂는 수소 또는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소이고, R₃는 탄소수 4 내지 20의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬을 갖는 아실기이고, X₁및 X₂중 적어도 어느 하나는 불소이고 다른 하나는 수소 또는 불소이며, 단

1) R₁및 R₂는 동시에 수소가 아니고,

2) 1, 2번 위치가 이중 결합일 경우에 R₁및 R₂는 동시에 메틸기가 아니고,

3) 1, 2번 위치가 이중 결합일 경우에, R₁은 수소이고, R₂는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소이고, R₃은 탄소수 11 내지 20의 아실기이다.

아실기는 다음으로부터 유도될 수 있다.

C₃H₇COOH : 부티르산

C₄H₉COOH : 발레르산

C₅H₁₁COOH : 헥산산

C₆H₁₃COOH : 헵탄산

C₇H₁₅COOH : 옥탄산

C₈H₁₇COOH : 노난산

C₉H₁₉COOH : 데칸산

C₁₀H₂₁COOH : 운데칸산

C₁₁H₂₃COOH : 라우르산

C₁₂H₂₅COOH : 트리데칸산

C₁₃H₂₇COOH : 미리스트산

C₁₄H₂₉COOH : 펜타데칸산

C₁₅H₃₁COOH : 팔미트산

C₁₆H₃₃COOH : 헵타데칸산

C₁₇H₃₅COOH : 스테아르산

C₁₇H₃₃COOH : 올레산

C₁₇H₃₁COOH : 리놀산

C₁₇H₂₉COOH : 리놀렌산

C₁₈H₃₇COOH : 노나데칸산

C₁₉H₃₉COOH : 이코산산

바람직한 아실기는 다음으로부터 유도된다.

C₁₁H₂₃COOH : 라우르산

C₁₃H₂₇COOH : 미리스트산

C₁₅H₃₁COOH : 팔미트산

C₁₇H₃₅COOH: 스테아르산

C₁₇H₃₃COOH : 올레산

C₁₇H₃₁COOH : 리놀산

C₁₇H₂₉COOH : 리놀렌산

특히 팔미트산이 바람직하다.

탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 특히 메틸기이다.

탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소는, 바람직하게는 탄소수 1내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 특히 메틸기 또는 프로필기이다.

본 발명의 바람직한 화합물은 일반식 I 에 있어서, 1, 2번 위치가 포화되어 있는 화합물들이다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은 일반식 I에 있어서, 1, 2번 위치가 포함되어 있고, R₁은 수소이고, R₂가 프로필기이고, R₃이 탄소수 11 내지 20의 아실기이고, X₁이 불소이고, X₂가 불소인 화합물이다.

본 발명이 또 다른 바람직한 화합물은 일반식 I에 있어서, 1, 2번 위치가 이중 결합이고, R₁이 수소이고, R₂가 프로필기이고, R₃이 팔미토일기이고, X₁이 불소이고, X₂가 불소인 화합물이다.

본 발명의 가장 바람직한 화합물은 하기 구조식으로 표시되는 것이다.

본 발명의 바람직한 실시태양은 리포좀과 혼합된 본 발명의 바람직한 화합물을 함유하는 조성물이다.

본 발명의 목적이 리포좀을 함유하는 제약학적 조성물을 제공하는 것일 경우에, 이 조성물의 활성 화합물은 일반식 I에 있어서, R₃가 탄소수 11 내지 20의 아실기이어야 한다.

본 발명의 목적이 리포좀을 함유하지 않는 제약학적 조성물을 제공하는 것일 경우에, 이 조성물의 활성 화합물은 일반식 I에 있어서, R₃가 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 5 내지 10의 아실기이어야 한다.

상기 일반식(I)로 표시되는 스테로이드 혼합물 중에 존재하는 개개의 입체 이성질체 성분은 22번 탄소의 키랄성 및 R₂치환체에 대하여 다음과 같이 표기될 수 있다.

바람직한 입체 이성질체 성분은 2R 배치를 갖는다.

[제조 방법]

스테로이드 에스테르,(식 중, St는

이고,

X₁, X₂, R₁, R₂는 상기 정의한 바와 같으며, R₄는 탄소수 3 내지 19의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 알킬기이고, 1, 2번 위치는 포화되어 있거나 또는 이중결합임)는 하기의 방법 중 어느 한 방법에 의해서 제조될 수 있다.

A. 일반식 St-OH(식 중, St는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을 일반식(식 중, R₄는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시키는 방법.

21-히드록시 화합물의 에스테르화는 공지된 방법, 예를 들면 모 21-히드록시스테로이드를, 유리하게는 트리플루오로아세트산 무수물 존재 하에, 바람직하게는 산촉매(예 : p-톨루엔술폰산) 존재하에 적절한 카르복실산과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.

반응은 벤젠 또는 메틸렌클로라이드 등의 유기 용매 중에서 유리하게 수행되며, 20℃ 내지 100℃의 온도에서 용이하게 수행된다.

B. 일반식 St-OH (식 중, St는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을, 일반식[식 중 R₄는 상기 정의한 바와 같고, X는 염소, 브롬, 요오드 및 불소 등의 할로겐 원자이거나, 또는(R₄는 상기 정의한 바와 같음)기임]의 화합물과 반응시키는 방법.

모 21-히드록시 화합물은 바람직하게는 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌클로라이드) 또는 에테르(예 : 디옥산) 등의 용매 중에서, 트리에틸아민 또는 피리딘 등의 염기 존재 하에, 바람직하게는 -5℃ 내지 +30℃의 저온에서 적절한 카르복실산 할로겐화물 또는 카르복실산 무수물로 처리할 수 있다.

C. 일반식 St-Y (식 중, St는 상기 정의한 바와 같고, Y는 염소, 브롬 및 요오드 등의 할로겐 또는 메실레이트 또는 p-톨루엔술포네이트 중에서 선택됨)의 화합물을, 일반식(식 중, R₄는 상기 정의한 바와 같고, A⁺는 양이온 임)의 화합물과 반응시키는 방법.

적당한 카르복실산과 리튬, 나트륨 또는 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염 또는 트리에틸암모늄염 또는 트리부틸암모늄염을 일반식 St-Y의 적절한 알킬화제와 반응시킬 수 있다. 반응은 바람직하게는 아세톤, 메틸에틸케논, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 극성 용매 중에서, 용이하게는 25 ℃ 내지 100 ℃의 온도 범위에서 수행된다.

순수한 에피머를 원하는 경우, 상기 A 내지 C 의 각 방법에 있어서는, 에피머의 혼합물을 각 성분으로 분리하기 위한 최종 반응 단계가 필요할 수 있다.

[제제화]

본 발명의 화합물은 염증 부위에 따라 각종 국소 투여 유형, 예를 들어 경피, 비경구 투여 또는 흡입에 의한 기도내 국소 투여용으로 사용될 수 있다. 제형 설계의 중요한 목적은 활성 스테로이드 성분이 최적의 생체 이용율을 갖도록 하는 것이다. 이 목적은 경피용 제제의 경우 스테로이드가 고도의 열역학적 활성을 가지고 비히클에 용해될 때 유리하게 달성된다. 이는 프로필렌글리콜 등의 적합한 글리콕 또는 1, 3-부탄디올만으로 이루어지거나 또는 물과의 혼합물로 이루어진 적합한 용매계를 사용함으로써 얻어질 수 있다.

또한, 스테로이드는 가용화제로서 계면활성제를 사용하여 친유성 상에 완전히 또는 부분적으로 용해시킬 수 있다. 경피용 조성물은 연고제, 수중유 (水中油) 크림, 유중수(油中水) 크림 또는 로션제일 수 있다. 유제 비히클에 있어서, 용해된 활성 성분을 함유하는 계는 분산상 또는 연속상을 구성할 수 있다. 스테로이드는 상기 조성물중에서 미세한 고형 물질로서 존재할 수 있다.

스테로이드가 함유된 가압 에어로졸은 경구 흡입용 또는 비강 흡입용이다. 에어로졸 시스템은 각 전달 용량이 활성 스테로이드 10-1000 ㎍, 바람직하게는 20-250㎍을 함유하도록 설계된다. 활성이 가장 큰 스테로이드는 투약량 범위내에서 비교적 낮은 양으로 투여된다. 미세 스테로이드는 실질적으로 5 ㎛ 이하의 입자들로 구성되며, 이들은 소르비탄트리올레이트, 올레산, 레시틴 또는 디옥틸 술포숙신산의 나트륨염 등의 분산제의 조력으로 추진제 혼합물중에 분산된다.

스테로이드는 또한 건조 분말 흡입기에 의해 투여될 수 있다. 한가지 가능한 방법으로서는 미세 분말 스테로이드를 유당 또는 포도당 등의 담체 물질과 혼합하는 것이다. 분말 혼합물은 경질 젤라틴 캡슐 내에 투입되며, 각 캡슐은 스테로이드 소정 투약량을 함유하게 된다. 이어서, 캡슐을 분말 흡입기 내에 넣고, 투여 용량 만큼 환자의 기도에 흡입시킨다.

또 다른 가능한 방법은 미세 분말을 투약 과정중에 분쇄되는 구상물로 가공하는 방법이다. 이러한 구상 분말은, 다용량 흡입기, 예를 들어 유동흡입기(Turbuhaler) 내의 약물 저장기에 충진된다. 이어서, 투약 용량 장치로 환자에게 흡입되는 소정 투약량을 계량한다. 이러한 시스템에 의해서 담체 물질이 있거나 또는 부재한 스테로이드가 환자에게 전달된다.

스테로이드는 또한 염증성 장질환 치료를 위한 경구 투여용 또는 직장내 투여용 제제에 포함될 수 있다. 경구 투여용 제제는 스테로이드가 장의 염증 부위까지 전달될 수 있도록 구성되어야 한다. 이러한 목적은 장용형 및(또는) 서방성 또는 방출 조절 원리를 병용함으로써 이루어질 수 있다. 직장내 투여용으로는 관장형 제제가 적합하다.

[리포좀 조성물의 제조]

본 발명에 사용되는 레시틴은 각기 다른 길이의 지방산 사슬을 가지고 있으므로 상 전이온도가 각각 다르다. 실시예에서 사용된 레시틴은 계란 및 콩으로부터 유도된 것과 디미리스토일 포스파티딜콜린(DMPC), 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC) 및 디스테아로일 포스파티딜콜린(DSPC) 등과 같은 합성 레시틴이다. 레시틴의 구조를 조정함으로써 다양한 생분해 성질을 지닌 안정한 담체를 제제화할 수 있다. 이는 포획된 스테로이드 에스테르의 방출을 연장시킨다.

예를 들어 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC) 소포체와 스테로이드 에스테르와의 상호작용의 정도는 에스테르 사슬의 길이에 의존하며 사슬의 길이가 길수록 상호작용이 증가되는 것으로 관찰된다.

콜레스테롤 또는 콜레스테롤 유도체가 리포좀 조성물 내에 포함되면 리포좀의 안정도를 증가시키므로 이 방법은 매우 통상적인 기법이 되었다.

본 발명에 따른 리포좀 제조의 초기 단계는 문헌에 기재된 방법에 따라 용이하게 수행될 수 있다. 즉, 성분들을 에탄올 또는 클로로포름 등의 용매에 용해시키고, 이어서 용매를 증발시킨다. 생성되는 지질층을 선택된 수성 매질에 분산시키고 그 용액을 진탕시키거나 음파 진동시킨다. 본 발명의 리포좀은 바람직하게는 0.1㎛ 내지 10 ㎛의 직경을 갖는다.

통상적으로는 인지질인 주요한 리포좀 형성 지질(들) 이와에, 리포좀 멤브레인의 구조를 개질시키기 위하여 다른 지질(예 : 콜레스테롤 또는 콜레스테롤 스테아레이트)이 전체 지질 중의 0 내지 40중량%의 양으로 포함될 수 있다. 리포좀의 흡수를 최적화하기 위해서 음전하(예 : 디팔미토일포스파티딜 글리세롤) 또는 양전하 (예 : 스테아릴아민 아세테이트 또는 세틸피리디늄 클로라이드)를 제공하는 제3의 성분을 배합할 수 있다.

지질 및 사용 조건에 따라 지질에 대하여 광범위한 비율의 스테로이드 에스테르를 사용할 수 있다. 유당 존재하의 리포좀의 건조(동결 건조 및 분무 건조)는 최종 조성물의 0 내지 95% 함량 범위의 유당을 사용하여 수행된다.

특히 바람직한 본 발명에 따른 조성물은 리포좀 및 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온을 함유한다. 투여 경로는 분말 에어로졸, 점적주입, 분무 및 가압 에어로졸 등을 포함한다.

[실시예]

본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해서 구체적으로 설명될 것이다. 실시예에 있어서, 예비 크로마토그래피의 사용되는 용리속도는 2.5 ml/㎠·시간^-1이었다. 모든 실시예에서 분자량은 화학 이온화 질량분석기(시약 기체로서 CH₄)를 사용하여, 그리고 융점은 라이츠 베츨라(Leitz Wetzlar) 열상 현미경 상에서 측정하였다. HPLC 분석(고성능 액체 크로마토그래피)는 다른 언급이 없는 한, μBondapak C₁₈칼럼(300 x 3.9 mm i.d.)상에서 유속 1.0 ml/분 및 이동상으로서 40 : 60 내지 60 : 40의 에탄올/물을 사용하여 수행하였다.

[실시예 1]

(22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온

디옥산 10 ml 중의 팔미토일 클로라이드 1.2g의 용액을 피리딘 25ml 중의 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β,21-디히드록시프레그4-넨-3, 20-디온 200mg의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 150 ml를 가하고, 용액을 1M 염산, 5% 탄산칼륨 수용액 및 물로 세척하고 건조시켰다. 증발시킨 후 남은 조생성물을 세파덱스 LH-20(Sephadex LH-20) 칼럼( 87 x 2.5cm) 상에서 이동상으로서 클로로포름을 사용하여 크로마토그래피하여 정제하였다. 분획 210-255ml를 수거하여 증발시켜서 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β히드록시-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온 203mg 을 얻었다. 융점 87-90℃ ; 분자량 706 (이론치 707.0). 순도 96% (HPLC 분석)

[실시예 2]

메틸렌 콜로라이드 10 ml 중의 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β,21-디히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 50mg 및 팔미토일 클로라이드 35mg 의 용액에 메틸렌 클로라이드 2 ml 중의 트리에틸아민 13 mg의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 50 ml를 더 가한 다음, 반응 혼합물을 실시예 1에서와 같이 처리하였다. 조생성물을 세파덱스 LH-20 칼럼(85 x 2.5cm) 상에서 이동상으로 클로로포름을 사용하여 정제하였다. 분획 210-250 ml를 수거하여 증발시켜서 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온 34 mg을 수득하였다.

분자량 706 (이론치 707.0). 순도 : 95% (HPLC 분석)

[실시예 3]

(22S)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-디히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온

디옥산 10 ml 중의 팔미토일 클로라이드 0.4 ml의 용액을 피리딘 25ml 중의 (22S)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β,21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온 70mg의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 실시예 1에서와 같이 처리하였다. 조생성물을 세파덱스 LH-20 칼럼(87 x 2.5cm) 상에서 이동상으로서서 클로로포름을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 분획 225-265 ml를 수거하여 증발시켜서 오일로서 (22S)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온 92mg을 수득하였다.

분자량 706 (이론치 707.0), 순도 : 97% (HPLC 분석)

[실시예 4]

(22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-미리스토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온

트리클로로에틸렌 100ml중에서 미리스트산 7.0g 및 티오닐 클로라이드 9ml를 3 시간 동안 환류시킴으로서 미리스토일 클로라이드를 합성하였다. 이어서, 용매를 증발시켰다.

메틸렌 클로라이드 10 ml 중의 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β,21-디히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 51mg의 용액에 미리스토일 클로라이드 32mg을 가한 다음 메틸렌 클로라이드 5 ml 에 용해된 트리에틸아민 13mg의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 계속하여 메틸렌 클로라이드를 가한 다음, 혼합물을 0.1 M 염산 및 물로 연속하여 세척(50 ml x 3회)하였다. 건조 및 증발시킨 후 잔류뮬을 머크 커젤겔 60 상에서 이동상으로서 헵탄:아세톤(6 : 4)를 사용하여 크로마토그래피 정제하여 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-미리스토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온 27mg을 수득하였다.

분자량 678 (이론치 678,9). 순도 : 96.8% (HPLC 분석)

[실시예 5]

(22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-라우로일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온

메틸렌 클로라이드 5 ml 중의 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β,21-디히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 51mg의 용액에 라우로일 클로라이드 28 mg을 가하고 메틸렌 클로라이드 2ml에 용해된 트리에틸아민 13mg의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드를 더 가한 다음, 유기상을 0.1 M 염산 및 물로 연속하여 세척(30ml x 3회)하였다. 건조시키고 증발시켜 얻은 잔류물을 머크 키젤겔 60 칼럼 상에서 이동상으로서 헥산:아세톤 6 : 4를 사용하여 크로마토그래피하여 정제하였다. 얻은 생성물을 이동상으로서 석유 에테르: 에틸 아세테이트 3 : 2를 사용하여 2차 크로마토그래피함으로써 거듭 정제하여 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-라우로일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온 33mg을 수득하였다.

분자량 650 (이론치 650.8). 순도 : 96.9% (HPLC 분석)

[실시예 6]

(22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온

디옥산 15 ml 중의 팔미토일 클로라이드 2.3 ml의 용액을 피리딘 30 ml 중의 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β, 21-디히드록시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 700mg의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하고, 실시예 1에서와 같이 처리하였다. 조생성물을 세파덱스 LH-20 칼럼 (76 ml x 6.3cm)상에서 이동상으로서 헵탄:클로로포름:에탄올 20 : 20 : 1을 사용하여 크로마토그래피 정제하였다. 분획 1020-1350 ml를 수거하여 증발시켜서 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-1, 4-디엔-3, 20-디온 752mg을 수득하였다.

융점 141-145℃ ; [α]_D ²⁵= +71.6 ℃ (c = 0.204 : CH₂Cl₂);

분자량 704 (이론치 704.9). 순도 : 97.7% (HPLC 분석)

[실시예 7]

(22S)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온

디옥산 5 ml 중의 팔미토일 클로라이드 0.5 ml의 용액을 피리딘 10 ml 중의 (22S)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β, 21-디히드록시프레그나4-1, 4-디엔-3, 20-디온 150mg의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 철야 교반하고, 이어서 실시예 1에서와 같이 처리하였다. 조생성물을 세파덱스 LH-20 칼럼 (89ml x 2.5cm)상에서 이동상으로서 헵탄:클로로포름:에탄올 20 : 20 : 1을 사용하여 크로마토그래피하여 정제하였다. 분획 215-315 ml를 수거하여 증발시켜서 (22S)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-1, 4-디엔-3, 20-디온 132mg을 수득하였다.

융점 176-180℃ ; [α]_D ²⁵= +47.5 ℃ (c = 0.198 : CH₂Cl₂)

분자량 704 (이론치 704.9). 순도 : 99% (HPLC 분석)

[실시예 8]

(22R)-21-아세톡시-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-프레그-4-넨-3, 20-디온

디옥산 5 ml 중의 아세틸 클로라이드 38 ml의 용액을 피리딘 5 ml 중의 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β, 21-디히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 75mg의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 증발시킨후 메틸렌 클로라이드 75 ml를 가하고 용액의 5% 냉 탄산칼륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 증발시키고 남은 조생성물을 세파덱스 LH-20 칼럼 (80 ml x 2.5cm)상에서 이동상으로서 클로로포름을 사용하여 크로마토그래피 정제하였다. 분획 365-420 ml를 수거하여 증발시켜서 (22R)-21-아세톡시-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 57mg을 얻었다.

융점 182-189℃ ; [α]_D ²⁵= +112.0 ℃ (c = 0.225 : CH₂Cl₂)

분자량 510 (이론치 510.6). 순도 : 99% (HPLC 분석)

[실시예 9]

(22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-발레로일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온

디옥산 5 ml 중의 발레로일 클로라이드 60 mg의 용액을 피리딘 5 ml 중의 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β, 21-디히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 75mg의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후에 메틸렌 클로라이드 75 ml를 가하고, 용액을 5% 냉탄산칼륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 증발시키고 남은 조생성물을 세파덱스 LH-20 칼럼 (85 x 2.5cm)상에서 이동상으로서 클로로포름을 사용하여 크로마토그래피하여 정제하였다. 분획 265-325 ml를 수거하여 증발시켜서 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-발레로일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온 50mg을 얻었다.

융점 181-185℃ ; [α]_D ²⁵= +109.4 ℃ (c = 0.212 : CH₂Cl₂)

분자량 552 (이론치 552.7). 순도 : 99.8% (HPLC 분석)

[실시예 10]

(22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-카프릴옥시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온

디옥산 3 ml 중의 데카노일 클로라이드 0.2 ml의 용액을 피리딘 6 ml 중의 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β, 21-디히드록시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 100mg의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하고, 실시예 1에서와 같이 처리하였다. 조생성물을 세파덱스 LH-20 칼럼 (71 x 6.3cm)상에서 이동상으로서 포름을 사용하여 크로마토그래피하여 정제하였다. 분획 1470-1725 ml를 수거하여 증발시켜서 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-카프릴옥시프레그-1, 4-디엔-3, 20-디온 113mg을 수득하였다.

융점 182-184℃ ; [α]_D ²⁵= +71.5 ℃ (c = 0.186 : CH₂Cl₂)

분자량 620 (이론치 620.9). 순도 : 97.7% (HPLC 분석)

[실시예 11]

6α, 9α-디플루오로-11β, 21-디히드록시-16α, 17α-[(1-메틸에틸리덴)비스(옥시)]프레그-4-넨-3, 20-디온

탈기시킨 톨루엔 250 ml 중의 트리스(트리페닐포스핀)로듐 클로라이드 0.9g의 현탄액을 실온 및 대기압하에서 45분간 수소화시켰다. 무수 에탄올 100ml 중의 플루오시놀론 16α, 17α-아세토니드 1.0g의 용액을 가하고, 계속하여 40 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에서 이동상으로서 아세톤-석유 에테르를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 촉매의 대부분을 제거하였다. 용리액을 증발시키고, 생성된 잔류물을 계속하여 세파덱스 LH-20 칼럼 (72.5 x 6.3cm)상에서 이동상으로서 클로로포름을 사용하여 크로마토그래피하여 정제하였다. 분획 3555-4125 ml를 수거하여 증발시켜서 6α, 9α-디플루오로-11β, 21-디히드록시-16α, 17α-[(1-메틸에틸리덴)-비스(옥시)]프레그-4-넨-3, 20-디온 0.61g을 수득하였다.

융점 146-151℃ ; [α]_D ²⁵= +124.5°(c = 0.220 : CH₂Cl₂)

분자량 454 (이론치 454.6). 순도 : 98.5% (HPLC 분석)

[실시예 12]

6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-16α, 17α-[(1-메틸에틸리덴)비스(옥시)]-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온

디옥산 15 ml 중의 팔미토일 클로라이드 2.1 ml의 용액에 피리딘 30ml 중의 6α, 9α-디플루오로-11β, 21-디히드록시-16α, 17α-[(1-메틸에틸리덴)비스(옥시)]프레그-4-넨-3, 20-디온 310mg의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하고, 이어서 실시예 1에서와 같이 처리하였다. 얻어진 조생성물을 세파덱스 LH-20 칼럼 (76 x 6.3cm)상에서 이동상으로서 헵탄:클로로포름:에탄올 20 : 20 : 1을 사용하여 크로마토그래피하여 정제하였다. 분획 1035-1260 ml를 수거하여 증발시켜서 6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-16α, 17α-[(1-메틸에틸리덴)비스(옥시)]-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온 158mg을 얻었다.

융점 82-86℃ ; [α]_D ²⁵= +85.3°(c = 0.232 : CH₂Cl₂)

분자량 692 (이론치 692.9). 순도 : 98.6% (HPLC 분석)

[실시예 13]

(22R)- 및 (22S)-21- 아세톡시-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β-히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온

(22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β, 21-디히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 68mg을 피리딘 1 ml에 용해시켰다. 아세트산 무수물 1 ml를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 빙수에 따르고 메틸렌 클로라이드 (25ml x 3회)로 추출하였다. 추출물을 건조 및 증발시켰다. 잔류하는 22RS-혼합물을 세파덱스 LH-20 칼럼 (89 x 2.5cm)상에서 이동상으로서 헵탄:클로로포름:에탄올 (20 : 20 : 1)을 사용하여 크로마토그래피하여 분할하였다. 분획 380-400 ml(A) 및 420-440 ml(B)를 수거하여 증발시켰다. 분획 A를 메틸렌 클로라이드-석유 에테르로부터 침전시킨 다음, (22S)-21-아세톡시-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β-히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 14 mg을 수득하였다.

융점 179-186℃ ; [α]_D ²⁵= +86.2 ℃ (c = 0.188 : CH₂Cl₂)

분자량 492 (이론치 492.60). 순도 : 97.5% (HPLC 분석)

분획 B를 침전시킨 다음, (22R)-21-아세톡시-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α플루오로-11β-히드록시프레그-4-넨-3,20-디온 20mg을 얻었다.

융점 169-172℃ ; [α]_D ²⁵= +139.0 ℃ (c = 0.200 : CH₂Cl₂)

분자량 492 (이론치 492.6). 순도 : 97.9% (HPLC 분석)

[실시예 14]

(22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온

톨루엔 300ml 중의 트리스(트리페닐포스핀)로듐 클로라이드 1.4g 의 현탁액에 무수 에탄올 250 ml 중의 6α-플루오로-11β, 16α, 17α, 21-테트라히드록시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 1170 mg의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온 및 대기압에서 22시간 동안 수소화시키고 증발시켰다. 잔류물은 아세톤-클로로포름으로부터 침전시켜 6α-플루오로-11β, 16α, 17α, 21-테트라히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 661 mg을 수득하였다.

분자량 396 (이론치 396.5). 순도 : 96.6% (HPLC 분석)

6α-플루오로-11β, 16α, 17α, 12-테트라히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 308mg 을 디옥산 50ml 중의 부탄알 115mg 및 70% 과염소산 0.2 ml용액에 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 200ml를 가한 다음, 용액을 10% 탄산칼륨 수용액 및 물로 세척하고 건조시켰다. 증발시킨 후 잔류물을 세파덱스 LH-20 칼럼 (87 x 2.5cm)상에서 이동상으로서 클로로포름을 사용하여 정제하였다. 분획 420-500 ml를 수거하여 증발시켜셔 (22 RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β, 21-디히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 248 mg을 수득하였다.

융점 85-96℃ ; [α]_D ²⁵= +119.8°(c = 0.192 : CH₂Cl₂)

분자량 450 (이론치 450.6). 순도 : 96.1% (HPLC 분석)

22R-에피머 및 22S-에피머의 분포비는 59/41 이었다(HPLC 분석)

디옥산 3 ml 중의 팔미토일 클로라이드 0.21ml 의 용액을 피리딘 6 ml 중의 (22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β, 21-디히드록시프레그-4-넨-3,20-디온 50mg의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하고, 이어서 실시예 1에서와 같이 처리하였다. 조생성물을 세파덱스 LH-20 칼럼 (89 x 2.5cm)상에서 이동상으로서 헵탄:클로로포름:에탄올 (20 : 20 : 1)을 사용하여 정제하였다. 분획 185-230 ml를 수거하여 증발시켜서 오일상의 (22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온 42 mg을 수득하였다.

분자량 688 (이론치 688.97). 순도 : 99%

22R-에피머 및 22S-에피머의 분포비는 15/85 이었다.(HPLC 분석)

[실시예 15]

(22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온

(22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β, 21-디히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 225mg을 μBondapak C₁₈칼럼(150 x 19mm)상에서 이동상으로서 에탄올: 물 (40 : 60)을 사용하여 일부분씩 예비 HPLC에 의해 분할하였다. 265 ml(A) 및 310ml (B)를 중심으로 분획을 수거하여 증발시켰다. 분획 A를 메틸렌 클로라이드-석유 에테르로부터 침전시켜서 (22S)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β, 21-디히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 68 mg을 수득하였다.

융점 180-192℃ ; [α]_D ²⁵= +138.9 ℃ (c = 0.144 : CH₂Cl₂)

분자량 450 (이론치 450.6). 순도 : 99.4 % (HPLC 분석)

분획 B를 침전시켜서 (22S)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α -플루오로-11β, 21-디히드록시프레그-4-넨-디온 62mg을 얻었다.

융점 168-175℃ ; [α]_D ²⁵= +103.7 ℃ (c = 0.216 : CH₂Cl₂)

분자량 450 (이론치 450.6). 순도 : 99.5% (HPLC 분석)

디옥산 5ml 중의 팔미토일 클로라이드 0.22ml 의 용액을 피리딘 10 ml 중의 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β, 21-디히드록시프레그-4-넨-3,20-디온 32mg의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하고, 이어서 실시예 1에서와 같이 처리하였다. 조생성물을 세파덱스 LH-20 칼럼 (87 x 2.5cm)상에서 이동상으로서 클로로포름을 사용하여 정제하였다. 분획 215-250 ml를 수거하여 증발시켜서 오일상의 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온 38 mg을 얻었다.

분자량 688 (이론치 688.97). 순도 : 96.0% (HPLC 분석)

[실시예 16]

(22S)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-넨-3, 20-디온

(22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β, 21-디히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 68mg을 피리딘 1 ml에 용해시켰다. 아세트산 무수물 1 ml를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다음, 빙수에 따르고 메틸렌 클로라이드 (25ml x 3회)로 추출하였다. 추출물을 건조 및 증발시켰다. 잔류물 22RS 에피머 혼합물을 세파덱스 LH-20 칼럼(89 x 2.5cm)상에서 이동상으로 헵탄:클로로포름:에탄올 (20 : 20 : 1)을 사용하여 크로마토그래피로 분할하였다.

분획 380-400ml(A)및 420-440ml (B)를 수거하여 증발시켰다.

분획 A를 메틸렌 클로라이드-석유 에테르에서 침전시켜서 (22S)-21-아세톡시-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β-히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 14 mg을 수득하였다.

융점 179-186℃ ; [α]_D ²⁵= +86.2 ℃ (c = 0.188 : CH₂Cl₂)

분자량 492 (이론치 492.6). 순도 : 97.5 % (HPLC 분석)

분획 B를 침전시켜서 (22R)-21-아세톡시-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α -플루오로-11β-히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 20mg을 얻었다.

융점 169-172℃ ; [α]_D ²⁵= +139.0 ℃ (c = 0.200 : CH₂Cl₂)

분자량 492 (이론치 492.6). 순도 : 97.9% (HPLC 분석)

에탄올 2 ml 중의 (22S)-21-아세톡시-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β-디히드록시프레그-4-넨-3,20-디온 14 mg의 용액에 2M 염산 2ml를 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 교반한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 중화시키고 메틸렌 클로라이드 (25ml x 3회)로 추출하였다. 합친 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 세파덱스 LH-20 칼럼 (87 x 2.5cm)상에서 이동상으로서 클로로포름을 사용하여 정제하였다. 분획 455-510 ml를 수거하여 증발시켜서 (22S)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β-21-디히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 7 mg을 얻었다.

분자량 450 (이론치 450.6). 순도 : 96.6%

디옥산 5ml중의 팔미토일 클로라이드 195 mg 의 용액을 피리딘 10ml 중의 (22S)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β, 21-디히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 32 mg의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하고, 이어서 실시예 1에서와 같이 처리하였다. 조생성물을 세파덱스 LH-20 칼럼(89 x 2.5cm) 상에서 이동상으로서 헵탄:클로로포름:에탄올(20 : 20 : 1)을 사용하여 정제하였다. 분획 205-245 ml를 수거하여 증발시켜서 오일상의 (22S)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온 37 mg을 수득하였다.

분자량 688 (이론치 688.97). 순도 : 96.4 % (HPLC 분석)

[실시예 17]

(22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β-히드록시-21-라우로일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온

디옥산 3ml 중의 라우로일 클로라이드 0.4 ml의 용액을 피리딘 6ml 중의 (22RS)-(16α, 17α)-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β, 21-디히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 50 mg을 용액에 적가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하고, 이어서 실시예 1에서와 같이 처리하였다. 조생성물 세파덱스 LH-20 칼럼(89 x 2.5cm)상에서 이동상으로 헵탄:클로로포름:에탄올 (20 : 20 : 1)을 사용하여 정제하였다. 분획 215-250ml를 수거하여 증발시켜서 (22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β-히드록시-21-라우로일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온 15mg을 수득하였다.

융점 125-143℃ ; [α]_D ²⁵= +92.8 ℃ (c = 0.208 : CH₂Cl₂)

분자량 632 (이론치 632.9). 순도 : 96.2 % (HPLC 분석)

22R-에피머 및 22S-에피머의 분포비는 58/42이었다 (HPLC 분석)

[실시예 18]

(22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온

6α-플루오로-11β, 16α, 17α-21-테트라히드록시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 400mg을 디옥산 50 ml 중의 부탄알 0.18 ml 및 70% 과염소산 0.2 ml의 용액에 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 200ml를 가하고, 용액을 10 % 탄산칼륨 수용액 및 물로 세척하고 건조시켰다. 증발시킨 후 생성된 잔류물을 세파덱스 LH-20 칼럼(75 x 6.3cm)상에서 이동상으로서 클로로포름을 사용하여 정제하였다. 분획 2880-3300ml를 수거하여 증발시켜서 (22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β, 21-디히드록시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 1209 mg을 수득하였다.

분자량 448 (이론치 448.5). 순도는 95.7% 이고 22R-에피머 및 22S-에피머의 분포비는 55/45 이었다(HPLC 분석).

(22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β, 21-디히드록시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온(36 mg)을 세파덱스 LH-20 칼럼 (89 x 2.5cm)상에서 이동상으로서 헵탄:클로로포름:에탄올(20 : 20 : 1)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 분획 1720-1800ml(A) 및 1960-2025 ml (B)를 수거하여 증발시켰다. 두 생성물을 메틸렌 클로라이드-석유 에테르로부터 침전시켰다. 두 생성물을²H-NMR 및 질량 분석기로 동정한 결과, 분획 A(12mg)의 생성물은 (22S)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오르-11β, 21-디히드록시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온이었고 분획 B(10 mg)의 생성물은 그의 22R-에피머이었다.

두 에피머의 성질은 하기와 같다. 에피머 22S : 융점 172-180 ℃; [α]_D ²⁵= + 62.3° (c = 0.132 : CH₂Cl₂); 분자량 448 (이론치 448.5). 에피머 22R : 융점 95-106 ℃; [α]_D ²⁵= + 105.9° (c = 0.152 : CH₂Cl₂); 분자량 448 (이론치 448.5). HPLC 분석에 의해 측정된 에피머의 순도는 22S-에피머는 98.9%이고 22R-에피머는 97.7%이었다.

디옥산 5ml 중의 팔미토일 클로라이드 172 mg의 용액을 피리딘 10ml 중의 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β, 21-디히드록시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 56 mg을 용액에 적가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하고, 이어서 실시예 1에서와 같이 처리하였다. 조생성물 세파덱스 LH-20 칼럼(89 x 2.5cm)상에서 이동상으로 헵탄:클로로포름:에탄올 (20 : 20 : 1)을 사용하여 정제하였다. 분획 225-285ml를 수거하여 증발시켜서 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그나-4-디엔-3,20-디온 31mg을 수득하였다.

융점 95-100℃ ; [α]_D ²⁵= +68.0 ℃ (c = 0.200 : CH₂Cl₂): 분자량 686 (이론치 686.95). 순도 : 97.7 % (HPLC 분석)

[실시예 19]

(22S)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온

디옥산 5ml 중의 팔미토일 클로라이드 110 mg의 용액을 피리딘 10ml 중의 (22S)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β, 21-디히드록시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 46 mg을 용액에 적가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하고, 이어서 실시예 1에서와 같이 처리하였다. 조생성물 세파덱스 LH-20 칼럼(89 x 2.5cm)상에서 이동상으로 헵탄:클로로포름:에탄올 (20 : 20 : 1)을 사용하여 정제하였다. 분획 185-255ml를 수거하여 증발시켜서 (22S)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 37mg을 수득하였다.

융점 65-68℃ ; [α]_D ²⁵= +53.0 ℃ (c = 0.200 : CH₂Cl₂)

분자량 686 (이론치 686.95). 순도 : 95.9 % (HPLC 분석).

[실시예 20]

6α-플루오로-11β, 21-디히드록시-16α, 17α-[(1-메틸에틸리덴)비스(옥시)]프레그-4-넨-3, 20-디온

톨루엔 500ml 중의 트리스(트리페닐포스핀)로듐 클로라이드 2.1 mg의 현탄액을 촉매 존재하에 실온 및 대기압하에서 45분간 수소화시켰다. 무수 에탄올 1000ml중의 6α-플루오로-11β, 21-디히드록시-16α, 17α-[(1-메틸에틸리덴)비스(옥시)]프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 2.0 g의 용액을 가하고, 계속하여 65 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 세파덱스 LH-20 칼럼(71 x 6.3cm)상에서 이동상으로 클로로포름을 사용하여 정제하였다. 분획 2010-2445 ml를 수거하여 증발시켜서 6α-플루오로-11β,21-디히드록시-16α, 17α-[(1-메틸에틸리덴)비스-옥시)]프레그-4-넨-3, 20-디온 1.51g을 수득하였다.

융점 209-219℃ ; [α]_D ²⁵= +133.5 ℃ (c = 0.230 : CH₂Cl₂)

분자량 436 (이론치 436.5). 순도 : 99.6 % (HPLC 분석)

[실시예 21]

6α-플루오로-11β-히드록시-16α, 17α-[(1-메틸에틸리덴)비스(옥시)]-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온

디옥산 3ml 중의 팔미토일 클로라이드 0.21 ml의 용액을 피리딘 6ml 중의 6α-플루오로-11β, 21-디히드록시-16α, 17α-[(1-메틸에틸리덴)비스(옥시)]프레그-4-넨-3, 20-디온의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하고, 이어서 실시예 1에서와 같이 처리하였다. 조생성물 세파덱스 LH-20 칼럼(76 x 6.3cm)상에서 이동상으로서 헵탄:클로로포름:에탄올 (20 : 20 : 1)을 사용하여 정제하였다. 분획 1035-1230ml를 수거하여 증발시켜서 6α-플루오로-11β-히드록시-16α,17α-[(1-메틸에틸리덴)비스(옥시)]-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온 63mg을 얻었다.

융점 99-101℃ ; [α]_D ²⁵= +89.8 ℃ (c = 0.206 : CH₂Cl₂)

분자량 674 (이론치 674.94). 순도 : 97.9 % (HPLC 분석)

[실시예 22]

9α-플루오로-11β, 21-디히드록시-16α, 17α-[(1-메틸에틸리덴)비스(옥시)]프레그-4-넨-3, 20-디온

톨루엔 250ml 중의 트리스(트리페닐포스핀)로듐 클로라이드 675 mg의 용액을 실온 및 대기압하에서 45분간 수소화시켰다. 무수 에탄올 100 ml중의 트리암시놀론 16α, 17α-아세토니드 1g의 용액을 가하고, 계속하여 40 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 이동상으로서 아세톤:석유 에테르(비점 40-60℃) 40 : 60을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 촉매의 대부분을 제거하였다. 조생성물 세파덱스 LH-20 칼럼(72.5 x 6.3cm)상에서 이동상으로 클로로포름을 사용하여 정제하였다. 분획 2746-3195 ml를 수거하여 증발시켜서 9α-플루오로-11β, 21- 디히드록시-16α, 17α-[(1-메틸에틸리덴)-비스(옥시)]프레그-4-넨-3, 20-디온 404 mg을 수득하였다.

융점 238-41℃ ; [α]_D ²⁵= +145.2 ℃ (c = 0.288 : CH₂Cl₂)

분자량 436 (이론치 436.5). 순도 : 99 % (HPLC 분석)

[실시예 23]

9α-플루오로-11β-히드록시-16α, 17α-[(1-메틸에틸리덴)비스(옥시)]-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온

디옥산 10ml 중의 팔미토일 클로라이드 0.69 ml의 용액을 피리딘 20ml 중의 9α-플루오로-11β, 21-디히드록시-16α, 17α-[(1-메틸에틸리덴)-비스(옥시)]프레그-4-넨-3, 20-디온의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하고, 이어서 실시예 1에서와 같이 처리하였다. 조생성물 세파덱스 LH-20 칼럼(89 x 2.5cm)상에서 이동상으로 헵탄:클로로포름:에탄올 (20 : 20 : 1)을 정제하였다. 분획 240-305ml를 수거하여 증발시켜서 오일상의 6α-플루오로-11β-히드록시-16α, 17α-[(1-메틸에틸리덴)비스(옥시)]-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온 102 mg을 얻었다.

분자량 674 (이론치 674.94). 순도 : 98 % (HPLC 분석)

[실시예 24]

(22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온

정제 및 건조시킨 디옥산 50 ml중의 갓 증류시킨 부탄알 100mg 및 과염소산(70 %) 0.2 ml 의 용액에 9α-플루오로-11β, 16α, 17α, 21-테트라히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 340 mg을 20분에 걸쳐 교반하면서 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 계속해서 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 200ml를 가하고, 용액을 탄산칼륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 황산마르네슘 상에서 건조시켰다. 증발시켜서 얻은 조생성물을 세파덱스 LH-20 칼럼 (72.5 x 6.3 cm) 상에서 이동상으로서 클로로포름을 사용하여 정제하였다. 분획 2760-3195 ml 를 수거하여 증발시켜 (22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β-21-디히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 215 mg을 얻었다.

분자량 450 (이론치 450.6). 순도 : 97.4 % (HPLC 분석).

디옥산 2.5ml 중의 팔미토일 클로라이드 0.13 ml의 용액을 피리딘 5ml 중의 (22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β, 21-디히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 40 mg을 용액에 적가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하고, 이어서 실시예 1에서와 같이 처리하였다. 조생성물 세파덱스 LH-20 칼럼(87 x 2.5cm)상에서 이동상으로 클로로포름을 사용하여 정제하였다. 분획 220-300 ml를 수거하여 증발시켜서 오일상의 (22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온 42mg을 얻었다.

분자량 688 (이론치 688.97).

22R-에피머 및 22S-에피머의 분포비는 61/39이었다 (HPLC -분석)

[실시예 25]

(22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오르-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온

(22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β-21-디히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 200mg을 세파덱스 LH-20 칼럼(76 x 6.3 cm) 상에서 이동상으로서 헵탄:클로로포름:에탄올 (20: 20 : 1)의 혼합물을 사용하여 크로마토그래피로 분할하였다. 분획 7560-8835 ml (A) 및 8836-9360 ml (B)를 수거하여 증발시켰다. 두 생성물을¹H-NMR 및 질량 분석기로 동정한 결과, 분획 A(128 mg)의 생성물은 (22S)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플로오로-11β-21-디히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온이었고, 분획 B (50 mg)의 생성물은 그의 22R-에피머이었다.

두 에피머의 성질은 하기와 같다. 에피머 22S : 융점 180-190 ℃ ; [α]_D ²⁵= +105.6 ℃ (c = 0.214 : CH₂Cl₂) ; 분자량 450 (이론치450.6). 에피머 22R : 융점 147-151℃ ; [α]_D ²⁵= +133.7 ℃ (c = 0.196 : CH₂Cl₂); 분자량 450 (이론치 450.6). HPLC 분석에 의해 측정된 에피머의 순도는 22S-에피머는 95.6% 이었고, 22R-에피머는 98.2%이었다.

디옥산 5ml 중의 팔미토일 클로라이드 0.34 ml의 용액을 피리딘 10ml 중의 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β, 21-디히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 50 mg을 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하고, 이어서 실시예 1에서와 같이 처리하였다. 조생성물을 세파덱스 LH-20 칼럼(89 x 2.5cm)상에서 이동상으로서서 헵탄 : 클로로포름 : 에탄올(20 : 20 : 1)을 사용하여 정제하였다. 분획 180-205 ml를 수거하여 증발시켜서 오일상의 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온 36mg을 수득하였다.

분자량 688 (이론치 688.97).

[실시예 26]

(22S)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온

디옥산 15ml 중의 팔미토일 클로라이드 0.14 ml의 용액을 피리딘 3ml 중의 (22S)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β, 21-디히드록시프레그-4-넨-3, 20-디온 41 mg을 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하고, 이어서 실시예 1에서와 같이 처리하였다. 조생성물을 세파덱스 LH-20 칼럼(89 x 2.5cm)상에서 이동상으로 헵탄 : 클로로포름 : 에탄올(20 : 20 : 1)을 사용하여 정제하였다. 분획 215-260 ml를 수거하여 증발시켜서 오일상의 (22S)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온 26mg을 수득하였다.

분자량 688 (이론치 688.97). 순도 : 91.4% (HPLC 분석).

[실시예 27]

(22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오르-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온

디옥산 2.5ml 중의 팔미토일 클로라이드 75mg의 용액을 피리딘 5ml 중의 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β, 21-디히드록시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 25 mg을 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하고, 이어서 실시예 1에서와 같이 처리하였다. 조생성물 세파덱스 LH-20 칼럼(85 x 2.5cm)상에서 이동상으로 클로로포름을 사용하여 정제하였다. 분획 235-285 ml를 수거하여 증발시켜서 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 27mg을 수득하였다.

융점 116-121 ℃ ; [α]_D ²⁵= +67.4 ℃ (c = 0.172 : CH₂Cl₂)

분자량 688 (이론치 687.0). 순도 : 96.5 % (HPLC 분석).

[실시예 28]

[제제화]

하기의 비제한적인 실시예들은 상이한 형태의 국소 투여용 제제를 설명하고 있다. 경피용 제제중의 활성 스테로이드의 양은 통상 0.001-0.2 % (w/w), 바람직하게는 0.01-0.1% (w/w)이다.

[제제예 1, 연고제]

미세 스테로이드 0.025 g

액체 파라핀 10.0 g

백색 연질 파라핀 100.0 g

[제제예 2, 연고제]

스테로이드 0.025 g

프로필렌글리콜 5.0 g

소르비탄세스퀴올레이트 5.0 g

액체 파라핀 10.0 g

백색 연질 파라핀 100.0 g

[제제예 3, 수중유 크림제]

스테로이드 0.025 g

세탄올 5.0 g

글리세릴모노스테아레이트 5.0 g

액체 파라핀 10.0 g

세토마크로골 1000 2.0 g

시트르산 0.1 g

시트르산나트륨 0.2 g

프로필렌글리콜 35.0 g

물 100.0 g

[제제예 4, 수중유 크림제]

미세 스테로이드 0.025 g

백색 연질 파라핀 15.0 g

액체 파라핀 5.0 g

세탄올 5.0 g

소르비마크로골스테아레이트 2.0 g

소르비탄모노스테아레이트 0.5 g

소르브산 0.2 g

시트르산 0.1 g

시트르산나트륨 0.2 g

물 100 g

[제제예 5, 유중수 크림제]

스테로이드 0.025 g

백색 연질 파라핀 35.0 g

액체 파라핀 5.0 g

소르비탄세스퀴올레이트 5.0g

소르브산 0.2 g

시트르산 0.1 g

시트르산나트륨 0.2 g

물 100.g

[제제예 6, 로션제]

스테로이드 0.25 mg

이소프로판올 0.5 ml

카르복시비닐폴리머 3 mg

NaOH 적당량

물 1.0 g

[제제예 7, 주사용 현탁액제]

미세 스테로이드 0.05-10 mg

소듐카르복시메틸셀룰로오스 7 mg

NaCl 7 mg

폴리옥시에틸렌(20)소르비탄

모노올레이트 0.5 mg

페닐카르빈올 8 mg

멸균수 1.0 mg

[제제예 8, 경구 및 비강 흡입용 에어로졸제]

미세 스테로이드 0.1 % w/w

소르비탄트리올레이트 0.7% w/w

트리클로로플루오로메탄 24.8% w/w

디클로로테트라플루오로에탄 24.8 % w/w

디클로로디플루오로메탄 49.6 % w/w

[제제예 9, 분무용 용액제]

스테로이드 7.0 mg

프로필렌글리콜 5.0 g

물 10.0 g

[제제예 10, 분무용 분말제]

하기의 혼합물로 충진된 젤라틴 캡슐

미세 스테로이드 0.1 mg

유당 20 mg

분말제는 흡입 기구를 이용하여 흡입된다.

[제제예 11, 흡입용 분말제]

구상 분말을 다용량 분말제 흡입기에 충진시킨다. 각 용량은

미세 스테로이드 0.1 mg 을 함유한다.

[제제예 12, 흡입용 분말제]

미세 스테로이드 0.1 mg

미세 유당 1 mg을 함유한다.

[제제예 13, 소장 치료용 캡슐제]

스테로이드 1.0 mg

과립당 321 mg

아쿠아코트 ECD 30 6.6 mg

아세틸트리부틸시트레이트 0.5 mg

폴리소르베이트 80 0.1 mg

유드라기트 L100-55 17.5 mg

트리에틸시트레이트 1.8 mg

탈크 8.8 mg

소포제 MMS 0.01 mg

[제제예 14, 대장 치료용 캡슐제]

스테로이드 2.0 mg

과립당 305 mg

아쿠아코트 ECD 30 5.0 mg

아세틸트리부틸시트레이트 0.4 mg

폴리소르베이트 80 0.14 mg

유드라기트 NE30 D 12.6 mg

유드라기트 S100 12.6 mg

탈크 12.6 mg

[제제에 15, 직장 부종]

스테로이드 0.02 mg

소듐카르복시메틸셀룰로오스 25 mg

디소듐에데테이드 0.5 mg

메틸파라히드록시벤조에이트 0.8 mg

프로필파라히드록시벤조에이트 0.2 mg

염화나트륨 7.0 mg

시트르산 무수물 1.8 mg

폴리소르베이트 80 0.01 mg

정제수 1.0mg

[제제예 16, 리포좀에 결합된 스테로이드를 함유하는 제제]

A. 점적 주입 제제의 제조

합성 디팔미토일포스파티딜콜린 45 mg, 디미리스토일포스파티딜콜린 7mg, 디팔미토일포스파티딜글리세롤 1mg 및 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레스-4-넨-3, 20-디온 5mg을 유리관 내에서 혼합하였다. 모든 성분을 클로로포름에 용해시켰다. 감압하에서 N₂를 사용하여 용매의 대부분을 증발시킨 후, 유리관 표면상에 지질 성분의 박막이 형성되었다. 수용액(0.9% NaCl)을 지질에 가하였다. 리포좀의 형성은 지질의 상 전이 온도 이상의온도에서 수행되었다. 리포좀은 용액을 진탕시키거나 또는 용액에 음파기의 탐침을 장치하여 음파를 가함으로써 형성되었다. 생성된 현탁액은 미세한 소포체로 부터 2μm 크기에 이르는 범위의 리포좀을 함유하였다.

B. 흡입용 제제의 제조

리포좀의 제조는 실시예 A에 따라서 수행되었고, 수용액은 10%의 유당을 함유하였다. 유당 및 지질의 비는 7 : 3 이었다. 리포좀 현탁액을 드라이아이스 상에서 냉각시켜 동결건조시켰다. 건조생성물은 질량 평균 기체역학적 직경(MMAD)이 약 2μm인 미세 입자이었다.

[약물학적 고찰]

국소 소염 작용의 선택성은 하기의 기도 모델에 의해서 예시될 수 있다.

흡입된 GCS의 상당 분량은 인후에 침착되고, 결국 소화기관으로 삼켜지게 된다. 이러한 분량은 치료 대상 영역(폐) 이외에서 작용하므로 스테로이드의 부작용을 유발한다. 따라서, 폐에서는 고도의 국소-소염 작용을 나타내는 반면에 경구 투여한 후 GCS 유발 효과가 낮은 GCS를 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, GCS를 폐에 국소 적용한 후 경구 투여 뿐만 아니라 GCS 유발 효과를 측정하기 위한 연구가 수행되었고, 치료 대상인 폐 영역 및 이 영역 이외의 영역에 있어서 글루코코르티코스테로이드의 작용상의 차이는 하기의 방법으로 시험하였다.

[시험모델]

A) 기도 점막(좌폐엽) 상의 바람직한 국소 소염 작용 시험 모델

스프라그 다우리(Sprangue Dawley) 쥐(250g)를 에프란(Ephrane)으로 경미하게 마취시킨 후(생리 식염 등장액에 현탁시킨 리포좀 중의) 글루코코르티코스테로이드 시험 제제를 좌폐엽에만 0.5ml/kg의 용적으로 점적주입하였다. 2 시간 후에 세파덱스 현탁액(1 ml/kg 용적 중의 5 mg/kg)을 분기점 바로 위의 기관에 점적 주입하여 현탁액이 좌폐엽 및 우폐엽 양쪽에 도달하도록 하였다. 20 시간 후에 쥐를 절명시키고, 좌폐엽을 적출하여 질량을 측정하였다. 대조군에는 글루코코르티코스테로이드 제제 대신 비히클을, 세파덱스 현탁액 대신 생리식염 등장액을 투여한 다음 약물 치료를 하지 않은 세파덱스 부종 폐 질량 및 정상 폐 질량을 측정하였다.

B) 경구 흡수된 글루코코르티코스테로이드에 의한 전신 부작용 시험 모델

스프라그 다우리 쥐(250g)를 에프란으로 경미하게 마취시킨 후 GCS 시험 제제를 1.0ml/kg의 용적으로 경구로 투여하였다. 2 시간 후에 세파덱스 현탁액(1ml/kg 용적 중의 5mg/kg)을 분기점 바로 기관에 점적 주입하여 현탁액이 좌폐엽 및 우폐엽 양쪽에 도달하도록 하였다. 20 시간 후에 쥐를 절명시키고, 폐엽의 질량을 측정하였다. 대조군에는 글루코코르티코스테로이드 제제 대신 비히클을, 파덱스 현탁액 대신 생리식염 등장액을 투여한 다음 약물 치료를 하지 않은 세파덱스 부종 폐 질량 및 정상 폐 질량을 측정하였다.

상기의 비교 연구 결과를 표 1에 나타냈다. 본 발명의 화합물의 약물학적 특성을 리포좀 내의 부데소니드-21-팔메테이트 및 플루메타손-21-팔미테이트의 특성과 비교하였다. 본 발명의 모든 스테로이드는 폐에 국소 적용된 후에, 리포좀 내의 부데소니드-21-팔미테이트보다 더 높은 국소 소염 효능을 나타내었다. 더우기, 상기 언급한 화합물을 경구 투여하여 폐 부종을 억제시키는데 요구되는 투약량(ED₅₀)은, 약물을 폐에 국소 투여하여 폐 부종을 억제시키는데 필요한 투약량보다 158배 (실시예 3), 247배(실시예 7) 및 559배(실시예 1) 더 많은 반면 부데소니드-21-팔미테이트의 경우는 66배, 플루메타손-21-팔미테이트의 경우는 8배 더 많으므로 상기 시험 결과는 본 발명의 시험 화합물이 선택된 선행기술의 화합물과 비교하여 더 고도한 폐 선택성이 있음을 입증하였다.

따라서 본 발명의 화합물은 피부 및 신체의 각종 공동(예 : 폐, 코, 장 및 관절)의 염증 병변의 국소 치료에 매우 적합하다는 결론을 내릴 수 있다.

Claims

하기 일반식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체.

상기 식 중, 1, 2번 위치는 포화되어 있거나 또는 이중 결합이고, R₁은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소이고, R₂는 수소 또는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소이고, R₃는 탄소수 4 내지 20의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬을 갖는 아실기이고, X₁및 X₂중 적어도 어느 하나는 불소이고 다른 하나는 수소 또는 불소이며, 단 1) R₁및 R₂는 동시에 수소가 아니고, 2) 1, 2번 위치가 이중 결합일 경우에 R₁및 R₂는 동시에 메틸기가 아니고, 3) 1, 2번 위치가 이중 결합일 경우에, R₁은 수소이고, R₂는 탄소수 1 내지 10이 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소이고, R₃은 탄소수 11 내지 20의 아실기이다.
제1항에 있어서, 일반식 I에서 1, 2번 위치가 포화되어 있는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₃가 탄소수 11 내지 20의 아실기인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₃가 탄소수 1 내지 10의 아실기인 화합물.
제3항에 있어서, 1, 2번 위치가 포화되어 있고, R₁이 수소이고, R₂가 프로필기이고, X₁이 불소이고, X₂가 불소인 화합물.
제1항에 있어서, 1, 2번 위치가 이중 결합이고, R₁이 수소이고, R₂가 프로필기이고, R₃가 팔미토일기이고, X₁이 불소이고, X₂가 불소인 화합물.
제1항에 있어서, 하기의 구조식의 화합물.
a) 하기 일반식 :

(식 중, R₁, R₂, X₁및 X₂는 제1항에서 정의한 바와 같음)의 화합물을 일반식 R₄COOH(식 중, R₄는 탄소수 3-19의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 알킬임)의 화합물과 반응하거나, 또는

b) 하기 일반식 :

(식 중, R₁, R₂, X₁및 X₂는 제1항에서 정의한 바와 같음)의 화합물을 일반식 R₄COX(식 중, R₄는 상기 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자 또는 -OOCR4기임)의 화합물과 반응시키거나, 또는

c) 하기 일반식 :

(식 중, R₁, R₂, X₁및 X₂는 제1항에서 정의한 바와 같고, Y는 할로겐, 메실레이트 또는 p-톨루엔술포네이트임)의 화합물을 일반식 R₄COO^-A⁺(식 중, R₄는 상기 정의한 바와 같고, A⁺는 양이온임)의 화합물과 반응시킨 후, 이와 같이 하여 얻어진 화합물이 에피머 혼합물이고, 순수한 에피머가 요구되는 경우, 에피머 혼합물을 각각의 입체 이성질체 성분으로 분할 하는 것을 특징으로 하는 제1항에서 정의한 일반식 I의 화합물의 제조방법.
제8항에 있어서, 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물이 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
활성 성분으로서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 소염 및 항 알레르기성 제제.
제10항에 있어서, 제3항에 따른 약물학적 활성 성분을 포함하는 리포좀을 함유하는 제제.
제10항 또는 제11항에 있어서, 투약량 단위 형태인 제제.
제10항 또는 재11항에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 담체와 배합된 활성 성분으로 이루어진 제제.
제1항 또는 제2항엥 있어서, R₃가 팔미토일인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, X₁이 수소 또는 불소이고, X₂가 불소인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, X₁및 X₂가 모두 불소인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₁이 수소인 화합물.
16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온.
(22S)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온, (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-미리스토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온, (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-라우로일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온, (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온, (22S)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온, (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-발레로일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온, (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-21-카프릴옥시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온, 6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-16α, 17α-[(1-메틸에틸리덴)비스(옥시)]-21-미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온, (22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온, (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온, (22S)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-1, 4-넨-3, 20-디온, (22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β-히드록시-21-라우로일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온, (22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β-히드록시-21-라우로일옥시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온, (22S)-16α,17α-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온, 6α-플루오로-11β-히드록시-16α, 17α-[(1-메틸에틸리덴)비스(옥시)]-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온, 9α-플루오로-11β-히드록시-16α, 17α-[(1-메틸에틸리덴)비스(옥시)]-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온, (22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온, (22R)-16α,17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온, (22S)-16α,17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그-4-넨-3, 20-디온, (22R)-16α,17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-21-팔미토일옥시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온,
제10항 또는 제11항에 있엇, 활성 성분이 10-1000㎍의 양으로 함유되는 제제.
제20항에 있어서, 활성 성분이 20-250㎍의 양으로 함유되는 제제