DE69224982T2

DE69224982T2 - Neue steroid-ester

Info

Publication number: DE69224982T2
Application number: DE69224982T
Authority: DE
Inventors: Bengt S-240 13 Genarp Axelsson; Ralph S-223 67 Lund Brattsand; Leif S-240 17 Soedra Sandby Kaellstroem; Arne S-237 00 Bjaerred Thal N
Original assignee: Astra AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1991-02-04
Filing date: 1992-01-29
Publication date: 1998-07-30
Anticipated expiration: 2012-01-30
Also published as: MY111502A; NO304074B1; TNSN92008A1; DK0572451T3; ES2114931T3; KR100205835B1; BG61816B1; HU9302243D0; JP2947933B2; IE920167A1; US5614514A; PT100087A; EE03110B1; TW287166B; NO932762L; CN1155418A; YU6492A; JPH06505233A; FI933451A0; CZ149593A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue antiinflammatorisch und antiallergisch wirksame Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines antiinflammatorischen, immunsuppressiven und antiallergischen Glucocorticosteroids oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon mit hoher Wirkung am Applikationsort, z.B. in den Atemwegen, auf der Haut, im Darmkanal, in den Gelenken oder im Auge, wobei der Arzneistoff auf einen abgegrenzten Zielbereich gerichtet wird und daher nur geringe systemische Glucocorticoid-Effekte hervorgerufen werden.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Liposome einschließlich eines erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Steroid-Fettsäureesters zur Verbesserung der Arzneistoffzufuhr und zur Minimierung von Nebenwirkungen der Therapie enthält.

Stand der Technik

Glucocorticosteroide (GCS) sind wertvolle Arzneistoffe für die Linderung von Asthma und Rhinitis. Die therapeutische Wirksamkeit von GCS beruht nach allgemeiner Auffassung auf antiinflammatorischen und antianaphylaktischen Wirkungen in Luftwegs- und Lungengewebe. Die langfristige orale Anwendung von GCS wird jedoch durch schwere Nebenwirkungen außerhalb der Lunge stark erschwert. Dementsprechend absolviert gegenwärtig nur ein geringer Teil an Asthma und Rhinitis leidenden Patienten eine orale GCS-Therapie. Größere Sicherheit kann man durch inhalative GCS-Zufuhr erreichen. Die potenten inhalierten GCS Beclomethason-17α,21-dipropionat und Budesonid, die derzeit breite klinische Anwendung finden, haben jedoch einen verhältnismäßig geringen Sicherheitsspielraum. Für diese beiden Arzneistoffe wurde bei den höchsten empfohlenen Inhalationsdosen über unerwünschte GCS-Wirkungen im großen Kreislauf berichtet.
Liposome sind membranartige Vesikel, die aus einer Serie von konzentrischen, mit hydrophilen Räumen alternierenden Lipid-Doppel schichten bestehen. Liposome wurden bereits als Träger für verschiedene Arten von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen zwecks Verbesserung der Arzneistoffzufuhr und zur Minimierung von Nebenwirkungen der Therapie eingesetzt.
Glucocorticosteroide können im allgemeinen nur in geringer Konzentration in Liposomen inkorporiert werden und werden in den Vesikeln nur schlecht zurückgehalten. Durch Veresterung von GCS in der 21-Stellung mit Fettsäuren lassen sich der Inkorporationsgrad und die Retention des Steroids in den Vesikeln verbessern. Es wurde gezeigt, daß die Fettsäurekette als hydrophober "Anker" fungiert, der den Steroidkern in den hydratisierten polaren Kopfgruppen des Phospholipids festhält und dadurch die Wechselwirkung zwischen dem Glucocorticosteroid und dem Liposom verbessert.
In Liposomen verkapselte Glucocorticosteroide zur therapeutischen Verwendung wurden bereits beschrieben (M. De Silva et al., Lancet 8130, 1320 (1979)), und die US-PS 4 693 999 beschreibt liposomale Formulierungen von Glucocorticosteroiden zur Inhalation.
In der US-PS 4 695 625 werden bestimmte 16α,17α- Butylidendioxypregnen-Derivate mit Chlor und/oder Fluor in 6- und/oder 9-Stellung beschrieben. A. Thalen et al. beschreiben in Acta Pharm. Suec. 21, 109-124 (1984), eine Reihe von unsymmetrischen cyclischen 16α,17α-Acetalen von 16α-Hydroxyhydrocortison und fluorierten sowie nichtfluorierten 17α-Hydroxyprednisolonen. In der EP 170 642 werden eine Reihe von diversen Steroidestern beschrieben, die sämtlich in der 1,2-Stellung ungesättigt sind und teilweise in der 16,17-Stellung einen ankondensierten Ring aufweisen. Diese Ester werden in Kombination mit Liposomen beschrieben. In Pat. Abstr. JP, Band 9, Nr. 200, C298, wird Fluocinolon-16,17-acetonid-21-buttersäureester beschrieben. Die spezielle Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen wird jedoch in keiner dieser Publikationen beschrieben.

Kurze Darstellung der Erfindung

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von neuen GCS-Verbindungen. Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch antiinflammatorische, immunsuppressive und antianaphylaktische Wirksamkeit am Applikationsort aus und besitzen insbesondere eine deutlich verbesserte Beziehung zwischen dieser Wirksamkeit und der Fähigkeit, GCS-Wirkungen außerhalb des behandelten Bereichs hervorzurufen. Wenn sich der gewünschte Applikationsort in den Luftwegen befindet, erfolgt die Verabreichung der neuen Verbindungen bevorzugt durch Inhalation.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung einer antiinflammatorischen und antiallergischen pharmazeutischen Zusammensetzung, die Steroidester-Liposome zur lokalen Verabreichung, z.B. an die Atemwege, enthält. Eine derartige Zusammensetzung ergibt aufgrund einer Verlängerung der lokalen Retention in den Luftwegen und Richtung des Arzneistoffs auf spezifische Zielzellen eine Verbesserung der therapeutischen Eigenschaften des Steroidesters.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gekennzeichnet durch die Formel
oder eine ihrer stereoisomeren Komponenten, wobei in der Formel die 1,2-Stellung gesättigt oder eine Doppelbindung ist,
R&sub1; für Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R&sub2; für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-10 Kohlenstoffatomen,
R&sub3; für Acyl mit einer geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffkette mit 11-20 Kohlenstoffatomen,
X&sub1; für Fluor und
X&sub2; für Fluor steht,
mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß die 1,2-Stellung eine Doppelbindung ist, R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig für Methylgruppen stehen.
Die Acylgruppe kann sich von
C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub1;COOH: Undecansäure;
C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub3;COOH: Laurinsäure;
C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub5;COOH: Tridecansäure;
C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub7;COOH: Myristinsäure;
C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub9;COOH: Pentadecansäure;
C&sub1;&sub5;H&sub3;&sub1;COOH: Palmitinsäure;
C&sub1;&sub6;H&sub3;&sub3;COOH: Heptadecansäure;
C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub5;COOH: Stearinsäure;
C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub3;COOH: Ölsäure;
C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub1;COOH: Linolsäure;
C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub9;COOH: Linolensäure;
C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub7;COOH: Nonadecansäure;
C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub9;COOH: Icosansäure
ableiten.
Bevorzugte Acylgruppen werden von
C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub3;COOH: Laurinsäure;
C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub7;COOH: Myristinsäure;
C&sub1;&sub5;H&sub3;&sub1;COOH: Palmitinsäure;
C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub5;COOH: Stearinsäure;
C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub3;C0011: Ölsäure;
C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub3;COOH: Linolsäure;
C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub9;COOH: Linolensäure
und insbesondere Palmitinsäure abgeleitet.
Eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist bevorzugt eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methylgruppe.
Eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasser stoffkette mit 1-10 Kohlenstoffatomen ist bevorzugt eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methyl oder Propylgruppe.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen Verbindungen, bei denen in Formel I die 1,2- Stellung gesattigt ist.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen Verbindungen, bei denen in Formel I die 1,2-Stellung gesättigt ist,
R&sub1; für ein Wasserstoffatom und
R&sub2; für eine Propylgruppe steht.
Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist eine Verbindung der Formel I, in der die 1,2-Stellung eine Doppelbindung ist,
R&sub1; für ein Wasserstoffatom,
R&sub2; für eine Propylgruppe und
R&sub3; für eine Palmitoylgruppe steht.
Die ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung hat die Formel
Die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Zusammensetzung, die die bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit Liposomen enthält.
Die in einem Gemisch des Steroids mit der obigen Formel (I) vorliegenden einzelnen stereoisomeren Komponenten können auf die folgende Art und Weise hinsichtlich der Chiralität am Kohlenstoffatom in 22-Stellung und des R&sub2;-Substituenten erklärt werden:
Die bevorzugte stereoisomere Komponente hat die 22R-Konfiguration.

Herstellungsverfahren

Die Herstellung der Steroidester
worin St für
steht und X&sub1;, X&sub2;, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebene Bedeutung haben, R&sub4; für eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 10-19 Kohlenstoffatomen steht und die 1,2-Stellung gesättigt oder eine Doppelbindung ist, erfolgt nach einem der folgenden, wahlweise anzuwendenden Verfahren.

A. Umsetzung einer Verbindung der Formel

St-OH
worin St die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
worin R&sub4; die oben angegebene Bedeutung hat.
Die Veresterung der 21-Hydroxy-Verbindung kann auf bekannte Art und Weise erfolgen, z.B. durch Umsetzung der 21-Hydroxy-Steroid-Stammverbindung mit der entsprechenden Carbonsäure, vorteilhafterweise in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid und vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure.
Die Umsetzung erfolgt vorteilhafterweise in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Methylenchlorid und zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von 20-100ºC.

B. Umsetzung einer Verbindung der Formel

St-OH
worin St die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
worin R&sub4; die oben angegebene Bedeutung hat und X für ein Halogenatom, wie z.B. Chlor, Brom, Iod und Fluor, oder die Gruppierung
worin R&sub4; die oben angegebene Bedeutung hat, steht.
Die 21-Hydroxy-Stammverbindung kann mit dem entsprechenden Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid behandelt werden, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem halogenierten Kohlen wassestoff, z.B. Methylenchlorid, oder einem Ether, z.B. Dioxan, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin oder Pyridin, vorzugsweise bei niedriger Temperatur, z.B. -5ºC bis +30ºC.

C. Umsetzung einer Verbindung der Formel

St-Y
worin St die oben angegebene Bedeutung hat und Y unter Halogen, z.B. Cl, Br und I, Mesylat oder p- Toluolsulfonat ausgewählt ist, mit einer Verbindung der Formel
worin R&sub4; die oben angegebene Bedeutung hat und A für ein Kation steht.
Man kann ein Salz der entsprechenden Carbonsäure mit einem Alkalimetall, z.B. Lithium, Natrium oder Kalium, oder ein Triethylammonium- oder Tributylammoniumsalz mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel der Formel St-Y umsetzen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Methylethylketon, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 25-100ºC.
Bei jedem der Verfahren A-C kann ein abschließender Reaktionsschritt zur Trennung eines Epimerengemischs in seine Komponenten erforderlich sein, falls ein reines Epimer gewünscht ist.

Pharmazeutische Zubereitungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können je nach Entzündungsort für verschiedene Arten der lokalen Verabreichung verwendet werden, z.B. perkutan, parenteral oder für die lokale Verabreichung in den Atemwegen mittels Inhalation. Ein wichtiges Ziel der Formulierungsgestaltung besteht darin, optimale Bioverfügbarkeit des Steroid-Wirkstoffs zu erreichen. Für perkutane Formulierungen erreicht man dies vorteilhafterweise durch Auflösen des Steroids mit hoher thermodynamischer Aktivität im Vehikel. Hierzu kann man ein geeignetes Lösungsmittelsystem verwenden, das geeignete Glykole, wie z.B. Propylenglykol oder 1,3-Butandiol entweder für sich allein oder in Verbindung mit Wasser enthält.
Man kann das Steroid aber auch mit Hilfe einer oberflächenaktiven Substanz als Löslichkeitsvermittler teilweise oder vollständig in einer lipophilen Phase auflösen. Bei den perkutanen Zusammensetzungen kann es sich um eine Salbe, eine Öl-in-Wasser-Creme, eine Wasserin-Öl-Creme oder eine Lotion handeln. In Emulsionsvehikeln kann das den gelösten Wirkstoff enthaltende System die disperse oder die kontinuierliche Phase ausmachen. Das Steroid kann in den obengenannten Zusammensetzungen auch als mikronisierte, feste Substanz vorliegen.
Unter Druck stehende Aerosole für Steroide sind für die Inhalation durch Mund oder Nase vorgesehen. Das Aerosolsystem ist so aufgebaut, daß jede Verabreichungs- Dosis 10-1000 ug, bevorzugt 20-250 ug, des Steroid- Wirkstoffs enthält. Die wirksamsten Steroide werden im unteren Teil des Dosisbereichs verbreicht. Das mikronisierte Steroid besteht aus Teilchen, die wesentlich kleiner als 5 um sind und mit Hilfe eines Dispergiermitteis, wie z.B. Sorbitantrioleat, Ölsäure, Lecithin oder dem Natriumsalz der Dioctylsulfobernsteinsäure in einer Treibmittelmischung dispergiert sind.
Das Steroid kann auch mittels eines Trockenpulver-Inhalators verbreicht werden.
Eine Möglichkeit besteht darin, daß man das mikronisierte Steroid mit einer Trägersubstanz, wie z.B. Lactose oder Glucose, vermischt. Die Pulvermischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt, die jeweils die gewünschte Steroiddosis enthalten. Dann wird die Kapsel in einen Pulverinhalator eingebracht und die Dosis in die Luftwege des Patienten inhaliert.
Eine andere Möglichkeit besteht darin, daß man das mikronisierte Pulver zu Kugeln verarbeitet, die beim Dosierungsvorgang aufbrechen. Dieses zu Kugeln verarbeitete Pulver wird in den Arzneistoff-Vorratsbehälter in einem Mehrfachdosis-Inhalator, z.B. Turbohaler, gefüllt. Die gewünschte Dosis wird von einer Dosierungseinheit abgemessen und dann vom Patienten inhaliert. Mit diesem System wird das Steroid mit oder auch ohne Trägersubstanz dem Patienten zugeführt.
Das Steroid kann auch in Formulierungen zur oralen oder rektalen Behandlung von Darmentzündungskrankheiten enthalten sein. Formulierungen zur oralen Verabreichung sollten so aufgebaut sein, daß das Steroid den entzündeten Darmteilen zugeführt wird. Dazu kann man verschiedene Kombinationen von Magensaftresistenzund/oder Retardprinzipien anwenden. Für die rektale Verabreichung eignet sich eine Einlaufformulierung.

Herstellung von Liposom-Zusammensetzungen

Die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Lecithine weisen Fettsäureketten unterschiedlicher Länge auf und besitzen daher unterschiedliche Phasenübergangstemperaturen. Als Lecithine werden beispielsweise diejenigen Lecithine eingesetzt, die sich von Ei und Sojabohne ableiten, sowie synthetische Lecithine wie Dimyristoylphosphatidylcholin (DMPC), Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) und Disteaorylphosphatidylcholin (DSPC). Durch gezielte Veränderung der Struktur der Lecithine kann man stabile Träger mit variablen Bioabbau- Eigenschaften formulieren. Dadurch kann man die Freisetzung des eingeschlossenen Steroidesters verzögern.
Das Ausmaß der Wechselwirkung des Steroidesters mit z.B. Dipalmitoylphosphatidylcholin-Vesikeln (DPPC- Vesikeln) hängt von der Esterkettenlänge ab, wobei man mit steigender Kettenlänge verstärkte Wechselwirkung beobachtet.
Die Einarbeitung von Cholesterin oder Cholesterin-Derivaten in Liposom-Formulierungen ist aufgrund seiner die Liposomenstabilität erhöhenden Eigenschaften sehr beliebt geworden.
Die Anfangsstufen der Herstellung von erfindungsgemäßen Liposomen können zweckmäßigerweise in der Literatur beschriebenen Verfahren folgen, d.h. man löst die Komponenten in einem Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Chloroform, und dampft dieses danach ab. Dann dispergiert man die erhaltene Lipidschicht in dem gewählten wäßrigen Medium, wonach man die Lösung entweder schüttelt oder mit Ultraschall behandelt. Die erfindungsgemäßen Liposomen haben bevorzugt einen Durchmesser zwischen 0,1 und 10 um.
Neben dem bzw. den liposomenbildenden Hauptlipid(en), wobei es sich in der Regel um Phospholipid handelt, kann man zur Modifizierung der Struktur der Liposomen-Mernbran auch noch andere Lipide (z.B. Cholesterin oder Cholesterinstearat) in einer Menge von 0 bis 40 Gew.-%, bezogen auf die gesamten Lipide, einarbeiten. Bei der Optimierung der Aufnahme des Liposoms kann man auch noch eine dritte Komponente einarbeiten, die eine negative Ladung (z.B. Dipalmitoylphosphatidylglycerin) oder eine positive Ladung (z.B. Stearylaminacetat oder Cetylpyridiniumchlorid) liefert.
Je nach Lipid und den angewandten Bedingungen kann man einen weiten Bereich von Verhältnissen von Steroidester zu Lipid verwenden. Man kann die Liposome in Gegenwart von Lactose in einer Menge von 0 bis 95 Gew.-%, bezogen auf die Endzusammensetzung, trocknen (Gefriertrocknung oder Sprühtrocknung).
Die insbesondere bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält Liposome und (22R)-16α,17α- Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-21-palmitoyloxypregn-4-en-3,20-dion. Zu den Verabreichungswegen gehören Pulveraerosole, Instillation, Vernebelung und unter Druck stehende Aerosole.

Ausführunpsbeispiele

Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne sie hierauf zu beschränken. In den Beispielen wird bei den präparativen Chromatographie-Läufen eine Strömungsrate von 2,5 ml/cm² h&supmin;¹ verwendet. Die Molekulargewichte werden in allen Beispielen mittels Massenspektrometrie nach der Methode der chemischen Ionisation mit CH&sub4; als Reaktandgas bestimmt, die Schmelzpunkte auf einem Heiztischmikroskop von Leitz Wetzlar. Die HPLC-Analysen (Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie) wurden auf einer uBondapak-C&sub1;&sub8;-Säule (300 x 3,9 mm I.D.) mit einer Strömungsrate von 1,0 ml/Min. und Ethanol/Wasser in Verhältnissen zwischen 40:60 und 60:40 als mobiler Phase durchgeführt, soweit nicht anders angegeben.

Beispiel 1. (22R)-16α.17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-21-palmitoyloxyrean-4-en-3,20-dion.

Eine Lösung von Palmitoylchlorid (1,2 g) in 10 ml Dioxan wurde zu einer Lösung von (22R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion (200 mg) in 25 ml Pyridin getropft. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Nach Zusatz von Methylenchlorid (150 ml) wurde die Lösung mit 1M Salzsäure, 5%igem wäßrigem Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen und getrocknet. Das nach Eindampfen erhaltene Rohprodukt wurde chromatographisch an einer Sephadex-LH- 20-Säule (87 x 2,5 cm) gereinigt, wobei Chloroform als mobile Phase diente. Die 210-255-ml-Fraktion wurde aufgefangen und eingedampft, wobei 203 mg (22R)-16α,17α- Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-21-palmitoyloxy pregn-4-en-3,20-dion verblieben. Schmelzpunkt 87-90ºC, Molekulargewicht 706 (ber. 707,0). Reinheit: 96% (HPLC- Analyse).

Beispiel 2. (22R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-21-palmitoyloxypregn-4-en-3,20-dion.

Eine Lösung von (22R)-16α,17α-Butylidendioxy- 6α,9α-difluor-11β,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion (50 mg) und Palmitoylchlorid (35 mg) in 10 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise mit einer Lösung von Triethylamin (13 mg) in 2 ml Methylenchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Nach Zusatz von weiteren 50 ml Methylenchlorid wurde die Reaktionsmischung analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde an einer Sephadex-LH-20-Säule (85 x 2,5 cm) gereinigt, wobei Chloroform als mobile Phase diente. Die 210-250-ml-Fraktion wurde aufgefangen und eingedampft, was 34 mg (22R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-21-palmitoyloxypregn-4-en-3,20- dion ergab. Molekulargewicht 706 (ber. 707,0). Reinheit: 95% (HPLC-Analyse).

Beispiel 3. (22S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-21-palmitoyloxypregn-4-en-3,20-dion.

Eine Lösung von Palmitoylchlorid (0,4 ml) in 10 ml Dioxan wurde zu einer Lösung von (22S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β,21-dihydroxypregn-4-en-3,20- dion (70 mg) in 25 ml Pyridin getropft. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt und analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde an einer Sephadex-LH-20-Säule (87 x 2,5 cm) gereinigt, wobei Chloroform als mobile Phase diente. Die 22S-265-ml- Fraktion wurde aufgefangen und eingedampft, was 92 mg (22S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-21-palmitoyloxypregn-4-en-3,20-dion in Form eines Öls ergab. Molekulargewicht 706 (ber. 707,0). Reinheit: 97% (HPLC-Analyse).

Beispiel 4. (22R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-21-myristoyloxypregn-4-en-3,20-dion.

Myristoylchlorid wurde durch 3 h Kochen von Myristinsäure (7,0 g) und Thionylchlorid (9 ml) in Trichlorethylen (100 ml) am Rückfluß hergestellt. Danach wurde das Lösungsmittel abgedampft.
Eine Lösung von (22R)-16α,17α-Butylidendioxy- 6α,9α-difluor-11β,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion (51 mg) in 10 ml Methylenchlorid wurde mit Myristoylchlorid (32 mg) und danach mit in Methylenchlorid (5 ml) gelöstem Triethylamin (13 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Nach Zusatz von weiterem Methylenchlorid wurde die Mischung nacheinander mit 0,1M Salzsäure und Wasser (3 x 50 ml) gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen wurde der Rückstand chromatographisch an Merck Kieselgel 60 gereinigt, wobei ein Gemisch aus Heptan und Aceton im Verhältnis von 6:4 als mobile Phase diente, was 27 mg (22R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-21-myristoyloxpregn-4-en-3,20- dion ergab. Molekulargewicht 678 (ber. 678,9). Reinheit: 96,8% (HPLC-Analyse).

Beispiel 5. (22R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-21-lauroylxypreon-4-en-3 20-dion.

Eine Lösung von (22R)-16α,17α-Butylidendioxy 6α,9α-difluor-11β,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion (51 mg) in 5 ml Methylenchlorid wurde mit Lauroylchlorid (28 mg) und danach mit in 2 ml Methylenchlorid gelöstem Triethylamin (13 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Nach Zusatz von weiterem Methylenchlorid wurde die organische Phase nacheinander mit 0,1M Salzsäure und Wasser (3 x 30 ml) gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen wurde der Rückstand chromatographisch an Merck Kieselgel 60 gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexan und Aceton im Verhältnis von 6:4 als mobile Phase diente. Das erhaltene Produkt wurde in einem zweiten Chromatographieschritt mit einem Gemisch aus Petrolether und Essigsäureethylester im Verhältnis von 3:2 als mobiler Phase weiter gereinigt, was 33 mg (22R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-21-lauroyloxypregn-4-en-3,20-dion ergab. Molekulargewicht 650 (ber. 650,8). Reinheit: 96,9% (HPLC- Analyse).

Beispiel 6. (22R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-21-palmitoyloxypregna-1,4-dien-3,20- dion.

Eine Lösung von Palmitoylchlorid (2,3 ml) in 15 ml Dioxan wurde zu einer Lösung von (22R)-16α,17α-Butyli-3,20-dion (700 mg) in 30 ml Pyridin getropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde an einer Sephadex-LH-20-Säule (76 x 6,3 cm) gereinigt, wobei ein Gemisch aus Heptan, Chloroform und Ethanol im Verhältnis von 20:20:1 als mobile Phase diente. Die 1020- 1350-ml-Fraktion wurde aufgefangen und eingedampft, was 752 mg (22R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-21-palmitoyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion ergab. Schmelzpunkt 141-145ºC; [α]D²&sup5; = +71,6º (c = 0,204; CH&sub2;Cl&sub2;); Molekulargewicht 704 (ber. 704,9). Reinheit: 97,7% (HPLC-Analyse).

Beispiel 7. (22S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-21-palmitoyloxypregna-1,4-dien-3,20- dion.

Eine Lösung von Palmitoylchlorid (0,5 ml) in 5 ml Dioxan wurde zu einer Lösung von (22S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20- dion (150 mg) in 10 ml Pyridin getropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde an einer Sephadex-LH-20-Säule (89 x 2,5 cm) gereinigt, wobei ein Gemisch aus Heptan, Chloroform und Ethanol im Verhältnis von 20:20:1 als mobile Phase diente. Die 215- 315-ml-Fraktion wurde aufgefangen und eingedampft, was 132 mg (22S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-21-palmitoyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion ergab. Schmelzpunkt 176-180ºC; [α]D²&sup5; = +47,5º (c = 0,198; CH&sub2;Cl&sub2;); Molekulargewicht 704 (ber. 704,9). Reinheit: 99% (HPLC-Analyse).

Beispiel 8. 6α,9α-Difluor-11β,21-dihydroxy-16α,17α- [(1-methylethyliden)bis(oxy)]pregn-4-en-3,20-dion

Eine Suspension von 0,9 g Tris(triphenylphosphin)rhodiumchlorid in 250 ml entgastem Toluol wurde bei Raumtemperatur und Normaldruck 45 Minuten hydriert. Nach Zusatz einer Lösung von 1,0 g Fluocinolon-16α,17α- acetonid in 100 ml absolutem Ethanol wurde weitere 40 h hydriert. Das Reaktionsprodukt wurde eingedampft und der Rückstand zur Entfernung des größten Teils des Katalysators durch Flash-Chromatographie an Silica gereinigt, wobei Aceton-Petrolether als mobile Phase diente. Das Eluat wurde eingedampft und der Rückstand chromatographisch an einer Sephadex-LH-20-Säule (72,5 x 6,3 cm) weiter gereinigt, wobei Chloroform als mobile Phase diente. Die 3555-4125-ml-Fraktion wurde aufgefangen und eingedampft, was 0,61 g 6α,9α-Difluor-11β,21- dihydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)bis(oxy)]pregn-4- en-3,20-dion ergab. Schmelzpunkt 146-151ºC. [α]D²&sup5; = +124,50 (c = 0,220; CH&sub2;Cl&sub2;). Molekulargewicht 454 (ber. 454,6). Reinheit: 98,5% (HPLC-Analyse).

Beispiel 9. 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α- [(1- methylethyliden)bis(oxy)1-21-palmitoyloxypregn-4-en-3,20- dion

Eine Lösung von Palmitoylchlorid (2,1 ml) in 15 ml Dioxan wurde zu einer Lösung von 6α,9α-Difluor-11β,21- dihydroxy-16α,17α- [(1-methylethyliden)bis(oxy)]pregn-4- en-3,20-dion (310 mg) in 30 ml Pyridin getropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde an einer Sephadex-LH-20-Säule (76 x 6,3 cm) gereinigt, wobei ein Gemisch aus Heptan, Chloroform und Ethanol im Verhältnis von 20:20:1 als mobile Phase diente. Die 1035-1260-ml-Fraktion wurde aufgefangen und eingedampft, was 158 mg 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)bis(oxy)]-21- palmitoyloxypregn-4-en-3,20-dion ergab. Schmelzpunkt 82- 86ºC; [α]D²&sup5; = +85,30 (c = 0,232; CH&sub2;Cl&sub2;); Molekulargewicht 692 (ber. 692,9). Reinheit: 98,6% (HPLC-Analyse).

Beispiel 10. Pharmazeutische Zubereitungen

Die folgenden Beispiele, die die Erfindung nicht einschränken sollen, erläutern Formulierungen für verschiedene topische Verabreichungsformen. Die Menge an Steroid-Wirkstoff in den perkutanen Formulierungen beträgt gewöhnlich 0,001-0,2 Gew.-%, bevorzugt 0,01-0,1 Gew.-%.

Formulierung 1, Salbe

Steroid, mikronisiert 0,025 g
Flüssiges Paraffin 10,0 g
Weißes Weichparaffin ad 100,0 g

Formulierung 2, Salbe

Steroid 0,025 g
Propylenglykol 5,0 g
Sorbitansesquioleat 5,0 g
Flüssiges Paraffin 10,0 g
Weißes Weichparaffin ad 100,0 g

Formulierung 3, Öl-in-Wasser-Creme

Steroid 0,025 g
Cetanol 5,0 g
Glycerinmonostearat 5,0 g
Flüssiges Paraffin 10,0 g
Cetomacrogol 1000 2,0 g
Zitronensäure 0,1 g
Natriumcitrat 0,2 g
Propylenglykol 35,0 g
Wasser ad 100,0 g

Formulierung 4, Öl-in-Wasser-Creme

Steroid, mikronisiert 0,025 g
Weißes Weichparaffin 15,0 g
Flüssiges Paraffin 5,0 g
Cetanol 5,0 g
Sorbimacrogolstearat 2,0 g
Sorbitanmonostearat 0,5 g
Sorbinsäure 0,2 g
Zitronensäure 0,1 g
Natriumcitrat 0,2 g
Wasser ad 100,0 g

Formulierung 5, Wasser-in-Öl-Creme

Steroid 0,025 g
Weißes Weichparaffin 35,0 g
Flüssiges Paraffin 5,0 g
Sorbitansesquioleat 5,0 g
Sorbinsäure 0,2 g
Zitronensäure 0,1 g
Natriumcitrat 0,2 g
Wasser ad 100,0 g

Formulierung 6, Lotion

Steroid 0,25 mg
Isopropanol 0,5 ml
Carboxyvinylpolymer 3 mg
NaOH q.s.
Wasser ad 1,0 g

Formulierung 7, Injektionssuspension

Steroid, mikronisiert 0,05-10 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 7 mg
NaCl 7 mg
Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat 0,5 mg
Phenylcarbinol 8 mg
Wasser, steril ad 1,0ml

Formulierung 8, Aerosol zur Inhalation durch Mund und Nase

Steroid, mikronisiert 0,1 Gew.-%
Sorbitantrioleat 0,7 Gew.-%
Trichlorfluormethan 24,8 Gew.-%
Dichlortetrafluorethan 24,8 Gew.-%
Dichlordifluormethan 49,6 Gew. -%

Formulierung 9, Zerstäubungslösung

Steroid 7,0 mg
Propylenglykol 5,0 g
Wasser ad 10,0 g

Formulierung 10, Inhalationspulver

Man füllt eine Gelatinekapsel mit einem Gemisch aus
Steroid, mikronisiert 0,1 mg
Lactose 20 mg.
Das Pulver wird mit Hilfe eines Inhalationsgeräts inhaliert.

Formulierung 11, Inhalationspulver

Das zu Kugeln verarbeitete Pulver wird in einen Mehrfachdosis-Pulverinhalator gefüllt. Jede Dosis enthält
Steroid, mikronisiert 0,1 mg

Formulierung 12, Inhalationspulver

Das zu Kugeln verarbeitete Pulver wird in einen Mehrfachdosis-Pulverinhalator gefüllt. Jede Dosis enthält
Steroid, mikronisiert 0,1 mg
Lactose, mikronisiert 1 mg.

Formulierung 13, Kapsel zur Behandlung des Dünndarms

Steroid 1.0 mg
Zuckerkugeln 321 mg
Aquacoat ECD 30 6,6 mg
Acetyltributylcitrat 0,5 mg
Polysorbat 80 0,1 mg
Eudragit LIOO-55 17,5 mg
Triethylcitrat 1,8 mg
Talk 8,8 mg
Antifoam MMS 0,01 mg

Formulierung 14, Kapsel zur Behandlung des Dickdarms

Steroid 2,0 mg
Zuckerkugeln 305 mg
Aquacoat ECD 30 5,0 mg
Acetyltributylcitrat 0,4 mg
Polysorbat 80 0,14 mg
Eudragit NE30 D 12,6 mg
Eudragit S100 12,6 mg
Talk 12,6 mg

Formulierung 15, Rektaleinlauf

Steroid 0,02 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 25 mg
Dinatrium-EDTA 0,5 mg
para-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,8 mg
para-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,2 mg
Natriumchlorid 7,0 mg
Zitronensäure, wasserfrei 1,8 mg
Polysorbat 80 0,01 mg
Wasser, gereinigt ad 1,0 ml

Formulierung 16, Liposomen-gebundenes Steroid enthaltende Formulierung

A. Herstellung einer Instillationsformulierung

In einem Glasröhrchen werden synthetisches Dipalmitoylphosphatidylcholin (45 mg), Dimyristoylphosphatidylcholin (7 mg), Dipalmitoylphosphatidylglycerin (1 mg) und (22R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-21-palmitoyloxypregn-4-en-3,20-dion (5 mg) vermischt. Alle Komponenten werden in Chloroform gelöst. Dann wird der größte Teil des Lösungsmittels unter Verwendung von N&sub2; und dann unter vermindertem Druck abgedampft, wodurch sich auf der Oberfläche des Glasröhrchens ein dünner Film aus den Lipidkomponenten bildet. Den Lipiden wird eine wäßrige Lösung (0,9% NaCl) zugesetzt. Die Bildung der Liposomen erfolgt bei einer Temperatur, die oberhalb der Phasenübergangstemperatur der Lipide liegt. Die Liposomen werden durch Schütteln der Lösung oder Behandlung der Lösung mit Ultraschall mit Hilfe der Sonde eines Ultraschallgeräts gebildet. Die erhaltene Suspension enthält Liposome im Bereich von sehr kleinen Vesikeln bis zu einer Größe von 2 um.

B. Herstellung einer Inhalationsformulierung

Die Liposomen werden analog Beispiel 1 hergestellt, wobei die wäßrige Lösung 10% Lactose enthält. Das Verhältnis zwischen Lactose und Lipid beträgt 7:3. Die Liposomen-Suspension wird auf Trockeneis ausgefroren und lyophilisiert. Die Mikronisierung des trockenen Produkts ergibt Teilchen mit einem massenmittleren aerodynamischen Durchmesser (MMAD) von etwa 2 um.

Pharmakologie

Die Selektivität für lokale antiinflammatorische Wirkung kann anhand des folgenden Luftweg-Modells beispielhaft erläutert werden.
Ein beträchtlicher Teil von inhalierten GCS lagert sich im Pharynx ab, wird dann verschluckt und gelangt schließlich in den Darm. Dieser Teil trägt zu unerwünschten Nebenwirkungen des Steroids bei, da er außerhalb des zur Behandlung vorgesehenen Bereichs (der Lunge) wirkt. Daher ist es vorteilhaft, ein GCS mit einer hohen lokalen antiinflammatorischen Wirkung in der Lunge, aber mit geringen GCS-induzierten Wirkungen nach oraler Verabreichung zu verwenden. Daher wurden Studien unternommen, um die GCS-induzierten Effekte nach lokaler Applikation in der Lunge sowie nach peroraler Verabreichung zu bestimmen, und die Differenzierung zwischen Glucocorticosteroid-Wirkungen im behandelten Lungenbereich und außerhalb dieses Bereichs wurde folgendermaßen geprüft.

Testmodelle

A) Testmodell für die gewünschte lokale antiinflammatorische Wirkung auf die Luftweg-Schleimhaut (linker Lungenflügel).

Sprague-Dawley-Ratten (250 g) wurden mit Ephran schwach anästhesiert, wonach die Glucocorticosteroid- Testzubereitung (in in Kochsalzlösung suspendierten Liposomen) in einem Volumen von 0,5 ml/kg nur in den linken Lungenflügel instilliert wurde. Zwei Stunden später wurde eine Sephadex-Suspension (5 mg/kg in einem Volumen von 1 ml/kg) weit oberhalb der Bifurkation so in die Trachea instilliert, daß die Suspension sowohl in den linken als auch in den rechten Lungenflügel gelangte. Zwanzig Stunden später wurden die Ratten getötet und die linken Lungenflügel herausgeschnitten und gewogen. Kontrollgruppen erhielten anstelle der Glucocorticosteroid-Zubereitung Vehikel und anstelle der Sephadex-Suspension Kochsalzlösung, wodurch das Gewicht von nicht mit Arzneistoff behandeltem Sephadex-Ödem und das normale Lungengewicht bestimmt wurden.

B) Testmodell für unerwünschte systemische Wirkung durch oral absorbiertes Glucocorticosteroid

Sprague-Dawley-Ratten (250 g) wurden mit Ephran schwach anästhesiert, wonach die GCS-Testzubereitung in einem Volumen von 1,0 ml/kg oral verabreicht wurde. Zwei Stunden später wurde eine Sephadex-Suspension (5 mg/kg in einem Volumen von 1 ml/kg) weit oberhalb der Bifurkation so in die Trachea instilliert, daß die Suspension sowohl in den linken als auch in den rechten Lungenflügel gelangte. Zwanzig Stunden später wurden die Ratten getötet und die Lungenflügel gewogen. Kontrollgruppen erhielten anstelle der Glucocorticosteroid-Zubereitung Vehikel und anstelle der Sephadex-Suspension Kochsalzlösung, wodurch das Gewicht von nicht mit Arzneistoff behandeltem Sephadex-Ödem und das normale Gewicht bestimmt wurden.
Die Ergebnisse der Vergleichsstudie sind in Tabelle 1 aufgeführt. Das pharmakologische Profil der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit den Profilen von Budesonid-21-palmitat und Flumethason-21-palmitat in Liposomen verglichen. Alle erfindungsgemäßen Steroide zeigen in der Lunge nach lokaler Applikation höhere lokale antiinflammatorische Wirksamkeit als Budesonid-21- palmitat in Liposomen. Ferner zeigen die Ergebnisse auch eine im Vergleich zu den gewählten Verbindungen des Standes der Technik höhere Lungenselektivität der geprüften erfindungsgemäßen Verbindungen, da die zur Hemmung des Lungenödems der obengenannten Verbindungen erforderliche Dosis (ED&sub5;&sub0;) durch orale Verabreichung 158mal (Beispiel 3), 247mal (Beispiel 7) und 559mal (Beispiel 1) höher ist und die Budesonid-21-palmitat- Dosis 66mal höher und die Flumethason-21-palmitat-Dosis 8mal höher als die zur Hemmung des Lungenödems durch lokale Applikation der Arzneistoffe an die Lunge erforderliche Dosis ist.
Somit läßt sich die Schlußfolgerung ziehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für die lokale Behandlung von Entzündungen der Haut und verschiedener Körperhöhlen (z.B. Lunge, Nase, Darm und Gelenke) gut geeignet sind. Tabelle 1. Wirkungen von geprüften Glucocorticosteroiden in Liposomen beim Modell des Sephadex-induzierten Lungenödems bei Ratten. Die Ergebnisse sind in Relation zu der entsprechenden Kontrollgruppe, der Sephadex verabeicht wurde, angegeben.
x) ED&sub5;&sub0; = zur Verringerung des Ödems um 50% erforderliche Glucocorticosteroid-Dosis.

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel

oder eine ihrer stereoisomeren Komponenten, wobei in der Formel die 1,2-Stellung gesättigt oder eine Doppelbindung ist,

R&sub1; für Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

R&sub2; fur eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-10 Kohlenstoffatomen,

R&sub3; für Acyl mit einer geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffkette mit 11-20 Kohlenstoffatomen und

X&sub1; und X&sub2; jeweils für Fluor stehen,

mit der Maßgabe, daß

für den Fall, daß die 1,2-Stellung eine Doppelbindung ist, R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig für Methylgruppen stehen.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel I die 1,2-Stellung gesättigt ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R&sub3; für Palmitoyl steht.

4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die 1,2-Stellung gesättigt ist, R&sub1; für ein Wasserstoffatom und R&sub2; für eine Propylgruppe steht.

5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die 1,2-Stellung eine Doppelbindung ist, R&sub1; fur ein Wasserstoffatom, R&sub2; für eine Propylgruppe und R&sub3; für eine Palmitoylgruppe steht.

6. 16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 21-palmitoyloxypregn-4-en-3,20-dion.

7. (22S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-21-palmitoyloxypregn-4-en-3,20-dion,

(22R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 21-myristoyloxypregn-4-en-3,20-dion,

(22R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 21-lauroyloxypregn-4-en-3,20-dion,

(22R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 21-palmitoyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion,

(22S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 21-palmitoyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion,

6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)- bis(oxy)]-21-palmitoyloxypregn-4-en-3,20-dion.

8. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel

worin R&sub1;, R&sub2;, X&sub1; und X&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

R&sub4;COOH

worin R&sub4; für eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 10-19 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt, oder

b) eine Verbindung der Formel

R&sub4;COX

worin R&sub4; die oben angegebene Bedeutung hat und X für ein Halogenatom oder die Gruppierung -OOCR&sub4; steht, umsetzt, oder

c) eine Verbindung der Formel

worin R&sub1;, R&sub2;, X&sub1; und X&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y für Halogen, Mesylat oder p-Toluolsulfonat steht, mit einer Verbindung der Formel

R&sub4;COO A

worin R&sub4; die oben angegebene Bedeutung hat und A für ein Kation steht, umsetzt,

wonach man, falls es sich bei der so erhaltenen Verbindung um ein Epimerengemisch handelt und ein reines Epimer gewünscht ist, das Epimerengemisch in seine stereoisomeren Komponenten trennt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 8 herstellt.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, die Liposome enthält.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 oder 12 in Dosierungseinheitsform.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, die den Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 14 in Form eines Aerosolsystems, das eine Dosis von 10-1000 ug Wirkstoff liefert.

16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, die eine Dosis von 20-250 ug Wirkstoff liefert.

17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 als therapeutisch wirksame Substanz.

18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels mit entzündungshemmender oder antiallergischer Wirkung.