EA024559B1 - Композиции для нанесения на кератинизированную поверхность кожи млекопитающего и способ доставки - Google Patents

Композиции для нанесения на кератинизированную поверхность кожи млекопитающего и способ доставки Download PDF

Info

Publication number
EA024559B1
EA024559B1 EA201190295A EA201190295A EA024559B1 EA 024559 B1 EA024559 B1 EA 024559B1 EA 201190295 A EA201190295 A EA 201190295A EA 201190295 A EA201190295 A EA 201190295A EA 024559 B1 EA024559 B1 EA 024559B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
particles
active agent
agents
calcium phosphate
oil
Prior art date
Application number
EA201190295A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201190295A1 (ru
Inventor
Зара Мансуэри
Original Assignee
Лаборэтори Скин Кэа, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43050887&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024559(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Лаборэтори Скин Кэа, Инк. filed Critical Лаборэтори Скин Кэа, Инк.
Publication of EA201190295A1 publication Critical patent/EA201190295A1/ru
Publication of EA024559B1 publication Critical patent/EA024559B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A61K38/385—Serum albumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/40—Transferrins, e.g. lactoferrins, ovotransferrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Предложены композиции для дермальной доставки. Особенности для дермальной доставки композиций включают присутствие комплексов активного агента с частицами фосфата кальция, при этом данные комплексы включают однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция, ассоциированные с одним или несколькими активными агентами. Также предложены способы применения этих композиций в прикладных задачах по доставке активного агента.

Description

Множество различных активных агентов уже разработали и продолжают разрабатывать для применения при лечении множества различных состояний, включая как болезненные, так и не болезненные состояния. В случае таких применений, эффективное количество активного агента должно быть доставлено в организм субъекта, которому он необходим. Разработано множество различных рецептур и путей доставки, при этом такие пути могут меняться в зависимости от природы активного агента. В типичном случае, менее инвазивные пути доставки переносятся легче, и поэтому являются более предпочтительными.
Одним типом пути доставки, который представляет наибольший интерес из-за его минимально инвазивной природы, является дермальная доставка. При дермальной доставке композицию активного агента прикладывают к области на коже для доставки активного агента субъекту. Многие способы дермальной доставки, в настоящее время находящиеся в применении или проходящие оценку, не являются в полной мере удовлетворительными. Например, в результате применения некоторых способов дермальной доставки может происходить нарушение целостности рогового слоя, и/или эти способы зависят от присутствия усилителей проникновения, которые могут вызывать нежелательное повреждение и/или раздражение. Кроме того, некоторые способы дермальной доставки могут являться способами, основанными на применении полимеров и/или липосом, а ни один из этих способов не обеспечивает истинную доставку через роговой слой. Дополнительно, эти способы нельзя применять для высокомолекулярных биоактивных агентов и т.д.
По существу, до сих пор существует потребность в разработке новых способов дермальной доставки, которые бы преодолели один или несколько недостатков, связанных с существующими сейчас способами дермальной доставки.
Сущность изобретения
Предложены композиции для дермальной доставки. Особенности композиций для дермальной доставки включают присутствие комплексов активного агента с частицами фосфата кальция, при этом данные комплексы включают однородные, жесткие, сферические нанопористые частицы фосфата кальция, ассоциированные с одним или несколькими активными агентами. Также предложены способы применения композиций в прикладных задачах по доставке активного агента.
Краткое описание фигур
На фиг. с 1А по 2В представлены полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа изображения однородных, жестких, сферических нанопористых частиц фосфата кальция, которые применяют в композициях для доставки по изобретению.
На фиг. 3 представлен график распределения размера частиц для однородных, жестких, сферических нанопористых частиц фосфата кальция, которые применяют в композициях для доставки по изобретению.
На фиг. 4 показано визуальное изображение активного агента, присоединенного к частицам фосфата кальция.
На фиг. 5А и 5В показаны изображения результатов соскоба липкой лентой после прикладывания 10% суспензии частиц фосфата кальция к предплечью. На фиг. 5А показано проникновение частиц фосфата кальция в первый слой рогового слоя. На фиг. 5В показано проникновение частиц фосфата кальция в третий слой рогового слоя.
На фиг. 6 представлено изображение кожи мыши перед приложением частиц фосфата кальция. Не наблюдается Са2' в верхней части рогового слоя.
На фиг. 7А показаны частицы кальция в верхней части рогового слоя, а также более мелкие частицы в нижней части рогового слоя. На фиг. 7В продемонстрирована потеря целостности сферическими частицами кальция.
На фиг. 8 представлено изображение, демонстрирующее проникновение флуоресцентного красителя СТС через роговой слой после местного применения.
На фиг. 9 показаны результаты соскоба липкой лентой для 8ТАУ-С50 с частицами фосфата кальция и без них.
На фиг. 10 представлена таблица, демонстрирующая количество и процентное соотношение лизоцима с частицами фосфата кальция и без них, согласно измерению с помощью соскоба липкой лентой.
На фиг. 11 показаны полученные с использованием диффузионной ячейки Франца результаты по трансдермальной доставке активного агента монофосфата рибофлавина с частицами фосфата кальция и без них.
Детальное описание изобретения
Предложены композиции для дермальной доставки. Особенности композиций для дермальной доставки включают присутствие комплексов активного агента с частицами фосфата кальция, при этом дан- 1 024559 ные комплексы включают однородные, жесткие, сферические нанопористые частицы фосфата кальция, ассоциированные с одним или несколькими активными агентами. Также предложены способы применения композиций в прикладных задачах по доставке активного агента.
Перед тем как приступить к дальнейшему описанию настоящего изобретения, следует отметить, что при этом понимается, что данное изобретение не ограничивается конкретными описанными воплощениями, так как они могут варьироваться. Также следует понимать, что терминология, используемая в этом документе, предназначена только для целей описания конкретных воплощений, и не подразумевается, что она является ограничивающей, так как объем настоящего изобретения ограничен только прилагаемой формулой изобретения.
В случае, когда приведен диапазон значений, подразумевается, что каждое промежуточное значение, с точностью до десятой доли единицы измерения нижнего предела, если иное не диктуется явно контекстом, между верхним и нижним пределом диапазона и иное другое указанное или промежуточное значение в указанном диапазоне, включены в объем изобретения. Верхний и нижний пределы этих более мелких диапазонов могут быть независимо включены в более мелкие диапазоны, и таким образом также включены в объем изобретения, за исключением любого специально исключенного предела в указанном диапазоне. В случае, если указанный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, в которых исключены любой или оба эти включенные пределы, также включены в объем изобретения.
Некоторые диапазоны представлены в этом документе числовыми значениями, предваренными термином примерно. Термин примерно используется в этом документе для буквенного обозначения конкретного числа, которому он предшествует, 00а также числа, которое находится рядом или приблизительно равно числу, которому предшествует термин. В целях определения того, находится ли число рядом или приблизительно равно специально указанному числу, понимается, что находящееся рядом или приблизительно равное неуказанное число может быть числом, которое, в контексте, в котором оно находится, обеспечивает в существенной степени эквивалентное значение относительно специально указанного числа.
Перечисленные в этом документе способы могут быть выполнены в любом порядке перечисленных событий, который логически возможен, а также в указанном порядке событий.
Если не указано иначе, все технические и научные термины, использованные в этом документе, имеют те же значения, которые являются общепринятыми в области, к которой относится настоящее изобретение. Хотя при практическом осуществлении или тестировании настоящего изобретения возможно также применение любых способов и материалов, схожих или эквивалентных описываемым в этом документе, предпочтительные способы и материалы будут описаны здесь.
Все публикации, указанные в этом документе, включены сюда в качестве ссылки для раскрытия и описания способов и/или материалов, в связи с которыми эти публикации процитированы. Публикации, обсуждаемые в этом документе, приведены исключительно из-за их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничто из изложенного в этом документе не следует толковать как допущение, что настоящее изобретение не имеет права датировать задним числом такую публикацию на основании предшествующего изобретения. Кроме того, указанные даты публикации могут отличаться от фактических дат публикации, которые могут требовать независимого подтверждения.
Следует отметить, что при использовании в этом документе и в прилагаемой формуле изобретения формы слов в единственном числе включают ссылку на слова во множественном числе, если иное не диктуется явно контекстом. Дополнительно отмечается, что формула изобретения может быть составлена таким образом, чтобы исключить любой необязательный элемент. По существу, это утверждение должно служить априорной основой для использования такой исключающей терминологии как исключительно, только и т.п. в связи с перечислением элементов формулы изобретения, или использования отрицательного признака.
При дальнейшем описании различных особенностей изобретения, комплексы активного агента с частицами фосфата кальция по некоторым воплощениям описаны более подробно, после чего следует описание воплощений композиций для доставки, которые их включают, а также способов получения и применения комплексов и композиций для доставки, которые их включают.
Композиции для доставки
Как резюмировано выше, предложены композиции для доставки активного агента. Композиции для доставки активного агента по изобретению включают комплексы активного агента с частицами фосфата кальция, находящиеся в носителе для доставки. Компоненты носителя для доставки комплексов активного агента с частицами фосфата кальция в составе композиции для доставки будут сейчас рассмотрены в отдельности более подробно.
Комплексы активного агента с частицами фосфата кальция Комплексы активного агента с частицами фосфата кальция, присутствующие в композициях для доставки по изобретению, включают однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция, ассоциированные с одним или несколькими активными агентами. Так как частицы ассоциированы с одним или несколькими активными агентами, то один или несколько активных агентов связаны с частицами определенным способом. Активный агент(ы) может быть связан с частицами посредством ряда различных форматов ассоциации,
- 2 024559 включая, в качестве неограничивающих примеров: ионную связь, ковалентную связь, ван-дерваальсовые взаимодействия, взаимодействия посредством водородной связи, взаимодействия на разделе нормальных фаз и обращенных фаз и т.д. По существу, частицы могут быть описаны как нагруженные некоторым количеством одного или нескольких активных агентов. Под нагруженными подразумевается, что частицы включают некоторое количество одного или нескольких активных агентов (иначе говоря, некоторое количество единичного активного агента или двух или нескольких различных активных агентов), которое связано с частицами. Так как активный агент связан с частицами, активный агент не диссоциирует от частиц в сколь либо существенном количестве, когда частицы находятся в композиции для доставки. Так как в существенной степени ни один активный агент не диссоциирует от частиц, любое количество, которое на самом деле диссоциирует, составляет 30% или менее, например 20% или менее, например 10% или менее, включая 5% или менее по массе относительно исходно связанного количества активного агента. Количество компонента активного агента (который состоит из одного или нескольких отдельных активных агентов), связанного с частицами, может меняться в зависимости от конкретного активного агента(ов), входящего в состав частиц со связанным активным агентом, и в некоторых воплощениях находится в диапазоне от 0,01 до 1000 мг/г, например от 0,1 до 750 мг/г, включая от 1 до 300 мг/г активного агента(ов)/грамм частиц.
Активный агент обратимо ассоциирован с частицами фосфата кальция. Под обратимо ассоциированным понимается, что активный агент высвобождается из частиц фосфата кальция после доставки в организм субъекта, например, после приложения композиции для доставки, которая включает комплексы, к области на поверхности кожи. Как более подробно рассмотрено ниже, частицы фосфата кальция в составе комплексов деградируют в кислых условиях, например в условиях с рН 5 или ниже, например, рН 4,9 или ниже, рН 4,7 или ниже, рН 4,5 или ниже, рН 4,3 или ниже. Когда частицы деградируют, они высвобождают свою полезную нагрузку в виде активного агента. Роговой слой, самый верхний слой кожи, состоит из примерно 20 слоев клеток и имеет толщину примерно 10 мкм. Значение рН в роговом слое варьирует в зависимости от его глубины. В самых верхних слоях оно варьирует от рН 4,3 до 7,0, в зависимости от места взятия пробы или пола человека. Это значение рН повышается примерно до 7,0 вблизи от зернистого слоя. Это повышение наиболее существенно в нескольких последних слоях рогового слоя, прилегающих к зернистому слою, как будет видно далее. По существу, когда комплексы по изобретению проникают в роговой слой, они деградируют и одновременно высвобождают любой ассоциированный с ними активный агент.
Высвобожденный активный агент сохраняет свою требуемую активность, несмотря на то, что он находился в ассоциации с частицами фосфата кальция в комплексе. Соответственно, связывание и высвобождение активного агента частицами фосфата кальция приводит к в существенной степени незначительному повреждению или отсутствию повреждения активного агента. По существу, активность активного агента не снижается до такой степени, которая бы неблагоприятно влияла на его полезность, при этом любое снижение активности, вызванное ассоциацией с частицами фосфата кальция, которое может произойти в случае данного активного агента, составляет 10% или менее, например 5% или менее и включая 1% или менее, например, согласно оценке с помощью методов количественного определения активности, например, как описано в разделе экспериментальных исследований ниже.
В некоторых вариантах воплощения ассоциация активного агента с частицами фосфата кальция в комплексах служит сохранению одной или нескольких требуемых особенностей активного агента, таких как стабильность. Иначе говоря, комплекс стабилизирует активный агент по сравнению с контролем, в котором отсутствуют частицы фосфата кальция.
Однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция
Частицы фосфата кальция в составе комплексов активного агента с частицами фосфата кальция являются однородными, жесткими, сферическими, нанопористыми частицами фосфата кальция. Под однородными понимается, что форма частиц в существенной степени не варьирует, таким образом, что частицы имеют в существенной степени одинаковую сферическую форму. Под жестким понимается, что частицы являются твердыми, таким образом, что они не являются эластичными. Термин сферический используется в его обычном смысле и означает шарообразное тело, поверхность которого во всех точках в существенной степени равноудалена от центра. Представляют интерес частицы фосфата кальция, в которых медианное значение диаметра составляет 20 мкм или менее, например 10 мкм или менее, включая 5 мкм или менее, при этом в некоторых случаях медианное значение диаметра составляет 4 мкм или менее, например 3 мкм или менее, включая 2 мкм или менее. В данной композиции частицы фосфата кальция может наблюдаться распределение значений диаметров, при этом в некоторых случаях большинство (например, 60% или более, 75% или более, 90% или более, 95% или более) частиц имеют диаметры в диапазоне от 0,01 до 20 мкм, например от 0,1 до 10 мкм, и включая от 0,1 до 2 мкм. В некоторых случаях доля частиц, имеющих средние значения диаметра 2 мкм или менее, составляет 50% или более по количеству, например, 70% или более по количеству, включая 90% или более по количеству.
Частицы являются нанопористыми. Под нанопористыми предполагается, что частицы имеют пористость 30% или более, например 40% или более, включая 50% или более, при этом пористость может находиться в диапазоне от 30 до 85%, например от 40 до 70%, включая от 45 до 55%, согласно определе- 3 024559 нию с применением протокола определения пористости ртутным порозиметром, как описано в ΑδΤΜ Ό 4284-88 Стандартный метод испытания для определения распределения объема пор катализаторов с применением ртутного порозиметра. Пористость также описывают с помощью объема пор (мл/г), и в таких случаях значение может находиться в диапазоне от 0,1 мл/г до 2,0 мл/г. В некоторых случаях частицы имеют такую пористость, что площадь их внутренней поверхности находится в диапазоне от 10 до 150 м2/г, например от 20 до 100 м2/г, включая от 30 до 80 м2/г, согласно определению по протоколу метода Брунауэра, Эммета и Теллера для определения площади поверхности по адсорбции газа, как описано в ΆδΤΜ Ό3663-03 Стандартный метод испытания площади поверхности катализаторов и носителей катализаторов. Диаметр пор может варьировать, изменяясь в некоторых случаях в диапазоне от 2 до 100 нм, например от 5 до 80 нм, включая от 10 до 60 нм. Кроме того, частицы могут иметь плотность после утряски в диапазоне от 0,2 до 0,5 г/см3, например от 0,25 до 0,45 г/см3, включая от 0,3 до 0,4 г/см3. Плотность после утряски можно измерить, применяя стандарт ΑδΤΜ \УК13023 - Новый способ определения плотности после утряски металлических порошков методом определения постоянного объема.
Частицы в некоторых случаях химически чистые. Под химически чистыми подразумевается, что частицы состоят из в существенной степени одного типа минерала фосфата кальция. В некоторых случаях частицы фосфата кальция описываются молекулярной формулой Са10(РО4)6(ОН)2.
В некоторых случаях частицы являются керамическими частицами. Под керамическими подразумевается, что частицы получают с применением способа, включающего этап выдерживания частиц в условиях высоких температур, и такие условия проиллюстрированы ниже. Высокие температуры могут находиться в диапазоне от 200 до 1000°С, например от 300 до 900°С и включая от 300 до 800°С. В некоторых вариантах воплощения частицы имеют предел прочности при сжатии в диапазоне от 20 до 200 МПа, например от 50 до 150 МПа, и включая от 75 до 90 МПа, согласно оценке с применением протокола определения предела прочности частиц с помощью машины для испытания на микросжатие δΗΙΜΑΌΖυ МСТ-\У500 со спеканием частиц при температуре от 400°С до 900°С, как описано в европейском патенте ЕР 1840661.
В некоторых вариантах воплощения, частицы являются биодеградируемыми, что означает, что частицы деградируют каким-либо образом, например, растворяются, с течением времени в физиологических условиях. Так как частицы по этим воплощениям поддаются биологическому разложению в физиологических условиях, они, по меньшей мере, начинают растворяться в детектируемой степени в условиях значений рН 5 или менее, например, рН 4,5 или менее, включая рН 4,3 или менее. По существу, частицы демонстрируют растворимость в кислом окружении со значениями рН 5 или менее, такими как наблюдаются при наложении на кожу.
Частицы фосфата кальция не токсичны, например, согласно определению с применением Части 58 Титула 21 Свода федеральных правил Управления по пищевым и лекарственным продуктам США, не мутагенны, например, согласно определению с применением теста Эймса на мутагенность, и не вызывают раздражения, например, согласно определению с применением многократной кожной аллергической пробы у человека (ΚΙΡΤ).
Хотя однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция в составе композиций для доставки могут варьировать по различным параметрам, включая случаи, рассмотренные выше, в некоторых вариантах воплощения, частицы, применяемые в композициях для доставки, являются химически чистыми частицами со средним диаметром 2 мкм.
Однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция в составе композиций для доставки по изобретению могут быть приготовлены с применением любого подходящего протокола. Примеры целевых протоколов изготовления включают, в качестве неограничивающих примеров, протоколы, описанные в патентах США №№ 4781904; 5039408; 5082566 и 5158756, раскрытия которых включены сюда в качестве ссылок. В одном целевом протоколе частицы изготавливают посредством сушки с распылением суспензии, которая содержит нанокристаллы фосфата кальция (например, гидроксиапатита) (которые могут иметь размеры в диапазоне от 2 до 100 нм), с получением однородных сферических нанопористых частиц фосфата кальция. Полученные в результате частицы после этого спекают в течение периода времени, достаточного для обеспечения образования механически и химически стабильных жестких сфер. На этом этапе температуры спекания могут находиться в диапазоне от 200 до 1000°С, например от 300 до 900°С, и включая от 300 до 800°С в течение периода времени в диапазоне от 1 ч до 10 ч, например от 2 до 8 ч, и включая от 3 до 6 ч. Дополнительное подробное описание этих способов изготовления однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция приведены во временной заявке США № 61/108 805, раскрытие которой включено сюда в качестве ссылки.
Активные агенты
Как резюмировано выше, комплексы по изобретению включают компонент в виде активного агента, (состоящий из одного типа активного агента или двух или нескольких различных типов активных агентов), связанный с однородными, жесткими, сферическими, нанопористыми частицами фосфата кальция. Термин активный агент означает любое соединение или смесь соединений, которые обеспечивают физиологический результат, например, благоприятный или полезный результат, при контакте с живым организмом, например, с организмом млекопитающего, такого как человек. Активные агенты отличны от
- 4 024559 других компонентов композиций для доставки, таких как носители, разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, красители и т.д. Активный агент может являться любой молекулой, а также ее связывающей частью или фрагментом, который способен модулировать биологический процесс в живом организме. В некоторых воплощениях активный агент может являться субстанцией, применяемой для диагностики, лечения или профилактики заболевания или в качестве компонента лекарственного препарата, косметического средства или космецевтика.
Активный агент - это соединение, которое взаимодействует, оказывает влияние или иным способом модулирует мишень в живом организме. В качестве мишени может выступать ряд различных типов природных структур, при этом мишени, представляющие интерес, включают как внутриклеточные, так и экстраклеточные мишени. Активный агент может включать одну или несколько функциональных групп, которые обеспечивают структурное взаимодействие с намеченной мишенью. Представляющие интерес функциональные группы включают, в качестве неограничивающих примеров: группы, которые участвуют в образовании водородных связей, гидрофобных взаимодействиях, электростатических взаимодействиях. Специфичные группы, представляющие интерес, включают, в качестве неограничивающих примеров, аминогруппы, амидогруппы, сульфгидрильные, карбонильные, гидроксильные, карбоксильные группы и т.д.
Представляющие интерес активные агенты могут включать циклические углеродные или гетероциклические структуры и/или ароматические или полиароматические структуры, имеющие в качестве заместителей одну или несколько из перечисленных выше функциональных групп. Также представляют интерес в качестве остатков активных агентов структуры, обнаруживаемые среди биомолекул, включая пептиды, сахариды, жирные кислоты, стероиды, пурины, пиримидины, их производные, структурные аналоги или комбинации. Может быть проведен скрининг таких соединений для определения соединений, представляющих интерес, при этом специалистам в данной области известно множество различных протоколов скрининга.
Активные агенты могут являться производными природного или синтетического соединения, которое может быть получено из широкого разнообразия источников, включая библиотеки синтетических или природных соединений. Например, имеются различные способы случайного и направленного синтеза широкого разнообразия органических соединений и биомолекул, включая приготовление рандомизированных олигонуклеотидов и олигопептидов. В соответствии с другим вариантом доступны или легко могут быть приготовлены библиотеки природных соединений в форме экстрактов клеток бактерий, грибов, растений и животных. Дополнительно природные или полученные синтетически библиотеки и соединения легко могут быть модифицированы с применением стандартных химических, физических и биохимических способов, и могут применяться для получения комбинаторных библиотек. Известные фармакологические агенты могут быть подвергнуты направленным или случайным химическим модификациям, таким как ацилирование, алкилирование, эстерификация, амидификация и т.д. с получением структурных аналогов.
По существу, активный агент может быть получен из библиотеки природных или синтетических молекул, включая библиотеку соединений, полученных с применением комбинаторных способов, т.е., комбинаторной библиотеки разнообразия соединений. В случае получения из таких библиотек, применяемый активный агент должен будет предварительно продемонстрировать требуемую активность в соответствующем скрининговом исследовании на наличие активности. Комбинаторные библиотеки, а также способы получения и скрининга таких библиотек, известны специалистам в данной области и описаны в: 5741713; 5734018; 5731423; 5721099; 5708153; 5698673; 5688997; 5688696; 5684711; 5641862; 5639603; 5593853; 5574656; 5571698; 5565324; 5549974; 5545568; 5541061; 5525735; 5463564; 5440016; 5438119; 5223409, содержание которых целиком включено сюда в качестве ссылок.
Активные агенты, представляющие интерес, включают активные агенты, являющиеся малыми, средними или крупными молекулами. Активные агенты, являющиеся малыми молекулами, - это активные агенты, имеющие молекулярную массу в диапазоне от 18 до 2500 Да, например от 1000 до 1500 Да, и включая от 250 до 1000 Да. Активные агенты, являющиеся средними молекулами, - это активные агенты, имеющие молекулярную массу в диапазоне от 2500 до 10 000 Да, например от 4000 до 8000 Да, и включая от 5000 до 7000 Да. Активные агенты, являющиеся крупными молекулами, - это активные агенты, имеющие молекулярную массу 10000 Да или более, например 100 000 Да или более, при этом некоторые примеры таких активных агентов, являющихся крупными молекулами, имеют молекулярную массу в диапазоне от 1 млн до 30 млн Да, например от 5 млн до 20 млн Да, и включая от 10 млн до 15 млн Да.
В некоторых воплощениях активные агенты представлены в форме солей, таким образом, что они несут заряд, позволяющий им связываться с однородными, жесткими, сферическими, нанопористыми частицами фосфата кальция в составе композиций для доставки требуемым образом.
Активные агенты, представляющие интерес, включают в качестве неограничивающих примеров активные агенты, перечисленные в приложении А заявки на патент США № 61/176 057; раскрытие которой включено сюда в качестве ссылки.
Обширные категории представляющих интерес активных агентов включают, в качестве неограничивающих примеров: сердечно-сосудистые агенты; агенты, ослабляющие боль, например, анальгетики,
- 5 024559 анестетики, противовоспалительные агенты, и т.д.; агенты, действующие на нервную систему; химиотерапевтические (например, противоопухолевые) агенты; и т.д. Активные агенты, представляющие интерес, включают, в качестве неограничивающих примеров:
антибиотики, такие как аминогликозиды, например амикацин, апрамицин, арбекацин, бамбермицины, бутирозин, дибекацин, дигидрострептомицин, фортимицин, гентамицин, изепамицин, канамицин, микрономицин, неомицин, нетилмицин, паромицин, рибостамицин, сизомицин, спектиномицин, стрептомицин, тобрамицин, троспектомицин; амфениколы. например, азидамфеникол, хлорамфеникол, флорфеникол и теимафеникол; анзамицины, например рифамид, рифампин, рифамицин, рифапентин, рифаксимин; бета-лактамы, например карбацефемы, карбапенемы, цефалоспорины, цефамицины, монобактамы, оксафемы, пенициллины; линкозамиды, например клинамицин, линкомицин; макролиды, например, кларитромицин, диртромицин, эритромицин и т.д.; полипептиды, например амфомицин, бацитрацин, капреомицин и т.д.; тетрациклины, например апициклин, хлортетрациклин, кломоциклин, миноциклин и т.д.; синтетические антибактериальные агенты, такие как 2,4-диаминопиримидины, нитрофураны, хинолоны и их аналоги, сульфонамиды, сульфоны;
противогрибковые агенты, такие как полиены, например, амфотерицин В, кандицидин, дермостатин, филипин, фунгихромин, хакимицин, хамицин, люцензомицин, мепартрицин, натамицин, нистатин, пецилоцин, перимицин; синтетические противогрибковые агенты, такие как аллиламины, например, бутенафин, нафтифин, тербинафин; имидазолы, например, бифоназол, бутоконазол, хлордантоин, хлормидазол и т.д., тиокарбаматы, например, толциклат, триазолы, например, флуконазол, итраконазол, терконазол;
антигельминтные агенты, такие как ареколин, аспидин, аспидинол, дихлорофен, эмбелин, косин, нафтален, никлозамид, пеллетиерин, хинакрин, алантолактон, амокарзин, амосканат, аскаридол, бефениум, битосканат, тетрахлорметан, карвакрол, циклобендазол, диэтилкарбамазин и т.д.;
противомалярийные агенты, такие как ацедапсон, амодиахин, артеэфир, артемэфир, артемизинин, артезунат, атовахон, бебеерин, берберин, кирата, хлоргуанид, хлорохин, хлорпрогаунил, цинхона, цинхонидин, цинхонин, циклогуанил, гентиопикрин, галофантрин, гидроксихлорохин, мефлохина гидрохлорид, 3-метиларсацетин, памахин, плазмоцид, примахин, пириметамин, хинакрин, хинидин, хинин, хиноцид, хинолин, двухосновный натрия арсенат;
противопротозойные агенты, такие как акранил, тинидазол, ипронидазол, этилстибамин, пентамидин, ацетарсон, аминитрозол, анизомицин, нифурател, тинидазол, бензидазол, сурамин;
кардиопротективные агенты, например Зинекард (дексразоксан); агенты, изменяющие свойства крови, включая антикоагулянты (например, Коумадин (варфарин натрий), фрагмин (дальтепарин натрий), гепарин, инногеп (тинзапарин натрий), ловенокс (эноксапарин натрий), оргаран (данапароид натрий)), антитромбоцитарные агенты (например, агграста (тирофибан гидрохлорид), аггренокс (аспирин/дипиридамол с пролонгированным высвобождением), агрилин (анагрелид гидрохлорид), экотрин (ацетилсалициловая кислота), фолан (эпопростенол натрий), халфрин (аспирин с растворимой в кишечнике оболочкой), интегрлилин (эптифибатид), персантин (дипиридамол Фарм. США), плавике (клопидогрел бисульфат), плетал (цилостазол), реопро (абциксимаб), тиклид (тиклопидин гидрохлорид)), тромболитические агенты (активаза (альтеплаза), ретаваза (ретеплаза), стрептаза (стрептокиназа)); адренергические блокаторы, такие как Кардура (доксазоцин мезилат), дибензилин (феноксибензамин гидрохлорид), хитрин (теразозин гидрохлорид), минипресс (празозин гидрохлорид), минизид (празозин гидрохлорид/политиазид); адренергические стимуляторы, такие как алдоклор (метилдопа-хлоротиазид), алдомет (метилдопа, метилдопат НС1), алдорил (метилдопа-гидрохлоротиазид), катапрес (клонидин гидрохлорид Фарм. США, клонидин), клорпрес (клонидин гидрохлорид и хлорталидон), комбипрес (клонидин гидрохлорид/ хлорталидон), тенекс (гуанфацин гидрохлорид); альфа/бета адренергические блокаторы, такие как корег (карведилол), нормодин (лабеталол гидрохлорид); ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ), такие как аккуприл (хинаприл гидрохлорид), ацеон (периндоприл эрбумин), алтаке (рамиприл), каптоприл, лотензин (беназеприл гидрохлорид), мавик (трандолаприл), моноприл (фосиноприл натрий в таблетках), принивил (лизиноприл), униваск (моэксиприл гидрохлорид), Вазотек (эналаприлат, эналаприл малеат), зестрил (лизиноприл); ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) с блокаторами кальциевых каналов, такие как лексел (эналаприл малеат - фелодипин ЕК), лотрел (амлодипин и беназеприл гидрохлорид), тарка (трандолаприл/верапамил гидрохлорид ЕК); ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) с диуретиками, такие как аккуретик (хинаприл НС1/гидрохлоротиазид), лотензин (беназеприл гидрохлорид и гидрохлоротиазид Фарм. США), принизид (лизиноприл-гидрохлоротиазид), униретик (моэксиприл гидрохлорид/ гидрохлоротиазид), вазеретик (эналаприл малеат -гидрохлоротиазид), зесторетик (лизиноприл и гидрохлоротиазид); антагонисты рецепторов ангиотензина II, такие как атаканд (кандесартан цилексетил), авапро (ирбесартан), козаар (лосартан калий), диован (валсартан), микардис (телмисартан), теветен (эпросартан мезилат); антагонисты рецепторов ангиотензина II с диуретиками, такие как авалид (ирбесартан - гидрохлоротиазид), диован (валсартан и гидрохлоротиазид), хизаар (лосартан калий - гидрохлоротиазид); агенты, снимающие аритмию, такие как из группы I (например, мекситил (мексилетин гидрохлорид, Фарм. США), норпас (дизопирамид фосфат), проканбид (прокаинамид гидрохлорид), хинаглют (хинидине глюконат), хинидекс
- 6 024559 (хинидин сульфат), хинидин (хинидин глюконат для инъекций, Фарм. США), ритмол (пропафенон гидрохлорид), тамбокор (флекаинид ацетат), тонокард (токаинид НС1)), группы II (например, бетапас (зотанол НС1), бревиблок (эсмолол гидрохлорид), индерал (пропранолол гидрохлорид), сектрал (ацебутолол гидрохлорид)), группы III (например, бетапас (соталол НС1), кордарон (амиодарон гидрохлорид), корверт (ибутилид фумарат для инъекций), пасерон (амиодарон НС1), тикозин (дофетилид)), группы IV (например, калан (верапамил гидрохлорид), кардизем (дилтиазем НС1), а также аденокард (аденозин), ланоксикапс (дигоксин), ланоксин (дигоксин)); антилипемические кислоты, включая вещества, усиливающие экскрецию желчных кислот (например, колестид (тонкодисперсный колестипол гидрохлорид), велкол (колесевелам гидрохлорид)), производные фибровой кислоты (например, атромид (клофибрат), лопид (гемфиброзал в таблетках, Фарм. США), трикор (фенофибрат в капсулах)), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (например, байкол (церивастатин натрий в таблетках), лескол (флувастатин натрий), липитор (аторвастатин кальций), мевакор (ловастатин), правахол (правастатин натрий), зокор (симвастатин)), никотиновая кислота (например, Ниаспан (ниацин в таблетках с пролонгированным высвобождением)); бета-адренергические блокаторы, например, бетапас (соталол НС1), блокадрен (тимолол малеат), бревиблок (эсмолол гидрохлорид), картрол (картеолол гидрохлорид), индерал (пропранолол гидрохлорид), керлон (бетаксолол гидрохлорид), надолол, сектрал (ацебутолол гидрохлорид), тенормин (атенолол), топрол (метопролол сукцинат), зебета (бисопролол фумарат); бета-адренергические блокаторы с диуретиками, например, корзид (надолол и бендрофлуметиазид в таблетках), индерид (пропранолол гидрохлорид и гидрохлоротиазид), теноретик (атенолол и хлортиалидон), тимолид (тимолол малеат - гидрохлоротиазид), знак (бисопролол фумарат и гидрохлоротиазид); блокаторы кальциевых каналов, например, адалат (нифедипин), калан (верапамил гидрохлорид), карден (никардипин гидрохлорид), кардизем (дилтиазем НС1), ковера (верапамил гидрохлорид), изоптин (верапамил гидрохлорид), нимотоп (нимодипин), норваск (амлодипин безилат), плендил (фелодипин), Прокардия (нифедипин), сулар (низолдипин), тиазак (дилтиазем гидрохлорид), васкор (бепридил гидрохлорид), верелан (верапамил гидрохлорид); диуретики, включая ингибиторы карбоангидразы (например, даранид (дихлорфенамид)), комбинированные диуретики (например, алдактазид (спиронолактон с гидрохлоротиазидом), диазид (триамтерен и гидрохлоротиазид), максзид (триамтерен и гидрохлоротиазид), модуретик (амилорид НС1 - гидрохлоротиазид)), петлевые диуретики (демадекс (торсемид), эдекрин (этакриновая кислота, этакринат натрий), фуросемид), калийсберегающие диуретики (алдактон (спиронолактон), дирениум (триамтерен), мидамор (амилорид НС1)), тиазиды и родственные им диуретики (например, диукардин (гидрофлу метиазид), диурил (хлоротиазид, хлоротиазид натрий), эндурон (метилклотиазид), гидродиурил гидрохлоротиазид), индапамид, микрозид (гидрохлоротиазид) микрокс (метолазон в таблетках), ренез (политиазид), талитон (хлорталидон, Фарм. США), зароксолин (метолазон)); инотропные агенты, например, дигитек (дигоксин), добутрекс (добутамин), ланоксикапс (дигоксин), ланоксин (дигоксин), примакор (милринон лактат); активаза (алтеплаза рекомбинантная); адреналин хлорид (эпинефрин для инъекций, Фарм. США); демсер (метирозин), инверсии (мекамиламин НС1), реопро (абциксимаб), ретаваза (ретеплаза), стрептаза (стрептокиназа), тн-каза (тенектеплаза); сосудорасширяющие средства, включая коронарные вазодиляторы (например, имдур (изосорбид мононитрат), измо (изосорбид мононитрат), изордил (изосорбид динитрат), нитродур (нитроглицерин), нитролингуал (нитроглицерин, спрей для нанесения на язык), нитростат (нитроглицерин в таблетках, Фарм. США), сорбитрат (изосорбид динитрат)), периферические вазодиляторы и комбинации (например, корлопам (фенолдопам мезилат), фиолан (эпопростенол натрий), примакор (милринон лактат)), сосудосуживающие агенты, например, арамин (метараминол битартрат), эпипен (ЭпиПен 0,3 мг - марка эпинефрина с автоинжектором, ЭпиПен Джр. 0,15 мг - марка эпинефрина с автоинжектором), проамитин (мидодрин гидрохлорид); и т.д.
психофармакологические агенты, такие как (1) депрессанты, действующие на центральную нервную систему, например, общие анестетики (барбитураты, бензодиазепины, стероиды, производные циклогексанона и прочие агенты), седативные снотворные средства (бензодиазепины, барбитураты, пиперидиндионы и трионы, производные хиназолина, карбаматы, альдегиды и производные, амиды, ациклические уреиды, бензазепины и родственные препараты, фенотиазины и т.д.), препараты, влияющие на непроизвольное сокращение мышц (противосудорожные средства, такие как гидантоины, барбитураты, оксазолидиндионы, сукцинимиды, ацилуреиды, глутаримиды, бензодиазепины, вторичные и третичные спирты, производные дибензазепина, вальпроевая кислота и ее производные, аналоги ГАМК и т.д.), анальгетики (морфин и его производные, производные орипавина, производные морфинана, фенилпиперидины, производные 2,6-метан-З-бензазокаина, дифенилпропиламины и изостеры, салицилаты, производные р-аминофенола, производные 5-пиразолона, производные арилуксусной кислоты, фенаматы и изостеры и т.д.) и противорвотные средства (антихолинэргические, антигистаминные, антидопаминергические средства и т.д.), (2) стимуляторы центральной нервной системы, например, аналептики (стимуляторы дыхательной функции, стимуляторы, вызывающие судороги, психомоторные стимуляторы), антагонисты наркотических средств (производные морфина, производные орипавина, производные 2,6метан-3-бензоксацина, производные морфинана), ноотропные препараты, (3) психофармакологические средства, например, анксиолитические седативные средства (бензодиазепины, карбаматы пропандиола), антипсихотические средства (производные фенотиазина, производные тиоксантина, другие трицикличе- 7 024559 ские соединения, производные и изостеры бутирофенона, производные дифенилбутиламина, замещенные бензамиды, производные арилпиперазина, производные индола и т.д.), антидепрессанты (трициклические соединения, ингибиторы МАО и т.д.), (4) средства, действующие на дыхательные пути, например, противокашлевые средства центрального действия (алкалоиды опия и их производные);
фармакодинамические агенты, такие как (1) препараты, действующие на периферическую нервную систему, например, местные анестетики (эфирные производные, амидные производные), (2) препараты, действующие в местах синаптических или нейроэффекторных соединений, например, холинэргические агенты, холинэргические блокаторы, нейромышечные блокаторы, адренэргические агенты, антиадренэргические агенты, (3) препараты, действующие на гладкую мускулатуру, например, спазмолитики (антихолинэргические, действующие на мышцу спазмолитики), сосудорасширяющие средства, стимуляторы гладкой мускулатуры, (4) гистамин и противогистаминные средства, например, гистамин и его производные (бетазол), антигистаминные агенты (Н1-антагонисты, Н2-антагонисты), средства, действующие на метаболизм гистамина, (5) препараты, действующие на сердечнососудистую систему, например, кардиотонические средства (растительные экстракты, бутенолиды, пентидиенолиды, алкалоиды из различных видов ЕгуШгорЫеиш, ионофоры, адреностимулирующие средства и т.д.), средства, снимающие аритмию, антигипертензивные средства, антилипидемические агенты (производные клофибриновой кислоты, производные никотиновой кислоты, гормоны и их аналоги, антибиотики, салициловая кислота и ее производные), противоварикозные средства, гемостатические средства, (6) препараты, действующие на кровеносную и гематопоэтическую систему, например, противоанемические препараты, препараты, влияющие на свертывание крови (гемостатические, антикоагулянты, антитромботические, тромболитические, белки крови и их фракции), (7) препараты, влияющие на желудочно-кишечный тракт, например, средства, стимулирующие пищеварение (средства, повышающие функциональную активность желудка, желчегонные средства), противоязвенные препараты, агенты против диареи, (8) препараты местного действия;
химиотерапевтические агенты, такие как (1) противоинфекционные агенты, например, действующие против эктопаразитов (хлорированные углеводороды, пиретины, сульфированные соединения), антигельминтные средства, противопротозойные агенты, противомалярийные агенты, противоамебные агенты, препараты против лейшмании, агенты против трихомы, агенты против трипаносомы, сульфонамиды, антимикобактериальные препараты, противовирусные средства химиотерапии и т.д. и (2) цитостатики, т.е. противоопухолевые агенты или цитотоксические препараты, такие как алкилирующие агенты, например, мехлорэтамин гидрохлорид (азотистый иприт, Мустарген, ΗΝ2), циклофосфамид (Цитован, Эндоксана), изосфамид (Ифекс), хлорамбуцил (Лейкеран), мелфалан (фенилаланин иприт, Ь-сарколизин, Алкеран, Ь-РАМ), бусульфан (Милеран), Тиотепа (триэтилентиофосфорамид), кармустин (ΒίΟΝυ, ΒΟΝυ), ломустин (ΟεεΝυ, ΟΟΝυ), стрептозоцин (Заносар) и т.п.; растительные алколоиды, например, винкристин (Онковин), винбластин (Велбан, Велбе), Паклитаксел (таксол) и т.п.; антиметаболиты, например, метотрексат (МТХ), меркаптопурин (Пуринетол, 6-МР), тиогуанин (6-ТО), фторурацил (5-Ρυ), цитарабин (Цитосар-υ, Ага-С), азацитидин (Милосар, 5-ΑΖΑ) и т.п.; антибиотики, например, Дактиномицин (актиномицин Ό, Космеген), доксорубицин (Адриамицин), даунорубицин (дуаномицин, Церубидин), идарубицин (Идамицин), блеомицин (Бленоксан), пикамицин (митрамицин, миграции), митомицин (Мутамицин) и т.п. и другие агенты, действующие против пролиферации клеток, например, гидроксимочевина (Гидреа), прокарбазин (Муталан), дакарбазин (ΌΤΙΟ-Дом), цисплатин (Платинол) карбоплатин (Параплатин), аспарагиназа (Элспар), этопозид (ВеПесид, УР-16-213), амсаркрин (АМ8А, Щ-АМ8А), митотан (Лизодрен), митоксантрон (Новатрон), и т.п.
Представляющие интерес лекарственные вещества также перечислены в: Оообшап & Обшап'к, ТНс РЬагшасо1одюа1 Вак15 οί ТДегареиДск (9ΐ1ι Еб) (Оообшап с1 а1. ебк) (МсОга^-ΗίΙΙ) (1996); и 2001 РНуДаапА Пекк КеГегепсе.
Специфичные категории и примеры активных агентов включают, в качестве неограничивающих примеров, таковые, приведенные в следующей таблице.
- 8 024559
Терапевтическа Фармакологичес Примеры структур (не включают производные) я категория
Анальгетики кии класс
Опиоидные анальгетики
Не опиоидные анальгетики
Включая такие лекарственные средства как морфин, меперидин и пропоксифен
Включая такие лекарственные средства как натрия салицилат, дифлунисал, производные парааминофенола, производные антраниловой кислоты и производные фенилпропионовой кислоты
Анестетики
Антибактериаль Бета-лактам, ные средства цефалоспорины бета-лактам,
Противосудорож Агенты, ные средства пенициллины бета лактам, другие Макролиды Хинолоны Сульфонамиды Тетрациклины
Другие Включая такие лекарственные средства как антибактериальны триметоприм, ванкомицин, линкомицин, е клиндамицин, фуразолидон, нитрофурантоин, линезолид, бацитрацин, хлорамфеникол, даптомицин, фосфомицин, метенамин, метронидазол, мупироцин, рифаксимин, спектиномицин
Включая такие лекарственные средства как
Включая такие лекарственные средства как лоракарбеф
Агенты для лечения деменции модифицирующие нифедипин кальциевые каналы
Агенты, усиливающие действие гаммааминомасляной кислоты (ГАМК)
Агенты, ингибирующи е функцию глутамата Ингибиторы натриевых каналов
Ингибиторы холинэстеразы
Включая такие лекарственные средства как клоназепам, диазепам и фенобарбитал
Включая такие лекарственные средства как эрголоид мезилаты
Модификаторы глутаматного пути
Агенты для лечения деменции, другие
Антидепрессант Ингибиторы ы моноамионооксид азы (типа А)
Ингибиторы обратного захвата
Антидепрессанты, Включая такие лекарственные средства как другие бупропион, мапротилин, миртазапин, тразодон
Противорвотные средства Противогрибков ые агенты
Агентя для лечения подагры
Противовоспали Глюкокортикоид См. похожие/родственные средства терапии в тельные агенты ы фармакологическом классе агентов, влияющих на
Включая такие лекарственные средства как амфотерицин В и кетоконазол
- 9 024559
Нестероидные противовоспалите льные средства (НПВС)
Агенты для Прерывание лечения мигрени
Профилактика
Противомикобак Агенты для териальные лечения агенты туберкулеза
Противомикобакт ериальные агенты, другие
Противоопухоле Алкилирующие надпочечники
См. похожие/родственные средства терапии в фармакологическом классе не опиоидных анальгетиков
См. похожие/родственные средства терапии в терапевтической категории анальгетиков См. похожие/родственные средства терапии в терапевтических категориях агентов, действующих на вегетативную нервную систему, и сердечнососудистых агентов
Включая такие лекарственные средства как изониазид, пиридоксин и циклосерин
Включая такие лекарственные средства как клофазимин, дапсон, рифабутин вые агенты агенты
Антиметаболиты
Иммуномодулято ры и вакцины
Ингибиторы молекулярных мишеней
Аналоги нуклеозидов
Протективные агенты
Ингибиторы топоизомераз Противоопухолев ые агенты, другие
Противопаразит Антигельминтные арные агенты агенты
Включая такие лекарственные средства как хлорамбуцил, тиотепа, бусулфан, дакарбазин и кармустин
Включая такие лекарственные средства как метотрексат, цитарабин и меркаптопурин Включая биотехнологические препараты, например, различные моноклональные антитела, цитокины, интерфероны и интерлейкины Включая такие лекарственные средства как вакцины, антисмысловые олигонуклеотиды и агенты для генной терапии
Включая такие лекарственные средства как 4МС и АЗТ
Включая биотехнологические препараты, такие как вакцины
Включая такие лекарственные средства как карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин
Включая такие лекарственные средства как мебендазол, пирангела памоат, битионол и паромомицин
Противопротозой Включая такие лекарственные средства как ные агенты хлорокин, пириметамин, метронидазол, фуразолидон, меларсопрол, сурамин и тетрациклины
Включая такие лекарственные средства как кротамитон, линдан, бензилбензоат и сера
Педикулициды/Аг енты, убивающие чесоточных
Агенты для лечения клещей Ингибиторы катехол 0паркинсонизма метилтрансфераз ы (КОМТ) Агонисты допамина
Агенты для лечения паркинсонизма, другие
Антипсихотичес Не кие агенты принадлежащие к фенотиазинам Не принадлежащие
Включая такие лекарственные средства как леводопа и депренил
Включая такие лекарственные средства как бензтропин, биперидин, бромокриптин, дифенгидрамин, проциклидин, селегилин, тригексифенидил
Включая такие лекарственные средства как хлорпротиксен и тиотиксен
Включая такие лекарственные средства как галоперидол, молиндон и локсапин фенотиазинам/ати
- 10 024559 личные
Фенотиазины Включая такие лекарственные средства как флуфеназин
Противовирусны Агенты против Включая биотехнологические препараты, такие как е агенты цитомегловирусов вакцины (СМУ)
Агенты против Включая биотехнологические препараты, такие как герпеса вакцины и рекомбинантные белки
Агенты против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), ингибиторы слияния
Агенты против ВИЧ, ингибиторы обратной транскриптазы не нуклеозидной природы
Агенты против ВИЧ, ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидной и нуклеотидной природы
Агенты Включая биотехнологические препараты, такие как против ВИЧ, вакцины, ФлуМист и ингибиторы тимидинкиназы ингибиторы протеазы
Противогри ппозные агенты
Противовир Включая такие лекарственные средства как адефовир и усные рибавирин агенты, другие
Антифобические Антидепресс седативные анты агенты
Агенты, действующие на вегетативную нервную систему
Антифобиче Включая такие лекарственные средства как буспирон и ские мепробамат седативные агенты, другие
Парасимпат олитики
Парасимпат омиметики
Симпатолит См. похожие/родственные средства терапии в ики терапевтических категориях сердечно-сосудистых агентов и агентов, действующих на мочеполовую систему
Симпатомим См. похожие/родственные средства терапии в етики терапевтической категории сердечно-сосудистых агентов
Агенты для лечения биполярных расстройств Регуляторы уровня глюкозы в крови
Продукты крови/ модификаторы/ увеличители объема
Противогип огликемичес кие агенты
Гипогликем ические агенты, для пероральног о приема
Инсулины
Антикоагуля Включая такие лекарственные средства как нты ацетаминофен, производные кумарина, аспирин, гепарин и производные индандиона
Продукты кроветворен ия
- 11 024559
Коагулянты
Сердечнососудистые агенты
Ингибиторы агрегации тромбоцитов
Альфаадренэргиче екие агонисты
Альфаадренэргиче екие блокаторы
Агенты, снимающие аритмию
Бетаадренэргиче екие блокаторы
Агенты, блокирующ ие кальциевые каналы
Инотропные сердечные агенты прямого действия
Диуретики
Агенты, влияющие на липидный обмен
Ингибиторы ренинангиотензин
См. похожие/родственные средства терапии в терапевтической категории агентов, действующих на вегетативную нервную систему
Включая такие лекарственные средства как феноламина мезилат и празозин НС1
Включая такие лекарственные средства как бретилиум, дигиталис, хинидин и атропин
Включая такие лекарственные средства как атенолол и родственные соединения
Включая такие лекарственные средства как нифедипин
Включая такие лекарственные средства как фуросемид и спиронолактон
Включая такие лекарственные средства как каптоприл и саралазина ацетат
Агенты, влияющие на центральную нервную систему
Агенты для зубов и ротовой полости альдостерон овой системы
Сосудорасш иряющие агенты
Амфетамин ы
Не амфетамины
Дерматолог ические анестетики
Дерматолог ические антибактери альные агенты
Дерматолог ические
Включая такие лекарственные средства как натрия нитропруссид, нитроглицерин
Включая такие лекарственные средства как хлоргексидина хглюконат
Включая такие лекарственные средства как лидокаин, дибукаин и диперодон
Включая такие лекарственные средства как бацитрацин, хлоротетрациклин и эритромицин
Включая такие лекарственные средства как галопрогин, толнафтат, имидазолы и полиеновые антибиотики
- 12 024559 противогриб ковые агенты
Дерматолог ические противовосп алительные агенты
Дерматолог ические противозудн ые агенты Дерматолог ические противовиру сные агенты
Включая такие лекарственные средства как гидрокортизон, амцинонид и дезонид
Включая такие лекарственные средства как бензокаин, лидокаин, прамоксин, дифенгидрамин и гидрокортизон
Дерматолог ические кератолитик
Ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (аналоги нуклеозидов, аналоги не нуклеозидной природы, и аналоги нуклеотидов), ингибиторы упаковки вирусов (ингибиторы протеазы), ингибиторы слияния, аналоги нуклеозидов против вируса герпеса (ацикловир, валацикловир, фамцикловир и пенцикловир), интерферон альфа и имиквимод
Включая такие лекарственные средства как мочевина и салициловая кислота
Дерматолог ические ингибиторы митоза
Включая такие лекарственные средства как винбластин и винкристин
Дерматолог ические агенты для фотохимиот ерапии Дерматолог ические ретиноиды
Дерматолог ические производны е Таг
Дерматолог ические аналоги витамина ϋ Дерматолог ические агенты для лечения ран Дерматолог ические агенты против угрей
Дерматолог ические блокаторы
УФА/УФВ
Включая такие лекарственные средства как гидрохинон и триоксален
Включая такие лекарственные средства как третиноин
Включая такие лекарственные средства как производные антрахинона (антралин)
Включая такие лекарственные средства как кальцитриол и кальципотриол
Включая такие лекарственные средства как коллагеназа, сутилаины и декстраномеры
Включая такие лекарственные средства как бензоилпероксид и салициловая кислота
Агенты, вызывающие отвращение/ заменители
Заменители/ модификаторы ферментов
Агенты, вызывающи
Включая такие лекарственные средства, как 3-бензилиден камфоры 2-фенилбензимидазол-5-сульфоновая кислота, октилсалицилат, гомосалат, октилметил ПАБК, октилметоксициннамат, октокрилен, оксибензон, ментилантранилат, титана диоксид, цинка оксид, авобензон отвращение к алкоголю
- 13 024559
Агенты, действующие на желудочнокишечную систему
Антиспазмат ические агенты, действующи е на желудочнокишечную систему
Блокаторы Включая такие лекарственные средства как циметидин и системы ранитидин гистамина 2 (Н2) Агенты для лечения синдрома раздраженно й толстой кишки
Протектант
Ингибиторы протонной помпы
Агенты,
Включая такие лекарственные средства как севеламер, действующи урсодиол, антисмысловые олигонуклеотиды, вакцины и е на желудочнокишечную систему, другие моноклональные антитела и их фрагменты
Антиспазмат
Агенты, действующие на ические мочеполовую агенты, систему действующи е на мочевыводя щую систему
Агенты для лечения доброкачест венной гиперплазии предстатель ной железы Агенты для лечения импотенции
Простагланд
См. похожие/родственные средства терапии в терапевтических категориях агентов, действующих на вегетативную нервную систему, и сердечно-сосудистых агентов
Гормональные Надпочечни агенты, к
Стимуляторы/ заменители/ модифицирующ ие агенты
См. похожие/родственные средства терапии в терапевтических категориях гормональных агентов, стимуляторов/заменителей/модифицирующих агентов См. похожие/родственные средства терапии в терапевтической категории противовоспалительных агентов
Паращитови дная железа/агент
- 14 024559 ы для лечения болезней обмена веществ в кости
Гипофиз
Простагланд См. похожие/родственные средства терапии в ины терапевтической категории агентов, действующих на мочеполовую систему
Половые гормоны/мо дификаторы
Щитовидная Включая такие лекарственные средства как левотироксин железа натрия и метимазол
Гормональные Надпочечни агенты, к агенты для подавления ие агенты
Гипофиз Включая биотехнологические препараты, такие как гормон роста человека (ЬСН)
Половые Включая биотехнологические препараты, такие как гормоны/мо эстрадиол дификаторы
Щитовидная железа
Иммунологическ Иммуностим Включая биотехнологические препараты, например, уляторы различные моноклональные антитела, интерфероны и интерлейкины
Иммуносупр Включая биотехнологические препараты, например, ессоры различные моноклональные антитела, интерфероны и интерлейкины
Иммуномод Включая биотехнологические препараты, например, уляторы различные моноклональные антитела, интерфероны и интерлейкины
Глюкокорти См. похожие/родственные средства терапии в коиды терапевтических категориях гормональных агентов, стимуляторов/заменителей/модифицирующих агентов
Агенты для лечения воспалительного заболевания кишечника
Салицилаты
Сульфонами См. похожие/родственные средства терапии в ды терапевтической категории антибактериальных агентов
Офтальмологиче Офтальмоло Включая такие лекарственные средства как кромолин ские агенты гические антиаллерги ческие агенты
Офтальмоло Включая такие лекарственные средства как бацитрацин, гические хлорамфеникол, эритромицин и полимиксина В сульфат антибактери альные агенты
Офтальмоло Включая такие лекарственные средства как амфотерицин гические В, миконазол, натамицин и нистатин противогриб ковые агенты
Офтальмоло Включая такие лекарственные средства как пилокарпина гические НС1, карбахол, физостигмина салицилат, изофлурофат и агенты для ацетазоламид лечения глаукомы
Офтальмоло Включая такие лекарственные средства как гические гидрокортизон, дексаметазон и медризон противовосп
- 15 024559
Агенты для лечения болезней ушей
Агенты, воздействующие ины на дыхательные пути алительные агенты
Офтальмоло Включая такие лекарственные средства как идоксуридин, гические трифлуридин, антисмысловые олигонуклеотиды и противовиру видарабин сные агенты
Офтальмоло Включая такие лекарственные средства как формивирсен гические агенты, другие
Антибактер Включая такие лекарственные средства как иальные хлорамфеникол, неомицина сульфат и полимиксины агенты для лечения болезней ушей
Противовос палительные агенты для лечения болезней ушей
Антигистам щие на дыхательны е пути, другие
Седативные/сно творные агенты
Релаксанты скелетной мускулатуры
Терапевтические Электролит нутриенты/мине ы/минералы ралы /электролиты
Ангилейкот риены
Бронходилат Включая такие лекарственные средства как производные аторы, кортикостероидов антихолинэр гисческие бронходилат аторы, противовосп алительные бронходилат аторы, ингибиторы фосфодиэсте разы 2 (ксантины)
Бронходилат Включая такие лекарственные средства как альбутерол, аторы, тербуталин и изопротеренол симпатомим етики
Стабилизато Включая такие лекарственные средства как кромолин ры тучных натрий клеток
Муколитиче ские агенты
Агенты, воздействую
Включая такие лекарственные средства как ингибитор 1-протеиназы человека; бензонатат; гуаифенезин;
иодированный глицерин; калия иодид; тетрагидрозолин
Включая такие лекарственные средства как каризопродол, хлорфенезина карбамат, хлорзоксазон и циклобензаприна НС1
- 16 024559
Витамины
Токсикологичес Антагонист Тадалафил, силденафил, варденафил кие ы опиоидов агенты
Агентв1 для лечения эректильной дисфункции
Конкретные соединения, представляющие интерес, также включают в качестве неограничивающих примеров:
Гидрокодон/ацетаминофен Азитромицин Симвастатин Оксикодон ЕК.
Сертралин
Фентанил трансдермальный
Амлодипина безилат
Фексофенадин
Амоксициллин/Пот Клав
Омепразол
Габапентин
Флутиказон назальный
Лизиноприл
Оксикодон νν/ацетаминофен Метопролола сукцинат Метформин НовоЛог
Амлодипина безилат Левотироксин Золпидема тартрат Амоксициллин Ондансетрон
Пароксетин
Алпазолам
Ловастатин
Албутерол, аэрозоль
Флуоксетин
Лоразепам
Варфарин
Правастатин
Цефдинир
Атенолол
Г идрохлоротиазид
Трамадол
Клоназепам
Цефалексин
Бупропион 8К
Оксикодон
Пропоксифен-Кацетаминофен
Лизиноприл/гидрохлоротиазид
Финастерид
Циталопрам НВг
Нифедипин ЕК.
Циклобензаприн
Фуросемид пероральный Каризопродол Морфина сульфат ЕК Ципрофлоксацин НС1 Метопролола тартрат Преднизолон пероральный Картия ХТ
Амфетамина соль СтЬ Клиндамицин системный Набуметон
Калия хлорид
Липитор
Нексиум
Адваир дискус
Превацид
Плавике
Сингуляр
Сероквель
Эффексор ХК
Лексапро
Актос
Прото НИКС
Витории
Топамакс
Риспердал
Абилифи
Цимбалта
Ламиктал
Зипрекса
Леваквин
Целебрекс
Зетиа
Валтрекс
Крестор
Фозамакс
Зиртек
Лантус
Аддералл ХК
Диован
Авандия
Трикор
Ацифекс
Диован гидрохлоротиазид
ОксиКонтин
Концерта
Корег
Фломакс
Лирика
Веллбутрин XI.
Арицепт
Имитрекс пероральный
Амбиен
Лотрел
Назонекс
Топрол ХЬ
Амбиен СК
Энбрел
Спирива
Виагра
Лидодерм
Актонел
Чантикс
Норваск
Ловенокс
Провигил
Лунеста
- 17 024559
Ондансетрон ΟϋΤ
Дилтиазем СО
Верапамил 8К
Албутерол, раствор для небулайзера
Фелодипин ЕК
Хинаприл
Клопидогрел
Ибупрофен
Ранитидин НС1
Глибурид/ Метформина НС1
Миноциклин
Триамтерен νν/ гидрохлоротиазид Эналаприл Оксибутирин Хи ЕК Трамадол НС1/ ацетаминофен Мелоксикам
Ацетаминофен \ν/ кодеин
Спиронолактон
Гидроксизин
Напрксен
Глипизид ЕК
Тразодона НС1
Флуконазол
Миртазапин
Прометазин в таблетках
Фентермин
Глибурид
Тизанидина НС1
Диазепам
Венлефаксин
Метформин НС1 ЕК
Буспирона НС1
Диклофенак натрий
Доксициклин
Гемфиброзил
Цефпрозил
Пропранолол НС1
Фенитоин натрий наруж.
Изосорбида мононитрат
Кларитромицин
Клозапин
Ванкоцина НС1
Глимепирид
Клотримазол/ бетаметазон
Карбидопа/леводопа
Мупироцин
Десмопрессина ацетат
Нитрофурантоина моногидрат
Клонидин
Кларитромицин ЕК
Триметоприма сульфат
Нифедикал ХЬ
Карведилол
Метотрексат
Гидрокодон/ ибупрофен
Метилпреднизолон в таблетках
Этодолак
Нифедипин
Бупропион ЕК
Нистатин системный
Беназеприл
Зегерид
Цефуроксим Аксетил
Амитриптилин
Бупропион ХЬ
Клобетазол
Альтас
Кеппра
Гео дон пероральный
Козаар
Детрол ЬА
Атрипла
Трувада
СеллЦепт
Пулмикорт Респулес Хумалог Депакот ЕК Депакот
Премарин в таблетках
Синтроид
Ниаспан
Биетта
Будеприон ХЬ
Страттера
Комбивент
Трилептал
Ясмин 28
Фловента ГФ А
Скелаксин
Про граф
Аримидекс
Эвиста
Гизаар
Наменда
Янувия
Хумира
Циалис
Рейятаз
Ксалатан
Омницеф
Авелокс
Про Аир ГФ А
Азакол
Беникар гидрохлоротиазид Фентанил пероральный Цитра Реквип
Бонива
Кадует
Авапро
Глевек
Калетра
Орто ТриЦиклен Ло
Беникар
АндроГель
Ксопенекс
Прокрит
Ламизил пероральный
Авалид
Назакорт Ар
Комбивир
Аллегра-Э 12 ч
Дурагезик
Копаксон
РенаГель
Фемара
Энбрел Суреклик
НовоЛог Микс 70/30
Кларинекс
Алдара
Фортео
Субоксон
Аводарт
- 18 024559
Ацикловир
Бензонатат
Аллопуринол
Пенициллин УК
Темазепам
Баклофен
Третиноин
Сульфаметоксазол/Три
Тербинафин НС1
Метадона НС1 не инъекционный
Амиодарон
Кетоконазол местный
Гидроксихлорохин
Нитрофурантоин макрокристаллический
Триамцинолона ацетонид местный
Лития карбонат
Теразозин
Итраконазол
Гидралазин
Буталбитал/ ацетаминофен/ кофеин
Лабеталол
Фозиноприл натрий
Цилостазол
Мометазон местный
Доксазозин
Клиндамицин местный
Метоклопрамид
Медроксипрогестерон инъекционный Мегестрол пероральный, суспензия Фолиевая кислота
Зоставакс
Нитроглицерин
Бисопролол/гидрохлоротиазид
Полиэтиленгликоль
Преднизолон натрий фосфат пероральный
Азатиоприн
Кальцитриол
Торсемид
Глипизид
Соталол
Зонисамид
Гидроморфона НС1
Калия хлорид
Окскарбазепин
Дилтиазем ЗВ.
Албутерола сульфат / ипратропиум Метронидазол в таблетках Каберголин
Циклспорин
Эстрадиол пероральный
Метокарбамол
Тамоксифен
Прометазин/ кодеин
Урсодиол
Меркаптопурин
Рибавирин
Фамотидин
ФосЛо
Индометацин ЗК
Ламотригин
Цефадроксил
Ипратропиум Вг, раствор для небулайзера
Флувоксамин
Паксил СК.
Норвир
Авандамет
Рестазис
Авонекс
Сенсипар
Тарцева
Патанол
Йаз
Ловаза
Мирапекс
Фокалин ХК
Косопт
Зивокс
Эпзиком
НуваРинг
Актик
Фоксамакс Плюс ϋ
Актоплюс Мет
Лумиган
Ринокорт Аква
Солодин
Таломид
Фузеон
Астелин
БензаКлин
Релпакс
Виреад
Казодекс
Вигамокс
Везикар
Хумалог Микс 75/25 Рп
Тризивир
Будеприон ЗК Кселода
Сустива
Левитра
Эндоцет
Риспердал Конста
Аггренокс
Хумира Пен
Кадиан
Дифферин
Катапрес-ТТЗ
Алфаган Р
Туссионекс
Зиртек, сироп
Максалт
Золофт
Прилосек
Ципродекс ушной
Темодар
ТобраДекс
Зиртек-ϋ
Велкол
Максалт МЬТ
Асманекс
Атаканд
Коумадин в таблетках
Довонекс
Клор-Кон
Пегасис
Ультрам ЕК.
- 19 024559
Метилфенидат Бетасерон
Меголазон Зовиракс местный
Микрогезин Ре 1/20 Тринесса
Дексамфетамина сульфат Пулмозим
Дилтиазем ЕК Неупоген
Клиндес Хумулин N
Флекаинида ацетат Микардис гидрохлоротиазид
Метронидазол местный Орто Эвра
Микрогезин Ре 1/20 Аллегра-О 12 ч
Эвослин Фентора
Примидон Энаблекс
Флуоцинонид Фамвир
Терконазол Авинза
Карбидопа/леводопа ЕК Премпро
Лефлуномид Корег СК
Мидодрин НС1 Маринол
Конкретные соединения, представляющие интерес, также включают, в качестве неограничивающих примеров:
противоопухолевые агенты, как описанные в патентах США №№
5880161, 5877206,
5786344, 5760041, 5753668, 5698529,5684004, 5665715,5654484, 5624924,
5618813, 5610292, 5597831, 5530026, 5525633, 5525606, 5512678, 5508277,
5463181, 5409893,5358952, 5318965, 5223503, 5214068, 5196424, 5109024,
5106996, 5101072, 5077404, 5071848, 5066493, 5019390,4996229, 4996206,
4970318,4968800,4962114,4927828,4892887,4889859,4886790,4882334,
4882333,4871746,4863955,4849563,4845216,4833145,4824955,4785085,
476925, 4684747, 4618685, 4611066, 4550187, 4550186, 4544501, 4541956,
4532327,4490540,4399283, 4391982,4383994, 4294763,4283394, 4246411,
4214089,4150231,4147798,4056673, 4029661, 4012448;
психофармакологические/психотропные агенты, как описанные в патентах США №№
5192799, 5036070, 4778800, 4753951, 4590180, 4690930, 4645773, 4427694,
4424202, 4440781, 5686482, 5478828, 5461062, 5387593, 5387586, 5256664,
5192799, 5120733, 5036070, 4977167, 4904663, 4788188, 4778800, 4753951,
4690930,4645773,4631285,4617314,4613600,4590180,4560684,4548938,
4529727,4459306,4443451, 4440781,4427694,4424202,4397853,4358451,
4324787,4314081,4313896, 4294828,4277476,4267328,4264499,4231930,
4194009,4188388,4148796,4128717,4062858,4031226,4020072,4018895,
4018779,4013672,3994898, 3968125, 3939152,3928356, 3880834, 3668210;
- 20 024559 сердечно-сосудистые агенты, как описанные в патентах США №№
4966967,
5661129,
5552411, 5332737, 5389675, 5198449, 5079247,4966967,4874760,4954526,
5051423,4888335,4853391,4906634,4775757,4727072,4542160,4522949,
4524151,4525479,4474804,4520026,4520026, 5869478, 5859239, 5837702,
5807889, 5731322, 5726171, 5723457, 5705523, 5696111, 5691332, 5679672,
5661129, 5654294, 5646276, 5637586, 5631251, 5612370, 5612323, 5574037,
5563170, 5552411, 5552397, 5547966, 5482925, 5457118,5414017,5414013,
5401758, 5393771, 5362902, 5332737, 5310731, 5260444, 5223516,5217958,
5208245, 5202330, 5198449, 5189036, 5185362, 5140031, 5128349, 5116861,
5079247, 5070099, 5061813, 5055466, 5051423, 5036065, 5026712, 5011931,
5006542,4981843,4977144,4971984,4966967,4959383,4954526,4952692,
4939137,4906634,4889866,4888335,4883872,4883811,4847379,4835157,
4824831,4780538,4775757,4774239,4771047,4769371,4767756,4762837,
4753946,4752616,4749715,4738978,4735962,4734426,4734425,4734424,
4730052,4727072,4721796,4707550,4704382,4703120,4681970,4681882,
4670560,4670453,4668787,4663337,4663336,4661506,4656267,4656185,
4654357,4654356,4654355,4654335,4652578,4652576,4650874,4650797,
4649139,4647585,4647573,4647565,4647561,4645836,4639461,4638012,
4638011,4632931,4631283,4628095,4626548,4614825,4611007,4611006,
4611005,4609671,4608386,4607049,4607048,4595692,4593042,4593029,
4591603,4588743,4588742,4588741,4582854,4575512,4568762,4560698,
4556739,4556675,4555571,4555570,4555523,4550120,4542160,4542157,
4542156,4542155,4542151,4537981,4537904,4536514,4536513,4533673,
4526901,4526900,4525479,4524151,4522949,4521539,4520026,4517188,
4482562,4474804,4474803,4472411,4466979,4463015,4456617,4456616,
4456615,4418076,4416896,4252815,4220594,4190587,4177280,4164586,
4151297,4145443,4143054,4123550,4083968,4076834,4064259,4064258,
4064257,4058620,4001421, 3993639, 3991057, 3982010, 3980652, 3968117,
3959296, 3951950, 3933834, 3925369, 3923818, 3898210, 3897442, 3897441,
3886157, 3883540, 3873715, 3867383, 3873715, 3867383, 3691216, 3624126;
антимикробные агенты, как описанные в патентах США №№
5902594, 5874476,
5874436,5859027, 5856320, 5854242,5811091, 5786350,5783177, 5773469,
5762919,5753715, 5741526, 5709870,5707990, 5696117,5684042, 5683709,
5656591,5643971, 5643950, 5610196,5608056, 5604262, 5595742, 5576341,
5554373,5541233, 5534546, 5534508,5514715, 5508417, 5464832, 5428073,
5428016,5424396, 5399553, 5391544,5385902, 5359066, 5356803, 5354862,
5346913,5302592,5288693,5266567,5254685, 5252745,5209930, 5196441,
5190961,5175160, 5157051, 5096700,5093342, 5089251, 5073570, 5061702,
5037809,5036077, 5010109,4970226,4916156,4888434,4870093,4855318,
4784991,4746504,4686221,4599228,4552882,4492700,4489098,4489085,
4487776,4479953, 4477448,4474807,4470994, 4370484,4337199, 4311709,
4308283,4304910, 4260634,4233311,4215131, 4166122,4141981, 4130664,
4089977,4089900,4069341,4055655,4049665,4044139,4002775, 3991201,
3966968,3954868, 3936393,3917476,3915889, 3867548, 3865748, 3867548, 3865748,3783160, 3764676, 3764677;
- 21 024559 противовоспалительные агенты, как описанные в патентах США №№
5872109,
5837735,
5827837, 5821250, 5814648, 5780026, 5776946, 5760002, 5750543, 5741798,
5739279, 5733939, 5723481, 5716967, 5688949, 5686488, 5686471, 5686434,
5684204, 5684041, 5684031, 5684002, 5677318, 5674891, 5672620 5665752,
5656661, 5635516, 5631283, 5622948, 5618835, 5607959, 5593980, 5593960,
5580888, 5552424, 5552422 5516764, 5510361, 5508026, 5500417, 5498405,
5494927, 5476876, 5472973, 5470885, 5470842, 5464856, 5464849, 5462952,
5459151, 5451686, 5444043, 5436265, 5432181, КЕ034918, 5393756, 5380738,
5376670, 5360811, 5354768, 5348957, 5347029, 5340815, 5338753, 5324648,
5319099, 5318971, 5312821, 5302597, 5298633, 5298522, 5298498, 5290800,
5290788, 5284949, 5280045, 5270319, 5266562, 5256680, 5250700, 5250552,
5248682, 5244917, 5240929, 5234939, 5234937, 5232939, 5225571, 5225418,
5220025, 5212189, 5212172, 5208250, 5204365, 5202350, 5196431, 5191084,
5187175, 5185326, 5183906, 5177079, 5171864, 5169963, 5155122, 5143929,
5143928, 5143927, 5124455, 5124347, 5114958, 5112846, 5104656, 5098613,
5095037, 5095019, 5086064, 5081261, 5081147, 5081126, 5075330, 5066668,
5059602,5043457,5037835,5037811, 5036088, 5013850, 5013751, 5013736,
500654, 4992448, 4992447, 4988733,4988728,4981865,4962119,4959378,
4954519,4945099,4942236,4931457, 4927835, 4912248, 4910192, 4904786, 4904685,4904674,4904671,4897397,4895953,4891370,4870210,4859686, 4857644,4853392,4851412,4847303,4847290,4845242,4835166,4826990, 4803216,4801598,4791129,4788205,4778818,4775679,4772703,4767776, 4764525,4760051,4748153,4725616,4721712,4713393,4708966,4695571, 4686235,4686224,4680298,4678802, 4652564, 4644005, 4632923, 4629793, 4614741,4599360,4596828,4595694,4595686,4594357,4585755,4579866, 4578390,4569942,4567201,4563476,4559348,4558067,4556672,4556669, 4539326,4537903,4536503,4518608, 4514415, 4512990, 4501755, 4495197, 4493839,4465687,4440779,4440763, 4435420, 4412995, 4400534, 4355034, 4335141,4322420,4275064,4244963,4235908,4234593,4226887,4201778, 4181720,4173650,4173634,4145444,4128664,4125612,4124726,4124707,
4117135,4027031,4024284,4021553,4021550,4018923,4012527,4011326,
3998970, 3998954, 3993763, 3991212, 3984405, 3978227, 3978219, 3978202,
3975543,3968224,3959368,3949082, 3949081, 3947475, 3936450, 3934018,
3930005,3857955,3856962,3821377, 3821401, 3789121, 3789123, 3726978, 3694471,3691214, 3678169, 3624216;
- 22 024559 иммуносупрессорные агенты, как описанные в патентах США №№
4450159,
4450159,
5905085, 5883119, 5880280, 5877184, 5874594, 5843452, 5817672, 5817661,
5817660, 5801193, 5776974, 5763478, 5739169, 5723466, 5719176, 5696156,
5695753, 5693648, 5693645, 5691346, 5686469, 5686424, 5679705, 5679640,
5670504, 5665774, 5665772, 5648376, 5639455, 5633277, 5624930, 5622970,
5605903, 5604229, 5574041, 5565560, 5550233, 5545734, 5540931, 5532248,
5527820,5516797,5514688,5512687, 5506233, 5506228, 5494895, 5484788,
5470857, 5464615, 5432183, 5431896, 5385918, 5349061, 5344925, 5330993,
5308837, 5290783, 5290772, 5284877, 5284840, 5273979, 5262533, 5260300,
5252732, 5250678, 5247076, 5244896, 5238689, 5219884, 5208241, 5208228,
5202332, 5192773, 5189042, 5169851, 5162334, 5151413, 5149701, 5147877,
5143918,5138051,5093338, 5091389, 5068323, 5068247, 5064835, 5061728,
5055290, 4981792, 4810692, 4410696, 4346096, 4342769, 4317825, 4256766, 4180588,4000275, 3759921;
анальгезирующие агенты, как описанные в патентах США №№
5292736,
5688825, 5554789,
5455230, 5292736, 5298522, 5216165, 5438064, 5204365, 5017578,4906655,
4906655,4994450,4749792,4980365,4794110,4670541,4737493,4622326,
4536512,4719231,4533671,4552866,4539312,4569942,4681879,4511724,
4556672,4721712,4474806,4595686,4440779,4434175,4608374,4395402,
4400534.4374139.4361583.4252816.4251530, 5874459, 5688825, 5554789,
5455230, 5438064, 5298522, 5216165, 5204365, 5030639, 5017578, 5008264,
4994450,4980365,4906655,4847290,4844907,4794110,4791129,4774256,
4749792,4737493,4721712,4719231,4681879,4670541,4667039,4658037,
4634708,4623648,4622326,4608374,4595686,4594188,4569942,4556672,
4552866,4539312,4536512,4533671,4511724,4440779,4434175,4400534,
4395402.4391827.4374139.4361583.4322420.4306097.4252816.4251530, 4244955,4232018,4209520,4164514 4147872, 4133819, 4124713, 4117012, 4064272,4022836, 3966944;
холинэргические агенты, как описанные в патентах США №№
5219872,
5219873,
5073560, 5073560, 5346911, 5424301, 5073560, 5219872, 4900748, 4786648, 4798841, 4782071, 4710508, 5482938, 5464842, 5378723, 5346911, 5318978, 5219873, 5219872,5084281, 5073560, 5002955, 4988710, 4900748, 4798841, 4786648,4782071,4745123,4710508;
- 23 024559 адренэргические агенты, как описанные в патентах США №№
5091528,
5091528,
4835157, 5708015, 5594027, 5580892, 5576332, 5510376, 5482961, 5334601,
5202347, 5135926, 5116867, 5091528, 5017618,4835157,4829086,4579867,
4568679,4469690,4395559,4381309,4363808,4343800,4329289,4314943,
4311708,4304721,4296117,4285873,4281189,4278608,4247710,4145550,
4145425,4139535,4082843,4011321,4001421, 3982010, 3940407, 3852468, 3832470;
антигистаминные агенты, как описанные в патентах США №№
5874479,
5863938,
5856364,5770612,5702688, 5674912, 5663208, 5658957, 5652274, 5648380,
5646190, 5641814, 5633285, 5614561, 5602183,4923892,4782058,4393210,4180583, 3965257,3946022, 3931197;
стероидные агенты, как описанные в патентах США №№
5863538, 5855907,
5855866,
5780592, 5776427, 5651987, 5346887, 5256408, 5252319, 5209926,4996335,
4927807,4910192,4710495,4049805,4004005, 3670079, 3608076,5892028,
5888995, 5883087, 5880115, 5869475, 5866558, 5861390, 5861388,5854235,
5837698, 5834452, 5830886, 5792758, 5792757, 5763361, 5744462,5741787,
5741786,5733899, 5731345,5723638, 5721226, 5712264, 5712263, 5710144,
5707984,5705494, 5700793,5698720, 5698545, 5696106, 5677293, 5674861,
5661141, 5656621, 5646136, 5637691, 5616574, 5614514, 5604215, 5604213,
5599807, 5585482, 5565588,5563259, 5563131, 5561124, 5556845, 5547949,
5536714, 5527806, 5506354, 5506221, 5494907, 5491136, 5478956, 5426179,
5422262, 5391776, 5382661, 5380841, 5380840, 5380839, 5373095, 5371078,
5352809, 5344827, 5344826, 5338837, 5336686, 5292906, 5292878, 5281587,
5272140, 5244886, 5236912, 5232915, 5219879, 5218109, 5215972, 5212166,
5206415, 5194602, 5166201, 5166055, 5126488, 5116829, 5108996, 5099037,
5096892, 5093502, 5086047, 5084450, 5082835, 5081114, 5053404, 5041433,
5041432, 5034548, 5032586,5026882,4996335,4975537,4970205,4954446,
4950428,4946834,4937237,4921846,4920099,4910226,4900725,4892867,
4888336,4885280,4882322,4882319,4882315,4874855,4868167,4865767,
4861875,4861765,4861763,4847014,4774236,4753932,4711856,4710495,
4701450,4701449,4689410,4680290,4670551,4664850,4659516,4647410,
4634695,4634693,4588530,4567000,4560557,4558041,4552871,4552868,
4541956,4519946,4515787,4512986,4502989,4495102; раскрытия которых включены сюда в качестве ссылок.
Также представляют интерес аналоги указанных выше соединений. В случае всех активных агентов, перечисленных выше, эти активные агенты могут присутствовать в форме фармацевтически прием- 24 024559 лемых солей, как указано выше.
Компонент носителя для доставки
Композиции для доставки по изобретению - это композиции, которые составлены для доставки активного агента к локальной области, такой как кератинизированная поверхность кожи или слизистая поверхность в организме субъекта, являющегося млекопитающим, такого как человек. Под кератинизированной поверхностью кожи понимается расположение объекта на коже, т.е., расположение на внешнем или наружном, покрытии тела животного. Под слизистой поверхностью понимается такое расположение субъекта, которое затрагивает слизистую оболочку, такое как внутри ротовой полости, на внутренней поверхности носа и т.д.
Так как лекарственные формы для дермальной доставки по изобретению составлены для доставки к локальной области, они составлены таким образом, чтобы обеспечить физиологическую совместимость с локальной областью, для которой они составлены. Соответственно, при контакте с целевой кератинизированной поверхностью кожи или слизистой поверхностью, для которой они составлены, композиции для доставки не вызывают существенного, если вообще вызывают, физиологического ответа (такого как воспаление или раздражение), который бы сделал применение композиций для доставки непригодным для местного применения.
Композиции для доставки по изобретению включают некоторое количество комплексов активного агента с частицами фосфата кальция, включенных в компонент носителя для доставки. Компонент носителя для доставки означает ту часть композиции для доставки, которая не является компонентом комплекса активного агента с частицами фосфата кальция.
Компонент носителя для доставки в составе композиций для доставки по изобретению может изменяться, если это требуется, при этом конкретные ингредиенты данного компонента носителя для доставки будут зависеть, по меньшей мере частично, от природы конкретной композиции. Композиции для доставки, представляющие интерес, включают жидкие лекарственные формы, такие как лосьоны (жидкости, содержащие нерастворимый материал в форме суспензии или эмульсии, предназначенные для наружного применения, в том числе лосьоны в виде аэрозолей) и водные растворы, полутвердые лекарственные формы, такие как гели (коллоидные растворы, в которых диспергированная фаза объединена с диспергирующей средой с получением полутвердого материала, такого как желе), кремы (пластичные твердые вещества или вязкие жидкости) и мази (мягкие, маслянистые препараты), а твердые лекарственные формы, такие как пластыри для местного применения. По существу, представляющие интерес компоненты носителя для доставки включают, в качестве неограничивающих примеров: эмульсии типа масло-в-воде (М/В) и типа вода-в-масле (В/М), препараты молока, лосьоны, кремы, мази, гели, сыворотку, порошки, маски, обертывания, распыляемые растворы, аэрозоли или карандаши.
Лосьоны
Лосьоны - это жидкие композиции, у которых вязкость равна 50000 сП или менее, например 10000 сП или менее, согласно определению с применением ротационного вискозиметра, который измеряет вязкость путем определения вращающего момента цилиндров, погруженных в пробу, по протоколу определения вязкости при температуре 25°С, как описано в Л8 К7117: Методы исследования вязкости смол в жидкости с применением ротационного вискозиметра или в ΑδΤΜ Ό 2196-86: Методы исследования реологических свойств неньютоновских материалов с применением ротационного (Брукфильда) вискозиметра.
Представляющие интерес компоненты носителя для доставки в составе лосьонов могут включать ряд различных ингредиентов, включая, в качестве неограничивающих примеров: воду, смягчающее вещество, природные масла, силиконовые масла, загустители или модификаторы вязкости, синтетические или природные эфиры, жирные кислоты, спирты, увлажнители, эмульгирующие агенты, консервирующие системы, красители, ароматизаторы и т.д. Количество этих материалов может находиться в диапазоне от 0,001 до 99%, например от 0,1 до 50%, включая от 1 до 20% от массы композиции, в соответствии с потребностью.
Смягчающие вещества - это соединения, которые замещают или служат дополнением к липидам и природным маслам в коже. Подразумевается, что при использовании в этом документе термин смягчающее вещество включает стандартные липидные материалы (например, жиры, воски и другие не растворимые в воде материалы), полярные липиды (например, липидные материалы, которые были модифицированы для придания им большей растворимости в воде), силиконы и углеводороды. Представляющие интерес смягчающие вещества включают, в качестве неограничивающих примеров: диизопропиладипат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, этилгексилпальмитат, изодецилнеопентаноат, бензоат С12-15 спиртов, диэтилгексилмалеат, ППГ-14 бутиловый эфир, ППГ-2 миристилового эфира пропионат, цетилрицинолеат, холестерина стеарат, холестерина изостеарат, холестерина ацетат, масло жожоба, какао-бобов масло, масло из семян ши, ланолин и сложные эфиры ланолина.
Силиконовые масла можно разделить на летучий и нелетучий ряд. При использовании в этом документе термин летучий означает такие материалы, которые обладают поддающимся измерению давлением пара при температуре окружающей среды. Летучие силиконовые масла, представляющие интерес, включают в качестве неограничивающих примеров: циклические или линейные полидиметилсилоксаны,
- 25 024559 содержащие от 3 до 9, например от 4 до 5 атомов кремния. Линейные летучие силиконовые материалы могут обладать вязкостями 5 сСт или менее при 25°С, в то время как циклические материалы могут иметь вязкости 10 сСт или менее. Нелетучие силиконовые масла, представляющие интерес, включают, в качестве неограничивающих примеров: полиалкилсилоксаны, полиалкиларилсилоксаны и сополимеры полиэфиров и силоксана. В существенной степени нелетучие полиалкилсилоксаны, представляющие интерес, включают, например, полидиметилсилоксаны с вязкостью от 5 до 100000 сантистокс при 25°С.
Пригодные эфиры включают, в качестве неограничивающих примеров: алкенил- или алкилэфиры жирных кислот, имеющие от 10 до 20 атомов углерода, такие как изопропилпальмитат, изопропилизостеарат, изононилизонаноноат, олеилмиристат, олеилстеарат и олеилолеат; сложные эфиры простых эфиров, такие как сложные эфиры жирных кислот с этоксилированными жирными спиртами; сложные эфиры многоатомных спиртов; сложные эфиры этиленгликоля с одной или двумя жирными кислотами; сложные эфиры диэтиленгликоля с одной или двумя жирными кислотами, сложные эфиры полиэтиленгликоля (200-6000) с одной или двумя жирными кислотами; сложные эфиры пропиленгликоля с одной или двумя жирными кислотами, такие как полипропиленгликоль-2000-моноолеат, полипропиленгликоль2000-моностеарат, этоксилированный пропиленгликольмоностеарат; сложные эфиры глицерина с одной или двумя жирными кислотами; сложные эфиры полиглицерина с множеством остатков жирных кислот, такие как этоксилированный глицерилмоностеарат, 1,3-бутиленгликольмоностеарат, 1,3бутиленгликольдистеарат; сложный эфир полиоксиэтиленполиола с жирной кислотой; сложные эфиры сорбитана с жирными кислотами; и сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана с жирными кислотами являются удовлетворительными сложными эфирами многоатомных спиртов; восковые эфиры, такие как пчелиный воск, спермацет, миристилмиристат, стеарилстеарат; сложные эфиры стеролов, примерами которых являются сложные эфиры соевого стерола и холестерина с жирными кислотами. Могут применяться как растительные, так и животные источники этих соединений. Примеры таких масел включают в качестве неограничивающих примеров касторовое масло, ланолиновое масло, С10-18 триглицериды, каприловые/каприновые триглицериды, масло сладкого миндаля, персиковое масло, кунжутное масло, масло рыжика посевного ярового, масло семян таману, кокосовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, льняное масло, масло для разведения чернил, оливковое масло, пальмовое масло, масло из ореха бассия, рапсовое масло, соевое масло, масло виноградных косточек, подсолнечное масло, масло грецкого ореха и т.п. Также пригодны синтетические и полусинтетические сложные эфиры глицерина, такие как моно-, ди- и триглицериды жирных кислот, которые являются природными жирами или маслами, которые были модифицированы, например, моно-, ди- и триэфирами полиолов, таких как глицерин. Например, жирная (С42-22) карбоновая кислота реагирует с одним или несколькими повторяющимися глицерильными группами, глицерилстеарат, диглицерилдиизостеарат, полиглицерил-3-изостеарат, полиглицерил-4-изостеарат, полиглицерил-6-рицинолеат, глицерилдиолеат, глицерилдиизостеарат, глицерилтетраизостеарат, глицерилтриоктаноат, диглицерилдистеарат, глицериллинолеат, глицерилмиристат, глицерилизостеарат, ПЭГ-касторовые масла, ПЭГ-глицерилолеаты, ПЭГ-глицерилстеараты и ПЭГглицерилталловаты.
Жирные кислоты, представляющие интерес, включают, в качестве неограничивающих примеров: жирные кислоты, имеющие от 10 до 30 атомов углерода, такие как пеларгоновая, лауриновая, миристиновая, пальмитиновая, стеариновая, изостеариновая, гидроксистеариновая, олеиновая, линолевая, рицинолевая, арахиновая, бегеновая и эруковая кислоты.
Увлажнители, принадлежащие к типу многоатомных спиртов, также могут найти применение в композициях, при этом примеры многоатомных спиртов включают, в качестве неограничивающих примеров: глицерол (называемый также глицерином), полиалкиленгликоли, алкиленполиолы и их производные, включая пропиленгликоль, дипропиленгликоль, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль и его производные, сорбитол, гидроксипропилсорбитол, гексиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, 1,2,6-гексантриол, этоксилированный глицерин, пропоксилированный глицерин и их смеси. Также представляют интерес сахара, например, глюкоза, фруктоза, мед, гидрогенизированный мед, инозитол, мальтоза, маннитол, мальтитол, сорбитол, сахароза, ксилитол, ксилоза и т.д. При их наличии количество увлажнителей может находиться в диапазоне от 0,001 до 25%, например от примерно 0,005 до 20%, включая от примерно 0,1 до 15%, при этом в некоторых случаях количество увлажнителей находится в диапазоне от 0,5 до 30%, например от 1 до 15% от массы композиции.
Эмульгирующие агенты также могут присутствовать в композициях носителей. Если они присутствуют, то суммарная концентрация эмульгирующего агента может находиться в диапазоне от 0,01 до 40%, например от 1 до 20%, включая от 1 до 5% от массы всей композиции в целом. Эмульгирующие агенты, представляющие интерес, включают в качестве неограничивающих примеров анионные, неионные, катионные и амфотерные активные формы. Неионные поверхностно-активные вещества, представляющие интерес, включают таковые с С4О-С2О жирным спиртом или кислотой, конденсированной посредством гидрофобных взаимодействий с от примерно 2 до примерно 100 моль этиленоксида или пропиленоксида на моль гидрофобного вещества; С2-Сю алкилфенолы, конденсированные с от 2 до 20 моль алкиленоксида; сложные эфиры этиленгликоля с одной или двумя жирными кислотами; моноглицерид жирной кислоты; сорбитан, моно- и ди-С8-С20 жирные кислоты; и полиоксиэтиленсорбитан, а также их комбинации.
- 26 024559
Алкилполигликозиды и амиды сахаридов с жирными кислотами (например, метилглюконамид) также являются неионными эмульгирующими агентами, представляющими интерес. Анионные эмульгирующие агенты, представляющие интерес, включают мыло, алкилэфиры сульфатов и сульфонатов, алкилсульфаты и сульфонаты, алкилбензенсульфонаты, алкил- и диалкилсульфосукцинаты, С8-С20 ацилизетионаты, С8-С20 алкилэфиры фосфатов, алкилэфиры карбоксилатов и их комбинации.
Если требуется, в композиции могут быть включены консерванты, например, для защиты от роста потенциально вредоносных микроорганизмов. Консерванты, представляющие интерес, включают алкильные сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты, производные гидантоина, соли пропионата и различные соединения четвертичного аммония. Специфичные консерванты, представляющие интерес, включают, в качестве неограничивающих примеров: йодопропинилбутилкарбамат, феноксиэтанол, метилпарабен, пропилпарабен, имидазолидинилмочевину, натрия дегидроацетат, бензиловый спирт, бензилполуформаль, бензилпарабен, 5-бромо-5-нитро-1,3-диоксан, 2-бромо-2-нитропропан-1,3-диол, каприлилглицерол, этилгексилглицерин, феноксиэтанолсорбиновая кислота, метилпарабен, пропилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, натрия бензоат, калия сорбат, двунатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, хлороксиленол, ΌΜΌΜ гидантоин, З-йодо-2-пропилбутилкарбамат, хлоргексидиндиглюконат, феноксиэтанол, диазолидинилмочевина, производные бигуанида, кальция бензоат, кальция пропионат, каприлилгликоль, производные бигуанида, каптан, хлоргексидиндиацетат, хлоргексидиндиглюконат, хлоргексидиндигидрохлорид, хлороацетамид, хлоробутанол, р-хлоро-т-крезол, хлорофен, хлоротимол, хлороксиленол, т-крезол, о-крезол, ΌΕΌΜ гидантоин, ΌΕΌΜ гидантоина дилаурат, дегидроуксусная кислота, диазолидинилмочевина, дибромопропамидина диизетионат, ΌΜΌΜ гидантоин и т.п. Если присутствуют, консерванты могут быть в составе композиций для доставки в количестве, находящемся в диапазоне от примерно 0,01% до примерно 10% от массы композиции.
Загустители или модификаторы вязкости могут быть включены в композиции для доставки. Загустители, представляющие интерес, включают, в качестве неограничивающих примеров: полисахариды, такие как крахмалы, природные/синтетические смолы и полимеры целлюлозы. Крахмалы, представляющие интерес, включают, в качестве неограничивающих примеров, химически модифицированные крахмалы, такие как алюминия крахмал октенилсукцинат. Смолы, представляющие интерес, включают, в качестве неограничивающих примеров: ксантан, склероций, пектин, камедь карайи, смолу акации, агар, смолу гуара, каррагинан, альгинат и их комбинации. Пригодные полимеры целлюлозы включают, в качестве неограничивающих примеров: гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу и натрия карбоксиметилцеллюлозу. Синтетические полимеры являются еще одним дополнительным классом эффективных загустителей. Эта категория включает поперечно сшитые полиакрилаты, такие как карбомеры и полиакриламиды, например, Сепигель® 305. Если они присутствуют, количество загустителей может находиться в диапазоне от 0,001 до 5%, например от 0,1 до 2%, включая от 0,2 до 0,5% по массе.
В некоторых случаях могут присутствовать природные или синтетические органические воски, например, один или несколько природных или синтетических восков, таких как воски животного, растительного происхождения или минеральные воски. В некоторых случаях, такие воски будут иметь точку плавления в диапазоне от 20 до 150°С, например от 30 до 100° С, включая от 35 до 75°С. Примеры таких восков включают такие воски как полиэтиленовый или синтетический воск; или различные растительные воски, такие как воск восковницы, канделильский, озокерит, акации, пчелиный воск, церезин, цетиловые сложные эфиры, цветочный воск, воск цитрусовых, карнаубский воск, воск жожоба, японский воск, полиэтилен, микрокристаллический воск, воск рисовых отрубей, ланолиновый воск, норковый, монтанвоск, воск восковницы, воск оурикури, озокерит, пальмовый воск, парафин, воск авокадо, яблочный воск, шеллачный воск, мускатный воск, воск пивной дробины, воск винограда и их полиалкиленгликольные производные, такие как ПЭГ6-20-пчелиный воск или ПЭГ-12-карнаубский воск; или жирные кислоты или жирные спирты, включая их сложные эфиры, такие как гидроксистеариновые кислоты (например, 12-гидроксистеариновя кислота), тристеарин и трибегенин. Также представляют интерес масло семян Асгосота аси1еа1а, миндальное масло, масло алоэ, персиковое масло, масло арганы (железного дерева), масло семян Айа1еа тапра, масло авокадо, масло бабассу, масло бакури, мягкое масло багура, мягкое масло баобаба, масло семян Ва881а ЬиТугасеа, масло семян Ва881а кюГоПа. масло семян черной смородины, масло бразильского ореха, масло рыжика посевного ярового, масло камелии, канделильское масло, масло карнауба, масло семян СагроТгосНе Ъга8Шеи818, масло ромашки, масло какао-бобов, масло кокосового ореха, масло кофе-бобов, мягкое масло хлопчатника, масло клюквы, масло купуаку, масло семян винограда, масло фундука, масло семян конопли, масло хвоща, масло ореха бассия, масло ядер орехов 1гуш§1а даЬоиеи818, масло жожоба, масло карите, масло кокума, масло кукуи, лавандовое масло, лимонное масло, масло лайма, масло макадамии, масло манго, масло марула, масло монои, масло мовра, масло мукайа, масло мурумуру, масло О1еа, оливковое масло, апельсиновое масло, пальмовое масло, масло пассифлоры, масло пульвары, фисташковое масло, гранатовое масло, тыквенное масло, малиновое масло, рисовое масло, масло сала (шореи), масло сапукаина, кунжутное масло, масло ши, соевое масло, масло таману, подсолнечное масло, масло сладкого миндаля, мандариновое масло, масло семян тукума, масло укууба и масло пшеничных зародышей.
- 27 024559
Красители, ароматизаторы и абразивные материалы также могут быть включены в состав композиций для доставки. Содержание каждой из этих субстанций может быть в диапазоне от 0,05 до 5%, например, от 0,1 до 3% по массе. Красители, представляющие интерес, включают титана диоксид, если подходит для обрабатываемой поверхности (закодированный в системе цветового индекса под номером С1 77 891), темно-фиолетовый (С1 77 742), ультрамариновый синий (С1 77 007), хрома оксид (С1 77 288), гидратированный хрома оксид (С1 77 289), железистосинеродистое железо (С1 77 510), цинка оксид, циркония диоксид. Специфичные красители, представляющие интерес, включают: Э&С красный № 19 (С1 45 170), Э&С красный № 9 (С1 15 585), Э&С красный № 21 (С1 45 380), Э&С оранжевый № 4 (С1 15 510), Э&С оранжевый № 5 (С1 45 370), Э&С красный № 27 (С1 45 410), Э&С красный № 13 (С1 15 630), Э&С красный № 7 (С1 15 850:1), Э&С красный № 6 (С1 15 850:2), Э&С желтый № 5 (С1 19 140), Э&С красный № 36 (С1 12 085), Э&С оранжевый № 10 (С1 45 425), Э&С желтый № 6 (С1 15 985), Э&С красный № 30 (С1 73 360), Э&С красный № 3 (С1 45 430), угольно черный (С1 77 266), кошениль-карминовый лак (С1 75 470), природный или синтетический меланин и алюминиевые лаки.
Ароматизаторы, представляющие интерес, включают масло листьев АВю8 а1Ва, ацетальдегид, ацетанилид, уксусная кислота, масло АсВШеа тШсГойит, фруктовая вода АсйшШа сЫиеи818 (киви), адипиновая кислота, агар, спирт денат., альгин, листья А1ое ВатВайеи818, амилацетат, амилбензоат, амилциннамаль, анетол, анисовый спирт, цветочная вода АпШспФ иоВШ8, бензальдегид, бензиловый спирт, масло Ве1и1а а1Ва, масло Во8тееШа 8етта1а, бутилацетат, бутиллактат, масло цветков Са1еийи1а оГйстиаФ, жидкость из листьев СатеШа 8шеи818, камфора, капсаицин, цедрол, циннамаль, цитраль, цитронеллол, масло СПти8 аитаийГойа (лайма), масло Сйти8 аитаийит Эи1с18 (апельсина), масло Сйти8 дтаиЙ18 (грейпфрута), масло кожуры СПти8 Тапдеппа (мандарина), кумарин, диацетоновый спирт, этилциннамат, этиловый эфир, масло цветков Еиса1ур1и8 сатуорВу11и8 (гвоздики), фарнезол, масло Оатйета ЛопВа. масло Оетапшт таси1а!нт, гексилциннамаль, гидрогенизированная камедь, масло 1Шсшт уетит (аниса), изоамилацетат, масло 1итрети8 техюапа, масло Ьаити8 иоВШ8, масло ЕауапВи1а аиди8ЙГойа (лаванды), масло листьев Ме1а1еиса аИетиГойа (чайного дерева), масло листьев МеЙ88а оГйшиаФ, масло МейВа р1ретйа (мяты перечной), ментол, 2-нафтол, масло листьев Опдаиит та_)отапа, экстракт корня Рапах д1П8епд, пеларгоновая кислота, масло цветков Ре1атдотт дтауео1еп8, масло шишек Рши8 8Ϊ1νε8ΐτΪ8, масло ядер косточек Ртипи8 аттетаса (абрикоса), масло цветков Ко8а сайта, масло листьев Ко8татти8 оГйстаФ (розмарина), масло 8аи1а1ит а1Вит (сандалового дерева), масло ТВути8 \пдап8 (тимьяна), ванилин, масло листьев У1Й8 νίηίΓета (винограда), масло корня Ζίη^Βετ оГйсша1е (имбиря).
Полутвердые композиции для доставки
Также интерес представляют полутвердые композиции для доставки, такие как гели, кремы и мази. Такие композиции могут являться смесями (в дополнение к комплексу активного агента с частицами фосфата кальция) воды, водорастворимых полимеров, консервантов, спиртов, поливалентных спиртов, эмульгаторов, увлажнителей, воска, растворителей, загустителей, пластификаторов, регуляторов рН, удерживающих воду агентов и т.п. Дополнительно, такие композиции также могут содержать другие физиологически приемлемые вспомогательные вещества или другие минорные добавки, такие как ароматизаторы, красители, эмульгирующие агенты, буферы, антибиотики, стабилизаторы и т.п. Примеры этих типов соединений приведены выше.
Пластыри для местного применения
Также интерес представляют твердые лекарственные формы, такие как лекарственные формы пластырей для местного применения. Лекарственные формы пластырей для местного применения могут существенно различаться. Лекарственные формы пластырей для местного применения могут включать слой с активным агентом, основу и высвобождающую мембрану. Слой с активным агентом может включать какое-то количество комплексов активного агента с частицами в матрице, при этом матрица может включать одно или несколько из следующего: адгезивы, такие как чувствительный к давлению каучук и акриловые кислоты, гидрогели, физиологически приемлемые вспомогательные вещества или другие минорные добавки, такие как ароматизаторы, красители, эмульгирующие агенты, буферы, антибиотики, стабилизаторы и т.п. Основа может состоять из эластичного материала, который способен менять форму при движении тела человека и включает, например, пленки из пластмассы, различные нетканые материалы, тканые материалы, спандекс и т.п. Могут применяться различные инертные покрытия, включая различные материалы, которые могут найти применение в пластырях, описанных ниже. В соответствии с другим вариантом, могут применяться нетканые или тканые покрытия, в частности, эластомерные покрытия, которые пропускают тепло и испарения. Эти покрытия делают возможным охлаждение болезненной области, что обеспечивает больший комфорт, и в то же время защиту геля от механического удаления. Высвобождающая мембрана может состоять из любого стандартно применяемого материала, при этом примеры высвобождающих пленок включают полиэстеры, такие как полиэтилен или полипропилен и т.п.
Аэрозольные композиции
Также представляют интерес лекарственные формы в виде аэрозольных композиций для введения посредством ингаляции. Эти аэрозольные лекарственные формы могут быть помещены в находящиеся под давлением приемлемые газы-вытеснители, такие как дихлордифторметан, пропан, азот и т.п. Они
- 28 024559 также могут быть приготовлены для препаратов, которые не находятся под высоким давлением, таких как применяемые в небулайзере или пульверизаторе. В некоторых вариантах воплощения, лекарственные формы являются порошковыми аэрозольными лекарственными формами, которые включают связанные с активным агентом частицы, суспендированные или диспергированные в газе-вытеснителе или в газе-вытеснителе и растворителе. Газ-вытеснитель может являться смесью сжиженных хлорфторуглеродов (ХФУ), выбранных для обеспечения требуемого давления паров и стабильности лекарственной формы. Пропелленты 11,12 и 114 являются наиболее широко применяемыми газами-вытеснителями для аэрозольных лекарственных форм для ингаляционного введения. Другие стандартно применяемые газывытеснители включают пропелленты 113, 142В, 152а, 124 и диметиловый эфир. Соединение 1,1,1,2тетрафторэтан также представляет собой стандартно применяемый газ-вытеснитель для медицинских аэрозольных лекарственных форм. Газ-вытеснитель может составлять от 40 до 90% по массе от суммарной массы композиции для ингаляции.
Способы получения композиций для доставки
Дополнительной особенностью изобретения является то, что оно включает способы получения композиций для доставки. Хотя может быть применен любой стандартный протокол изготовления, в некоторых случаях протоколы изготовления включают, во-первых, приготовление комплексов активного агента с частицами. После изготовления комплексов активного агента с частицами, полученные комплексы объединяют с компонентом композиции для доставки, применяя любой подходящий протокол.
Комплексы активного агента с частицами могут быть изготовлены с применением любого подходящего протокола. Один представляющий интерес протокол включает, во-первых, изготовление жидкой композиции активного агента, такой как водная композиция активного агента, с последующим объединением жидкой композиции с некоторым количеством однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция (при встряхивании, если это необходимо) в условиях, достаточных для изготовления требуемых комплексов активного агента с частицами. По существу, в некоторых воплощениях текучую композицию несвязанных частиц, например, суспензию несвязанных частиц в пригодной системе растворителей (такой как система водных или неводных растворителей) объединяют с пригодным количеством активного агента.
Предварительная обработка частиц
Если это необходимо, несвязанные частицы могут подвергать предварительной обработке какимлибо образом перед объединением с активным агентом. По существу, приготовление связанных с активным агентом частиц может включать этап предварительной обработки, такой как этап начальной корректировки значения рН. На этом этапе, несвязанные частицы модифицируют путем их взаимодействия с одним или несколькими агентами, такими как агенты для корректировки рН, с целью обеспечения условий для требуемого связывания активного агента с частицами. Конкретные особенности корректировки рН, если ее применяют, варьируют в зависимости от типа активного агента, который будет связываться с частицами. Одну категорию представляющих интерес активных агентов представляют активные агенты, включающие кислотные и/или основные заряженные остатки и имеющие молекулярную массу более чем несколько тысяч Дальтон, например имеющие массу 3000 Да или выше, такую как 5000 Да или выше, например 10000 Да или выше, 25000 Да или выше, 50000 Да или выше, 75000 Да или выше, 100000 Да или выше, 250000 Да или выше, 500000 Да или выше, 750000 Да или выше, 1000000 Да или выше. Примеры таких активных агентов включают, в качестве неограничивающих примеров, белки, нуклеиновые кислоты и полисахариды. Такие активные агенты могут прочно связываться с кальциевыми и/или фосфатными сайтами частиц при широком диапазоне значений рН. Соответственно, для этих типов активных агентов может проводиться или не проводиться модификация рН, по необходимости. Если модификация рН необходима, то модификацию рН могут проводить с применением любого подходящего агента для корректировки рН, например, кислого или щелочного агента. Представляющие интерес агенты для корректировки рН включают, в качестве неограничивающих примеров: молочную кислоту, гликолевую кислоту, триэтаноламин и натрия гидроксид. В некоторых случаях, выбирают агенты для корректировки рН, которые не блокируют кальциевые и/или фосфатные сайты связывания на частицах.
Другая категория представляющих интерес активных агентов - это активные агенты, включающие кислотные и/или основные заряженные остатки и имеющие молекулярную массу, не превышающую несколько тысяч Дальтон, например, имеющие массу 2500 Да или менее, такую как 1500 Да или менее. Примеры таких активных агентов включают, в качестве неограничивающих примеров, соединения органических кислот и аминов. Такие активные агенты связываются с частицами при специфичном значении рН. Предварительная обработка частиц путем оптимизации рН и/или добавление специфичных ионных соединений в раствор для связывания (описанный более подробно ниже) может применяться в случае необходимости.
Еще одна категория представляющих интерес активных агентов является водорастворимыми малыми молекулами с незаряженными или слабо заряженными остатками. Примеры таких соединений включают, в качестве неограничивающих примеров: сахариды, гликозиды и производные аминокислот. Для этой категории активных агентов может применяться смесь водных и/или органических растворителей, такая как этанол/вода или ацетонитрил/вода, для предварительной обработки и связывания активного
- 29 024559 агента, по необходимости.
Еще одна категория представляющих интерес активных агентов является водорастворимыми малыми молекулами с гидрофобными остатками. Для таких активных агентов предварительная обработка может включать взаимодействие частиц с агентами, модифицирующими поверхность, например, агентами, включающими одну или несколько заряженных групп и один или несколько гидрофобных хвостов, такими, как, в качестве неограничивающих примеров, натрия додецилсульфат, натрия лаурилсульфат и натрия лаурилфосфат и т.п.
Еще одна категория представляющих интерес активных агентов является водонерастворимыми молекулами. Примеры представляющих интерес водонерастворимых молекул включают, в качестве неограничивающих примеров: производные аминокислот, полифенолы и ретиноиды. Для таких активных агентов в качестве агента для предварительной обработки и/или растворителя для нагрузки могут применяться органические растворители, такие как этанол и диметилсульфоксид (ДМСО), по необходимости.
В некоторых случаях, частицы предварительно обрабатывают ионным модифицирующим агентом. Ионные модифицирующие агенты включают, в качестве неограничивающих примеров, агенты, модифицирующие ион кальция, такие как СаС12, агенты, модифицирующие фосфатный ион, такие как фосфат натрия и т.д.
После любого этапа предварительной обработки частиц, например, такого как описаны выше, в некоторых вариантах воплощения, частицы подвергают этапу отмывки. Например, в некоторых случаях может быть желательно удалить избыток соли или ионов от частиц посредством отмывки, фильтрования или декантации частиц перед связыванием с активным агентом. На этом этапе могут применять любой стандартный протокол отмывки и текучую среду.
Образование комплексов
После любой предварительной обработки и/или отмывки, таких как описаны выше (если они необходимы), несвязанные частицы объединяют с активным агентом с получением связанных с активным агентом частиц. Активный агент может быть в форме порошка или раствора, по необходимости. Может применяться любой пригодный протокол для объединения активного агента и частиц, такой как простое статическое смешивание в сосуде и т.д. Значение рН композиции во время связывания может быть выбрано так, чтобы обеспечить максимальное связывание, например, путем применения агента для корректировки рН, такого как описанные выше. Например, в некоторых случаях, основные активные агенты объединяют с частицами в основных условиях, а кислые активные агенты объединяют с частицами в кислых условиях. Следовательно, значение рН реакции образования комплексов может находиться в диапазоне, в некоторых случаях, от 5 до 14. В некоторых случаях, значение рН 10 или менее, при этом, в зависимости от длительности времени, применяемого для образования комплексов, значение рН может быть выбрано так, чтобы избежать существенной деградации частиц, например, может быть выбрано значение 5,2 или более.
Как указано выше, любая подходящая система растворителей может применяться для получения комплексов активного агента с частицами. Как указано выше, система растворителей, применяемая для связывания активного агента с частицами с получением комплексов активного агента с частицами, может меняться. Системы растворителей, применяемые в приготовлении комплексов активного агента с частицами, могут состоять из одного растворителя или из множества, представленного двумя или несколькими различными растворителями. Растворители, присутствующие в представляющих интерес системах растворителей, могут быть полярными (т.е., иметь диэлектрическую постоянную 15 или более) или неполярными (т.е., иметь диэлектрическую постоянную менее чем 15), и протонными (таким образом, что они в значительной степени сольватируют анионы (отрицательно заряженные растворенные вещества) путем образования водородных связей) или апротонными (т.е., иметь большие дипольные моменты, достаточные для сольватации положительно заряженных молекул через их диполи).
Представляющие интерес протонные растворители включают, в качестве неограничивающих примеров: спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт, бутанол, пентанол, гексанол, гептанол, октанол, трифторэтанол, фенол, бензиловый спирт, глицерин, этиленгликоль, диэтиленгликоль; карбоновые кислоты/амиды, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, молочная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, формамид; амины, такие как аммиак, диэтиламин, бутиламин, пропиламин; и воду. Представляющие интерес апротонные растворители включают, в качестве неограничивающих примеров: углеводороды, такие как пентан, гексаны, гептан, циклогексан, метилциклогексан, декалин; кетоны/альдегиды, такие как ацетон, метилэтилкетон (МЭК), метилизобутилкетон, бутанон, пентанон, циклогексанон, бензальдегид; ароматические соединения, такие как бензол, толуол, трифтортолуол, ксилол, анизол, хлорбензол, анилин, Ν,Ν-диметиланилин, бензонитрил; эфиры, такие как диметоксиэтан, диметиловый эфир, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метилтретбутиловый эфир (МТБЭ), тетрагидрофуран, диоксан, глим, диглим, полиэтиленгликоль (ПЭГ), ПЭГ-сложные эфиры, ПЭГ-сорбитаны, ПЭГ-эфиры, ПЭГ-сложные эфиры, полипропиленгликоль (ППГ), ППГ-сложные эфиры, алкоксилированные линейные алкилдиолы, алкоксилированные эфиры алкилглюкозы, ППГ-алкилэфиры; сложные эфиры/амиды, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат, амилацетат, этилбензоат, бензилбензоат, диметилфталат, дибутилфталат, диметилацетамид, диметилформамид
- 30 024559 (ДМФ); нитрилы, такие как ацетонитрил; карбонаты, такие как диметилкарбонат, диэтилкарбонат, пропиленкарбонат, этиленкарбонат; галогенированные соединения, такие как тетрахлорметан, хлороформ, дихлорометан, дихлороэтан, трихлороэтан, фреон-11, ионная жидкость ΒΜΙΜ-ΡΡ6; серо-/фосфоросодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид (ДМСО), сероуглерод, сульфолан, гексаметилфосфорамид; и амины, такие как пиридин, триэтиламин, Ν-метилпирролидинон (НМП).
Представляющие интерес растворители включают, в качестве неограничивающих примеров: спирт, спирт денат., бензил гликоль, бензил лаурат, бензил лаурат/миристат/пальмитат, 1,4-бутандиол, 2,3бутандиол, ПЭГ-З-бутиловый эфир, бутоксидигликоль, бутоксиэтанол, бутоксиэтилацетат, н-бутиловый спирт, трет-бутиловый спирт, бутилмиристат, бутиленгликоль, бутиленгликоля пропионат, бутилэтилпропандиила этилгексаноат, бутиллактат, бутилоктанол, бутилоктилбензоат, бутилоктил салицилат, бутилстеарат, бутилфталимид, бутиролактон, С12-45 алкилбензоат, каприновую кислоту, каприловый спирт, цетеарилоктаноат, цетилстеарилоктаноат, хлоробутанол, С8.12 кислот триглицерид, С12-18 кислот триглицерид, С9-12алкан, С10-13алкан, С13-44 алкан, С13-45 алкан, С14-17 алкан, С14.19 алкан, С15_19 алкан, С15-23 алкан, С18-21 алкан, С8-9 алкан/циклоалкан, С9-ю алкан/циклоалкан, С9-ц алкан/циклоалкан, С9-16 алкан/циклоалкан, С10.12 алкан/циклоалкан, Сц-14алкан/циклоалкан, С11-15 алкан/циклоалкан, С12-13 алкан/ циклоалкан, С8-ю алкан/циклоалкан/ароматические углеводороды, С12.15 алкан/циклоалкан/ароматические углеводороды, С9-!0 ароматические углеводороды, С10-11 ароматические углеводороды, СО спирт 19, хлорированный парафин, С7-8 изопарафин, С8-9изопарафин, С9-ц изопарафин, С9-!3 изопарафин, С9.14 изопарафин, С9-16 изопарафин, С10-11 изопарафин, С10-12 изопарафин, С10-13 изопарафин, С22-!2 изопарафин, С11-13 изопарафин, С11-14 изопарафин, С12.14 изопарафин, С!2-20 изопарафин, С13-14 изопарафин, С13-16 изопарафин, С20-40 изопарафин, жидкость из семян Со1х 1асгута-_)оЬ1 (кукушкиных слезок), С6.12 перфтороалкилэтанол, С10-18 триглицериды, циклоэтоксиметикон, циклогептасилоксан, циклогександиметанол, циклогексасилоксан, циклометикон, циклопентасилоксан, циклотетрасилоксан, циклотрисилоксан, декан, 1,10декандиол, децен, дециловый спирт, дезодорированный керосин, диацетин, диацетоновый спирт, дибутиладипат, дибутилоктилмалат, дибутилоктилсебацинат, дибутилоксалат, дибутилфталат, дибутилсебацинат, ДИ-С12-15 алкилмалеат, диэтоксидигликоль, диэтоксиэтилсукцинат, диэтиленгликоля дибензоат, диэтилгексиладипат диэтилгексилмалеат, диэтилгексил 2,6-нафталат, диэтилгексилфталат, диэтилгексилсебацинат, диэтилгексилсукцинат, диэтилоксалат, диэтилфталат, диэтилсебацинат, диэтилсукцинат, дигептилундециладипат, дигексиладипат, дигексилдецилсебацинат, диизоамилмалат, диизобутиладипат, диизобутилоксалат, диизоцетиладипат, диизодециладипат, диизонониладипат, диизооктиладипат, диизопропиладипат, диизопропилоксалат, диизопропилсебацинат, диметоксидигликоль, диметиладипат, диметилкапрамид, диметилглутарат, диметилизосорбид, диметилмалеат, диметилоксалат, диметилфталат, диметилсукцинат, диметилсульфон, диоктиладипат, диоктилсукцинат, диоктилдодецилсебацинат, диоксолан, дифенилметан, ди-ППГ-3 миристилового эфира адипат, дипропиладипат, дипропиленгликоль, дипропиленгликоль дибензоат, дипропиленгликоля диметиловый эфир, дипропилоксалат, дитридециладипат, додецен, масло семян ЕсЫиш р1аиЫдтеит, эйкозан, этоксидигликоль, этоксидигликольацетат, этоксиэтанол, этоксиэтанолацетат, этиленкарбонат, этиловый эфир, этилгександиол, этилгексилбензоат, этиллактат, этилмакадамиат, этилмиристат, этилолеат, этил перфторобутиловый эфир, фурфураль, глицерет-7 бензоат, глицерет-18 бензоат, глицерет-20 бензоат, глицерет-7 диизононаноат, глицерет-4,5лактат, глицерет-5 лактат, глицерет-7 лактат, глицерет-7 триацетат, масло О1усше 8О_)а (соевых бобов), гликофурол, гликоль, гексадецен, гександиол, 1,2-гександиол, 1,2,6-гексантриол, гексен, гексиловый спирт, гексилдецилбензоат, гексилдодецилсалицилат, гексиленгликоль, гидрогенизированный полидецен, гидрогенизированный полидодецен, гидроксиметил диоксоланон, изоамилацетат, изобутоксипропанол, изобутилацетат, изобутилбензоат, изобутилстеарат, изоцетилсалицилат, изодецилбензоат, изодецилизононаноат, изодецилоктаноат, изодецилолеат, изододекан, изоэйкозан, изогексадекан, изононилизононаноат, изооктан, изопентан, изопентилдиол, изопропилацетат, изопропилцитрат, изопропиллаурат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изопропилфталимид, изостеарилгликолат, изостеарилстеароилстеарат, ланэт-5, ланолиновое масло, лаурет-2 ацетат, лимонен, 3-метоксибутанол, метоксидигликоль, метоксиэтанол, метоксиэтанолацетат, метоксиизопропанол, метоксиизопропилацетат, метоксиметилбутанол, метокси ПЭГ-7, метокси ПЭГ-10, метокси ПЭГ-16, метокси ПЭГ-25, метокси ПЭГ-40, метокси ПЭГ-100, метилацетат, метилаль, метилбензоат, метилбутены, метилглуцет-20 бензоат, метилгексиловый эфир, метиллактат, метилперфторобутиловый эфир, метилпропандиол, метилпирролидон, метилсойат, метил-производные солей жирных кислот из семян подсолнечника, метилтриметикон, МИБК, минеральное масло, минеральные спирты, смешанные терпены, сок фруктов Мошогбюа §го5успоп. морфолин, мустелиновый/пальмитиновый триглицерид, неопентилгликоль, неопентилгликольдиоктаноат, ноноцинол-9, октадекан, октадецен, октан, октен, октилбензоат, октилдодециллактат, октилдодецилоктилдодеканоат, октилизононаноат, октилизостеарат, октиллаурат, октилпальмитат, октилстеарат, олеиловый спирт, оливкового масла ПЭГ-6-сложные эфиры, арахисового масла ПЭГ-6-сложные эфиры, ПБГ-33 касторовое масло, ПЭГ-4, ПЭГ-6, ПЭГ-7, ПЭГ-8, ПЭГ-9, ПЭГ-10, ПЭГ-12, ПЭГ-14, ПЭГ-16, ПЭГ-18, ПЭГ20, ПЭГ-32, ПЭГ-33, ПЭГ-40, ПЭГ-45, ПЭГ-55, ПЭГ-60, ПЭГ-75, ПЭГ-80, ПЭГ-90, ПЭГ-100, ПЭГ-135, ПЭГ-150, ПЭГ-180, ПЭГ-200, ПЭГ-220, ПЭГ-240, ПЭГ-350, ПЭГ-400, ПЭГ-450, ПЭГ-500, ПЭГ-2 бензиловый эфир, ПЭГ-15 бутандиол, ПЭГ-3 метиловый эфир, ПЭГ-4 метиловый эфир, ПЭГ-6 метиловый
- 31 024559 эфир, ПЭГ -7 метиловый эфир, ПЭГ-50 глицерилкокоат, ПЭГ -20 гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ/ИИГ-1/2 сополимер, ПЭГ/1 II11-4/2 сополимер, ПЭГ/1 II11-5/30 сополимер, ПЭГ/1 II11-6/2 сополимер, ПЭГ/1 II11-7/50 сополимер, ПЭГ/ППГ-8/17 сополимер, ПЭГ/ППГ-10/70 сополимер, ПЭГ/ППГ-17/6 сополимер, ПЭГ/1 II11-18/4 сополимер, ПЭГ/ИИГ-19/21 сополимер, ПЭГ/ИИГ-23/17 сополимер, ПЭГ/ППГ23/50 сополимер, ПЭГ/ИИГ-25/30 сополимер, ПЭГ/1 II11-26/31 сополимер, ПЭГ/1 II11-30/33 сополимер, ПЭГ/1 II11-35/9 сополимер, ПЭГ/1 II11-38/8 сополимер, ПЭГ/ПЛГ-116/66 сополимер, ПЭГ/ИИГ-125/30 сополимер, ПЭГ/ППГ-160/31 сополимер, ПЭГ/ППГ-200/70 сополимер, ПЭГ/ППГ-240/60 сополимер, ПЭГ-10 пропилен гликоль, 1,5-пентандиол, пенетаэритрититетракаприлат/тетракапрат, пентиленгликоль, перфторокаприлилбромид, перфтородекалин, перфтородиметилциклогексан, перфторогексан, перфторометилциклопентан, перфторопергидробензилтетралин, перфторопергидрофенантрен, перфторотетралин, дистилляты нефти, феноксиизопропанол, фенилпропанол, полиглицерил-3 диизостеарат, полиглицерил-2 диолеат, полиоксиэтиленгликоль дибензоат, полиперфтороэтоксиметоксидифторометиловый эфир, ППГ3, ППГ-7, ИИГ-10 бутандиол, ППГ-2-бутет-3, ППГ-З-бутет-5, ППГ-5-бутет-7, ППГ-7-бутет-4, ИИГ-7бутет-10, ППГ-12-бутет-16, ППГ-15-бутет-20, ППГ-20-бутет-30, эфир ИИГ-20 и ланолинового спирта, ППГ-2 миристилового эфира пропионат, ППГ-2 бутиловый эфир, ППГ-3 бутиловый эфир, ППГ-24глицерет-24, ППГ-25-глицерет-22, ИИГ-10 глицериловый эфир, ИИГ-55 глицериловый эфир, ИИГ-67 глицериловый эфир, ППГ-70 глицериловый эфир, ППГ-2 метиловый эфир, ППГ-3 метиловый эфир, ППГ2 метилового эфира ацетат, ППГ-2 пропиловый эфир, пропандиол, пропилацетат, пропиленкарбонат, пропиленгликоль, пропиленгликоля бутиловый эфир, пропиленгликолькаприлат, пропиленгликольдибензоат, пропиленгликоля метиловый эфир, пропиленгликольмиристат, пропиленгликоля пропиловый эфир, масло семян Юсшик соттипН (клещевины), 8Ό Спирт 1, 8Ό Спирт 3-А, 8Ό Спирт 3-В, 8Ό Спирт 3-С, 8Ό Спирт 23-А, 8Ό Спирт 23-Р, 8Ό Спирт 23-Н, 8Ό Спирт 27-В, 8Ό Спирт 30, 8Ό Спирт 31-А, 8Ό Спирт 36, 8Ό Спирт 37, 8Ό Спирт 38-В, 8Ό Спирт 38-С, 8Ό Спирт 38-Ό, 8Ό Спирт 38-Р, 8Ό Спирт 39, 8Ό Спирт 39-А, 8Ό Спирт 39-В, 8Ό Спирт 39-С, 8Ό Спирт 39-Ό, 8Ό Спирт 40, 8Ό Спирт 40-А, 8Ό Спирт 40-В, 8Ό Спирт 40-С, 8Ό Спирт 46, морскую воду, масло 8е8ашиш шйюит (кунжута), масло печени акулы, сорбет-6, сорбет-20, сорбет-30, сорбет-40, сорбитантриолеат, стеарилбензоат, стеарилгептароат, тетрадецен, тетрадецилпропионаты, тетрагидрофурфурилацетат, тетрагидрофурфуриловый спирт, тиоландиол, триацетин, трибутил цитрат, трибутилкрезилбутан, трихлороэтан, триэтилфосфат, триметилгексанол, 2,2,4-триметилпентан, триметилпентанола гидроксиэтиловый эфир.
При необходимости, система растворителей может быть модифицирована с применением одного или нескольких модифицирующих агентов, таких как буферы, корректоры рН (кислота или основание), гидрофильные молекулы, гидрофобные молекулы или молекулы, которые имеют как гидрофобные группы, так и гидрофильные группы (например, поверхностно-активные вещества). Представляющие интерес буферы включают, в качестве неограничивающих примеров: НС1/натрия цитрат, лимонную кислоту/ натрия цитрат, уксусную кислоту/натрия ацетат, К2НРО4/КН2РО4, Να2ΗΡΟ4/ΝαΗ2ΡΟ4, натрия тетраборат/ натрия гидроксид, а также биологические буферы, например, ТАР8 (3{[трис(гидроксиметил)метил]амино}пропансульфоновая кислота), бицин ^К-бис(2-гидроксиэтил)глицин), трис (трис(гидроксиметил) метиламин), трицин (^трис(гидроксиметил)метилглицин), НЕРЕ8 (4-2-гидроксиэтил-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), ТЕ8 (2{[трис(гидроксиметил)метил]амино}этансульфоновая кислота), МОР8 (3(^морфолино)пропансульфоновая кислота), ΡΙΡΕ8 (пиперазин^К-бис(2-этансульфоновая кислота), какодилат (диметиларсиновая кислота), 88С (раствор натрия хлорида и натрия цитрата) и МЕ8 (2-(Νморфолино)этансульфоновая кислота); и т.д.
Компоненты и свойства конкретной системы растворителей, такие как рН, композиция, температура и т.д., могут быть выбраны с учетом одного или нескольких свойств активного агента, который будет образовывать комплекс с частицами, при этом такие свойства могут включать растворимость, структуру, рКа, 1§Р активного агента и т.д.
После изготовления комплексов активного агента с частицами, полученные комплексы объединяют с компонентом композиции для доставки, применяя любой подходящий протокол. Конкретный применяемый протокол может меняться в зависимости от природы компонента композиции для доставки, при этом в некоторых случаях компонент композиции для доставки и нагруженные активным агентом частицы могут быть объединены смешиванием с получением требуемой композиции для доставки. Хотя температурные условия во время объединения могут варьировать, в некоторых случаях температура составляет 80°С, например 40°С или ниже, например 30°С или ниже, например комнатная температура или ниже. Количество комплексов активного агента с частицами, которое объединяют с носителем для доставки, может варьировать. В некоторых вариантах воплощения, количество комплексов активного агента с частицами, которое объединяют с носителем для доставки, достаточно для получения конечной композиции для доставки, в которой количество комплексов активного агента с частицами находится в диапазоне от 0,001 до 1000 мг/г, например от 0,1 до 200 мг/г и включая от 1 до 50 мг/г комплексов активного агента с частицами на грамм компонента композиции для доставки. В некоторых воплощениях избегают присутствия хелатирующих агентов. Значение рН лекарственной формы составляет 5,0 или более, например, 5,5 или более.
- 32 024559
Полезность
Композиции для доставки по изобретению находят применение в способах доставки активных агентов к локальной области тела субъекта, при этом локальная область может являться областью на поверхности кожи или областью слизистой поверхности. При доставке активных агентов к локальной области тела субъекта, композиции для доставки по изобретению могут доставлять комплексы активного агента с частицами, по меньшей мере, в эпидермальную область, находящуюся под поверхностью кожи субъекта. По существу, воплощения изобретения включают способы доставки нагруженных активным агентом частиц в роговой слой субъекта, при этом способы могут приводить в результате к доставке комплексов в глубокие слои рогового слоя и/или дерму субъекта. Под в роговой слой понимается, что комплексы доставляют в область, которая находится, по меньшей мере, на 1 слой клеток ниже поверхности кожи. Под глубокими слоями рогового слоя понимается область, которая находится на 2 или более слоев клеток ниже поверхности кожи, например, на 5 или более слоев клеток ниже поверхности кожи, включая на 10 и более слоев клеток ниже поверхности кожи. В некоторых случаях, комплексы доставляют в область рогового слоя, находящуюся на глубине 2 мкм или более, например, 5 мкм или более и включая 15 мкм или более под поверхностью кожи.
Воплощения изобретения включают способы доставки нагруженных активным агентом частиц в роговой слой субъекта, при этом способы могут приводить в результате к доставке комплексов в дерму субъекта. Под в дерму понимается, что комплексы доставляют в область, которая находится по меньшей мере на 20 слоев клеток ниже поверхности кожи.
После достижения своей целевой области в дерме, в некоторых случаях частицы, связанные с активным агентом, начинают высвобождать свою полезную нагрузку в виде активного агента. Высвобождение активного агента из частиц может происходить в соответствии с рядом различных механизмов. Например, окружающая среда кожи может прекратить какое-то взаимодействие, вовлеченное в связывание агента с частицей. В дополнение к этому механизму или в соответствии с другим вариантом, окружающая среда кожи может разрушать частицы фосфата кальция (например, путем растворения, вызванного градиентом значения рН в коже), таким образом, что однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы растворяются в кислых условиях, например, условиях значения рН 5 или ниже, например, 4,5 или ниже, включая 4,3 или ниже, таких как физиологические кислые условия рогового слоя. Время, необходимое для растворения частиц в роговом слое, может варьировать, и в некоторых воплощениях находится в диапазоне от 1 мин до 72 ч, например, от 10 мин до 24 ч и включая от 30 мин до 12 ч, и в течение этого периода времени активный агент высвобождается из частиц, связанных с активным агентом. Особенности настоящего изобретения включают высвобождение активного агента полностью.
Следовательно, способы по изобретению приводят к доставке активного агента, по меньшей мере, в роговой слой субъекта. В некоторых вариантах воплощения, активный агент остается в роговом слое для проявления его требуемой активности. В других вариантах воплощения, активный агент может проявлять свою требуемую активность в одной или нескольких других целевых областях тела. Дополнительные целевые области, представляющие интерес, включают дополнительные эпидермальные области, включая, в качестве неограничивающих примеров, блестящий слой, зернистый слой, шиповатый слой, базальный слой и дерму. В некоторых воплощениях, активный агент доставляют в область дермы. В некоторых воплощениях, активный агент доставляют в область, расположенную под дермой, например, в подкожные ткани.
В некоторых случаях, активный агент может доставляться субъекту системно. Когда активный агент доставляют субъекту системно, достигаются терапевтические уровни активного агента в плазме. Терапевтические уровни активного агента в плазме могут варьировать в зависимости от конкретного активного агента и состояния, которое лечат. В некоторых воплощениях, достигаемые терапевтические активные уровни находятся в диапазоне от 0,1 пг до 100 мкг, например от 1 пг до 20 мкг, например от 1 нг до 1 мкг и включая от 10 нг до 100 нг.
При практическом применении способов по изобретению, композицию для доставки прикладывают к локальной области на теле субъекта и сохраняют на этой локальной области таким образом, который достаточен для достижения в результате требуемой доставки активного агента субъекту, как описано выше. Локальная область, в некоторых воплощениях, представлена кератинизированной областью кожи. Кератинизированная область кожи, включая волосяные фолликулы, потовые железы и сальные железы, может находиться во многих местах на интактной или поврежденной коже, при этом представляющие интерес места включают, в качестве нелимитирующих примеров: конечности, руки, кисти рук, ноги, ступни; туловище, например, грудную клетку, спину, живот; голову, например, шею, лицо; и т.д. В некоторых воплощениях, область будет областью, расположенной на голове, такой как лицевая область, например, лоб, затылочная область, область вокруг рта и т.д. Локальная область, к которой прикладывают композицию, может варьировать по площади, которая в некоторых воплощениях находится в диапазоне от 1 мм до 300 см или более, например от 1 до 50 см2 и включая от 3 до 10 см2.
При практическом применении рассматриваемых способов, субъекту могут вводить однократную дозу или две или несколько доз в течение данного периода времени. Например, в течение данного лечебного периода длительностью один месяц, 1 или более доз, например, 2 или более доз, 3 или более доз, 4
- 33 024559 или более доз, 5 или более доз и т.д., могут быть нанесены на локальную область тела субъекта, при этом дозы могут применять еженедельно или ежедневно или даже несколько раз в день.
Доставка комплексов с активным агентом, в соответствии с настоящим изобретением, может обеспечить одно или несколько преимуществ, по сравнению с контролем, в котором активный агент не доставляется в виде комплекса с частицами фосфата кальция. Например, в некоторых случаях активный агент стабилизирован в составе комплексов с фосфатом кальция таким образом, что его активность сохранена. В некоторых случаях образование комплексов активного агента с частицами фосфата кальция, в соответствии с воплощениями изобретения, обеспечивает доставку активного агента в области, в которые он не был бы доставлен в стандартной ситуации, например, доставку в роговой слой, при этом доставка была бы ограничена поверхностью кожи в случае, если бы агент не находился в комплексе с частицами фосфата кальция. В некоторых случаях способы по изобретению приводят к усилению проникновения активного агента, по сравнению с соответствующим контролем. Соответствующим контролем может служить композиция для доставки, которая содержит тот же самый активный агент и компоненты носителя для доставки, но не содержит однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция. В некоторых случаях проникновение усилено по сравнению с таковым контроля в 2 раза или более, например, в 5 раз или более, включая в 10 раз или более. В других вариантах воплощения комплексы служат в качестве депо с контролируемым высвобождением активного агента из рогового слоя, тем самым обеспечивая активному агенту требуемые пролонгированное высвобождение и профили доставки.
Хотя комплексы активного агента с фосфатом кальция были описаны в этом документе в основном с точки зрения их применения для прикладных задач дермальной доставки, в некоторых случаях их применяют для других прикладных задач. Например, комплексы активного агента с фосфатом кальция по изобретению в некоторых случаях находят применение в не дермальной доставке активного агента субъекту. Примеры лекарственных форм для не дермальной доставки включают, в качестве неограничивающих примеров: капсулы, таблетки, драже, пилюли, таблетки для рассасывания, порошки, гранулы, сиропы, эликсиры, растворы, суспензии, эмульсии, суппозитории или их лекарственные формы пролонгированного действия, или любые другие формы, пригодные для введения млекопитающему. В некоторых случаях фармацевтические композиции составлены для введения в соответствии со стандартными методиками как фармацевтическая композиция, адаптированная для перорального или внутривенного введения человеку. Примеры пригодных фармацевтических носителей и способов их получения описаны в работе Рспипфоп: ТНе 8шеисе аиб Ртасбсе о£ РНаттасу, Άΐίοηδο К. Сеииато еб., Маск РиЫЫипд Со. ЕазЮп. Ра., 19ΐΗ еб., 1995, СНар1ст5 86, 87, 88, 91, аиб 92, включенной сюда в качестве ссылки.
В некоторых воплощениях предложены способы доставки кальция, по меньшей мере, в роговой слой. В этих способах интактные частицы фосфата кальция по изобретению доставляют, по меньшей мере, в роговой слой, например, как описано выше. Под интактными подразумевается, что частицы являются полностью цельными, неповрежденными частицами. По существу, они не будут такими же частицами, что и частицы, которые контактировали с хелатирующим агентом, таким как ЭДТА, где хелатирующий агент изменяет структуру частиц, например, образуя хелатные комплексы с ионами кальция. В этих воплощениях частицы фосфата кальция могут быть свободны от какого-либо связанного активного агента, например, они являются частицами фосфата кальция, которые не ассоциированы с активным агентом. В этих воплощениях компонент носителя для доставки может быть свободен от какоголибо хелатирующего агента, например, ЭДТА. Эти способы находят применение в доставке кальция, по меньшей мере, в роговой слой в соответствии с любой пригодной целью и могут быть осуществлены для субъектов, которым необходима доставка кальция, по меньшей мере, в роговой слой. Могут применяться любые описанные выше носители для доставки, при этом представляют интерес такие носители, которые свободны от хелатирующего агента.
Рассматриваемые способы и композиции могут применяться для множества различных видов животных, при этом животные в типичном случае являются млекопитающими или млекопитающие животные, и при этом эти термины широко используются для описания организмов, которые принадлежат к классу млекопитающих, включая отряды хищных (например, собаки и кошки), грызунов (например, мыши, морские свинки и крысы), зайцеобразных (например, кролики) и приматов (например, люди, шимпанзе и не человекообразные обезьяны). В некоторых воплощениях субъекты или пациенты являются людьми.
Следующие примеры представлены с иллюстративной целью, а не с целью ограничения. Экспериментальные исследования
I. Изготовление и определение параметров однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция.
А. Изготовление.
Суспензию нанокристаллов фосфата кальция приготовили путем добавления по капле водного раствора фосфатного комплекса в водный раствор или суспензию кальциевого комплекса в условиях контролируемых температуры, рН, давления, газа, скорости перемешивания, концентрации реагентов, скорости добавления и времени старения. Суспензию осушили распылением с образованием сферических
- 34 024559 пористых частиц порошка, применяя распылительную сушильную камеру типа содержащих форсунки высокого давления с форсункой для пропускания воздуха и жидкой среды. Высушенный порошок спекали при температуре в диапазоне от 300 до 900°С в течение периода времени в диапазоне от 1 до 24 ч, применяя газовую или электрическую печь или печь для обжига.
B. Определение параметров.
На фиг. 1А и 1В показана пористая структура полученных в результате 2-микронных однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция (изготовленных как описано выше) при исследовании сканирующей электронной микроскопией с увеличением (А) 10000 X, (В) 50000 X. На фиг. 2А и 2В показана внешняя и внутренняя структура 2-микронных однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция (изготовленных как описано выше) при исследовании сканирующей электронной микроскопией (А) и трансмиссионной электронной микроскопией (В) (15000 X). Существенным является наличие больших площадей внутренней и внешней поверхностей (25-50 м /г), что способствует повышению емкости связывания с активными агентами. На фиг. 3 показано распределение размера частиц для полученных частиц, согласно определению с помощью счетчика частиц СоиЙет Ми1ΐίδίζετ 3 с подтверждением с применением сканирующей электронной микроскопии. Средний размер частиц составил 2 мкм.
C. Безопасность частиц фосфата кальция.
Цитотоксичность Титул 21 Свода федеральных правил США Администрации по пищевым и лекарственным продуктам США, часть 58 Не токсичны
Мутагенность Тест Эймса Не мутагенны
Кожная аллергическая Многократная кожная аллергическая Не вызывает
проба проба (человек) раздражения
II. Приготовление комплексов активного агента с частицами фосфата кальция А.
Общие рекомендации по связыванию, включая предварительную обработку некоторых активных агентов.
Частицы фосфата кальция связывают широкий спектр биомолекул и в некоторых случаях стабилизируют их. Связывание с частицами фосфата кальция основано на ионном взаимодействии. Функциональные группы частиц фосфата кальция состоят из положительно заряженных ионов кальция (Са2') и отрицательно заряженных фосфатных ионов (РО4 3-). Это означает, что количество анионных карбоксильных групп в составе биоматериалов будет снижено в кислых условиях. Таким образом, связывание между анионной карбоксильной группой биомолекул и ионом кальция в составе частиц фосфата кальция будет ослаблено. Зеркально отображенная ситуация имеет место в случае взаимодействия между катионной аминогруппой биомолекулы и фосфатной функциональной группой частиц фосфата кальция в основных условиях.
Значение рН и ионная сила напрямую влияют на связывание между частицами фосфата кальция и биоматериалами. Частицы фосфата кальция способны связываться с биоматериалами, имеющими широкий диапазон молекулярных масс (например, от 200 до 10000000) и изоэлектрических точек (например, от 2,0 до 12).
Помимо значения рН и ионной силы, молекулярная масса, форма и ориентация биоматериала также влияют на связывание с частицами фосфата кальция. Например, БСА с относительно низкой молекулярной массой связывается в соотношении 90 мг/г, а ДНК с относительно большой молекулярной массой связывается с частицами фосфата кальция в соотношении 1 мг/г. Емкость связывания крупных биомолекул, таких как ДНК, будет определяться площадью внешней поверхности частиц фосфата кальция. Резюмируя, главными параметрами, влияющими на связывание между частицами фосфата кальция и биомолекулами, являются рН, ионная сила, стереохимический эффект и молекулярная масса.
В. Специфичные комплексы активного агента с частицами фосфата кальция.
1. Влияние рН на связывание.
а. Салициловая кислота.
Материалы:
частицы фосфата кальция, салициловая кислота, ΡίδΗετ δοίοηΙίΠο. кат. № А277-500.
Способы:
1. 23,2 мг салициловой кислоты растворили в 1 мл этанола.
ϋ. 4 г частиц фосфата кальция суспендировали в 39,8 мл воды и подвели до рН, близкого к целевому рН, с помощью НС1.
ш. 0,2 мл раствора салициловой кислоты (23,2 мг/мл) смешали с суспензией частиц фосфата кальция.
- 35 024559 ιν. рН подводили до каждого из целевых значений рН (11,36, 8,34, 7,47, 7,07, 5,99) с помощью НС1. ν. При каждом рН отбирали пробу 4,8 мл из суспензии. Все пробы центрифугировали по отдельности при 2000 х § в течение 10 мин.
νί. Измерили поглощение супернатанта при 297 нм (длине волны для детекции салициловой кислоты) на УФ-спектрофотометре.
νπ. Контрольную пробу обрабатывали по той же методике, без частиц фосфата кальция.
Результаты.
Результаты представлены в таблице ниже и демонстрируют, что салициловая кислота связывается с частицами фосфата кальция рН-зависимым способом, определяемым значением рКа салициловой кислоты.
б. Полифенольный комплекс (ПФК) с частицами фосфата кальция.
Материалы:
частицы фосфата кальция, полифенольный комплекс (ПФК).
Способы:
1. 33,98 мг ПФК растворили в 6,8 мл воды.
и. 2 г частиц фосфата кальция суспендировали в 19,9 мл воды и подвели до рН 9,62 с помощью НС1. ίϋ. 0,1 мл раствора ПФК (5 мг/мл) смешали с суспензией частиц фосфата кальция; отобрали пробу 2 мл.
ιν. рН подводили до каждого из целевых значений рН (8,58, 8,07, 7,49, 7,21, 6,75, 6,08) с помощью
НС1.
ν. При каждом рН отбирали пробу 2 мл из суспензии. Все пробы центрифугировали по отдельности при 2000 жжж § в течение 10 мин.
νί. Измерили поглощение супернатанта каждой пробы при 280 нм (длине волны для детекции ПФК) на УФ-спектрофотометре.
νπ. Контрольную пробу обрабатывали по той же методике, без частиц фосфата кальция.
Результаты:
Емкость связывания частиц фосфата кальция резюмирована в таблице ниже. Результаты демонстрируют, что связывание ПФК может происходить при любом значении рН, и, следовательно, является независимым от рН.
2. Примеры связывания белковых активных агентов с различными молекулярными массами (ММ) и изоэлектрическими точками (ρί).
а. Бычий сывороточный альбумин (БСА) (ММ: 66 кДа, ρί: 4,7).
Материалы:
частицы фосфата кальция,
БСА, лиофилизированный порошок, НкНсг δαεηΐίίκ, кат. № ВР-671-10.
Способы:
ΐ. 0,5 г частиц фосфата кальция суспендировали в 1 мл воды, подвели до рН примерно до 7 с помощью НС1. Суспензию перемешивали в течение 10 мин.
и. БСА растворили в воде и осторожно перемешали для получения раствора 20 мг/мл. 4 мл раствора БСА добавили в каждую суспензию частиц фосфата кальция и перемешивали в течение 30 мин. Определили конечное значение рН суспензии.
- 36 024559
ш. Суспензию центрифугировали при 2000 х § в течение 5 мин. Супернатант перенесли в новые пробирки и центрифугировали еще раз при 2000 х § в течение 5 мин.
ίν. Разработали метод эксклюзионной по размеру ВЭЖХ для количественного определения БСА в супернатантах суспензий после связывания. Разделение проводили с применением колонки Рйепошепех Вю8ер™-8ЕС-83000 (7,8 х 300 мм, 5 мкм) в хроматографической системе 81нтаб/и 10Ά8. В качестве подвижной фазы служил 100% 50 мМ фосфатный буфер (Ν;·ι'. рН 6,8), и элюцию проводили со скоростью 1,4 мл/мин. Измерения поглощения элюата проводили при 280 нм. БСА наблюдали в виде основного пика со временем удерживания примерно 6,8 мин. Количественное определение БСА проводили с применением калибровки по внешнему стандарту.
ν. Контрольную пробу обрабатывали по той же методике, без частиц фосфата кальция.
Результаты:
БСА связывался с частицами фосфата кальция в соотношении 95,1 мг/г.
б. Лактоферрин (ММ: 90 кДа, ρΐ: 8,5)
Материалы:
частицы фосфата кальция, лактоферрин из молока человека, §1§ща А1бпс1т кат. № 0520-100МС.
Способы:
1. Приготовили раствор лактоферрина в воде с концентрацией 4,98 мг/мл.
и. 0,3 г частиц фосфата кальция суспендировали в 1,2 мл воды и перемешивали в течение 5 мин. ίϋ. 1,8 мл раствора лактоферрина с концентрацией 4,98 мг/мл добавили до достижения конечной концентрации 3,0 мг/мл, и конечный объем составил 3 мл.
ίν. Суспензию перемешивали в течение 30 мин и центрифугировали при 5000 х § в течение 10 мин в настольной центрифуге.
ν. Измерили поглощение супернатанта при 280 нм (длине волны для детекции лактоферрина) на УФ спектрофотометре.
νί. Контрольную пробу обрабатывали по той же методике, без частиц фосфата кальция.
νϋ. Количество связанного лактоферрина вычисляли, вычитая количество лактоферрина, обнаруженного в супернатанте, из его суммарного начального количества в суспензии для связывания.
Результаты.
Обнаружено, что лактоферрин связывался с частицами фосфата кальция в соотношении 29,63 мг/г при концентрации во время связывания 2,99 мг/мл.
в. Лизоцим (ММ: 14 кДа, ρΐ: 10,7).
Материалы:
частицы фосфата кальция, лизоцим, МР ЫошеФсаИ ЬЬС. кат. № 1СМ0083405.
Фосфорная кислота, ΡίδΗετ Баепййс, кат. № А260500.
Способы:
1. 364,7 мг лизоцима растворили в 18,01 мл воды (20,25 мг/мл).
и. 0,8 г частиц фосфата кальция смешали с 4 мл воды и подвели рН суспензии до нейтрального значения с помощью разбавленной фосфорной кислоты.
ίϋ. 4 мл раствора лизоцима (20,25 мг/мл) добавили к суспензии частиц фосфата кальция для достижения конечной концентрации 10,124 мг/мл и конечного объема 8 мл. Измерили конечное значение рН.
ίν. Суспензию перемешивали в течение 30 мин и центрифугировали при 2000 х § в течение 10 мин в настольной центрифуге.
ν. Измерили поглощение супернатанта при 280 нм (длине волны для детекции лизоцима) на УФспектрофотометре.
νί. Контрольную пробу обрабатывали по той же методике, без частиц фосфата кальция.
Результаты:
Обнаружено, что лизоцим связывается с частицами фосфата кальция в соотношении 6,8 мг/г при рН
6,83.
з. Влияние растворителя на связывание.
Адапален.
Материалы:
частицы фосфата кальция, адапален, БекШайа СйешкаП Ь1шйеб, Индия,
ДМСО, ΡίδΗετ Бтепййс, кат. № Ό159-4, этанол, ΡίδΗετ Бтепййс, кат. АС61511-0010.
Способы:
1. Адапален приготовили в виде насыщенных растворов в этаноле и ДМСО (0,087 мг/мл в этаноле, 20,65 мг/мл в ДМСО).
и. 0,5 г частиц фосфата кальция смешали с 5 мл насыщенного раствора адапалена в этаноле или
- 37 024559
ДМСО.
ίίί. Суспензии перемешивали в течение 30 мин и центрифугировали при 2000 х § в течение 10 мин в настольной центрифуге.
ίν. Измерили поглощение супернатантов при 319 нм (длине волны для детекции адапалена) на УФ спектрофотометре.
ν. Контрольные пробы обрабатывали по той же методике, без частиц фосфата кальция.
Результаты.
Емкость связывания адапалена с частицами фосфата кальция в этаноле составляет 0,78 мг/г. Емкость связывания адапалена с частицами фосфата кальция в ДМСО составляет 12,55 мг/г.
С. Пример предварительной обработки биологически активных агентов.
Аргирелин для связывания с частицами фосфата кальция предварительно обработали лаурилсульфатом натрия.
Материалы:
частицы фосфата кальция, аргирелин (ацетил-гексапептид-8), Ыро1ес З.А., лаурилсульфат натрия (ЛСН), Со1ота1 СНсписа1. 1пс.
Способы:
ΐ. Аргирелин растворили в воде с получением раствора 10 мг/мл.
и. Частицы фосфата кальция смешивали с 10 мл 0,1% ЛСН в течение 5 мин. Суспензию центрифугировали при 2000 х § в течение 10 мин в настольной центрифуге и сливали супернатант. Осадок повторно суспендировали в 20 мл воды, центрифугировали при 2000 х § в течение 10 мин и отбрасывали промывочный супернатант. Этап промывки повторяли дважды. Определили содержание воды в осадке. Конечный осадок использовали для изучения связывания.
ίϋ. Частицы фосфата кальция (обработанные ЛСН или без обработки ЛСН) смешали с водой. Добавили НС1 (или ИаОН) для доведения рН суспензии частиц фосфата кальция до целевых значений рН, включая нейтральное и рН ~10.
ίν. Исходный раствор аргирелина 10 мг/мл добавили в каждую суспензию для связывания до конечной концентрации 0,5 мг/мл. После перемешивания суспензии в течение 30 мин измерили конечный рН.
ν. Суспензии для связывания центрифугировали при 2000 х § в течение 10 мин в настольной центрифуге. Супернатанты анализировали с применением детектора показателя преломления, присоединенного к хроматографической системе ЗНипаб/и НРЬС 20А, с целью определения количества свободного аргирелина в растворе. Разработали метод эксклюзионной по размеру ВЭЖХ для количественного определения аргирелина в супернатантах смесей после связывания. Разделение проводили с применением колонки РЬеиотеиех Вю3ер™-3ЕС-33000 (7,8 х 300 мм, 5 мкм) в хроматографической системе ЗЫтаб/и 20А. В качестве подвижной фазы использовали 100% воду, и элюцию проводили со скоростью 1 мл/мин. Измерения поглощения элюента проводили при 205 нм или с помощью детектора показателя преломления (ЗЫтаб/и, модель № ΚΙΌ-10Α). Аргирелин наблюдали в виде основного пика на хроматограмме со временем удерживания примерно 14 мин. Количественное определение аргирелина проводили с применением калибровки по внешнему стандарту.
νί. После этого вычисляли количество связанного аргирелина, вычитая количество аргирелина, обнаруженного в супернатанте, из его суммарного начального количества в суспензии для связывания.
Результаты:
Частицы фосфата кальция рн Связанный аргирелин (мг/г)
Обработанный ЛСН 7,85 1,19
Обработанный ЛСН 10,10 2,15
Без предварительной обработки 7,39 0,09
Без предварительной обработки 10,46 0,05
Ό. Визуализация активного агента, связанного с частицами фосфата кальция.
0,1 г частиц фосфата кальция добавили к 1 мл 0,9% раствора родамина В в воде, и полученную суспензию отцентрифугировали и слили супернатант. Полученные в результате комплексы родамина В с частицами фосфата кальция высушивали при 58°С в течение 24 ч. Полученный в результате порошок повторно суспендировали в триглицериде каприловой и каприновой кислот и получали изображение с помощью микроскопии. Полученные изображения представлены на фиг. 4А. На фиг. 4В показаны частицы фосфата кальция без добавления родамина В.
- 38 024559
Е. Дополнительные комплексы активных агентов с фосфатом кальция.
Применяя протоколы, приведенные для иллюстрации выше, изготовили комплексы активных агентов с фосфатом кальция, как резюмировано в следующих таблицах. В следующих таблицах конкретные системы растворителей служат примерами систем растворителей, годных для применения.
Классы Название активного агента Растворитель
534-1. Азосоединения Сульфасалазин Этанол
534-1. Диазосоединения Азасерин Вода
536-2. Производные углеводов Декстрансульфата натриевая соль, ММ 20 000 Вода
536-2. Производные углеводов Гиалуроновая кислота, низкомолекулярная Вода
536-2. Производные углеводов Гиалуроновая кислота, высокомолекулярная Вода
536-3, Гликозиды Доксорубицина гидрохлорид (адриамицин) Вода
536-4. Кислородосодержащий гетероцикл Уридин-5'-дифосфоглюкозы динатриевая соль 10 мМ бис-трис- буферный раствор
536-5, Флавоноидные гликозиды Рибофлавин-5'-монофосфат 10 мМ бис-трис- буферный раствор
536-5, Флавоноидные гликозиды Рутин гидрат Этанол
540-6, Стероидные гетеросоединения Натрия холестерилсульфат Этанол
540-7. Азапорфирины Цианокобаламин Ацетонитрил
540-8, Четырехчленный лактам с галогенным заместителем Цефаклор Вода
Классы Название активного агента Растворитель
540-9. Более чем шестичленный азотосодержащие гетероциклы (могут включать несколько ΟΥΚΙ 52466 гидрохлорид Вода
- 39 024559
гетероато мов)
544-10. Шестичленный гетероцикл, содержащий два или более гетероатомов в кольце, из которых по меньшей мере один является азотом Тиамина пирофосфат Вода
544-11, Шестичленный гетероцикл, состоящий из кислорода, серы, азота и углерода ацесульфам К Ацетонитрил
544-12, Шестичленный гетероцикл, состоящий из серы, азота и углерода Метиленовый синий Ацетонитрил
544-13. Шестичленный гетероцикл, состоящий из кислорода, азота и углерода Фуралтадон Дихлорметан
544-14, Шестичленный гетероцикл, состоящий из азота и углерода Циклопирокс оламин Вода
544-15. Шестичленный гетероцикл, состоящий из одного атома азота и пяти атомов углерода Никотин Вода
548-16. Пятичленный гетероцикл, содержащий два или более гетеро атомов в кольце, из которых по меньшей мере один является азотом Имиквимод Этанол
548-18. Трехчленный гетероцикл, содержащий два или более гетероатомов в (1К)-(-)-(10- камфорсульфонил)оксазириди и ДМСО
- 40 024559
кольце, из которых по меньшей мере один является азотом
549-19. Серосодержащий гетероцикл (например, тиираны и т.д.) См. выше Амоксициллин Ацетонитрил
549-20. Кислородосодержащий гетероцикл (например, оксиран и т.д.) См. выше (-) скополамина метилнитрат Вода
549-20. Кислородосодержащий гетероцикл (например, оксиран и т.д.) См. выше Кальцеин Вода
552-21. Азиды ΑΖΤ (азидотимидин или зидовудин) ДМСО
552-22. Трифенилметаны о-крезолфталеин комплексон 10 мМ бис-трис- буферный раствор
552-23. Производная от тетрациклонафтацена система циклов, содержащая по меньшей мере одну двойную связь между членами кольца Миноциклина гидрохлорид (НС1) 10 мМ бис-трис- буферный раствор
552-23. Производная от тетрациклонафтацена система циклов, содержащая по меньшей мере одну двойную связь между членами кольца Хлортетраци клина НС1 Вода
Классы Название активного агента Растворитель
552-24, Хинолины, углеводород Дифлоксацина НС1 Вода
- 41 024559
552-25. Стероиды СНАР8 (3-[(3- хлорамидопропил )диметиламм онио] -1 -пропансульфонат) Ацетонитрил
554-26. Алифатические соединения, имеющие кислый остаток, содержащий карбоксил карбоновой кислоты, соли, сложного эфира или аминогруппу, непосредственно связанный с одним концом алифатической цепочки из по меньшей мере семи непрерывающихся атомов углерода Лецитин (Т а фосфатидилхолин) Октанол
556-27. Органические соединения, содержащий тяжелый металл, алюминий или кремний Карбоплатин Ацетонитрил
558-28. Тиоимидатные сложные эфиры Синигрина гидрат Вода
558-29. Имидатные сложные эфиры Этилбензимидата гидрохлорид ДМСО
558-30. Тиоцианатные сложные эфиры Аллилизотиоцианат Гексан
558-31. Сульфатные сложные эфиры β-эстрадиол 3-сульфата натриевая соль ДМСО
558-32. Сульфонатные сложные эфиры Ализариновый красный С Вода
558-33. Фосфорные сложные эфиры (фосфонат, фосфоновая кислота) Алендроновая кислота Ацетонитрил - 1 ΜΝαΟΗ
- 42 024559
558-35. Нитратные сложные эфиры или халькогеносодержащие аналоги Норкандил ДМСО
560-36. Сложные эфиры карбоновых кислот Метилсалицилат Этанол
560-37. Сульфоновые кислоты, соли, галогениды Хондроитинсульфата А натриевая соль Вода
560-38. Сульфогидроксаматные сложные эфиры или халькогеносодержащие аналоги С ул ьфад и метокс ин Изопропанол
560-39. Пергидроксаматные сложные эфиры ИЛИ хал ько геносод ержащи е аналоги 6-аминоникотинамид Ацетонитрил - 1 МНС1
562-40. Органические кислоты Салициловая кислота Ацетонитрил
562-40. Органические кислоты Ь-аргинин Вода
562-40. Органические кислоты Ь-гистидин Ацетонитрил - 1 МНС1
562-40. Органические кислоты Г1РНР (д и пал ьмито илгидроксипроли Н) Этанол
562-40. Органические кислоты Адапален ДМСО
562-40. Органические кислоты Са РСА (кальцидон) Вода
Классы Название активного агента Растворитель
- 43 024559
562-41. Галогениды кислот, ангидриды кислот Поли[(изобутилен-альт- малеиновая кислота, аммониевая соль)-ко- (изобутилен-альт-малеиновый ангидрид)], средняя ММ примерно 60 000 Ацетонитрил
562-42. Соединения, содержащие селен и теллур Селено-ГЛ,-цистин Изопропанол-1М НС1; уксусная кислота-1 М НС1
564-43. Мочевины Аллантоин ДМСО
564-44. Сульфонамиды, сульфамиды Суматриптана сукцинат Ацетонитрил
564-45. Азотосодержащие соединенения 2-нитрофенил β-Ο- глюкопиранозид Изопропанол
564-46. Карбоксамиды Ζ-Ь-аспарагин Ацетонитрил - вода
564-47. Оксиамины Метоксиамина гидрохлорид Ацетонитрил
568-48. Соединения, содержащие бор, фосфор, серу или кислород Ресвератрол Этанол
568-48. Соединения, содержащие бор, фосфор, серу или кислород АТФ (аденозинтрифосфат) Вода
568-48. Соединения, содержащие бор, фосфор, серу или кислород АДФ (аденозиндифосфат) Вода
568-48. Соединения, содержащие бор, фосфор, серу или кислород АМФ (аденозинмонофосфат) Вода
568-48. Соединения, содержащие бор, фосфор, серу или кислород Золедроновая кислота Ацетонитрил - 1 ΜΝηΟΗ
- 44 024559
570-49. Галогеносодержащие органические соединения Диклофенак Ацетонитрил
424-50. Лимфокины Гаммаглобулины из крови быка Вода
424-51. Ферменты или коферменты Тробин для местного применения (рекомбинантный) Вода
424-51. Ферменты или коферменты Супероксиддисмутаза Вода
424-52, Активным ингредиентом является экстракт, жидкость тела или клеточный материал неопределенного состава животного происхождения Каталаза Вода
424-52. Активным ингредиентом является экстракт, жидкость тела или клеточный материал неопределенного состава животного происхождения 1§С козла Вода
424-53, Композиции, содержащие неорганические активные ингредиенты, например, металл Бацитрацина цинковая соль Ацетонитрил - 1 М НС1
Классы Название активного агента Растворитель
424-53, Композиции, содержащие неорганические активные ингредиенты, например, металл Фталоцианин меди Вода
424-54, Активным ингредиентом является экстракт или материал, содержащий или Стрептомицина сульфатная соль Ацетонитрил
- 45 024559
полученный от многоклеточных грибов
435-55. Ферменты (например, лигазы и т.д,), проферменты Сульфатаза Вода
435-55. Ферменты (например, лигазы и т.д,), проферменты Фосфатаза Вода
435-55. Ферменты (например, лигазы и т.д,), проферменты Лизоцим Вода
435-56. Вирус или бактериофаг, за исключением вирусного вектора или бактериофагового вектора; их композиции Бактериофаг СЕ6 фаг λ для доставкиТ7 РНК -полимеразы Вода; 20 мМ Νβ- фосфатный буфер
435-57. Микроорганизм Ампицииллин натрия Вода
435-57. Микроорганизм Гентамицина сульфат из Мкготопозрога ригригеа Вода
530-58. Пептиды длиной от 3 до 100 аминокислотных остатков Ьуз-Еук-Еуз Ацетонитрил
530-58. Пептиды длиной от 3 до 100 аминокислотных остатков Аргирелин Вода
530-59. Пептиды, содержащие неприродные аминокислотные остатки или производные Ν-ацетилмурамил-Ь-аланил-О- изоглугамина гидрат (мурамил дипептид) Этанол
530-60. Пептиды, содержащие нелинейные или гетерогенные элементы Циклоспорин А Гексан
- 46 024559
остова
530-61. Пептидо-подобные структуры, содержащие концевую(ые) функционально активную/ые) группу(ы) Вос-О1у-1_у5-Аге-7-амидо-4- метилкумарина гидрохлорид Ацетонитрил
530-62, Белки, т.е,, более 100 Лактоферрин (восстановленный
аминокислотных остатков предшественник человека) Вода
530-62. Белки, т.е., более 100 аминокислотных остатков БСА Вода
530-62. Белки, т.е., более 100 аминокислотных остатков Овальбумин Вода
530-62, Белки, т.е., более 100 аминокислотных остатков Фикоэритрин Вода
426. Пища или съедобные материалы: обработанные, композиции и продукты Ферментированный экстракт бобов сои Вода; глицерин
426. Пища или съедобные материалы: обработанные, композиции и продукты Алоэ вера (Ботанивера 1-200С) Вода
Классы Название активного агента Растворитель
426-63. Продукт для оказания влияния на микроорганизмы пищеварительного тракта. Продукт с добавкой витамина или его производного для обогащения Аскорбиновая кислота (витамин С) Вода
- 47 024559
426-63. Продукт для оказания влияния на микроорганизмы пищеварительного тракта. Продукт с добавкой витамина или его производного для обогащения Натрия аскорбилфосфат (Стей- С) Вода
426-63. Продукт для оказания влияния на микроорганизмы пищеварительного тракта. Продукт с добавкой витамина или его производного для обогащения Калия аскорбилтокоферилфосфат (Сепивиталь) Вода
426-63. Продукт для Динатрия аскорбилсульфат Вода;
оказания влияния на микроорганизмы пищеварительного тракта. Продукт с добавкой витамина или его производного для обогащения (УС-55) ацетонитрил
426-63. Продукт для оказания влияния на микроорганизмы пищеварительного тракта. Продукт с добавкой витамина или его производного для обогащения Убихинол Гексан
- 48 024559
426-64. Преимущественно углеводородные соединения, содержащие циклические углеродные кольца; трех-, четырех-, пяти-, шестичленные и с большим числом атомов кольца Урзоловая кислота ДМСО
№ Активные агенты Растворител ь для нагрузки Оптимальный рН Структурные классы
1 Аскорбиновая кислота Вода >8,12 Сахарные кислоты
О Салициловая кислота Этанол/вода 4,03-7,90. Ароматические кислоты
3 Гиалуроновой кислоты натриевая соль Вода 7 Полисахарид
4 Гиалуроновой кислоты натриевая соль Вода 7 Полисахарид
5 Аргирелин Вода Вода 6,7-7,8. 7,8 Пептиды
Вода 6,4
6 Ферментированный экстракт бобов сои Г лицерин 7 Белки
7 Сепивиталь (с11-а- токоферил 2 1 аскорбилфосфат) Вода 7 Производные витаминов
8 Сепилифт ϋΡΗΡ ( д ип ал ьмитои л Этанол Производные аминокислот
- 49 024559
гидроксипролин)
9 Ресвератрол Этанол/вода 10 Полифенол
10 Бычий сывороточный альбумин Вода 7 Белки
11 Хлортетрациклин Вода рН 7-8,5 Тетрациклиновый антибиотик
12 Циклопирокс оламин Вода Вода 7 рН 8,5 Алкалоиды
Вода рН 8,5
Вода рН9,1
Вода рН 8,9
13 Адапален Этанол Этанол 11 7 Ретиноиды
ДМСО 7
14 Имиквимод Этанол Этанол 11 70,8 Алкалоиды
15 Адриацин Вода
16 Альфа-липоевая кислота Вода
17 Полифенолы зеленого чая Вода Полифенол
18 Матриксил ацетат (пальмитоилпентап Вода Пептид
- 50 024559
ептид, например, пальмитоил-Ьук- Тйг-ТЬг-Ьуз-Зег)
19 Олеиновая кислота Без растворител я Жирная кислота
20 Олеилолеат Без растворител я Жирная кислота
21 Декстран Вода Полисахарид
22 Глюкозид аскорбиновой кислотыАскорбино вая кислота Вода Производное витамина С
III. Высвобождение активного агента.
A. рН-зависимое высвобождение.
1. Лизоцим.
В роговом слое значения рН находятся в диапазоне примерно от 4,3 до 5,0, со снижением рН в более глубоких слоях рогового слоя. Для изучения высвобождения активного агента частицами фосфата кальция в условиях, аналогичных существующим в коже, две пробы комплексов лизоцима с фосфатом кальция выдерживали в буферных растворах с рН 4,8 (0,5 М ацетат натрия) и 7,0 (10 мМ бис-трис) в течение 8 ч. Буферные растворы пропускали через пробы со скоростью 1 мл/ч и каждый час их образцы отбирали и анализировали на высвобождение лизоцима, измеряя пик при 280 нм на УФ спектрофотометре. Эквивалентную по массе пробу комплекса лизоцима с частицами фосфата кальция обработали на вихревой мешалке в буферном растворе с рН 4,8 для оценки суммарно доступного количества лизоцима в пробе. При рН 4,8 наблюдалось быстрое высвобождение лизоцима из частиц фосфата кальция, при этом большая часть лизоцима высвободилась в течение первого часа. В противоположность этому, при рН 7 не наблюдалось высвобождения лизоцима из частиц фосфата кальция в течение периода 8 ч.
B. Высвобождение при деградации Гидроксисома.
1. Частицы фосфата кальция деградируют при рН 4,8 50 мг частиц фосфата кальция инкубировали в 2 мл раствора при двух значениях рН: 4,8 (0,5 мМ ацетат натрия) и 7,1 (0,1 мМ бис-трис), для чего растворы поместили на вращающее устройство на 96 ч при комнатной температуре. Пробы центрифугировали, осадки высушили и взвесили. Процентная потеря массы частиц фосфата кальция при рН 4,8 и 7,1 составила 12 и 3%, соответственно. Буферная емкость данной замкнутой системы ограничивала полное растворение частиц фосфата кальция. После этого растворение изучили в проточной системе с тем же буферным раствором, в которой раствор медленно (5 мл/ч) пропускали через пробу (50 мг) при мягком встряхивании проб, с последующим сбором и высушиванием осадка частиц фосфата кальция. Через 72 ч процентная потеря массы осадка частиц фосфата кальция при рН 4,8 и 7,1 составила 31% и 3%, соответственно. Эти результаты демонстрируют, что частицы фосфата кальция растворяются при низких значениях рН, и это растворение является функцией от значения рН и буферной емкости раствора.
C. Активный агент обратимо связан с частицами фосфата кальция, и высвобождение не изменяет активность активного агента.
1. Комплекс БСА с фосфатом кальция.
Комплексы БСА с фосфатом кальция приготовили как описано выше. Полученные в результате комплексы промыли водой и после этого обработали 0,2 М фосфатом натрия для высвобождения всего связанного БСА.
Материалы:
Частицы фосфата кальция.
БСА, лиофилизированный порошок, ЕйНсг БаепППс, кат. № ВР-671-10
Способы:
1. 0,1170 г БСА растворили в 11,7 мл воды с получением раствора 10 мг/мл.
ίί. 0,5 г частиц фосфата кальция смешали с 5 мл раствора БСА с концентрацией 10 мг/мл. Суспензию далее перемешивали в течение 30 мин и определили, что конечное значение рН было нейтральным.
ίίί. Суспензию центрифугировали при 2000 х § в течение 10 мин. Супернатант перенесли в новые
- 51 024559 пробирки и центрифугировали еще раз при 2000 х § в течение 10 мин.
ίν. Конечный супернатант анализировали с применением системы ВЭЖХ 5>1нтаб/и 10А для количественной оценки БСА и вычисления характеристик связывания.
ν. Осадок из 5 мл суспензии для связывания смешивали с 0,8 мл воды и центрифугировали при 2000 х § в течение 10 мин. Промытый осадок опять смешивали с 0,8 мл воды и центрифугировали при 2000 х § в течение 10 мин.
νΐ. Конечный промытый осадок смешивали с 2 мл 500 мМ натрийфосфатного буфера (рН 6,8) и 2,235 мл воды для высвобождения БСА в суспензии с 200 мМ фосфатом натрия. Суспензию для высвобождения центрифугировали при 2000 х § в течение 10 мин. Супернатант анализировали с применением системы ВЭЖХ 5>1йтаб/и 10А для количественного определения БСА.
ν. Количественное определение БСА проводили с применением колонки РНепотепех Вю8ер™8ЕС-83000 (7,8 х 300 мм, 5 мкм) в хроматографической системе 5>1итаб/и 10А8. В качестве подвижной фазы служил 100% 50 мМ фосфатный буфер (Να'. рН 6,8), и элюцию проводили со скоростью 1,4 мл/мин. Измерения поглощения элюента проводили при 280 нм. БСА наблюдали в виде основного пика со временем удерживания примерно 6,8 мин. Количественное определение БСА проводили с применением калибровки по внешнему стандарту.
νί. Контрольную пробу обрабатывали по той же методике, без частиц фосфата кальция.
Результаты.
Высвобожденный БСА проанализировали с применением ВЭЖХ и определили, что он был идентичен несвязанному контролю (время удерживания 6,85 мин), продемонстрировав, что связывание с частицами фосфата кальция и высвобождение из них не влияло на целостность БСА.
2. Комплекс токоферилфосфата натрия и фосфата кальция.
Материалы:
частицы фосфата кальция, токоферилфосфат натрия (ΤΡΝα), 5>1ю\уа Эспко КК, этанол, ΡίδΗετ Зйепййс, кат. № АС615090020.
Способы:
ΐ. 20 мг ΤΡΝα растворили в 40 мл воды аккуратным перемешиванием (0,5 мг/мл).
ϋ. 3 г частиц фосфата кальция смешали с 30 мл раствора ΤΡΝα с концентрацией 0,5 мг/мл и перемешивали в течение 30 мин.
ίϋ. Суспензию для связывания центрифугировали при 2000 х § в течение 10 мин. Супернатант перенесли в новую пробирку и центрифугировали еще раз при 2000 х § в течение 10 мин для осветления. Конечный супернатант анализировали с применением УФ-спектрофотометра при 286 нм для количественной оценки свободного ΤΡΝα и вычисления характеристик связывания. Приблизительно 100% ΤΡΝα в суспензии для связывания было присоединено к частицам фосфата кальция.
ίν. Осадок комплекса ΤΡΝα с фосфатом кальция повторно суспендировали в 60% этаноле для высвобождения связанного ΤΡΝα.
ν. Суспензию для высвобождения в 60% этаноле центрифугировали при 2000 х § в течение 10 мин. Супернатант анализировали с применением УФ-спектрофотометра при 286 нм для количественной оценки высвободившегося свободного ΤΡΝα.
Результаты:
Высвобожденный ΤΡΝα проанализировали с применением УФ-спектроскопии и определили, что он был идентичен несвязанному контролю, продемонстрировав, что связывание с частицами фосфата кальция и высвобождение из них не влияло на целостность ΤΡΝα.
IV. Примеры лекарственных форм.
1. Лекарственная форма в виде мази, содержащей комплексы частиц фосфата кальция с рибофлавинмонофосфатом
Торговое название Название по ΙΝΟ мас.%
Пчелиный воск Пчелиный воск 5,00
СоннеНатурал™ Глицеридные масла 74,66
Протахем ΙΡΡ Изопропилпалыиитат 15,00
Капмул МСМ Глицерил- 3,33
Очищенная вода каприлат/-капрат Вода 1,00
Частицы фосфата Г идроксиапатит 1,00
кальция Рибофлавинмонофосфат Рибофлавинмонофосфат 0,0077
- 52 024559
Методика.
Этап 1. Внести в химический стакан пчелиный воск и Протахем ΙΡΡ. Начать нагревание до 70°С75°С до достижения однородности. Охладить до 50°С. Добавить СоннеНатурал™ и Капмул МСМ. Перемешивать до достижения однородности.
Этап 2. В отдельный химический стакан внести 1 % воды и рибофлавинмонофосфат. Перемешивать при комнатной температуре до растворения. Добавить частицы фосфата кальция (подвести до рН 7 с помощью молочной кислоты). Центрифугировать в течение 10 мин при 500 об./мин.
Этап 3. Перенести смесь, полученную на этапе 1, в смесь, полученную на этапе 2, при комнатной температуре. Перемешивать до достижения однородности.
В. Стабильность активного агента в лекарственной форме.
I. Витамин С.
а. Способы.
II, 9 мг аскорбиновой кислоты растворили в 30 мл воды. 2 г частиц фосфата кальция размером 2 мкм суспендировали в 19,5 мл воды и подвели до рН 7,14 с помощью НС1. 0,5 мл раствора аскорбиновой кислоты (0,40 мг/мл) смешали с суспензией частиц фосфата кальция, что вызвало снижение значения рН до 7,05. Суспензию (рН 7,05) частиц фосфата кальция, содержащую 10 мкг/мл аскорбиновой кислоты, инкубировали при 50°С в течение 0,5-5 ч. Тепловую денатурацию аскорбиновой кислоты остановили охлаждением суспензии в ледяной бане в течение 15 мин. Для того, чтобы высвободить связанную аскорбиновую кислоту из частиц фосфата кальция с целью количественного определения эффекта стабилизации, подвели рН каждой суспензии до рН 5 с помощью НС1 и центрифугировали при 3000 об./мин в течение 10 мин. Поглощение полученного супернатанта измеряли при 265 нм. Для контроля также инкубировали раствор 10 мкг/мл аскорбиновой кислоты и проводили измерение по тем же методикам в отсутствие частиц фосфата кальция. Активность аскорбиновой кислоты вычисляли по следующей формуле:
Активность аскорбиновой кислоты (%) = нм в супернатанте после инкубации/Агб5 нм аскорбиновой кислоты до инкубации) х 100
Те же методики применили повторно для частиц фосфата кальция размером 10 мкм.
б. Результаты.
Результаты резюмированы в таблице ниже. Активность аскорбиновой кислоты была снижена до 36% инкубацией при 50°С в течение 0,5 ч; показатель активности в этой временной точке был повышен до 85%, когда аскорбиновая кислота была присоединена к частицам фосфата кальция размером 2 мкм Аскорбиновая кислота в отсутствие частиц фосфата кальция была полностью денатурирована и не демонстрировала активность после инкубации при 50°С в течение 3 ч. Однако аскорбиновая кислота, связанная с частицами фосфата кальция размером 2 мкм, обладала 48% активности после инкубации при 50°С в течение того же периода 3 ч.
Время (ч) Контроль (%) 2 мкм(%)
0 100 100
0,5 36 85
2 18 59
3 0 48
5 0 35
С. Для достижения стабильности активного агента в комплексе с фосфатом кальция в конечной лекарственной форме может быть необходимо добавить дополнительное количество свободного активного агента в систему растворителей, в зависимости от растворимости в применяемой системе растворителей.
V. Исследования доставки.
1. Доставка в роговой слой кожи человека.
Суспензию частиц фосфата кальция в воде с концентрацией нанесли на предплечье живого человека путем втирания в течение 10 с (фиг. 5). После этого проводили соскоб липкой лентой первого, второго и третьего слоев рогового слоя. Частицы фосфата кальция проникали в третий слой рогового слоя.
2. Доставка в более глубокие слои рогового слоя в коже мыши.
Частицы фосфата кальция проникают в роговой слой и далее проникают в более глубокие слои, так как частица распадается на более мелкие замещающие части. Частицы фосфата кальция через 7 ч уже не были интактными и уже не были сферическими, что свидетельствовало о потере частицами целостности.
а. Материалы.
Применяли частицы фосфата кальция размером 2 мкм.
б. Приготовление.
Частицы фосфата кальция суспендировали в 70% этиленгликоле и 30% этаноле с получением 10% суспензии. Полученную суспензию применяли местно на поверхности кожи бесшерстных мышей (пло- 53 024559 щадь 1x1 см). Во время нанесения, мышам давали анестезию. Провели первое нанесение (0,2 мл) и оставили на 4 ч, после чего провели второе нанесение на то же место и в том же количестве. Через семь часов после первого нанесения кожу удаляли и обрабатывали Са2'. Определение локализации проводили с помощью электронной микроскопии.
в. Результаты.
Перед обработкой частицами фосфата кальция, исследование эпидермиса выявило Са2' только в области зернистого слоя, а в роговом слое Са2' не обнаруживался (фиг. 6). После местного применения частиц фосфата кальция, как описано выше, можно было наблюдать частицы фосфата кальция в роговом слое (фиг. 7А), причем самые мелкие частицы продвигались в более глубокие слои (фиг. 7В).
3. Обнаружение активного агента в роговом слое.
а. Цель исследования.
Целью данного исследования было обнаружение активного агента (хлортетрациклина (СТС)) в роговом слое после местного применения активного агента (СТС), присоединенного к однородным, жестким, сферическим, нанопористым частицам фосфата кальция размером 2 мкм, как описано в примере I выше. Хлортетрациклин (СТС компании §1§та, кат. № С-4881) был выбран потому, что он позволяет проводить визуализацию СТС по флуоресценции и, таким образом, может быть обнаружен в роговом слое с применением конфокальной микроскопии.
б. Приготовление.
Раствор СТС приготовили растворением 80 мг СТС в 10 мл воды. Нерастворившийся СТС удалили центрифугированием при 3 ООО об./мин в течение 10 мин. 200 мг частиц смешали с 2 мл раствора СТС и обрабатывали на вихревой мешалке в течение 1 мин. Свободный СТС удалили с помощью 3 циклов промывки водой с последующим центрифугированием в течение 10 мин при 3 000 об./мин. Полученные частицы со связанным СТС суспендировали в воде со степенью разбавления 1:10.
в. Местное применение.
Суспензию, полученную на описанном выше этапе 3.6 (примерно 0,2 мл), применяли местно на поверхности кожи бесшерстных мышей (площадь 1x1 см). Во время нанесения, мышам давали анестезию. Через 7 ч их кожу исследовали с применением конфокальной микроскопии (по испусканию при длине волны 510 нм после возбуждения при длине волны 380 нм).
г. Результаты.
Полученное при конфокальной микроскопии изображение представлено на фиг. 8 (увеличение на фиг. 8 составляет 300х). Характерное изображение, представленное на фиг. 8, демонстрирует, что флуоресцентный краситель СТС (пурпурный) проникает в кожу и в основном локализуется в роговом слое.
4. Анализ с помощью соскоба липкой лентой местного применения комплексов §ТАУ-С50-фосфат кальция и лизоцим-фосфат кальция демонстрирует доставку в роговой слой.
Целью данного исследования было обнаружение распределения активных агентов в роговом слое после местного применения комплексов активных агентов с частицами фосфата кальция.
Способ. Распределение 8ΤΑΥ С50 в пределах рогового слоя оценивали с помощью повторных соскобов липкой лентой с кожи, на которую была нанесена лекарственная форма, содержащая комплекс 8ΤΑΥ С50 с частицами фосфата кальция. Место нанесения на предплечье человека пометили и распределили 200 мкл лекарственной формы с помощью шпателя. Месту нанесения дали высохнуть в течение 10 мин, и после этого сделали десять соскобов предварительно взвешенной липкой лентой, прикладывая ленты (3 кв. дюйма), к месту нанесения. 8ΤΑΥ С50 экстрагировали с липких лент с помощью ультразвуковой обработки проб в воде в течение 30 мин, и анализировали пробы с помощью ВЭЖХ. Результаты соскобов липкой лентой продемонстрировали доставку 5ТАУ-С50 в 10ый слой рогового слоя (фиг. 9).
Способ. Распределение лизоцима в пределах рогового слоя оценивали с помощью повторных соскобов липкой лентой с кожи, на которую была нанесена лекарственная форма, содержащая комплекс лизоцима с частицами фосфата кальция. Место нанесения на предплечье человека пометили и распределили 200 мкл лекарственной формы с помощью шпателя. Месту нанесения дали высохнуть в течение 10 мин, и после этого сделали десять соскобов предварительно взвешенной липкой лентой, прикладывая ленты (3 кв. дюйма), к месту нанесения. Лизоцим экстрагировали с липких лент с помощью ультразвуковой обработки проб в воде в течение 30 мин, и анализировали пробы с помощью ВЭЖХ. Лизоцим был обнаружен вплоть до глубины, соответствующей 6 соскобам липкой лентой (фиг. 10).
5. Контролируемое медленное высвобождение активных агентов с применением диффузионной ячейки Франца.
Цель. Целью данного исследования было обнаружение рибофлавина из комплекса рибофлавина с частицами фосфата кальция.
Способы.
Круглые диски 6 см на всю толщу кожи свиньи вырезали из большего по размеру образца абдоминальной кожи. Жировой слой со стороны дермы удалили с помощью ножниц и хранили кожу при -20°С до использования. Кожу фиксировали между двумя отделениями стеклянной диффузионной ячейки (ЬаЬогаТогу С1а88 АррагаШк, модель № ЬС-1084-ЬРСТ). При этом осталась доступной для воздействия пло- 54 024559 щадь кожи 5 см над приемным отделением объемом 4,5 мл. Диффузионную ячейку сохраняли при 37°С.
Условия приготовления
Интервалы между местным применением составляли 8 и 16 ч. Ячейки накрывали парафилмом и защищали от света оборачиванием в алюминиевую фольгу. Приемную жидкость, фосфатно-солевой буфер (РВ §), центрифугировали при 60 об./мин.
Применение лекарственных форм
Комплексы рибофлавинмонофосфата с частицами фосфата кальция приготовили для доставки 0,351,15 мг рибофлавина (20-38% суспензии).
Рибофлавинмонофосфат в РВ§ приготовили в концентрации 1,5 мг/мл для доставки 0,3-0,45 мг рибофлавина.
Лекарственные формы наносили с помощью пипетки в объемах 50-100 мкл. Пробам с нанесением комплексов рибофлавина с фосфатом кальция дали высохнуть на воздухе и после этого нанесли пипеткой равный объем 0,5 М натрий-ацетатного буфера на то же самое место нанесения. Контроли представляли собой эквивалентные пробы с нанесением рибофлавина без частиц фосфата кальция.
Сбор проб
Поверхность кожи, не извлекая из диффузионной ячейки, промывали дважды 1 мл РВ§ каждый раз. Кожу вынимали из диффузионной ячейки, высушивали и анализировали.
Анализ проб
Промывная и приемная жидкость: Определяли примерный объем жидкостей. Пробы центрифугировали при 10000 об./мин в течение 30 с и частицы фосфата кальция отделяли, высушивали и взвешивали. Супернатант отбирали и анализировали с помощью УФ-спектрофотометра. Если УФ-поглощение было насыщенным (более 2,0), пробы разбавляли водой. Регистрировали значение УФ-поглощения при 370 нм.
Кожа: кожу измельчали и смешивали с 5 мл 10% раствора трихлоруксусной кислоты. Пробу обрабатывали ультразвуком с помощью ультразвукового устройства при 50 °С в течение 1 ч. Пробу центрифугировали при 10 000 об./мин в течение 10 мин, супернатант отбирали и анализировали на УФ спектрофотометре. Если УФ поглощение было насыщенным (более 2,0), пробы разбавляли водой. Регистрировали максимальное значение УФ поглощения при 370 нм.
Результаты
Как обнаружено по появлению метаболитов рибофлавина в приемной жидкости через 8 и 16 ч, рибофлавин проникает через кожу как из водного раствора, так и из комплекса с частицами фосфата кальция. Комплекс с частицами фосфата кальция обеспечивал более медленное высвобождение активного агента. Результаты графически представлены на фиг. 11.
Хотя вышеизложенное изобретение было описано с некоторыми подробностями посредством иллюстраций и примеров с целью ясности его понимания, специалисту в данной области с учетом идей настоящего изобретения достаточно очевидно, что могут быть произведены некоторые его изменения или модификации, которые не повлияют на сущность или объем прилагаемой формулы изобретения.
Соответственно, предшествующее описание просто иллюстрирует принципы изобретения. Понятно, что специалист в данной области может изменять различные условия, которые, хоть и не описаны или не продемонстрированы явно в этом документе, относятся к принципам изобретения и включены в его сущность и объем. Дополнительно все примеры и перечисленные в этом документе условные языковые конструкции принципиально предназначены для того, чтобы помочь читателю понять принципы изобретения и концепцию, предложенную авторами изобретения для развития данной области знаний, и должны истолковываться исключительно как такие, которые не ограничиваются этими специально приведенными примерами и условиями. Более того подразумевается, что все утверждения в этом документе, перечисляющие принципы, особенности и варианты воплощения изобретения, а также их конкретные примеры включают как структурные, так и функциональные их эквиваленты. Дополнительно подразумевается, что такие эквиваленты включают как известные в настоящее время эквиваленты, так и эквиваленты, которые будут разработаны в будущем, т.е., любые разработанные элементы, которые выполняют ту же функцию, независимо от их структуры. Следовательно подразумевается, что объем настоящего изобретения не ограничен примерами воплощений, представленными и описанными в этом документе. Точнее объем и сущность настоящего изобретения включены в прилагаемую формулу изобретения.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Композиция для нанесения на кератинизированную поверхность кожи млекопитающего, содержащая однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция, при этом частицы являются частицами микрометровых размеров и имеют средний диаметр 2 мкм или менее и находятся в комплексе с активным агентом.
  2. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что частицы имеют объем пор в диапазоне от 30 до 85%.
  3. 3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что частицы имеют размер пор в диапазоне от 2 до 100 нм.
    - 55 024559
  4. 4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что частицы изготовлены посредством приготовления жидкой композиции кристаллов фосфата кальция;
    высушивания жидкой композиции способом, достаточным для изготовления частицпредшественников; и воздействия на частицы-предшественники высокой температурой и давлением способом, достаточным для изготовления однородных, жестких, сферических нанопористых частиц фосфата кальция.
  5. 5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что высушивание включает распылительную сушку.
  6. 6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что количество активного агента, образующего комплекс с частицами, находится в диапазоне от 0,01 до 300 мг активного агента на 1 г частиц.
  7. 7. Способ доставки активного агента субъекту, включающий нанесение композиции, содержащей однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция, являющиеся частицами микрометровых размеров, имеющие средний диаметр 2 мкм или менее и находящиеся в комплексе с активным агентом, на кератинизированную поверхность кожи субъекта для доставки активного агента субъекту.
  8. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что частицы имеют объем пор в диапазоне от 30 до 85%.
  9. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что частицы имеют размер пор в диапазоне от 2 до 100 нм.
  10. 10. Способ по п.7, отличающийся тем, что количество активного агента, образующего комплекс с частицами, находится в диапазоне от 0,01 до 300 мг активного агента на 1 г частиц.
  11. 11. Способ по п.7, отличающийся тем, что представляет способ доставки активного агента, по меньшей мере, в роговой слой субъекта.
  12. 12. Способ по п.7, отличающийся тем, что представляет способ доставки активного агента в глубокие слои рогового слоя субъекта.
  13. 13. Способ по п.7, отличающийся тем, что представляет способ доставки активного агента через роговой слой.
  14. 14. Способ по п.7, отличающийся тем, что представляет способ доставки активного агента в дерму субъекта.
  15. 15. Способ по п.7, отличающийся тем, что представляет способ системной доставки активного агента субъекту.
EA201190295A 2009-05-06 2010-05-06 Композиции для нанесения на кератинизированную поверхность кожи млекопитающего и способ доставки EA024559B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17605709P 2009-05-06 2009-05-06
PCT/US2010/033942 WO2010129819A2 (en) 2009-05-06 2010-05-06 Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201190295A1 EA201190295A1 (ru) 2012-10-30
EA024559B1 true EA024559B1 (ru) 2016-09-30

Family

ID=43050887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190295A EA024559B1 (ru) 2009-05-06 2010-05-06 Композиции для нанесения на кератинизированную поверхность кожи млекопитающего и способ доставки

Country Status (19)

Country Link
US (7) US8445002B2 (ru)
EP (2) EP4218718A3 (ru)
JP (6) JP2012526144A (ru)
KR (4) KR20190116576A (ru)
CN (2) CN102458374A (ru)
AU (3) AU2010245823B2 (ru)
BR (1) BRPI1011188B1 (ru)
CA (1) CA2760945A1 (ru)
CL (1) CL2011002755A1 (ru)
EA (1) EA024559B1 (ru)
ES (1) ES2942923T3 (ru)
IL (3) IL255113B (ru)
MX (1) MX2011011833A (ru)
MY (1) MY163048A (ru)
NZ (1) NZ596876A (ru)
SG (2) SG175896A1 (ru)
TW (1) TWI556839B (ru)
WO (1) WO2010129819A2 (ru)
ZA (1) ZA201108931B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY162982A (en) 2008-09-23 2017-07-31 Laboratory Skin Care Inc Active agent loaded uniform, rigid, spherical, nanoporous calcium phosphate particles and methods of making and using the same
WO2013025951A1 (en) * 2011-08-16 2013-02-21 Laboratoy Skin Care, Inc. Fine dry particulate adenosine compositions and topical formulations including the same
US11684624B2 (en) 2009-06-24 2023-06-27 Strategic Science & Technologies, Llc Treatment of erectile dysfunction and other indications
KR101643797B1 (ko) 2009-06-24 2016-07-28 스트러티직 사이언스 앤드 테크놀로지스, 엘엘씨 이부프로펜을 함유하는 국소 조성물
JP2014504592A (ja) 2010-12-29 2014-02-24 ストラテジック サイエンス アンド テクノロジーズ， エルエルシー 勃起不全および他の適応症の処置
SG192028A1 (en) * 2011-01-19 2013-08-30 Lab Skin Care Inc Topical minocycline compositions and methods of using the same
WO2013068020A1 (en) * 2011-11-08 2013-05-16 Coswell S.P.A. Dental care products containing biomimetic hydroxyapatite particles having a lactoferrin-functionalized surface
FR2987561B1 (fr) 2012-03-02 2014-04-11 Pf Medicament Dispositif transdermique comprenant des micro-particules poreuses
ES2975482T3 (es) 2013-03-15 2024-07-08 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de partículas secas finas del agente activo retinoide y formulaciones tópicas que las incluyen
US20160081915A1 (en) * 2013-03-15 2016-03-24 Strategic Science & Technologies, Llc Transdermal formulations of fluticasone
CN112675157A (zh) * 2013-03-15 2021-04-20 实验室护肤股份有限公司 细干颗粒白藜芦醇活性剂组合物和包括其的局部制剂
CN104776687B (zh) * 2014-09-05 2017-09-29 山东诚创医药技术开发有限公司 盐酸考来维仑聚合物的干燥方法
WO2016040496A1 (en) * 2014-09-09 2016-03-17 Hydromer, Inc. Antimicrobial soaps containing carvacrol and methods of using same
RU2763296C2 (ru) 2016-12-15 2021-12-28 Сосьете Де Продюи Нестле С.А. Композиции и способы, которые регулируют бактерии у животного-компаньона
US10496949B2 (en) * 2017-01-04 2019-12-03 Christopher Zoumalan Compositions and methods for treating cutaneous conditions
DE102017004349A1 (de) * 2017-05-08 2018-11-08 Tdk-Micronas Gmbh Magnetfeldkompensationseinrichtung
CN107260586B (zh) * 2017-06-27 2020-08-04 国珍健康科技（北京）有限公司 一种卸妆乳凝胶及其制备方法
US20210000910A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Jysk Skin Solutions Pte Ltd Topical compositions
US12083204B2 (en) 2022-06-02 2024-09-10 L'oreal Topical composition for homeostatic delivery of nitric oxide and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020018797A1 (en) * 2000-05-19 2002-02-14 Fuzhai Cui Nano-calcium phosphates/collagen based bone substitute materials
US20050234114A1 (en) * 2004-02-13 2005-10-20 Lee William W Therapeutic calcium phosphate particles and methods of making and using same
US20080220233A1 (en) * 2004-06-15 2008-09-11 Promimic Ab Synthetic Nano-Sized Crystalline Calcium Phosphate and Method of Production

Family Cites Families (1063)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US500654A (en) 1893-07-04 haberthur
US476925A (en) 1892-06-14 jeffebs
US3069322A (en) 1958-05-28 1962-12-18 Bergstrom Sune Pge and pgf
US3852468A (en) 1967-02-27 1974-12-03 Ici Ltd Alkanolamine derivatives as {62 -adrenergic blocking agents
US4089900A (en) 1967-09-13 1978-05-16 Pfizer Inc. Antimicrobial agents
US3928356A (en) 1967-10-06 1975-12-23 Fujisawa Pharmaceutical Co 10-{8 4-({107 -Hydroxy alkyl)-1-piperazimyl{9 -dibenzo (h,f) oxofins and thiepins and acetyl esters thereof
US3726978A (en) 1967-11-02 1973-04-10 Sandoz Ag Tetrahydropyridazines and pyridazinones as anti-inflammatory agents
US3832470A (en) 1968-01-29 1974-08-27 H Russek Treatment of angina pectoris with a long-acting vasodilating agent and a beta adrenergic receptor blocking agent
US3668210A (en) 1968-02-07 1972-06-06 Yoshitomi Pharmaceutical 3-chloro dihydrodibenzazepine derivatives
US3789123A (en) 1968-03-27 1974-01-29 Ciba Geigy Corp Tertiary aminoacids as anti-inflammatory agents
US3993763A (en) 1969-03-18 1976-11-23 Ciba-Geigy Corporation Tertiary aminoacids as anti-inflammatory agents
US5039408A (en) 1986-07-05 1991-08-13 Asahi Kogaku Kogyo K.K. Packing material for liquid chromatography
US3898210A (en) 1968-08-21 1975-08-05 Squibb & Sons Inc 4-Azatricyclo {8 4.3.1.1{hu 3,8{b {9 undecane and related compounds
US3951950A (en) 1968-08-21 1976-04-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-Azatricyclo[4.3.1.13,8 ]undecane and related compounds
US3538104A (en) 1969-02-28 1970-11-03 Geigy Chem Corp Pyridyl-2-imidazolones
US3624126A (en) 1969-09-02 1971-11-30 Squibb & Sons Inc {66 {11 , {60 -adamantane acetic acid
BE757385A (fr) 1969-10-13 1971-04-13 American Cyanamid Co Derives de chloropregnane acetonides utilisables comme substances contraceptives
US3759921A (en) 1969-10-16 1973-09-18 Lilly Co Eli Method of suppressing immuneresponse with 1 substituted-3-(2 pyrimidyl)ureas
US4000275A (en) 1969-11-24 1976-12-28 Eli Lilly And Company Immunosuppressants
US3691214A (en) 1970-06-08 1972-09-12 Warner Lambert Pharmaceutical 17-valerate ester of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,its compositions and use as an anti-inflammatory agent
US3694471A (en) 1970-06-08 1972-09-26 Warner Lambert Pharmaceutical 17-valerate ester of 6{60 ,9{60 -difluorohydrocortisone, its compositions and use as an anti-inflammatory agent
US3624216A (en) 1970-06-25 1971-11-30 Abbott Lab 8-substituted theophyllines as anti-inflammatory agents
US3934018A (en) 1970-09-03 1976-01-20 Abbott Laboratories 4,6-Dihydro-1,3-dimethyl-8-phenylpyrazolo[4,3-e] [1,4]diazepin-5-(1H)-one and derivatives as anti-inflammatory agents
US3936393A (en) 1970-09-22 1976-02-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Antimicrobial agents and use thereof
US3865748A (en) 1970-09-22 1975-02-11 Us Agriculture Cinnamyl phenol antimicrobial agents
US3670079A (en) 1970-10-06 1972-06-13 Merck & Co Inc Anabolic agents
US3783160A (en) 1970-10-28 1974-01-01 Gates Rubber Co Diethyl allyl phosphonate as an anti-microbial agent
US3764676A (en) 1970-10-28 1973-10-09 Gates Rubber Co Diethyl cyanomethyl phosphonate as an antimicrobial agent
US3917476A (en) 1970-10-28 1975-11-04 Gates Rubber Co Diethyl alpha phosphonate as an (antimicrobial agent) algaecide
US3980652A (en) 1970-11-11 1976-09-14 A. Christiaens Societe Anonyme 2-(4-Methyl-piperazino)-3 or 5 cyano pyridine
GB1368948A (en) 1970-11-11 1974-10-02 Manuf Prod Pharma Pyridine derivatives
US3998954A (en) 1971-02-05 1976-12-21 Pfizer Inc. 1,3(2H,4H)-Dioxoisoquinoline-4-carboxamides used as anti-inflammatory agents
US4148796A (en) 1971-03-15 1979-04-10 Sumitomo Chemical Company, Limited γ-Piperidinobutyrophenones
US3857955A (en) 1971-03-29 1974-12-31 Lilly Co Eli Anti-inflammatory agents
US3886157A (en) 1971-03-29 1975-05-27 Ciba Geigy Corp 5,6,8,8B,9-Pentaazanaphth{8 3,2,1-d,e{9 anthracene derivatives
US3867383A (en) 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
US3764677A (en) 1971-06-25 1973-10-09 Gates Rubber Co Diethyl betaaminoethylphosphonate as an antimicrobial agent
US3984405A (en) 1971-06-28 1976-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Anti-inflammatory agents
JPS4834870A (ru) 1971-09-10 1973-05-22
US3821401A (en) 1971-09-13 1974-06-28 Lilly Co Eli Other publications
US4029661A (en) 1971-10-04 1977-06-14 Pcr, Inc. Process for producing 5-fluorouracil and derivatives thereof in acid and/or alcohol solvents
US3897441A (en) 1971-10-27 1975-07-29 Syntex Inc Certain thiazole-carboxamides and acylamino-thiazoles
US4001421A (en) 1971-10-27 1977-01-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Thiazole cardiovascular agents
US3982010A (en) 1971-10-27 1976-09-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Thiazole cardiovascular agents
US3789121A (en) 1971-11-26 1974-01-29 Warner Lambert Co 17{60 ,21-orthobutyrates of 6{60 , 9{60 -difluoro-hydrocortisone and 6{60 , 9{60 -difluoroprednisolone, compositions containing same and the use thereof as anti-inflammatory agents
US3965257A (en) 1972-01-28 1976-06-22 Richardson-Merrell Inc. Compositions and methods for the treatment of the symptoms of histamine induced allergic reactions
US4180583A (en) 1972-01-28 1979-12-25 Richardson-Merrell Inc. Olefinic 4-substituted piperidino derivatives as therapeutics
BE794589A (fr) 1972-02-08 1973-05-16 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveaux derives du 1,1-diphenyl-ethylene, leur procede de preparation et leurs applications
US3821377A (en) 1972-02-22 1974-06-28 Squibb & Sons Inc Anti-inflammatory agents
US3954868A (en) 1972-03-02 1976-05-04 Uniroyal, Inc. Bis(diphenylaminomethane) antimicrobial agents
US4044139A (en) 1974-02-08 1977-08-23 Uniroyal, Inc. Bis(diphenylaminomethane) antimicrobial agents
DE2210672C3 (de) 1972-03-06 1980-03-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-substituierte unsymmetrische 1 ^-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3933834A (en) 1972-03-06 1976-01-20 Bayer Aktiengesellschaft Unsymmetrical esters of N-substituted 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic acid
US3915889A (en) 1972-05-25 1975-10-28 Us Agriculture Dihydrocinnamyl phenol antimicrobial agents
US3867548A (en) 1972-05-25 1975-02-18 Us Agriculture Dihydrocinnamyl phenols useful as antimicrobial agents
DE2228363A1 (de) 1972-06-10 1974-01-03 Bayer Ag 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US3959296A (en) 1972-06-10 1976-05-25 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridines
US3968117A (en) 1972-06-10 1976-07-06 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridines
GB1399539A (en) 1972-11-03 1975-07-02 Science Union & Cie Tricyclic ureas processes for preparing them and pharma ceutical compositions containing them
US4164514A (en) 1972-12-06 1979-08-14 Pfizer Inc. 2-Aminomethyleneindanone analgesic agents
US4117012A (en) 1972-12-06 1978-09-26 Pfizer Inc. 2-aminomethyleneindanone analgesic agents
US4022836A (en) 1972-12-06 1977-05-10 Pfizer Inc. 2-Aminomethyleneindanone analgesic agents
DE2303761A1 (de) 1973-01-26 1974-08-01 Henkel & Cie Gmbh Neue n,n'-disubstituierte thioharnstoffe, deren herstellung sowie verwendung als antimikrobielle substanzen
GB1391862A (en) 1973-04-04 1975-04-23 Yeda Res & Dev Benzodiazepines
US3873715A (en) 1973-04-06 1975-03-25 Univ Miami Therapeutic agent for improving cardiovascular function
US3930005A (en) 1973-06-15 1975-12-30 Squibb & Sons Inc Antiinflammatory agents and their use
US4002775A (en) 1973-07-09 1977-01-11 Kabara Jon J Fatty acids and derivatives of antimicrobial agents
US3856962A (en) 1973-07-10 1974-12-24 R Alphin Anti-inflammatory agents
US4190587A (en) 1973-08-06 1980-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. 4-(3-Oxo-4-trifluoromethyl-1-octenyl)-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furans
US3968125A (en) 1973-11-05 1976-07-06 Eli Lilly And Company Dihydroxyhexahydrodibenzo[b,d]pyrans
US4011321A (en) 1973-12-19 1977-03-08 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting β-adrenergic receptors
US3991212A (en) 1973-12-26 1976-11-09 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
US4018895A (en) 1974-01-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines in treating depression
US4314081A (en) 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
US4313896A (en) 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines
US4194009A (en) 1974-01-10 1980-03-18 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect
US3931197A (en) 1974-02-08 1976-01-06 Richardson-Merrell Inc. Substituted piperidine derivatives
FR2260331B1 (ru) 1974-02-08 1978-01-13 Mauvernay Centre Europ Rech
US3949082A (en) 1974-07-24 1976-04-06 Merck & Co., Inc. Thiadiazoles as anti-inflammatory agents
US3946022A (en) 1974-03-04 1976-03-23 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US3897442A (en) 1974-03-14 1975-07-29 Syntex Inc Thiazole cardiovascular agents
US3949081A (en) 1974-04-08 1976-04-06 Ciba-Geigy Corporation 4-Carbamoyl-1-benzazepines as antiinflammatory agents
US3991201A (en) 1974-06-27 1976-11-09 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(β-Aryl-β-R-ethyl)imidazoles as antimicrobial agents
US3975543A (en) 1974-07-05 1976-08-17 Eli Lilly And Company Ethyl- and vinylbenzenes as anti-inflammatory agents
US4076834A (en) 1974-07-19 1978-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic agents for improving cardiovascular function
US4164586A (en) 1974-07-19 1979-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic agent for improving cardiovascular function
US4058620A (en) 1974-07-19 1977-11-15 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic agents for improving cardiovascular function
US4083968A (en) 1974-07-19 1978-04-11 Hoffmann-La Roche Therapeutic agent for improving cardiovascular function
US3940407A (en) 1974-09-16 1976-02-24 Syntex (U.S.A.) Inc. β-Adrenergic blocking agents in the 1,2,3-thiadiazole series
DE2449030A1 (de) 1974-10-11 1976-05-20 Schering Ag Neue pyridin-derivate
US4000282A (en) 1974-12-16 1976-12-28 Merck & Co., Inc. 2-(3-tert. butyl or isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridines
US4048058A (en) 1975-08-13 1977-09-13 Standard Oil Company (Indiana) Methods to be used in reforming processes employing multi-metallic catalysts
US3959368A (en) 1975-04-28 1976-05-25 Stauffer Chemical Company N,N-dimethyl-N'-phenylthiocarbamyl formamidine and its use as an anti-inflammatory agent
US3978227A (en) 1975-04-28 1976-08-31 Stauffer Chemical Company 5-furoyl-2,2,4-trimethyl-1,4-dihydro-1h-1,5-benzodiazepine as an anti-inflammatory agent
US3968224A (en) 1975-04-28 1976-07-06 Stauffer Chemical Company 3-(4'-Chlorophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole, its use as an anti-inflammatory agent
US3947475A (en) 1975-04-28 1976-03-30 Stauffer Chemical Company 5-Furoyl-2,2,4-trimethyl-1,4-dihydro-1H-1,5-benzodiazepine as an anti-inflammatory agent
US3998970A (en) 1975-04-28 1976-12-21 Stauffer Chemical Company N,N-dimethyl-N'-phenylthiocarbamyl formamidine and its use as an anti-inflammatory agent
US4027031A (en) 1975-04-28 1977-05-31 Stauffer Chemical Company 2-Cyclopropanecarboxamido-S-halothiazole as anti-inflammatory agents
US3966944A (en) 1975-05-19 1976-06-29 Abbott Laboratories 10 (N-methyl-4-piperidylidene)-10H[1]-benzopyrano[3,2-b]-pyridine as an analgesic, anti-inflammatory and agent against type III hypersensitivity disease
US4024284A (en) 1975-06-09 1977-05-17 Eli Lilly And Company Ethyl- and vinylbenzenes as anti-inflammatory agents
GB1495778A (en) 1975-06-18 1977-12-21 Wyeth John & Brother Ltd Hexahydroazepines
US4055655A (en) 1975-07-21 1977-10-25 National Research Laboratories Complexes of heavy metal ions and polyfunctional organic ligands used as antimicrobial agents
US3978219A (en) 1975-07-25 1976-08-31 Stauffer Chemical Company Nicotinamidoxime as an anti-inflammatory agent
US3978202A (en) 1975-07-25 1976-08-31 Stauffer Chemical Company ο-Chlorobenzamidoxime as an anti-inflammatory agent
US4011326A (en) 1975-07-29 1977-03-08 Merck & Co., Inc. 2-Substituted oxazolo[4,5-b]pyridine anti-inflammatory agents
DE2609486A1 (de) 1975-08-07 1977-05-12 Hoffmann La Roche Imidazo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazepin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4025640A (en) 1975-08-26 1977-05-24 American Hoechst Corporation Oxothienobenzoxepin-acetic acids, precursors and derivatives thereof
US4012527A (en) 1975-09-15 1977-03-15 Stauffer Chemical Company N,N-Dimethyl-N'-phenylthiocarbamyl formamidine hydrochloride and its use as an anti-inflammatory agent
US4004005A (en) 1975-09-30 1977-01-18 Akzona Incorporated Steroidal erythropoietic agents and therapeutic compositions and methods
US4049805A (en) 1975-09-30 1977-09-20 Akzona Incorporated Steroidal erythropoietic agents and therapeutic compositions and methods
US3994898A (en) 1975-10-16 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,4-Triazolo (4,3-b) pyridazin-3-ones
FR2330383A1 (fr) 1975-11-06 1977-06-03 Synthelabo Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment
US4082843A (en) 1975-11-26 1978-04-04 Smith Kline & French Laboratories Limited 3-(3-(3-Substituted amino-2-hydroxypropoxy)phenyl)-6-hydrazino pyridazines and their use as vasodilators and β-adrenergic blocking agents
US4049665A (en) 1975-12-24 1977-09-20 Colgate-Palmolive Company Unsymmetrical disulfides as antimicrobial agents
US4145444A (en) 1976-01-01 1979-03-20 Kaken Chemical Co., Ltd. Anti-inflammatory agent of benzoyl derivative
JPS5946205B2 (ja) 1976-01-01 1984-11-10 科研製薬株式会社 ベンゾイル誘導体を有効成分とする消炎鎮痛剤
US4012448A (en) 1976-01-15 1977-03-15 Stanford Research Institute Synthesis of adriamycin and 7,9-epiadriamycin
US4275064A (en) 1976-02-06 1981-06-23 Interx Research Corporation Transient pro-drug forms of xanthine derivatives and their use as topical anti-inflammatory agents
US4130664A (en) 1976-02-13 1978-12-19 Uniroyal, Inc. (Bis(diphenylaminomethane) antimicrobial agents
US4021553A (en) 1976-03-10 1977-05-03 Eli Lilly And Company 5,6-Diaryl-1,2,4-triazines as topically-active anti-inflammatory agents
US4018923A (en) 1976-03-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company 5,6-Diaryl-1,2,4-triazines as topically-active anti-inflammatory agents
US4013672A (en) 1976-03-15 1977-03-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2,5,7,8-Tetrahydro-1,2,4,5,6-pentaazabenzo[6,7]-cyclohepta[1,2,3-cd]-as-indacenes
US4018779A (en) 1976-03-25 1977-04-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of 10,11-dihydrobenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-pyrazolo[4,3-e]pyridine-5(1H)ones
PL101032B1 (pl) 1976-04-06 1978-11-30 Sposob otrzymywania 1-nitro-9-dwualkilo-aminoizoalkiloamiroakrydyn lub ich soli
US4020072A (en) 1976-05-04 1977-04-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5-Aminomethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines
US4092419A (en) 1976-06-15 1978-05-30 Merck & Co., Inc. Substituted (3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines, their preparation and use
US4064258A (en) 1976-07-19 1977-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Thiazole cardiovascular agents
NZ184548A (en) 1976-07-06 1981-10-19 Bayer A Antimycotic compositions comprising imidazol-1-yl-(4-phenoxyphenyl)-(pyrid-2-yl)-phenylmethane
US4056673A (en) 1976-07-16 1977-11-01 Hoffmann-La Roche Inc. Phosphonoacetic acid derivatives of nucleosides
US4064257A (en) 1976-07-19 1977-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Thiazole cardiovascular agents
US4064259A (en) 1976-07-19 1977-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Thiazole cardiovascular agents
DE2635665A1 (de) 1976-08-07 1978-02-09 Bayer Ag Antimikrobielle mittel
DE2644833A1 (de) 1976-10-05 1978-04-20 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung
US4069341A (en) 1976-10-18 1978-01-17 The Dow Chemical Company Oxybis(4,1-phenylene(2-oxo-2,1-ethanediyl)) thiocyanate and its use as an antimicrobial agent
US4089977A (en) 1976-11-24 1978-05-16 Kewanee Industries Polymeric anti-microbial agent
US4304910A (en) 1978-05-04 1981-12-08 Kewanee Industries, Inc. Quarnary ammonium polymeric anti-microbial agent
US4124707A (en) 1976-12-22 1978-11-07 Schering Corporation 7α-Halogeno-3,20-dioxo-1,4-pregnadienes, methods for their manufacture, their use as anti-inflammatory agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
US4062858A (en) 1976-12-22 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of 5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-ones and 11(1H)-imines
JPS53113032A (en) 1977-03-09 1978-10-03 Mitsubishi Chem Ind Ltd Immune depresants
US4246411A (en) 1977-03-14 1981-01-20 Pcr Incorporated 5,5-Difluorouracil
DE2711106A1 (de) 1977-03-15 1978-09-21 Bayer Ag Bis-(5,5'-dimethyl-1,3-oxazolidin- 3-yl)methan
US4252815A (en) 1977-04-21 1981-02-24 Mead Johnson & Company Methods of treating cardiovascular diseases with phenyltetrazolyloxy propanolamines
FR2388799A1 (fr) 1977-04-28 1978-11-24 Rolland Sa A Derives de pyridazinone, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE2720868A1 (de) 1977-05-10 1978-11-23 Bayer Ag Antimikrobielle mittel
US4128664A (en) 1977-05-16 1978-12-05 Riker Laboratories, Inc. Substituted benzamides as anti-inflammatory agents
US4133819A (en) 1977-06-17 1979-01-09 Pfizer Inc. Hexahydro-1-hydroxy-9-hydroxymethyl-3-substituted-6H-dibenzo[b,d]pyrans as analgesic agents
US4209520A (en) 1977-06-17 1980-06-24 Pfizer Inc. Hexahydro-1-hydroxy-9-hydroxymethyl-3-substituted-6H-dibenzo[b,d]pyrans as analgesic agents
US4125612A (en) 1977-06-20 1978-11-14 Schering Corporation N-1-(p-Biphenylalkyl)piperazines and their use as anti-inflammatory agents
US4314943A (en) 1977-07-13 1982-02-09 Mead Johnson & Company Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
US4147798A (en) 1977-08-02 1979-04-03 W. R. Grace & Co. Antineoplastic agent
US4147872A (en) 1977-09-13 1979-04-03 Pfizer Inc. 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)-phenyl]azacycloalkanes and derivatives thereof as analgesic agents and intermediates therefor
US4306097A (en) 1977-09-13 1981-12-15 Pfizer Inc. 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]-cycloalkanol analgesic agents
US4145443A (en) 1977-10-31 1979-03-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Bicyclo 3.1.0!hexylethylaminocarbonyl-substituted naphthyloxy cardiovascular agents
US4151297A (en) 1977-10-31 1979-04-24 Syntex (U.S.A.) Inc. Bicyclo [3.1.0] hexyl-substituted ethylamino carbonyl phenoxy cardiovascular agents
US4123550A (en) 1977-10-31 1978-10-31 Syntex (U.S.A.) Inc. Bicyclo[3.1.0]hexylethylaminocarbonyl-substituted heteroaryl cardiovascular agents
US4143054A (en) 1977-11-04 1979-03-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds
US4220594A (en) 1977-11-04 1980-09-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hexa- and octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol and hexa- and octahydro-5,8-epoxy-1H-2-benzopyran-3-ol
US4201778A (en) 1977-11-08 1980-05-06 Schering Corporation 6-Acyloxy-1,4,6-pregnatrienes, their use as anti-inflammatory agents, methods for their manufacture, and 6-oxo-1,4-pregnadiene intermediates
DE2757680A1 (de) 1977-12-23 1979-06-28 Troponwerke Gmbh & Co Kg Neue 2-oxo-1-pyrrolidinessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
FR2415099A1 (fr) 1978-01-20 1979-08-17 Ile De France Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes
US4329289A (en) 1978-02-08 1982-05-11 Hoffmann-La Roche Inc. Adrenergic blocking agents
US4247710A (en) 1978-02-08 1981-01-27 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediate in the production of adrenergic blocking agents
JPS54119499A (en) 1978-03-09 1979-09-17 Shionogi & Co Ltd Triazolobenzodiazepin derivative
US4181720A (en) 1978-04-05 1980-01-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Corticosteroid antiinflammatory agents
GB1573599A (en) 1978-05-24 1980-08-28 Wyeth John & Brother Ltd 4-aminoquinoline derivatives
US4177280A (en) 1978-07-03 1979-12-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Bicyclo[3.1.0]hexyl-substituted carbonylaminophenoxy cardiovascular agents
US4214089A (en) 1978-07-18 1980-07-22 American Home Products Corporation Thiazolo[3,2-a]benzimidazoles, imidazo [2,1-b]thiazoles, and related compounds as antineoplastic agents, and enhancers of the immune response
ATE165T1 (de) 1978-07-28 1981-09-15 Synthelabo Fluoren- und fluoranthenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung.
US4267328A (en) 1978-08-01 1981-05-12 Synthelabo 1-Phenylpiperazines
JPS5538325A (en) 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4342769A (en) 1978-10-02 1982-08-03 Schering Corporation 2-[(Methylsulfinyl)acetyl]-3-heterocyclicindoles and derivatives thereof as immunosuppressants
EP0011173B1 (en) 1978-11-01 1983-05-11 Sanraku-Ocean Co., Ltd. Process for producing antibiotic beta-lactam compounds
US5066493A (en) 1978-11-03 1991-11-19 American Home Products Corporation Rapamycin in treatment of tumors
US4173650A (en) 1978-11-03 1979-11-06 American Cyanamid Company Cis-2-benzoyl-3-hydroxy-2-alkenonitriles as anti-inflammatory agents
US4355034A (en) 1979-02-07 1982-10-19 Merck & Co., Inc. Ethenyl derivatives of mercaptoalkylpyridines as anti-inflammatory agents
FI800381A (fi) 1979-02-16 1980-08-17 Sandoz Ag Nya kefalosporinderivat deras framstaellning och anvaendning som antimikrobiella aemnen
US4173634A (en) 1979-02-23 1979-11-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Basically-substituted tricyclic pyrazoles useful as antiinflammatory agents
US4234593A (en) 1979-03-20 1980-11-18 Stauffer Chemical Company 3-(N-Alkylcarbamyl)-5-(carboalkoxy)-1,3,4-oxadiazole-2-thiones and their use as anti-inflammatory agents
US4226887A (en) 1979-04-16 1980-10-07 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
FR2455039A1 (fr) 1979-04-26 1980-11-21 Synthelabo Pyrimido et imidazo-pyrido-indole-diones et leur application en therapeutique
US4244955A (en) 1979-04-30 1981-01-13 Richardson-Merrell Inc. 2,4a-Ethanobenz[g]isoquinolin-5(1H)-ones and their use as anti-fertility and analgesic agents
US4260634A (en) 1979-06-18 1981-04-07 International Minerals & Chemical Corp. Antimicrobial agents
US4308283A (en) 1979-06-18 1981-12-29 International Minerals & Chemical Corp. Antimicrobial agents
DE2931778A1 (de) 1979-08-04 1981-02-19 Bayer Ag Antimikrobielle mittel
US4283394A (en) 1979-08-06 1981-08-11 Research Corporation Cytotoxic nucleoside-corticosteroid phosphodiesters
JPS5645460A (en) 1979-09-20 1981-04-25 Sumitomo Chem Co Ltd Novel imidazolyl sulfonate derivative
CA1151651A (en) 1979-08-08 1983-08-09 Takao Kiyohara Antitumor and immunosuppressive 4-carbamoyl imidazolium-5-olate derivatives, pharmaceutical composition and production thereof
US4450159A (en) 1979-08-08 1984-05-22 The Upjohn Company Carbamic acid derivatives as selective immunosuppresive agents
US4278608A (en) 1979-09-06 1981-07-14 Hoffmann-La Roche Inc. Adrenergic blocking agents
US4285873A (en) 1979-09-06 1981-08-25 Hoffmann-La Roche Inc. Adrenergic blocking agents
US4281189A (en) 1979-09-06 1981-07-28 Hoffmann-La Roche Inc. Sulfonamide intermediates for adrenergic blocking agents
US4304721A (en) 1979-09-06 1981-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Adrenergic blocking agents
HU185926B (en) 1979-09-27 1985-04-28 Agostne Kahan Process for preparing water soluble derivatives of non-steroid antiinflammatory compositions and pharmaceutical compositins containing such derivatives
US4244963A (en) 1979-09-27 1981-01-13 Merck & Co., Inc. 1-[2-(Alkyl and arylsulfonyl)-2-propenyl and propyl] substituted piperidines useful as antimicrobial and antiinflammatory agents
DE2943776A1 (de) 1979-10-26 1981-05-14 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung
JPS6043064B2 (ja) 1979-11-28 1985-09-26 ウェルファイド株式会社 新規イソオキサゾ−ル誘導体
US4252816A (en) 1979-12-03 1981-02-24 Merck & Co., Inc. Tetrahydro-1H-1,4-diazepino(1,7-a)benzimidazoles useful as analgesic agents
MC1357A1 (fr) 1979-12-07 1981-08-10 Hoffmann La Roche Derives de 2,3-indoledione
US4311709A (en) 1979-12-26 1982-01-19 Merck & Co., Inc. Loweralkyl substituted diphenyl polyamine as an antimicrobial agent
US4335141A (en) 1979-12-26 1982-06-15 Merck & Co., Inc. 2-Substituted-aminopropene-and propanenitrile antimicrobial and anti-inflammatory agents
EP0034116A3 (en) 1980-02-11 1981-09-02 Berlex Laboratories, Inc. N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
JPS56113748A (en) 1980-02-13 1981-09-07 Kowa Co Aminoethanol derivative and its preparation
US4251530A (en) 1980-02-19 1981-02-17 Merck & Co., Inc. 2-{[4-(6-Substituted-2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]alkyl}-5-substituted-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one analgesic agents
US4294763A (en) 1980-03-05 1981-10-13 University Of Rochester Intermediates for the production of picropodophyllin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4391982A (en) 1980-03-05 1983-07-05 The University Of Rochester Intermediates for the production of picropodophyllin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4399283A (en) 1980-03-11 1983-08-16 Warner Lambert Company Pharmaceutical salts of 4'-(9-acridinylamino)-methanesulfon-m-anisidide
FR2480283A1 (fr) 1980-04-10 1981-10-16 Science Union & Cie Nouveaux derives tricycliques, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicament
DE3018865A1 (de) 1980-05-16 1981-11-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimikrobielle mittel
DE3019322A1 (de) 1980-05-21 1981-12-03 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Psychopharmakon sowie verwendung von adenosinderivaten
US4996335A (en) 1980-07-10 1991-02-26 Nicholas S. Bodor Soft steroids having anti-inflammatory activity
US4710495A (en) 1980-07-10 1987-12-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Soft steroids having anti-inflammatory activity
US4361583A (en) 1980-08-19 1982-11-30 Synthelabo Analgesic agent
US4393210A (en) 1980-08-28 1983-07-12 Seiyaku Co., Ltd. 1(2H)-Isoquinolone compounds and acid addition salts thereof
US4391827A (en) 1980-09-08 1983-07-05 Pfizer Inc. 3-(2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl)-cycloalkanone and cycloalkanol analgesic agents and intermediates therefor
JPS5767516A (en) 1980-09-24 1982-04-24 Microbial Chem Res Found Novel analgesic agent
US4568679A (en) 1980-12-23 1986-02-04 Merck & Co., Inc. Aralkylaminoethanol heterocyclic compounds
JPS57106617A (en) 1980-12-23 1982-07-02 Sankyo Co Ltd Analgesic and anti-inflammatory agent
ZA8231B (en) 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
US4599228A (en) 1981-01-19 1986-07-08 Vipont Laboratories, Inc. Antimicrobial agent
US4520026A (en) 1981-02-06 1985-05-28 S. A. Labaz N.V. Indolizine derivatives and use as cardiovascular agents
DE3104380A1 (de) 1981-02-07 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimikrobielle mittel
US4412995A (en) 1981-02-19 1983-11-01 Sterling Drug Inc. Pentacyclic phenylpyrazole compounds as anti-inflammatory agents
US4370484A (en) 1981-03-12 1983-01-25 The Regents Of The University Of California Sceptrin an antimicrobial agent from Agelas sceptrum
US4443451A (en) 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
US4440763A (en) 1981-03-18 1984-04-03 Block Drug Company, Inc. Use of 4-aminosalicyclic acid as an anti-inflammatory agent
JPS57169490A (en) 1981-04-10 1982-10-19 Kumiai Chem Ind Co Ltd 2,3-disubstituted-5,6-dihydro-imidazo(2,1-b)thiazole, its salt and their preparation
US4501755A (en) 1981-05-01 1985-02-26 Pennwalt Corporation Isoflavones useful as anti-inflammatory agents
US4440779A (en) 1981-06-30 1984-04-03 Merck & Co., Inc. Tricyclic derivatives of substituted pyrrole acids as analgesic and anti-inflammatory agents
US4568762A (en) 1981-07-01 1986-02-04 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Methyl-2-oxo-cyclopentylidene acetic acid and esters thereof
US4548938A (en) 1981-07-15 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one compounds
US4434175A (en) 1981-08-10 1984-02-28 Merck & Co., Inc. Nonsteroidal compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
US4490540A (en) 1981-09-14 1984-12-25 Janssen Pharmaceutica N.V. (2-Aryl-4-phenylthioalkyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)azole derivatives
US4410696A (en) 1981-09-24 1983-10-18 Sumitomo Chemical Company, Limited Antitumor and immunosuppressive 4-carbamoylimidazolium-5-olate derivatives
ATE12072T1 (de) 1981-09-25 1985-03-15 Lacer Sa 1-azaxanthon zur therapeutischen verwendung, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen.
US4514415A (en) 1981-10-28 1985-04-30 Ciba Geigy Corporation Benzofuran-2(3H)-ones used as anti-inflammatory agents
US4374139A (en) 1981-11-09 1983-02-15 Hoffmann-La Roche Inc. Levorotatory N-substituted acylmorphinans useful as analgesic agents
US4537981A (en) 1981-11-09 1985-08-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds
US4567201A (en) 1981-11-25 1986-01-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Diphenoxypropane derivatives and compositions of antiasthmatic and antiinflammatory agents thereof
DE3172458D1 (en) 1981-12-08 1985-10-31 Smithkline Beckman Corp Pharmaceutical compositions comprising 7,8-dihydroxy-1(hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine derivatives and a beta-adrenergic blocking compound
US4891370A (en) 1981-12-14 1990-01-02 Merck & Co., Inc. Cephalosporin derivatives as anti-inflammatory agents
US4536503A (en) 1981-12-14 1985-08-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthoxyalkylamines and related compounds as antiinflammatory agents
US4578390A (en) 1981-12-14 1986-03-25 Merck & Co., Inc. Hydroxybenzylamino derivatives as anti-inflammatory agents
US4383994A (en) 1982-01-19 1983-05-17 Mccully Kilmer S Homocysteine thiolactone salts and use thereof as anti-neoplastic agents
DE3204795A1 (de) 1982-02-11 1983-08-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azolyl-phenoxy-tetrahydrofuran-2-yliden-methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie antimikrobielle mittel, die diese stoffe enthalten
US4512990A (en) 1982-02-18 1985-04-23 Syntex (U.S.A.), Inc. Benzthiazine analogs as antiinflammatory agents
US4544501A (en) 1982-04-12 1985-10-01 The Research Foundation Of State University Of New York Bis(2,2-dimethyl-1-aziridinyl)phosphinic amides for use in the treatment of tumors
US4435420A (en) 1982-04-12 1984-03-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Anti-inflammatory agents and antiasthmatic agents
US4886790A (en) 1982-04-12 1989-12-12 The Research Foundation Of State University Of New York Novel bis(2,2-dimethyl-1-aziridinyl) phosphinic amides for use in the treatment of tumors
US4529727A (en) 1982-04-21 1985-07-16 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazines
JPS58185562A (ja) 1982-04-22 1983-10-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
US4418076A (en) 1982-05-03 1983-11-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane hydrazone prostaglandin analogs useful in treating thrombolytic diseases
DE3216895A1 (de) 1982-05-06 1983-11-10 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 2-(3-iod-2-propinyloxy)-ethanol-carbamate, ihre herstellung und ihre verwendung als antimikrobielle substanzen
US4474806A (en) 1982-05-10 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Sulfonyl or carbonyl inositol derivatives useful as anti-inflammatory/analgesic agents
US4614825A (en) 1982-05-17 1986-09-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds
US4416896A (en) 1982-05-17 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicyclopheptane substituted amino prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease
US4537904A (en) 1982-05-17 1985-08-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compositions of 7-oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds and a method for their use in inhibiting bronchoconstriction
US4556675A (en) 1982-05-17 1985-12-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds
US4493839A (en) 1982-05-24 1985-01-15 Merck & Co., Inc. 1-Carbapenem-3-carboxylic esters as anti-inflammatory agents
US4465687A (en) 1982-05-24 1984-08-14 Merck & Co., Inc. Thienamycin derivatives as anti-inflammatory agents
US4495197A (en) 1982-05-24 1985-01-22 Merck & Co., Inc. N-Carboxyl-thienamycin esters and analogs thereof as anti-inflammatory agents
US4511724A (en) 1982-06-10 1985-04-16 Merck & Co., Inc. 5-(Pyrrol-2-oyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrole derivatives as anti-inflammatory and analgesic agents
US4427694A (en) 1982-06-11 1984-01-24 The Vinoxen Company, Inc. Sesamin as a psychotropic agent
US4424202A (en) 1982-06-11 1984-01-03 The Vinoxen Company, Inc. Azelaaldehydates as psychotropic agents
US4440781A (en) 1982-06-11 1984-04-03 The Vinoxen Company, Inc. Oxyoctadecanoates as psychotropic agents
US4588530A (en) 1982-07-30 1986-05-13 Florida Agricultural And Mechanical University Anti-inflammatory prednisolone steroids
US4463015A (en) 1982-08-18 1984-07-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl substituted 7-oxabicycloheptane compounds, useful in inhibiting platelet aggregation
ES8404694A1 (es) 1982-08-20 1984-05-01 Nativelle Sa Ets Procedimiento de preparacion de nuevos derivos de amino-14 esteroides
US4539326A (en) 1982-08-20 1985-09-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents
US4495102A (en) 1982-09-03 1985-01-22 G. D. Searle & Co. Aminoalkyl steroids
US4489098A (en) 1982-09-28 1984-12-18 The Dow Chemical Company 2,2,3-Trihalopropionaldehydes as antimicrobial agents
US4631283A (en) 1982-09-30 1986-12-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Ortho substituted dihydroxy-2(1H)quinazolinone-1-alkanoic acids
FR2533928A1 (fr) 1982-10-05 1984-04-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives dichlores de la serie du 16a-methyl pregnane, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4533671A (en) 1982-10-08 1985-08-06 Merck & Co., Inc. 5-(2,3-Dihydro-1H-pyrrolizin-5-oyl)-2-alkanoic or carboxylic acids and analogs as anti-inflammatory and analgesic agents
US4536512A (en) 1982-10-08 1985-08-20 Merck & Co., Inc. 5-(2,3-Dihydro-1H-pyrrolizin-5-oyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-alkanoic or carboxylic acids and use thereof as anti-inflammatory and analgesic agents
US4456615A (en) 1982-10-25 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
JPS59112984A (ja) 1982-12-21 1984-06-29 Shionogi & Co Ltd １，４−ベンゾジアゼピン誘導体
US4456616A (en) 1982-12-27 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
US4456617A (en) 1983-01-12 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
US4466979A (en) 1983-01-21 1984-08-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted carbamate prostaglandin analogs useful in treating platelet aggregation and bronchoconstriction
JPS59139400A (ja) 1983-01-31 1984-08-10 Shionogi & Co Ltd 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体
EP0119774B1 (en) 1983-03-09 1987-06-24 Beecham Group Plc Anti-inflammatory pyrazolo pyridines
US4582854A (en) 1983-03-14 1986-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analgos useful in the treatment of thrombolytic disease
US4474803A (en) 1983-03-14 1984-10-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs useful in treating platelet aggregation and bronchoconstriction
JPS59186969A (ja) 1983-04-08 1984-10-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゾフラン−およびベンゾピランカルボキサミド誘導体
US4552871A (en) 1983-04-13 1985-11-12 Ciba Geigy Corporation Steroids of the 20-spiroxane series, processes for the manufacture thereof, pharmaceutical preparations containing such compounds and the use of the latter
FR2544718B1 (fr) 1983-04-21 1985-12-20 Hexachimie Diniflumate d'ester morpholinoethylique d'acide niflumique, preparation, utilisation en therapeutique comme analgesique et anti-inflammatoire
EP0123734A1 (en) 1983-04-29 1984-11-07 Gist-Brocades N.V. 17-(Isocyano-sulfonylmethylene)-steroids, 17-(formamido-sulfonylmethylene)-steroids and their preparation
US4517188A (en) 1983-05-09 1985-05-14 Mead Johnson & Company 1-Pyrimidinyloxy-3-hetaryl-alkylamino-2-propanols
US4680298A (en) 1983-05-31 1987-07-14 Schering Corporation Tricyclic anti-allergy and use as anti-inflammatory agents
FR2547587B1 (fr) 1983-06-14 1985-10-25 Roussel Uclaf Steroides radioactifs, leur procede de preparation, leur application a la mise en evidence des recepteurs de glucocorticoides et au dosage du nombre de sites de fixation
DE3324192A1 (de) 1983-07-05 1985-01-17 Troponwerke Gmbh & Co Kg Depot-antiphlogistika
DE3324193A1 (de) 1983-07-05 1985-01-17 Troponwerke Gmbh & Co Kg Depot-antiphlogistika
FR2559484B2 (fr) 1983-07-06 1986-09-26 Provesan Sa Nouveau derive 7-(pyrrol-1-yl) de l'acide 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridin)-3-carboxylique, sa preparation et son application en tant que medicament
US4550186A (en) 1983-07-11 1985-10-29 Duke University Binuclear copper (II) carboxylates formed from amine-carboxyboranes
US4512986A (en) 1983-07-26 1985-04-23 Research Triangle Institute Progrestationally active steroids
US4634693A (en) 1983-07-28 1987-01-06 Cardarelli Nathan F Tin steroids and their uses
US4541956A (en) 1983-07-28 1985-09-17 Unique Technologies, Inc. Tin steroids and their use as antineoplastic agents
US5656621A (en) 1983-08-02 1997-08-12 Research Corporation Tech., Inc. Steroids useful as anti-cancer and anti-obesity agents
CA1239934A (en) 1983-08-05 1988-08-02 Lloyl D. Hayward D-isoidide and nitrates thereof
JPS6038323A (ja) 1983-08-10 1985-02-27 Sankyo Co Ltd 眼科用消炎剤
AU571554B2 (en) 1983-08-24 1988-04-21 Kotobuki Seiyaku Co. Ltd. Azulene sulfonates
US4479953A (en) 1983-08-25 1984-10-30 Merck & Co., Inc. Pyrazine aldimine compounds as antimicrobial agents
CA1252778A (en) 1983-08-25 1989-04-18 Hoffmann-La Roche Limited/Hoffmann-La Roche Limitee Steroids
US4525479A (en) 1983-08-29 1985-06-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted thiocarbamate prostaglandin analogs useful as cardiovascular agents
US4645836A (en) 1983-09-12 1987-02-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of 6,7-dihydroxy-4-alkyl-2(1H) quinazolinone-1-propionic acids
US4474804A (en) 1983-09-19 1984-10-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicyclo substituted prostaglandin phenyl carboxylic acid derivatives useful as cardiovascular agents
US4656267A (en) 1983-09-29 1987-04-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 2(1H)-quinazolinone-1-alkanoic acids and esters
US4555571A (en) 1983-09-29 1985-11-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 2(1H)-quinazolinone-1-alkanoic acids and esters
US4555570A (en) 1983-09-29 1985-11-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 4-alkyl-2-(1H) quinazolinone-1-alkanoic acid derivatives
US4556739A (en) 1983-09-29 1985-12-03 Ortho Pharmaceutical Corporation 3,4-Dialkoxy-2-alkylcarbonyl analino compounds
US4613600A (en) 1983-09-30 1986-09-23 Mead Johnson & Company Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds
US4774256A (en) 1983-10-03 1988-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of enkephalinase inhibitors as analgesic agents
US4537903A (en) 1983-10-12 1985-08-27 Merck & Co., Inc. Substituted cinnamyl-2,3-dihydrobenzofuran and analogs useful as anti-inflammatory agents
US4686235A (en) 1983-10-12 1987-08-11 Merck & Co., Inc. Substituted cinnamyl-2,3-dihydrobenzofuran and analogs useful as anti-inflammatory agents
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
US4778818A (en) 1983-10-12 1988-10-18 Merck & Co., Inc. Substituted 2-(heteroaryl-2-propenyl)phenols useful as anti-inflammatory agents
US4522949A (en) 1983-10-20 1985-06-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin interphenylene analogs useful as cardiovascular agents
US4492700A (en) 1983-10-24 1985-01-08 Merck & Co., Inc. 3-Halo-2-thiopyrazines as antimicrobial agents
GB8328757D0 (en) 1983-10-27 1983-11-30 Wellcome Found Chemical compounds
US4608374A (en) 1983-11-07 1986-08-26 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 11-substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents
US4681879A (en) 1983-11-07 1987-07-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 11-substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents
US4667039A (en) 1983-11-07 1987-05-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 11-substituted 5H,11H-pyrrolo(2,1-C) (1,4)benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents
US4560557A (en) 1983-11-10 1985-12-24 University Patents, Inc. Silicon and sulfur steroids as irreversible inhibitors of hormone biosynthesis
US4524151A (en) 1983-11-14 1985-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane thio ethers useful as cardiovascular agents
US4563476A (en) 1983-11-21 1986-01-07 Merck & Co., Inc. Substituted 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofurans and analogs thereof useful as anti-inflammatory agents
US4652564A (en) 1983-12-14 1987-03-24 Schering Corporation Substituted spiro pyridine derivatives as anti-allergy and antiinflammatory agents
US4632923A (en) 1984-08-15 1986-12-30 Schering Corporation Substituted hetero spiro pyridine derivatives as anti-allergy and anti-inflammatory agents
US4532327A (en) 1983-12-28 1985-07-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Sesbanimide and the use thereof in treating leukemic tumors
DE3402392A1 (de) 1984-01-25 1985-08-01 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue ergolinderivate, deren herstellung und deren verwendung
US4533673A (en) 1984-01-26 1985-08-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted enaminone prostaglandin analogs and their use in treatment of thrombolytic disease
US4526901A (en) 1984-01-26 1985-07-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted oxamide prostaglandin analogs and their use in treating thrombolytic disease
US4526900A (en) 1984-01-26 1985-07-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease
IN163263B (ru) 1984-02-07 1988-08-27 Pfizer
US4721712A (en) 1984-06-12 1988-01-26 Pfizer Inc. 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
US4593029A (en) 1984-02-15 1986-06-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel ω-(N-imidazolyl)alkyl ethers of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones
US4558067A (en) 1984-03-01 1985-12-10 Merck & Co., Inc. Phenylthiomethyl-6-hydroxy-2,3-dihydrobenzo-pyran and analogs thereof useful as anti-inflammatory agents
US4536513A (en) 1984-03-14 1985-08-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin interphenylene analogs useful in the treatment of thrombolytic disease
US5202347A (en) 1984-03-14 1993-04-13 Bodor Nicholas S Soft β-adrenergic blocking agents
US5135926A (en) 1984-03-14 1992-08-04 Bodor Nicholas S Soft β-adrenergic blocking agents
US5334601A (en) 1984-03-14 1994-08-02 Bodor Nicholas S Soft β-adrenergic blocking agents
US4829086A (en) 1984-03-14 1989-05-09 Bodor Nicholas S Soft β-adrenergic blocking agents
US4556672A (en) 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
US4701450A (en) 1984-03-21 1987-10-20 Akzo N.V. Steroids for use as immunomodulators
US4542155A (en) 1984-04-02 1985-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Tetrahydrofuranyl substituted prostaglandin analogs
US4536514A (en) 1984-04-06 1985-08-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease
US4579867A (en) 1984-04-09 1986-04-01 American Hospital Supply Corporation Stable pharmaceutical compositions of short-acting β-adrenergic receptor blocking agents
US4550187A (en) 1984-04-12 1985-10-29 The Research Foundation Of State University Of New York Synthesis of platinum (IV) antineoplastic agents
US4542156A (en) 1984-04-26 1985-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin alcohols and their use in the treatment of thrombolytic disease
US4542157A (en) 1984-04-27 1985-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease
US4550120A (en) 1984-04-30 1985-10-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted ethers and their use in treating thrombolytic disease
US4569942A (en) 1984-05-04 1986-02-11 Pfizer Inc. N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
US4521539A (en) 1984-05-10 1985-06-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Tetrahydrofuranyl substituted ethers
US4542151A (en) 1984-12-17 1985-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Tetrahydrothienyl substituted ethers
DK240084D0 (da) 1984-05-15 1984-05-15 Ferrosan As New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives
DK240184D0 (da) 1984-05-15 1984-05-15 Ferrosan As Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same
JPS60248659A (ja) 1984-05-25 1985-12-09 Microbial Chem Res Found ３−〔ｎ−（メルカプトアシル）〕アミノ−４−アリ−ル酪酸誘導体及びそれを有効成分とする鎮痛剤
US4579866A (en) 1984-05-29 1986-04-01 Usv Pharmaceutical Corp. Phenylacetamides as anti-allergy, anti-asthma and anti-inflammatory agents
US4555523A (en) 1984-06-04 1985-11-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease
US4560698A (en) 1984-06-04 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs and their use in the treatment in thrombolytic disease
GB8414518D0 (en) 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4670551A (en) 1984-06-21 1987-06-02 Ciba-Geigy Corporation Epoxy steroids
US5310731A (en) 1984-06-28 1994-05-10 Whitby Research, Inc. N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents
GB8416724D0 (en) 1984-06-30 1984-08-01 Sorbio Sa Lab Active compounds
US4670541A (en) 1984-07-05 1987-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of diamino alcohols as analgesic agents
US4552866A (en) 1984-07-05 1985-11-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of diamino alcohols as analgesic agents
US4539312A (en) 1984-07-11 1985-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of diamino ketones as analgesic agents
US4594188A (en) 1984-07-11 1986-06-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of diamino ketones as analgesic agents
US4730052A (en) 1984-07-13 1988-03-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing unsymmetrical 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diesters
US4542160A (en) 1984-07-30 1985-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of use of bicycloheptane substituted prostaglandin analogs as cardiovascular agents
US4611066A (en) 1984-08-10 1986-09-09 Arizona State University Bryostatins 4 to 8
US4845242A (en) 1987-04-28 1989-07-04 Georgia Tech Research Corporation Isocoumarins with basic substituents as serine proteases inhibitors, anticoagulants and anti-inflammatory agents
US4954519A (en) 1987-04-28 1990-09-04 Georgia Tech Research Corporation Isocoumarins with basic substituents as serine proteases inhibitors, anticoagulants and anti-inflammatory agents
US4695571A (en) 1984-08-24 1987-09-22 Pfizer Inc. Tricyclic oxindole antiinflammatory agents
FR2569408B1 (fr) 1984-08-24 1986-10-03 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10 par un radical comportant une double ou triple liaison, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4567000A (en) 1984-08-31 1986-01-28 The Upjohn Company 11-Difluoromethylene steroids
US4711856A (en) 1984-09-19 1987-12-08 Mayo Medical Resources Nuclear binding assay for steroid receptor functionality in cancerous cells
US4749792A (en) 1984-09-26 1988-06-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diamino ketones and alcohols as analgesic agents
FR2571727B1 (fr) 1984-10-16 1987-06-12 Roussel Uclaf Nouveaux produits steroides comportant, en position 23, un radical dihydro oxazolyle, leur procede de preparation, leur application a la preparation de produits de la serie des 20 cetopregnanes et intermediaires de cette application
DE3438351A1 (de) 1984-10-19 1986-04-24 Gödecke AG, 1000 Berlin 4-alkoxy-pyrido(2,3-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US4686224A (en) 1984-10-31 1987-08-11 Pfizer Inc. Oxindole antiinflammatory agents
US4644005A (en) 1984-10-31 1987-02-17 Pfizer Inc. Oxindole antiinflammatory agents
US4575512A (en) 1984-11-01 1986-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analogs and their anti-thrombotic compositions and methods
JPS61112075A (ja) 1984-11-05 1986-05-30 Shionogi & Co Ltd チエニルピラゾロキノリン誘導体
US4647585A (en) 1984-11-08 1987-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bicycloheptane substituted ethers
US4650874A (en) 1984-11-26 1987-03-17 G. D. Searle & Co. N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines
US4661506A (en) 1984-11-30 1987-04-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted ox prostaglandin analogs
US4638011A (en) 1984-12-17 1987-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Tetrahydrothienyl substituted prostaglandin analogs
US4684747A (en) 1984-12-20 1987-08-04 Yale University N,N'-bis(sulfonyl)hydrazines having antineoplastic activity
US4892887A (en) 1984-12-20 1990-01-09 Yale University N,N'-bis(sulfonyl)hydrazines having antineoplastic activity
FR2576025B1 (fr) 1985-01-14 1987-01-23 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0188010A1 (en) 1985-01-14 1986-07-23 Gist-Brocades N.V. New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process
US4588743A (en) 1985-01-22 1986-05-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane-substituted oxa prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease
US4760051A (en) 1985-01-24 1988-07-26 Pickart Loren R Use of GHL-Cu as a wound-healing and anti-inflammatory agent
US4588742A (en) 1985-02-20 1986-05-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4591603A (en) 1985-02-25 1986-05-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4588741A (en) 1985-02-28 1986-05-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Platelet aggregation inhibiting and bronchoconstriction inhibiting thiabicycloheptane substituted amino prostaglandin analog derivatives, compositions, and method of use therefor
US4684653A (en) 1985-03-08 1987-08-04 The Trustees Of Princeton University Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives
US4927828A (en) 1985-03-08 1990-05-22 The Trustees Of Princeton University Diastereoisomeric tetrahydropyrido-(2,3,d) pyrimidine derivatives
DE3510203A1 (de) 1985-03-21 1986-09-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue iodpropargylether, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4596828A (en) 1985-03-28 1986-06-24 Merck & Co., Inc. [(2-hydroxy-5-alkoxyphenyl)methylthio]phenylmethanol and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US4607049A (en) 1985-04-22 1986-08-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease
US4611007A (en) 1985-04-22 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4713393A (en) 1985-04-25 1987-12-15 Merck & Co., Inc. Phenylpropyl-2,3-dihydrobenzofurans useful as anti-inflammatory agents
US4775679A (en) 1985-04-25 1988-10-04 Merck & Co., Inc. Certain heterocyclic-ethyl-2,3-dihydrobenzofurans useful as anti-inflammatory agents
US4782058A (en) 1985-04-26 1988-11-01 Pennwalt Corporation 1,3,4,6,7,11b-Hexahydro-6-phenyl-2H-pyrazino-(2,1-a)isoquinolines, for anti-histamine or anti-depression treatment
US4608386A (en) 1985-04-26 1986-08-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane ethers useful in the treatment of thrombotic diseases
US4585755A (en) 1985-04-29 1986-04-29 Merck & Co., Inc. Cyclic and bridged cyclic somatostatin analogs useful as local anti-inflammatory agents
US4748153A (en) 1985-04-29 1988-05-31 Merck & Co., Inc. Compounds having somatostatin-like activity useful as local anti-inflammatory agents
JP2617706B2 (ja) 1985-05-01 1997-06-04 富士薬品工業 株式会社 ３α，５−シクロ−２２，２３−ジヒドロキシ−５α−ステロイド化合物
FR2581382B1 (fr) 1985-05-06 1987-06-26 Sanofi Sa Derives n-(quinolyl) glycinamides, leur procede de preparation et leur application therapeutique en tant que psychotropes
US4607048A (en) 1985-05-16 1986-08-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted aryl amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
US4595692A (en) 1985-05-17 1986-06-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-thiabicycloheptane substituted ethers
US4611005A (en) 1985-05-21 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
FR2599039B1 (fr) 1986-05-22 1988-08-05 Rhone Poulenc Sante Nouvelle substance immuno-suppressive, sa preparation par culture de streptomyces sp. (cbs 162.86) et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
US5202330A (en) 1985-06-03 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-thio or oxo-4-aryl or heterocyclo-1,5(2H)-pyrimidinedicarboxylic acid diesters and 3-acyl-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters
US5026712A (en) 1985-06-05 1991-06-25 Schering Ag Novel imidazo[1,5-a]pyridines, useful as cardiovascular and CNS agents
US4628095A (en) 1985-06-05 1986-12-09 G. D. Searle & Co. Substituted N-benzyl-4-(benzhydryl) piperidines
US4863955A (en) 1985-06-06 1989-09-05 Eli Lilly And Company Scytophycins
US4996229A (en) 1985-06-06 1991-02-26 University Of Hawaii Scytophycins
US4861765A (en) 1985-06-26 1989-08-29 Jouveinal 21-alkyl-, cycloalkyl- or aryl-substituted thio steroids and pharmaceutical compositions containing them
US4609671A (en) 1985-06-27 1986-09-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4611006A (en) 1985-06-28 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted ethers useful in the treatment of thrombotic disease
US4737493A (en) 1985-07-01 1988-04-12 Warner-Lambert Company 7-((substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino)-1-oxaspiro(4,5)decanes as analgesic agents
US4663336A (en) 1985-07-01 1987-05-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted diamide and its congener prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4678802A (en) 1985-07-09 1987-07-07 Pfizer Inc. 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents
US4654335A (en) 1985-07-11 1987-03-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antihypertensive 1,5-benzothiazepine derivatives, compositions, and method of use therefor
US4704382A (en) 1985-07-29 1987-11-03 G. D. Searle & Co. Phenylpiperazine phosphonates
US4654355A (en) 1985-08-01 1987-03-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amide-thioamide prostaglandin analogs
US4654356A (en) 1985-08-01 1987-03-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted diacid diamide prostaglandin analogs
US4647561A (en) 1985-08-05 1987-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,5-benzodiazepine compounds
US4654357A (en) 1985-08-09 1987-03-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted sulfonamide prostaglandin analogs
US4923892A (en) 1985-08-17 1990-05-08 Burroughs Wellcome Co. Tricyclic aromatic compounds
US4626548A (en) 1985-08-19 1986-12-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted prostaglandin compounds useful in the treatment of thrombotic disease
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
US5380839A (en) 1985-09-12 1995-01-10 The Upjohn Company Phenylpiperazinyl steroids
JPH0788205B2 (ja) 1985-09-23 1995-09-27 東燃株式会社 クロマトグラフイ−分離用リン酸カルシウム系ヒドロキシアパタイト及びその製造方法
US4632931A (en) 1985-09-25 1986-12-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amide-sulfonamide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4686221A (en) 1985-10-01 1987-08-11 Kanebo, Ltd. Quinolinecarboxylic acid compounds and antimicrobial agent containing the same
US4652576A (en) 1985-10-18 1987-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amide-carbamate prostaglandin analogs
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
US5373095A (en) 1985-10-18 1994-12-13 The Upjohn Company Steroid compounds
US4593042A (en) 1985-10-18 1986-06-03 G. D. Searle & Co. Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives
US4975537A (en) 1985-10-23 1990-12-04 The Upjohn Company Δ9(11) -angiostatic steroids
US4639461A (en) 1985-10-28 1987-01-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted keto-amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4638012A (en) 1985-11-05 1987-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane α-substituted ketone prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
DE3540653A1 (de) 1985-11-13 1987-05-14 Schering Ag Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4824955A (en) 1985-11-15 1989-04-25 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Selenium oxy chloride-pyridine or bipyridine complexes
US4647573A (en) 1985-11-22 1987-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted thioamide-amide prostaglandin analogs
US4656185A (en) 1985-12-05 1987-04-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted aminoalkyl amide prostaglandin analogs
US5106996A (en) 1985-12-05 1992-04-21 Bristol-Myers Company Process for the preparation of podophyllotoxin
US5055290A (en) 1985-12-18 1991-10-08 Boehringer Mannehim Gmbh Ciamexone as a selective immunosuppressant
US4618685A (en) 1985-12-18 1986-10-21 Mccully Kilmer S N-homocysteine thiolactonyl retinamide and use thereof as an antineoplastic agent
US4668787A (en) 1985-12-20 1987-05-26 Ortho Pharmaceutical Corporation 5,6-dialkoxy-4-imino-2(1H)quinazolinone derivatives
US4622326A (en) 1985-12-23 1986-11-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 6H-isoxazolo(5,4-d)pyrazolo(3,4-b)pyridines, and their use as antihypertensive and analgesic agents
GB8600490D0 (en) 1986-01-09 1986-02-12 Erba Farmitalia Aminoglycoside norcholanic acid lactams
GB8600489D0 (en) 1986-01-09 1986-02-12 Erba Farmitalia Aminoglycoside steroids
US4962114A (en) 1986-01-21 1990-10-09 Yale University 1-alkyl-1-sulfonyl-2-alkoxycarbonylsulfenylhydrazines having antineoplastic activity
US4849563A (en) 1986-01-21 1989-07-18 Yale University Novel 1-alkyl-1-arenesulfonyl-2-alkoxycarbonylsulfenylhydrazines having antineoplastic activity
US4904786A (en) 1986-01-27 1990-02-27 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antiinflammatory agents
US4772703A (en) 1986-01-27 1988-09-20 American Home Products Corporation 2-(phenoxymethyl)-quinazolines as antiallergic and antiinflammatory agents
US4727072A (en) 1986-02-12 1988-02-23 Mcneilab, Inc. 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents
US4780538A (en) 1986-02-12 1988-10-25 Merck & Co., Inc. Process for 1,4-dihydropyridine compounds using a titanamine catalyst
US4745123A (en) 1986-02-18 1988-05-17 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
US4652578A (en) 1986-02-24 1987-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amide prostaglandin analogs
IL81610A (en) 1986-02-27 1990-12-23 Roussel Uclaf Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4746504A (en) 1986-03-14 1988-05-24 Bio-Technology General Corp. Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents
US4784991A (en) 1986-03-14 1988-11-15 Bio-Technology General Corp. Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents
FR2596395B1 (fr) 1986-03-26 1989-05-26 Roussel Uclaf Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
US4663337A (en) 1986-04-18 1987-05-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amides useful in the treatment of thrombotic disease
US4670560A (en) 1986-04-28 1987-06-02 Ortho Pharmaceutical Corporation Thienopyrimidine-2,4-dione derivatives and intermediates thereof
US4703120A (en) 1986-04-28 1987-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Furo(3,4-d)pyrimidine-2,4-dione derivatives and intermediates thereof
US4707550A (en) 1986-04-28 1987-11-17 Ortho Pharmaceutical Corporation N-(substituted thienyl)-N'-(substituted piperazinyl)-ureas
DE3773746D1 (en) 1986-05-07 1991-11-21 Fisons Plc Pyrazole.
US4670453A (en) 1986-05-08 1987-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amido-carbamoyl prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4835166A (en) 1986-06-09 1989-05-30 Pfizer Inc. Antiallergy and antiinflammatory agents
US5036088A (en) 1986-06-09 1991-07-30 Pfizer Inc. Antiallergy and antiinflammatory agents, compositions and use
US4708966A (en) 1986-06-27 1987-11-24 The Procter & Gamble Company Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
US4833145A (en) 1986-06-30 1989-05-23 The Trustees Of Princeton University 4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives
US4650797A (en) 1986-07-18 1987-03-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted 1,5-benzodiazepine compounds
GB8620880D0 (en) 1986-08-29 1986-10-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4861763A (en) 1986-09-17 1989-08-29 Research Triangle Institute 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use
US4774236A (en) 1986-09-17 1988-09-27 Research Triangle Institute 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them
US4775757A (en) 1986-09-22 1988-10-04 Ortho Pharmaceutical Corporation Thienopyridines useful as cardiovascular agents
US4734426A (en) 1986-09-24 1988-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted diamide prostaglandin analogs
US4734424A (en) 1986-09-24 1988-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bicycloheptane substituted diamide and its congener prostaglandin analogs
US4735962A (en) 1986-10-06 1988-04-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-thiabicycloheptane substituted diamide and its congener prostaglandin analogs
PT85891B (pt) 1986-10-10 1990-07-31 Roussel Uclaf Processo para a preparacao de 9-alfa-hidroxi-esteroides e dos respectivos derivados 9(11)-deidro bem como de composicoes farmaceuticas que os contem
US4734425A (en) 1986-10-17 1988-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted hydroxamic acid prostaglandin analogs
US4782071A (en) 1986-11-03 1988-11-01 Warner-Lambert Company Tetrasubstituted urea cholinergic agents
NO874194L (no) 1986-11-07 1988-05-09 Pfizer Ltd Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater
US4738978A (en) 1986-11-10 1988-04-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisthioamide-7-oxabicycloheptane prostaglandin analogs
US4785085A (en) 1986-11-21 1988-11-15 Bristol-Myers Company Rebeccamycin analogs
FR2607816B1 (fr) 1986-12-05 1989-03-31 Roussel Uclaf Nouveaux produits steroides comportant, en position 23, un radical sulfinyle, leur procede de preparation, leur application a la preparation de produits de la serie des 20-cetopregnanes et des intermediaires de cette preparation
US4786648A (en) 1986-12-08 1988-11-22 Warner-Lambert Company O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
US4710508A (en) 1986-12-08 1987-12-01 Warner-Lambert Company O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
IT1213555B (it) 1986-12-11 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
US5702688A (en) 1986-12-23 1997-12-30 Tristrata Technology, Inc. Amphoteric compositions and polymeric forms of alpha hydroxyacids, and their therapeutic use
US4874760A (en) 1987-01-09 1989-10-17 Toa Eiyo, Ltd. 4,7-dihydroisothiazolo(5,4-b)pyridine derivatives and cardiovascular treating agents containing said derivatives
US4945099A (en) 1987-01-12 1990-07-31 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
US5098613A (en) 1987-01-12 1992-03-24 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
US4791129A (en) 1987-01-20 1988-12-13 Pfizer Inc. 1,3-dicarboxamidooxindoles as analgesic and antiinflammatory agents
US5272140A (en) 1987-01-23 1993-12-21 Akzo N.V. 11-aryl steroid derivatives
US4888336A (en) 1987-01-28 1989-12-19 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US5041432A (en) 1987-01-30 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
US5034548A (en) 1987-01-30 1991-07-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
US5109024A (en) 1987-02-03 1992-04-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Polyamine derivatives as antineoplastic agents
US4767776A (en) 1987-02-20 1988-08-30 Warner-Lambert Company N-1H-tetrazol-5-yl-2-naphthalene carboxamides and their use as antiallergy and antiinflammatory agents
US4764525A (en) 1987-02-25 1988-08-16 Warner-Lambert Company N-1H-tetrazol-5-ylbenzamides having use as antiallergy and antiinflammatory agents
US4749715A (en) 1987-03-02 1988-06-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs
US5017618A (en) 1987-03-16 1991-05-21 University Of Florida Labile derivatives of ketone analogs of 3-substituted-1-alkylamino-2-propanols and their use as beta-adrenergic blockers
US4798841A (en) 1987-03-31 1989-01-17 Warner-Lambert Company Tetrahydropyridine oxime cholinergic agents and method of treatment
US4753946A (en) 1987-04-08 1988-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrimidinecarboxylic acid derivatives
FR2613719B1 (fr) 1987-04-10 1991-03-22 Sanofi Sa Derives aromatiques, leur preparation et leur utilisation comme antimicrobiens
US5002955A (en) 1987-04-23 1991-03-26 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Fused heteroalkylene quinolinamines and use as cholinergic agents
US5219873A (en) 1987-04-24 1993-06-15 Roussel Uclaf Compounds of 1,2,5,6-tetrahydropyridine which are useful as cholinergic agents
US5324648A (en) 1987-04-28 1994-06-28 Georgia Tech Research Corporation Substituted isocoumarins as serine protease inhibitors and anti-inflammatory agents
US4910226A (en) 1987-04-29 1990-03-20 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US5041433A (en) 1987-04-29 1991-08-20 Smithkline Beecham Corporation 11-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steriod 5-α-reductase
US4769371A (en) 1987-05-01 1988-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine carboxylic acid esters
US4912248A (en) 1987-05-18 1990-03-27 The Procter & Gamble Company Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
GB8711802D0 (en) 1987-05-19 1987-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Dithioacetal compounds
US4888434A (en) 1987-05-26 1989-12-19 Dow Corning K.K. Antimicrobial agent
US5019390A (en) 1987-05-29 1991-05-28 Research Corporation Technologies, Inc. Anticancer agent--IMIC
GB8712747D0 (en) 1987-05-30 1987-07-01 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5081147A (en) 1990-03-15 1992-01-14 Allergan, Inc. 4-(1-hydroxy-2-substituted amino)ethyl-5-hydroxy-2(5H)-furanones as anti-inflammatory agents
US5298633A (en) 1987-06-08 1994-03-29 Allergan, Inc. Intermediates and processes for preparing 4-substituted 2-5(H)-furanones as anti-inflammatory agents
US5037811A (en) 1990-04-17 1991-08-06 Allergan, Inc. 4-(oxygen, sulfur or nitrogen substituted)-methyl 5-hydroxy-2(5H)-furanones as anti-inflammatory agents
US5043457A (en) 1990-04-17 1991-08-27 Allergan, Inc. 2(5H)-furanones substituted in the 3 position, as Ca2+ channel antagonists and anti-inflammatory agents
US4889866A (en) 1987-06-11 1989-12-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives
US4752616A (en) 1987-06-29 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
GB8716278D0 (en) 1987-07-10 1987-08-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Antimicrobial agent
US5030639A (en) 1987-07-13 1991-07-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
US4980365A (en) 1987-07-13 1990-12-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
US5008264A (en) 1987-07-13 1991-04-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
PL154186B1 (en) 1987-07-15 1991-07-31 Wellcome Found Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid
CA1322199C (en) 1987-07-15 1993-09-14 Masami Eigyo N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia
US4767756A (en) 1987-07-17 1988-08-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-substituted benzazepines
GB8716971D0 (en) 1987-07-17 1987-08-26 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4794110A (en) 1987-07-20 1988-12-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 5-Aryl-11-substituted-5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepined as analgesic and hypotensive agents
US4771047A (en) 1987-07-27 1988-09-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
US4847290A (en) 1987-08-17 1989-07-11 Sumner Burstein Delta 1-thc-7-oic acid and analgesic and anti-inflammatory agents
CA1305148C (en) 1987-08-19 1992-07-14 Hiromu Matsumura Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia
US4774239A (en) 1987-08-26 1988-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
FR2620704B1 (fr) 1987-09-17 1991-04-26 Sanofi Sa Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant
FR2620707B1 (fr) 1987-09-18 1989-12-08 Roussel Uclaf Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique a 3, 4 ou 6 chainons en position 17, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4895953A (en) 1987-09-30 1990-01-23 American Home Products Corporation 2-Aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents
US4942236A (en) 1987-09-30 1990-07-17 American Home Products Corporation 2-aryl substituted pyridyl-containing phenyl sulfonamido compounds as antiallergic and antiinflammatory agents
US4826990A (en) 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents
FR2621316B1 (fr) 1987-10-02 1991-06-21 Nativelle Sa Ets Nouveaux esters d'acide androstane 17-carboxylique, procede pour leur preparation, et medicament les contenant
US5346887A (en) 1987-10-06 1994-09-13 Abbott Laboratories Glaucoma treatment
US4927807A (en) 1987-10-06 1990-05-22 Abbott Laboratories Glaucoma treatment
US5654484A (en) 1987-10-08 1997-08-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Polyamine derivatives as antineoplastic agents
US4874855A (en) 1987-11-04 1989-10-17 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Steroid compounds and process of preparing the same
GB8726950D0 (en) 1987-11-18 1987-12-23 Boots Co Plc Chemical process
US5266562A (en) 1987-11-19 1993-11-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Anti-inflammatory agents
US5055466A (en) 1987-11-23 1991-10-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents
US4847303A (en) 1987-11-23 1989-07-11 The Procter & Gamble Company Tert-butylphenyl compounds useful as anti-inflammatory agents
US4883872A (en) 1987-11-25 1989-11-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-oxo-1,2,4-triazolo(4,3-A) pyrimidine-6-carboxylic acid esters
US4847379A (en) 1987-11-30 1989-07-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,6-dihydro-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acid esters
US4910192A (en) 1987-12-04 1990-03-20 Sri International Topically active steroidal anti-inflammatory agents
DE3852551T2 (de) 1987-12-11 1995-05-18 Mitsui Petrochemical Ind Amine und deren verwendung.
US4870210A (en) 1987-12-18 1989-09-26 American Home Products Corporation Aminoguanidine derivative as anti-inflammatory agents
US4824831A (en) 1987-12-21 1989-04-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4,5-dihydro-1H-benzazepine-3-carboxylic acid esters which are useful as anti-hypertensive agents
DE3876769T2 (de) 1987-12-23 1993-06-09 Roussel Uclaf Mikrobiologische herstellung von 9-alpha-hydroxy-17-keto-steroiden.
JPH01294683A (ja) 1988-02-04 1989-11-28 Kanebo Ltd 新規白金錯体および該化合物を有効成分とする抗腫瘍剤並びに該化合物製造用中間体
US4889859A (en) 1988-02-05 1989-12-26 The Trustees Of Princeton University Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives
GB8803259D0 (en) 1988-02-12 1988-03-09 Zambeletti Spa L Compounds
GB8803963D0 (en) 1988-02-19 1988-03-23 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8804439D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Pfizer Ltd Dihydropyridines
US5217958A (en) 1988-03-03 1993-06-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2-hydroxy phosphonates and derivatives thereof
US4900748A (en) 1988-03-04 1990-02-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Carbamates related to (-)-physostigmine as cholinergic agents
GB2216515A (en) 1988-03-04 1989-10-11 Nippon Shinyaku Co Ltd Acylphenol derivatives
US4906634A (en) 1988-03-08 1990-03-06 Schering A.G. Novel N-[4-(aminosubstituted)phenyl]methanesulfonamides and their use as cardiovascular agents
US4835157A (en) 1988-03-15 1989-05-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Thieno- and furopyrimidine-2,4-dione piperidine derivatives as serotonin antagonists and alpha adrenergic blocking agents
US4981843A (en) 1988-04-07 1991-01-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol derivatives
AU618350B2 (en) 1988-04-08 1991-12-19 Aventis Pharma S.A. 9-alpha-hydroxy-17-methylene steroids, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids
US4868167A (en) 1988-05-20 1989-09-19 University Of Pittsburgh Novel peptidyl amino steroids
US4970318A (en) 1988-05-24 1990-11-13 Pfizer Inc. Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
US4954446A (en) 1988-05-25 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Aromatic steroid 5-α-reductase inhibitors
US5208250A (en) 1988-05-25 1993-05-04 Warner-Lambert Company Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and anti-inflammatory agents
US4882333A (en) 1988-05-25 1989-11-21 The Trustess Of Princeton University N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutamic acid derivatives
US5306822A (en) 1988-05-25 1994-04-26 Warner-Lambert Company Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone
US4882334A (en) 1988-05-25 1989-11-21 The Trustees Of Princeton University N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido]2,3-d]pyrimidin-6-ylethl-thineyl-and furylcarbonyl)-glutamic acid derivatives
US5096892A (en) 1988-05-27 1992-03-17 The Children's Medical Center Corporation Arylsulfatase inhibition and potentiation of angiostatic steroids and heparin
US4871746A (en) 1988-05-31 1989-10-03 The Trustees Of Princeton University N-[N-(tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidinylmethyl)-aminomethylbenzoyl]glutamic acid derivatives as neoplastic growth inhibitors
US4857644A (en) 1988-06-09 1989-08-15 American Home Products Corporation Aryl sulfonopiperazines as anti-inflammatory agents
US4981792A (en) 1988-06-29 1991-01-01 Merck & Co., Inc. Immunosuppressant compound
US5290772A (en) 1988-06-29 1994-03-01 Merck & Co., Inc. Immunosuppressant agent
JPH0211501A (ja) 1988-06-30 1990-01-16 Chisso Corp 抗菌剤組成物
US5218109A (en) 1988-07-05 1993-06-08 Kuraray Co., Ltd. Steroid compounds
US5051423A (en) 1988-07-13 1991-09-24 Schering Ag Derivatized alkanolamines as cardiovascular agents
US4888335A (en) 1988-07-25 1989-12-19 Mcneilab, Inc. 3-alkoxy-2-aminopropyl heterocyclic amines and their use as cardiovascular agents
US5354768A (en) 1988-07-26 1994-10-11 Sankyo Company, Limited Use of imidazopyrazole derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents
US5665752A (en) 1988-07-26 1997-09-09 Sankyo Company, Limited Use of imidazopyrazole derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents
US5232939A (en) 1988-07-26 1993-08-03 Sankyo Company Limited Use of imidazopyrazole derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents
US4977144A (en) 1988-08-02 1990-12-11 Ciba-Geigy Corporation Imidazo[4,5-b]pyridine derivatives as cardiovascular agents
US5175160A (en) 1988-08-09 1992-12-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Antimicrobial agent for animals
US5691346A (en) 1988-08-10 1997-11-25 The Australian National University Castanospermine as an anti-inflammatory and immunosuppressant agent
DE3829524A1 (de) 1988-08-31 1990-03-01 Behringwerke Ag Verwendung von transglutaminasen als immunsuppressiva
JPH0635464B2 (ja) 1988-09-02 1994-05-11 明治製菓株式会社 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤
US5073570A (en) 1988-09-14 1991-12-17 Lonza Inc. Mono-iodopropargyl esters of dicarboxylic anhydrides and their use as antimicrobial agents
US5185362A (en) 1988-09-14 1993-02-09 Mcneilab, Inc. Diphenylamine cardiovascular agents, compositions and use
WO1990002727A1 (en) 1988-09-14 1990-03-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Immunosuppressant
DE3832303A1 (de) 1988-09-20 1990-04-12 Schering Ag 11ss-phenyl-14ssh-steroide
JPH02111766A (ja) 1988-10-20 1990-04-24 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ベンゾチアジアゼピン誘導体及びその塩
US4882322A (en) 1988-10-27 1989-11-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3β,17β-hydroxy-substituted steroids and related steroidal compounds
US4959383A (en) 1988-10-31 1990-09-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phenylsulfone alkenoic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use
US5006542A (en) 1988-10-31 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use
US5371078A (en) 1988-10-31 1994-12-06 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic steroids and methods and compositions for controlling ocular hypertension
US5070099A (en) 1988-10-31 1991-12-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same method of use
US4883811A (en) 1988-11-17 1989-11-28 Misra Raj N 7-Oxabicycloheptane imino interphenylene substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US5256680A (en) 1988-11-29 1993-10-26 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl-1,3,4-thiadiazoles, and oxadiazoles and 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxy-phenyl-1,2,4-thiadazoles, oxadiazoles and triazoles as antiinflammatory agents
US5155122A (en) 1988-11-29 1992-10-13 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl-1,3,4-thiadiazoles, and oxadiazoles and 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxy-phenyl-1,2,4-thiadazoles, oxadiazoles and triazoles as antiinflammatory agents
US4897397A (en) 1988-12-16 1990-01-30 Schering Corporation Aryl-alkynoic, alkenoic or alkanoic compounds and compositions useful as antiallergy and anti-inflammatory agents
US4937237A (en) 1988-12-23 1990-06-26 Smithkline Beckman Corporation Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase
US4882319A (en) 1988-12-23 1989-11-21 Smithkline Beckman Corporation Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US4970205A (en) 1988-12-23 1990-11-13 Smithkline Beecham Corporation Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US5026882A (en) 1988-12-23 1991-06-25 Smithkline Beecham Corporation Phosphinic acid substituted steroids as inhibitors of steroid 5α-reductase
US4946834A (en) 1988-12-23 1990-08-07 Smithkline Beecham Corporation Phosphonic acid substituted steroids as steroid 5α-reductase inhibitors
JPH02178263A (ja) 1988-12-27 1990-07-11 Kaken Pharmaceut Co Ltd アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤
JP2842647B2 (ja) * 1988-12-29 1999-01-06 旭光学工業株式会社 薬剤徐放性顆粒及びその製造方法
US5013751A (en) 1989-01-10 1991-05-07 Alcon Laboratories, Inc. (+) Suprofen esters and amides as opthalmic anti-inflammatory agents
US4906655A (en) 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
US4948575A (en) * 1989-01-24 1990-08-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company Alginate hydrogel foam wound dressing
JP2694361B2 (ja) 1989-02-09 1997-12-24 アストラ アクチエボラグ 抗菌剤
US5084281A (en) 1989-02-14 1992-01-28 Dillon Richard S Method and solution for treating tissue wounds
US4954526A (en) 1989-02-28 1990-09-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Stabilized nitric oxide - primary amine complexes useful as cardiovascular agents
US5540931A (en) 1989-03-03 1996-07-30 Charles W. Hewitt Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants
US4981870A (en) 1989-03-07 1991-01-01 Pfizer Inc. Use of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives in the treatment of psychosis, inflammation and as immunosuppressants
HU203769B (en) 1989-03-09 1991-09-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU203562B (en) 1989-03-09 1991-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new steroide diols and pharmaceutical compositions containing them
DE69015393T2 (de) 1989-03-15 1995-06-01 Merck & Co Inc Immunosuppressives Mittel.
FR2644789B1 (fr) 1989-03-22 1995-02-03 Roussel Uclaf Nouveaux steroides 19-nor, 3-ceto comportant une chaine en 17 aminosubstituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US4952692A (en) 1989-04-04 1990-08-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
US5068323A (en) 1989-04-21 1991-11-26 Merck & Co., Inc. Thermally re-arranged FK-506 derivatives having immunosuppressant activity
IT1230145B (it) 1989-05-05 1991-10-14 Boehringer Biochemia Srl Complessi di rutenio (iii) come agenti antineoplastici.
DE3917274A1 (de) 1989-05-24 1990-11-29 Schering Ag 9(alpha)-hydroxy-19, 11(beta)-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5112846A (en) 1989-05-26 1992-05-12 Warner-Lambert Company N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected nsaids as antiinflammatory agents
US4981865A (en) 1989-05-26 1991-01-01 Warner-Lambert Co. N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected nsaids as antiinflammatory agents
US5075330A (en) 1989-05-26 1991-12-24 Warner-Lambert Co. N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, N-hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected NSAIDS as antiinflammatory agents
US5140031A (en) 1989-05-31 1992-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyranyl cyanoguanidine derivatives
US5017578A (en) 1989-06-09 1991-05-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-heteroaryl-purin-6-amines useful as analgesic and anticonvulsant agents
US5066668A (en) 1989-06-09 1991-11-19 Warner-Lambert Co. Triazole derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
US4962119A (en) 1989-06-09 1990-10-09 Warner-Lambert Company Triazole derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
FI902771A0 (fi) 1989-06-09 1990-06-04 Warner Lambert Co Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 1,3,4-tiadiazoler och 1,3,4-oxadiazoler.
US5104656A (en) 1989-06-16 1992-04-14 Seth Pyare L Percutaneous treatment with a high potency non-steroidal anti-inflammatory agent
JPH0832551B2 (ja) * 1989-06-24 1996-03-29 旭光学工業株式会社 多孔質リン酸カルシウム系化合物粒子及びその製造方法
US4939137A (en) 1989-06-28 1990-07-03 Ortho Pharmaceutical Corporation Ring-fused thienopyrimidinedione derivatives
US4931457B1 (en) 1989-06-28 1993-11-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Naphthylamino-and naphthyloxy-pyridineamin compounds useful as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5116867A (en) 1989-06-30 1992-05-26 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services D-propranolol as a selective adenosine antagonist
US5068247A (en) 1989-07-07 1991-11-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-aminopentanoic acid compounds and their use as immunosuppressants
EP0412699B1 (en) 1989-08-07 1994-04-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nitrosothiol derivatives, their production and use
US4904674A (en) 1989-08-16 1990-02-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-(Benzo[b]thienyl)-2-(thienyl)ethenes and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5032586A (en) 1989-08-24 1991-07-16 Smithkline Beecham Corporation 7-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha reductase
US4988710A (en) 1989-08-25 1991-01-29 Washington University Aryl-cycloalkyl-alkanolamines for treatment of cholinergic neurotoxins
US5252745A (en) 1989-08-25 1993-10-12 Rohm And Haas Company Preparation and use of iodopropargyl esters of α-amino acid derivatives as antimicrobial agents
US5077404A (en) 1989-08-29 1991-12-31 Piper James R Cyclized 5,10-dideazaaminopterin compounds
US5214068A (en) 1989-09-06 1993-05-25 Yale University Sulfonylhydrazines and their use as antineoplastic agents and as antitrypanosomal agents
US5101072A (en) 1989-09-06 1992-03-31 Yale University Sulfonylhydrazines and their use as antineoplastic agents and as antitrypanosomal agents
US4966967A (en) 1989-09-15 1990-10-30 Berlex Laboratories, Inc. 3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,7,4-benzodioxazonines as cardiovascular agents
US4970226A (en) 1989-10-03 1990-11-13 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Bis-indole imidazole compounds which are useful antitumor and antimicrobial agents
US5071848A (en) 1989-10-23 1991-12-10 Abbott Laboratories Tricyclic quinoline antineoplastic agents
US5037835A (en) 1989-10-24 1991-08-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US4959378A (en) 1989-10-24 1990-09-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Aminopyridinylaminophenol compounds useful as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US4992448A (en) 1989-10-24 1991-02-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
DK0425016T3 (da) 1989-10-27 1996-05-06 Genencor Int Antimikrobiel fremgangsmåde og formulering med anvendelse af type II endoglycosidase og antimikrobielt middel
FR2653767B1 (fr) 1989-10-30 1992-02-14 Lafon Labor Derives de 1-(aminophenyl)-2-piperidinopropanone, procede et utilisation en therapeutique.
US4988728A (en) 1989-11-03 1991-01-29 Alcon Laboratories, Inc. Suprofen esters and amides as ophthalmic anti-inflammatory agents
US5208228A (en) 1989-11-13 1993-05-04 Merck & Co., Inc. Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5064837A (en) 1989-11-13 1991-11-12 Schering Corporation 3-substituted-1-aryl-2(h)-quinolones and their pharmaceutical compositions
US5215972A (en) 1989-11-22 1993-06-01 Hoffmann-La Roche Inc. Steroids
GB8926512D0 (en) 1989-11-23 1990-01-10 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9024617D0 (en) 1989-12-05 1991-01-02 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5028608A (en) 1989-12-11 1991-07-02 The Trustees Of Princeton University N-(6-Amino-(pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-3-ylacyl) )-glutamic acid derivatives
US5099037A (en) 1989-12-20 1992-03-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2,19-methyleneoxy and 2,19-methylenethio bridged steroids as aromatase and 19-hydroxylase inhibitors
US5491136A (en) 1989-12-20 1996-02-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2,19-methyleneoxy and 2,19-methylenethio bridged steroids as aromatase, 19-hydroxylaser inhibitors and methods of their use in the treatment of estrogen mediated disorders
US5095037B1 (en) 1989-12-21 1995-12-19 Nissho Kk Combined anti-inflammatory agent
FR2656309B1 (fr) 1989-12-22 1992-05-07 Roussel Uclaf Nouveaux produits sterouides comportant en position 10, un radical ethyle substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2656310B1 (fr) 1989-12-22 1992-05-07 Roussel Uclaf Nouveaux produits sterouides comportant en position 10, un radical thioethyle substitue, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
GB9003939D0 (en) 1990-02-21 1990-04-18 Imperial College Sulphatase inhibitors
FR2658516B1 (fr) 1990-02-22 1992-06-12 Roussel Uclaf Nouveaux produits sterouides comportant un radical spiro en position 17, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5219879A (en) 1990-03-05 1993-06-15 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Heterocyclic steroid compounds
US5064835A (en) 1990-03-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Hydroxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity
US5346911A (en) 1990-03-06 1994-09-13 Warner-Lambert Company Azabicyclo and azacyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment
US5306718A (en) 1990-03-06 1994-04-26 Warner-Lambert Company Oxime and amine substituted azabicyclo and azocyclo muscarinic agonists and methods of treatment
DE69108014T2 (de) 1990-03-13 1995-07-06 Acic Canada Inc Verfahren zur herstellung von nucleosiden und ihre analogen.
US5091430A (en) 1990-03-13 1992-02-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services O6 -substituted guanine compounds and methods for depleting O6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase levels
US5360811A (en) 1990-03-13 1994-11-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-alkyl-, 1-alkenyl-, and 1-alkynylaryl-2-amino-1,3-propanediols and related compounds as anti-inflammatory agents
US5079247A (en) 1990-03-14 1992-01-07 American Cyanamid Company N1 -substituted benz(cd)indol-2-imine compounds as cardiovascular agents
US5212172A (en) 1990-03-15 1993-05-18 Allergan, Inc. 4-(1-hydroxy-2-substituted amino)ethyl-5-hydroxy-2(5H)-furanones as anti-inflammatory agents
WO1991013622A1 (en) 1990-03-16 1991-09-19 Beth Israel Hospital Association Use of spiperone as an immunosuppressant and anti-inflammatory agent
US5574041A (en) 1990-03-16 1996-11-12 Beth Israel Hospital Association Use of spiperone derivatives as immunosuppressant agents
US5223516A (en) 1990-03-22 1993-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same
US5081261A (en) 1990-03-23 1992-01-14 Allergan, Inc. 4-(1-hydroxy-2-N-substituted sulfonamido) ethyl-5-hydroxy-2(5H)-furanones and 4-(N-substituted sulfonamido)-2-ethenyl-5-hydroxy-2(5H)-furanones as anti-inflammatory agents
US5234937A (en) 1990-03-27 1993-08-10 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxphenyl oxazolyl methanones and related compounds as antiinflammatory agents
US5086064A (en) 1990-03-27 1992-02-04 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl thiazolyl, oxazolyl, and imidazolyl methanones and related compounds as antiinflammatory agents
US5234939A (en) 1990-03-27 1993-08-10 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl imidazolyl methanones and related compounds as antiinflammatory agents
US5143928A (en) 1990-03-27 1992-09-01 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents
US5013850A (en) 1990-03-30 1991-05-07 Allergan, Inc. 4-ethyl and 4-ethenyl-5-hydroxy-2(5H)-furanones substituted on alpha carbon of the ethyl or ethenyl side chain with a long chain alkyl group and on the beta carbon with a polar group, as anti-inflammatory agents
US5061813A (en) 1990-04-02 1991-10-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted cyanoimino benzopyranes
US5116829A (en) 1990-04-23 1992-05-26 Kao Corporation Steroid compounds
US5198449A (en) 1990-04-27 1993-03-30 A. H. Robins Company Incorporated N-substituted alpha-arylazacycloalkylmethanamines and their use as cardiovascular agents
DE69113795T2 (de) 1990-04-30 1996-03-28 Board of Regents, the University of Texas System, Austin, Tex. Steroid 5-alpha-reduktase.
JPH0413679A (ja) 1990-05-07 1992-01-17 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規ジヒドロピリジン誘導体
US5260444A (en) 1990-05-07 1993-11-09 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Dihydropyridine derivative
EP0458160A3 (en) 1990-05-25 1992-03-18 Sociedad Espanola De Especialidades Farmaco-Terapeuticas, S.A. Substituted diphenylmethane derivatives as analgesic or anti-inflammatory agents
US5209926A (en) 1990-06-12 1993-05-11 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5252319A (en) 1990-06-12 1993-10-12 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5256408A (en) 1990-06-12 1993-10-26 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5036070A (en) 1990-06-13 1991-07-30 American Home Products Corporation Polycyclic phenalkyl amines as psychotropic agents
DE4019024A1 (de) 1990-06-14 1991-12-19 Bayer Ag Verwendung der efomycine a, e und g als entzuendungshemmende mittel
US5189036A (en) 1990-06-20 1993-02-23 Schering Ag Imidazolylbenzoyl substituted heterocycles
US5192773A (en) 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
DE4021433A1 (de) 1990-07-04 1992-01-09 Schering Ag Antiandrogene mit steroid(3,2-c)pyrazol-struktur
US5073560A (en) 1990-07-20 1991-12-17 Fisons Corporation Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents
US5211937A (en) 1990-07-30 1993-05-18 Glycomed Incorporated Method of determining a site of inflammation utilizing elam-1 ligands
JPH04364160A (ja) 1990-08-03 1992-12-16 Terumo Corp チオウレア誘導体およびこれを含有する抗菌剤および抗潰瘍剤
US5124455A (en) 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
KR920004385A (ko) 1990-08-09 1992-03-27 와꾸나가 기스께 신규 삼환화합물 또는 그의 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항균제
US5399553A (en) 1990-08-09 1995-03-21 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Tricyclic compound or salts thereof, method for producing the same and anti-microbial agent containing the same
US5302592A (en) 1990-08-17 1994-04-12 Rohm And Haas Company Use of substituted 3-thioacryloyl compounds as antimicrobial agents
US5308837A (en) 1990-08-22 1994-05-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5'-amine substituted adenosine analogs as immunosuppressants
US5318965A (en) 1990-08-24 1994-06-07 Abbott Laboratories Quinobenzoxazine, antineoplastic agents
US5059602A (en) 1990-08-27 1991-10-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 4-substituted dihydropyrido(4,3-d)pyrimidines as analgesics and topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5095019A (en) 1990-08-27 1992-03-10 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 4-substituted dihydropyrido(4,3-D)pyrimidines as analgesics and topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5091528A (en) 1990-09-12 1992-02-25 Allergan, Inc. 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as α adrenergic agents
US5470857A (en) 1990-09-14 1995-11-28 Marion Merrell Dow Inc. Carbocyclic nucleoside analogs useful as immunosuppressants
US5244896A (en) 1990-09-14 1993-09-14 Marion Merrell Dow Inc. Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants
US5514688A (en) 1990-09-14 1996-05-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants
US5096700A (en) 1990-09-28 1992-03-17 The Procter & Gamble Company Halogenated aminohexanoates and aminobutyrates antimicrobial agents
US5216165A (en) 1990-10-03 1993-06-01 American Home Products Corporation N-substituted aminoquinolines as analgesic agents
JPH0764841B2 (ja) 1990-10-03 1995-07-12 ファイザー製薬株式会社 インドール誘導体およびその用途
US5143918A (en) 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
DE4033415A1 (de) 1990-10-20 1992-04-23 Bayer Ag Antimikrobielle mittel sowie substituierte 2-cyclohexan-1-yl-amin-derivate und deren herstellung
DE4038128A1 (de) 1990-11-27 1992-06-04 Schering Ag 8-en-19, 11(beta)-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5126488A (en) 1990-11-30 1992-06-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2β,19-methyleneamino bridged steroids as aromatase inhibitors
US5166201A (en) 1990-11-30 1992-11-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2β,19-ethylene bridged steroids as aromatase inhibitors
WO1992010504A2 (en) 1990-12-07 1992-06-25 The Upjohn Company Phosphonic acid derivatives useful as antiinflammatory agents
US5209930A (en) 1990-12-10 1993-05-11 Rohm And Haas Company Preparation and use of n-iodopropargyl oxycarbonyl amino acid esters and derivatives as antimicrobial agents
US5883087A (en) 1991-01-07 1999-03-16 Pherin Corporation Androstane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods
JP2528741B2 (ja) 1991-01-09 1996-08-28 ファイザー製薬株式会社 オキサゾ―ル、チアゾ―ルおよびイミダゾ―ル化合物
DE69221794T2 (de) 1991-01-21 1998-03-19 Shionogi Seiyaku Kk 3-benzyliden-1-carbamoyl-2-pyrrolidon-analoga
US5248682A (en) 1991-01-31 1993-09-28 Warner-Lambert Company 2-substituted-4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
US5177079A (en) 1991-01-31 1993-01-05 Warner-Lambert Company 2-substituted-4,6-di-tertiarybutyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
JPH06505239A (ja) 1991-01-31 1994-06-16 ワーナー−ランバート・コンパニー 抗炎症剤として有用な４，６−ジ−第三ブチル−５−ヒドロキシ−１，３−ピリミジンの置換されたヘテロアリール類似体
SE9100341D0 (sv) 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroids
US5888995A (en) 1991-02-04 1999-03-30 Astra Aktiebolag Steroid esters
SE9100342D0 (sv) 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroid esters
US5679640A (en) 1991-02-12 1997-10-21 Cytel Corporation Immunosuppressant peptides
IT1250410B (it) 1991-02-14 1995-04-07 Simes Composti steroidei attivi sul sistema cardiovascolare
CA2081548A1 (en) 1991-02-28 1992-08-29 Hideo Tsutsumi Process for producing tricyclic compounds or salts thereof
US5646190A (en) 1991-03-01 1997-07-08 Warner-Lambert Company Acne treating-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5663208A (en) 1991-03-01 1997-09-02 Warner-Lambert Company Antifungal wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5658957A (en) 1991-03-01 1997-08-19 Warner Lambert Company Immunostimulating wound healing compositions and method for preparing and using same
US5856364A (en) 1991-03-01 1999-01-05 Warner Lambert Company Therapeutic antiviral-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5633285A (en) 1991-03-01 1997-05-27 Warner-Lambert Company Cytoprotective wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5652274A (en) 1991-03-01 1997-07-29 Martin; Alain Therapeutic-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5863938A (en) 1991-03-01 1999-01-26 Warner Lambert Company Antibacterial-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5674912A (en) 1991-03-01 1997-10-07 Warner-Lambert Company Sunscreen-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5641814A (en) 1991-03-01 1997-06-24 Warner-Lambert Company Antikeratolytic-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5614561A (en) 1991-03-01 1997-03-25 Warner-Lambert Company Antihistamine-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5648380A (en) 1991-03-01 1997-07-15 Warner-Lambert Company Anti-inflammatory wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5602183A (en) 1991-03-01 1997-02-11 Warner-Lambert Company Dermatological wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5874479A (en) 1991-03-01 1999-02-23 Warner-Lambert Company Therapeutic permeation enhanced-wound healing compositions and methods for preparing and using same
CA2062370A1 (en) 1991-03-07 1992-09-08 Ryoichi Osawa Pharmaceutical preparation
NZ241936A (en) 1991-03-13 1994-03-25 Morinaga Milk Industry Co Ltd Antimicrobial peptide and its use in an antimicrobial composition
GB9107043D0 (en) 1991-04-04 1991-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5147877A (en) 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
ES2126573T3 (es) 1991-04-22 1999-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd Derivado de pirazol (1,5-a)pirimidina y agente antiinflamatorio que contiene este derivado.
US5093338A (en) 1991-04-23 1992-03-03 Merck & Co., Inc. Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant
US5091389A (en) 1991-04-23 1992-02-25 Merck & Co., Inc. Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant
DE69223844T2 (de) 1991-04-24 1998-04-16 Morinaga Milk Industry Co Ltd Antimikrobielles Peptid und antimikrobieller Wirkstoff
US5223503A (en) 1991-04-29 1993-06-29 Eli Lilly And Company 6-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as antineoplastic agents
US5225571A (en) 1991-04-30 1993-07-06 Allergan, Inc. Substituted dihydroxy-bis-[5-hydroxy-2(5H)-furanone-4-yl]-alkanes as anti-inflammatory agents
US5183906A (en) 1991-04-30 1993-02-02 Allergan, Inc. 2- and 5-alkyl and phenyl substituted 4-(1-hydroxy, 1-acyloxy or 1-carbamoyloxy)-5-hydroxy-2 (5h)-furanones as anti-inflammatory agents
US5250700A (en) 1991-05-01 1993-10-05 American Home Products Corporation Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents
US5191084A (en) 1991-05-01 1993-03-02 American Home Products Corporation Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents
US5138051A (en) 1991-08-07 1992-08-11 American Home Products Corporation Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals
US5250552A (en) 1991-05-09 1993-10-05 Warner-Lambert Company 3-[thiazolidinone, oxazolidinone, imidazolidinone]-indoles as antiinflammatory agents
US5143927A (en) 1991-05-09 1992-09-01 Warner-Lambert Company 3-(thiazolidone, oxazolidinone, imidazolidinone)-indoles as antiinflammatory agents
US5114958A (en) 1991-05-09 1992-05-19 Warner-Lambert Company 1,2,4-oxadiazole and 1,2,4-thiadiazole derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
US5143929A (en) 1991-05-09 1992-09-01 Warner-Lambert Company 2-substituted thiazolidinone, oxazolidinone, and imidazolidinone derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
US5565560A (en) 1991-05-13 1996-10-15 Merck & Co., Inc. O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5162334A (en) 1991-05-13 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity
US5262533A (en) 1991-05-13 1993-11-16 Merck & Co., Inc. Amino O-aryl macrolides having immunosuppressive activity
US5250678A (en) 1991-05-13 1993-10-05 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
IT1259419B (it) 1991-05-24 1996-03-18 Erba Carlo Spa Steroidi 3-carbossi 17b - sostituiti insaturi utili come inibitori della testosterone 5 a reduttasi
WO1992021341A1 (en) 1991-05-31 1992-12-10 Pfizer Inc. Use of rapamycin prodrugs as immunosuppressant agents
CA2102303A1 (en) 1991-06-19 1992-12-20 Roy Allen Johnson Dialkyl (dialkoxyphosphinyl) methyl phosphates as anti-inflammatory agents
US5124347A (en) 1991-07-31 1992-06-23 Warner-Lambert Co. 3-5-ditertiarybutylphenyl-4-hydroxymethylidene derivatives of 1,3-dihydro-2H-indole-2-ones as antiinflammatory agents
US5273979A (en) 1991-08-01 1993-12-28 Merck & Co., Inc. C-31 desmethyl FR-900520 cyclic hemiketal immunosuppressant agent
US5149701A (en) 1991-08-01 1992-09-22 Merck & Co., Inc. C-31 methylated FR-900520 cyclic hemiketal immunosuppressant agents
US5169851A (en) 1991-08-07 1992-12-08 American Home Products Corporation Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals
US5202332A (en) 1991-08-07 1993-04-13 American Home Products Corporation Rapamycin analog as immunosuppressant
US5189042A (en) 1991-08-22 1993-02-23 Merck & Co. Inc. Fluoromacrolides having immunosuppressive activity
GB9118478D0 (en) 1991-08-29 1991-10-16 Imperial College Steroid sulphatase inhibitors
US5597831A (en) 1991-08-29 1997-01-28 Vufb A.S 6-[X-(2-hydroxyethyl) aminoalkyl]-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-c]isoquinolines and their use as antineoplastic agents
GB9118465D0 (en) 1991-08-29 1991-10-16 Imperial College Steroid sulphatase inhibitors
US5202350A (en) 1991-08-29 1993-04-13 Bristol-Myers Squibb Co. Furanone anti-inflammatory agents
US5169963A (en) 1991-08-30 1992-12-08 Allergan, Inc. Di-(5-hydroxy-2(5H)2-oxo-4-furyl)alkylmethyl-alpha,omega alkanedioates and N,N-bis-(5-hydroxy-2(5H)2-oxo-4-furyl)alkylmethyl-alpha,omega-dialkanoic acid amides as anti-inflammatory agents
US5171864A (en) 1991-08-30 1992-12-15 Allergan, Inc. Di-(5-hydroxy-2(5H)-2-oxo-4-furyl)methyl-alpha,omega alkane-dioates and N,N-bis-(5-hydroxy-2(5H)-2-oxo-4-furyl)methyl-alpha,omega-dialkanoic acid amides as anti-inflammatory agents
US5252732A (en) 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5247076A (en) 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5270319A (en) 1991-09-09 1993-12-14 Warner-Lambert Company 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents
ATE254916T1 (de) 1991-09-26 2003-12-15 Us Gov Health & Human Serv Carbamatanalogen von thiaphysovenin, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zur hemmung von cholinesterasen
WO1993008191A1 (en) 1991-10-15 1993-04-29 Warner-Lambert Company Azabicyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment
US5280045A (en) 1991-10-16 1994-01-18 The Procter & Gamble Company 4(3,5-bis(1,1-dimethylethyl-4-hydroxyphenyl)-4-oxobutanamide compound useful as an anti-inflammatory agent
US5266567A (en) 1991-10-24 1993-11-30 Rohm And Haas Company Halopropargylated cyclic quaternary ammonium compounds as antimicrobial agents
US5151413A (en) 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
US5817660A (en) 1991-12-06 1998-10-06 Hoechst Marion Roussel, Inc. Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants
US5817661A (en) 1991-12-06 1998-10-06 Hoechst Marion Roussel, Inc. Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants
US5723466A (en) 1991-12-06 1998-03-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants
US5817672A (en) 1991-12-06 1998-10-06 Hoechst Marion Roussel, Inc. Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants
US5472973A (en) 1991-12-12 1995-12-05 Scios Nova Inc. Fluorenyl derivatives as anti-inflammatory agents
US5338837A (en) 1991-12-13 1994-08-16 The Trustees Of Princeton University Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making same
ZA929008B (en) 1991-12-13 1993-05-21 Bristol Myers Squibb Co Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols.
US5225418A (en) 1991-12-17 1993-07-06 Du Pont Merck Pharmaceutical Company 5H-(1,2)benzisothiazolo[2,3-a]quinoline-5-ones and analogs as antiinflammatory agents
DE69231281T2 (de) 1991-12-17 2001-03-01 Biovail Technologies Ltd.(N.D.Ges.D.Staates Delaware), Chantilly Zusammensetzung und verfahren zur ulcusprävention und -behandlung
US5212189A (en) 1991-12-17 1993-05-18 Warner-Lambert Company Thiadiazole or oxadiazole analogs of fenamic acids containing substituted hydroxamate side chains as antiinflammatory agents
ZA929315B (en) 1991-12-20 1993-05-24 Akzo Nv 17-spirofuran-3'-ylidene steroids.
US5206415A (en) 1991-12-20 1993-04-27 Washington University Tricyclic steroid analogs
US5438064A (en) 1991-12-23 1995-08-01 American Home Products Corporation Derivatives of 4-anilinoquinoline-3-carboxamide as analgesic agents
US5238689A (en) 1992-01-07 1993-08-24 Procept, Inc. Use of ruthenium red as immunosuppressive agents
EP0629347B1 (en) 1992-01-23 1997-07-02 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Antibacterial agent and treatment of article therewith
US5378848A (en) 1992-02-12 1995-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
JP2746041B2 (ja) 1992-02-14 1998-04-28 三菱化学株式会社 新規なステロイド誘導体
US5196431A (en) 1992-02-24 1993-03-23 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US5220025A (en) 1992-02-24 1993-06-15 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
FR2688004A1 (fr) 1992-02-27 1993-09-03 Roussel Uclaf Nouveaux sterouides comportant en position 17 un radical methylene lactone, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments.
DK0629203T3 (da) 1992-03-02 2001-11-12 Pfizer Desosaminoderivater af makrolider som immunosuppressive midler og antifungale midler
US5965132A (en) 1992-03-05 1999-10-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors
US5660827A (en) 1992-03-05 1997-08-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibodies that bind to endoglin
CA2452130A1 (en) 1992-03-05 1993-09-16 Francis J. Burrows Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors
US5157051A (en) 1992-03-05 1992-10-20 The Dow Chemical Company Composition and use of 3-thiocyano-2-halo-2-propenenitriles as antimicrobial agents
US5187175A (en) 1992-03-06 1993-02-16 Warner-Lambert Company 2-carbonyl substituted-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US5196424A (en) 1992-03-24 1993-03-23 Eli Lilly And Company N-[2-amino-4-substituted[[(pyrrollo or pyrido)[2,3-d]pyrimidinyl]-alkyl]benzoyl]-L-glutamic acids
US5389675A (en) 1992-03-27 1995-02-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Mixed ligand metal complexes of nitric oxide-nucleophile adducts useful as cardiovascular agents
US5604213A (en) 1992-03-31 1997-02-18 British Technology Group Limited 17-substituted steroids useful in cancer treatment
CA2091194A1 (en) 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
US5608056A (en) 1992-04-13 1997-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 3-pyrrolidinylthio-carbapenems as antimicrobial agents
US5698720A (en) 1992-04-20 1997-12-16 Sankyo Company, Limited Steroid derivatives
ES2105108T3 (es) 1992-04-20 1997-10-16 Sankyo Co Esteroides para el tratamiento de la hipertrofia prostatica, su preparacion y su utilizacion.
US5256664A (en) 1992-04-28 1993-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant 3-halophenylpiperazinylpropyl derivatives of substituted triazolones and triazoldiones
US5552397A (en) 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
US5646276A (en) 1992-05-13 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
GB9210880D0 (en) 1992-05-21 1992-07-08 Smithkline Beecham Corp Compounds
US5346913A (en) 1992-05-26 1994-09-13 Rohm And Haas Company N-iodopropargyl hydantoin compounds, compositions, preparation, and use as antimicrobial agents
US5244917A (en) 1992-06-02 1993-09-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Substituted naphthofurans as anti-inflammatory agents
FR2691968B1 (fr) 1992-06-04 1994-07-29 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation d'un derive sterouide 11-ceto.
HU212308B (en) 1992-06-09 1996-05-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing novel pregnane steroids and pharmaceutical compositions containing the same
US5284840A (en) 1992-06-12 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Alkylidene macrolides having immunosuppressive activity
US5284877A (en) 1992-06-12 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Alkyl and alkenyl macrolides having immunosuppressive activity
US5527820A (en) 1992-06-23 1996-06-18 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Antibiotics having immunosuppressive activity, delaminomycins and processes for the production of the same
US5563259A (en) 1992-06-26 1996-10-08 Pfizer Inc. Process for making β-O-cellobiosyl steroid derivatives and trimethyl silyl steroid intermediates used therein
US5338753A (en) 1992-07-14 1994-08-16 Sumner H. Burstein (3R,4R)-Δ6 -tetrahydrocannabinol-7-oic acids useful as antiinflammatory agents and analgesics
CA2100514C (en) 1992-07-29 2005-03-29 Johannes A. M. Hamersma 17-spiromethylene steroids
US5739279A (en) 1992-07-31 1998-04-14 Pfizer Inc. Peptidyl 4-amino-2,2-difluoro-3-oxo-1,6-hexanedioic acid derivatives as antiinflammatory agents
US5240929A (en) 1992-08-03 1993-08-31 Warner-Lambert Company 2-heterocyclic-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
EP0661978A1 (en) 1992-09-23 1995-07-12 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Arylmethylphosphonates and phosphonic acids useful as anti-inflammatory agents
JP2711202B2 (ja) 1992-10-06 1998-02-10 東洋製薬株式会社 ブドウ球菌抗菌剤
AU5147193A (en) 1992-10-08 1994-05-09 Valery Yu Alakhov Composition of antineoplastic agents incorporated in micelles
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
DE122011100012I1 (de) 1992-10-21 2011-10-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 2-Amino-1, 3-propandiolverbindung und immunosuppressium.
US5843452A (en) 1992-11-09 1998-12-01 Pharmagenesis, Inc. Immunotherapy composition and method
ES2058024B1 (es) 1992-11-10 1995-05-01 Menarini Lab Nuevo derivado arilpropionico, procedimiento de fabricacion del mismo y su utilizacion como analgesico.
US5561124A (en) 1992-11-18 1996-10-01 Webb; Robert L. 17-α-acyl steroids which inhibit 5-α-reductase
US5260300A (en) 1992-11-19 1993-11-09 American Home Products Corporation Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents
JP2738486B2 (ja) 1992-11-20 1998-04-08 ファイザー製薬株式会社 抗炎症剤としての新規なイソオキサゾリン類
BR9307554A (pt) 1992-12-01 1999-05-25 Minnesota Mining & Mfg Complexo de metal artigo poroso absorvente de água processo para produção de uma esponja absorvente de água e artigo fibroso
DK148292D0 (da) 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Forbindelser
FR2699176B1 (fr) 1992-12-11 1995-03-03 Adir Nouveaux composés bicycliques de pyrimidine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IL108031A0 (en) 1992-12-22 1994-04-12 Procter & Gamble Difluoro pentapeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5693645A (en) 1992-12-23 1997-12-02 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Use of spiperone or spiperone derivatives as immunosuppressant agents
GB9226830D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5506221A (en) 1992-12-24 1996-04-09 University Of British Columbia Contignasterol, and related 3-alpha hydroxy-6-alpha hydroxy-7-beta hydroxy-15-keto-14-beta steroids useful as anti-inflammatory and anti-thrombosis agents
FR2700339B1 (fr) 1993-01-14 1995-03-03 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés 17,20-époxydes du pregnane, leur préparation, leur application à la préparation de dérivés cortisoniques et intermédiaires.
US5298522A (en) 1993-01-22 1994-03-29 Pfizer Inc. 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio
ATE163930T1 (de) 1993-01-29 1998-03-15 American Cyanamid Co Aminocycloalkanobenzodioxole als beta-3 selektive adrenergische wirkstoffe
US5424301A (en) 1993-02-01 1995-06-13 Warner-Lambert Company Starch stabilized o-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
US5710144A (en) 1993-02-08 1998-01-20 Akzo Nobel N.V. C-11 substituted steroids for treating menopausal complaints
US5686469A (en) 1993-02-09 1997-11-11 Miles Inc. Aminomethylene derivaties as immunosuppressants
US5385918A (en) 1993-02-09 1995-01-31 Miles Inc. Aminomethylene-peptides as immunosuppressants
DE69305999T2 (de) 1993-02-09 1997-03-06 Pfizer Inc., New York, N.Y. Oxindol 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamide und 1-[n-carboxamido]carboxamide als antiinflammatorische wirkstoffe
EP0610744B1 (en) 1993-02-09 1998-11-04 Bayer Corporation Sulfonamide aminomethylene derivatives as immunosuppressants
JP3525221B2 (ja) 1993-02-17 2004-05-10 味の素株式会社 免疫抑制剤
CA2090171A1 (en) 1993-02-23 1994-08-24 Peter W. Schiller Opioid receptor antagonists, their synthesis and use as analgesic and immunosuppressive compounds
WO1994019357A1 (en) 1993-02-23 1994-09-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Farnesyl:protein transferase inhibitors as anticancer agents
US5463181A (en) 1993-02-23 1995-10-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Farnesyl: protein transferase inhibitors as anticancer agents
US5292736A (en) 1993-02-26 1994-03-08 Sterling Winthrop Inc. Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents
CA2116621C (en) 1993-03-03 2001-07-24 Rene C. Gaudreault Novel anticancer agents
US5391544A (en) 1993-03-04 1995-02-21 Kagome Kabushiki Kaisha Cyathane derivatives and antimicrobial agents containing same
FR2702214B1 (fr) 1993-03-05 1995-04-14 Adir Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO1994020520A1 (en) 1993-03-10 1994-09-15 Magainin Pharmaceuticals Inc. Steroid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use as antibiotics or disinfectants
US5484788A (en) 1993-03-26 1996-01-16 Beth Israel Hospital Association Buspirone as a systemic immunosuppressant
DE69401151D1 (de) 1993-03-31 1997-01-30 Kagome Kk Indenderivate und antimikrobe Mittel, die diese Indenderivate als Aktivkomponente enthalten
JPH06298611A (ja) 1993-04-16 1994-10-25 Nippon Chemiphar Co Ltd 抗菌剤
US5459151A (en) 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
US5393771A (en) 1993-05-12 1995-02-28 Brisol-Myers Squibb Company 4-substituted benzopyran and related compounds
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
WO1994028002A1 (en) 1993-05-24 1994-12-08 Gruppo Lepetit S.P.A. 36-derivatives of rifamycins and their use as antimicrobial agents
FR2706454B1 (fr) 1993-06-17 1995-09-15 Roussel Uclaf Nouveaux 19-Nor stéroïdes, procédé et intermédiaires de préparation, application comme médicaments et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5288693A (en) 1993-06-25 1994-02-22 Rohm And Haas Company 2-(3-oxoalk(en)yl)-3-isothiazolones and derivatives as antimicrobial agents
DE4321306A1 (de) 1993-06-26 1995-01-05 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Disulfide
WO1995001175A1 (en) 1993-07-02 1995-01-12 The University Of Nottingham Immunosuppressant and antiallergic compounds, e.g. n-(3-oxohexanoyl) homoserine lactone
US5494895A (en) 1993-07-22 1996-02-27 Merck & Co., Inc. Scorpion peptide margatoxin with immunosuppressant activity
JPH0741484A (ja) 1993-07-29 1995-02-10 Katayama Seiyakushiyo:Kk セフェム化合物及び抗菌剤
EP0712311B1 (en) 1993-08-04 1998-10-07 Akzo Nobel N.V. Antiglucocorticoid steroids for the treatment of anxiety disorders
ES2173921T3 (es) 1993-08-06 2002-11-01 Glaxosmithkline Spa Derivados de hidroisoquinolina.
JP3193205B2 (ja) 1993-08-09 2001-07-30 日本臓器製薬株式会社 好酸球増多抑制剤
WO1995005830A1 (en) 1993-08-20 1995-03-02 The Regents Of The University Of California Polyanion anti-inflammatory agents
US5385902A (en) 1993-09-01 1995-01-31 Rohm And Haas Company Iodopropargylated oxalic derivatives as antimicrobial agents
US5512678A (en) 1993-09-14 1996-04-30 Merrell Pharmaceuticals Inc. 5-(1-fluoro-vinyl)-1H-pyrimidine-2,4-dione derivatives useful as antineoplastic agents
DE69409961T2 (de) 1993-09-24 1998-09-10 Merrell Pharma Inc Triarylethylenderivate zur therapeutischen verwendung
US5525633A (en) 1993-09-24 1996-06-11 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Triaryl-ethylene derivatives
US5470885A (en) 1993-09-29 1995-11-28 The Research Foundation Of The State University Of New York Fluorocarbons as anti-inflammatory agents
US5837702A (en) 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5547966A (en) 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
US5401758A (en) 1993-10-07 1995-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl cyanoguanidine compounds
US5580892A (en) 1993-10-22 1996-12-03 Allergan Method for using 2-(2-alkylphenylamino)-oxazolines as adrenergic agents
JPH09511214A (ja) 1993-10-27 1997-11-11 メレルファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド ステロイドｃ▲下１７−２０▼リアーゼ阻害剤として有用なδ▲上１６▼不飽和ｃ▲下１７▼複素環ステロイド類
US5541230A (en) 1993-11-05 1996-07-30 Us Health Therapeutic polyamines
US5554373A (en) 1993-11-05 1996-09-10 Seabrook; Samuel G. Compositions containing anti-microbial agents and methods for making and using same
AU681924B2 (en) 1993-11-22 1997-09-11 Merck & Co., Inc. 3-acylaminobenzazepines
EP0730596A4 (en) 1993-11-22 1997-07-30 Merck & Co Inc BENZODIAZEPINES
PL314605A1 (en) 1993-11-26 1996-09-16 Pfizer Isoxazolin compounds as anti-inflammatory agents
ES2139754T3 (es) 1993-11-26 2000-02-16 Pfizer 3-fenil-2-isoxazolinas como agentes antiinflamatorios.
DK0735047T3 (da) 1993-12-15 1999-07-26 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Sterolepoxider til cancerbehandling
US5462950A (en) 1993-12-21 1995-10-31 Eli Lilly And Company Methods of treating menstrual symptoms and compositions therefore
CA2136803A1 (en) 1993-12-22 1995-06-23 Kazumi Ogata Steroid derivatives
US5646136A (en) 1994-01-04 1997-07-08 Duke University Methods of inhibiting angiogenesis and tumor growth, and treating ophthalmologic conditions with angiostatic and therapeutic steroids
US5631283A (en) 1994-02-02 1997-05-20 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Use of sialic acid or antibodies to sialidase as anti-infectious agents and anti-inflammatory agents
US5444043A (en) 1994-02-18 1995-08-22 The Regents Of The University Of California Cyclic heptapeptide anti-inflammatory agent
US5508417A (en) 1994-02-23 1996-04-16 Rohm And Haas Company Broad-spectrum isothiazole antimicrobial agents
US5482925A (en) 1994-03-17 1996-01-09 Comedicus Incorporated Complexes of nitric oxide with cardiovascular amines as dual acting cardiovascular agents
DE69510254T2 (de) 1994-03-25 1999-10-14 Kabushiki Kaisha Kaisui Kagaku Kenkyujo Antimikrobielles Mittel
US5451686A (en) 1994-04-15 1995-09-19 Allergan, Inc. 3 and 5 alkyl and phenyl 4-(hydroxy or acyloxy)-alkyl substituted 2(5H)-furanones as anti-inflammatory agents
CN1147248A (zh) 1994-04-28 1997-04-09 山之内制药株式会社 N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物
US5750744A (en) 1994-05-02 1998-05-12 Merrell Pharmaceuticals Inc. Process for the preparation of 4-amino- 4-3-ketosteroids via 4-nitro- 4-3-ketosteroids
US5604200A (en) * 1994-05-02 1997-02-18 Taylor-Mccord; Darlene Wound therapeutic mixture containing medical grade hyaluronic acid and tissue culture grade plasma-fibronectin in a delivery system that creates a moist environment which simulates in utero healing
US5683709A (en) 1994-05-05 1997-11-04 Ciba Vision Corporation Poly(benzalkonium salt) as an anti-microbial agent for aqueous drug compositions
JP3179286B2 (ja) 1994-05-19 2001-06-25 ファイザー製薬株式会社 Ｎ−ヒドロキシ尿素系抗炎症剤
US5476876A (en) 1994-05-24 1995-12-19 The Procter & Gamble Company Di-tert-butylphenol compounds useful as anti-inflammatory agents
US5880280A (en) 1994-06-15 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Aryl, alkyl, alkenyl and alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5550233A (en) 1994-06-21 1996-08-27 Merck & Co., Inc. Aryl, alkyl, alkenyl and alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
FR2721610B1 (fr) 1994-06-28 1996-08-23 Adir Nouveaux dérivés (thia)cycloalkyl [b] indoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2721927B1 (fr) 1994-07-01 1996-08-09 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de derives steroides 20-oxo 17 alpha, 21-dihydroxyles et nouveaux intermediaires
US5786344A (en) 1994-07-05 1998-07-28 Arch Development Corporation Camptothecin drug combinations and methods with reduced side effects
US5656661A (en) 1994-07-27 1997-08-12 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5525606A (en) 1994-08-01 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines
US5792757A (en) 1994-08-04 1998-08-11 Pherin Pharmaceuticals 19-nor-pregnane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function
US5563131A (en) 1994-08-04 1996-10-08 Pherin Corporation Pregnane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods
JPH0853424A (ja) 1994-08-11 1996-02-27 Kureha Chem Ind Co Ltd ベンズイミダゾールスルホン酸アミド誘導体
US5461070A (en) 1994-08-29 1995-10-24 The Regents Of The University Of California Anti-flammatory method using indole alkaloids
US5684002A (en) 1994-09-07 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydorbenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5693648A (en) 1994-09-30 1997-12-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity
US5554645A (en) 1994-10-03 1996-09-10 Mars, Incorporated Antineoplastic cocoa extracts and methods for making and using the same
KR100339793B1 (ko) 1994-10-05 2002-07-18 미사글리아 엠. 외용항염증제
JP3121503B2 (ja) 1994-10-18 2001-01-09 レンゴー株式会社 抗菌剤
US5510361A (en) 1994-10-20 1996-04-23 The Procter & Gamble Company Di-tert-butylphenol compounds with heterocyclic moiety, useful as anti-inflammatory agents
US5545734A (en) 1994-10-25 1996-08-13 Merck & Co., Inc. Aryl and heteroaryl macrolides having immunosuppressive activity
IL115659A (en) 1994-10-27 2000-06-01 Akzo Nobel Nv Steroids with a 17-spiromethylene lactone or lactol group process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5512687A (en) 1994-10-28 1996-04-30 Procept, Inc. Compounds for inhibiting immune response
US5622948A (en) 1994-12-01 1997-04-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrole pyridazine and pyridazinone anti-inflammatory agents
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5648376A (en) 1995-01-19 1997-07-15 Pharmagenesis, Inc. Immunosuppressant diterpene compound
WO1996024362A1 (fr) 1995-02-07 1996-08-15 Shiseido Company, Ltd. Agents anti-inflammatoires
US5670504A (en) 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
US5506228A (en) 1995-02-23 1996-04-09 Merck & Co., Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
US5604262A (en) 1995-03-22 1997-02-18 Research Corporation Technologies, Inc. Topical antimicrobial agents
US5661141A (en) 1995-03-27 1997-08-26 Petrow; Vladimir 19-oxygenated steroids as therapeutic agents
IT1282286B1 (it) 1995-05-11 1998-03-16 Sigma Tau Ind Farmaceuti Seco-d steroidi sul sistema cardiovascolare, processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US8333996B2 (en) 1995-05-19 2012-12-18 Etex Corporation Calcium phosphate delivery vehicle and adjuvant
US5618813A (en) 1995-05-26 1997-04-08 Abbott Laboratories Benzo[5.6]pyrano[2.3.4-ij]quinolizine and benzo[5.6]thiopyrano[2.3.4-ij]quinolizine derivatives as antibacterial and antineoplastic agents
US5552411A (en) 1995-05-26 1996-09-03 Warner-Lambert Company Sulfonylquinolines as central nervous system and cardiovascular agents
US5753715A (en) 1995-06-02 1998-05-19 Ortho Pharmaceutical Corporation 2-disubstituted cyclohexenyl and cyclohexyl antimicrobial agents
US5643950A (en) 1995-06-02 1997-07-01 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphenylalkyl antimicrobial agents
WO1996040656A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Merck & Co., Inc. Novel n-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepin-3yl)-3-amides
US5612323A (en) 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5726171A (en) 1995-06-07 1998-03-10 Merck & Co Inc N-(1-alkyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo B! 1,4!diazepin-3yl)-acetamides
US5631251A (en) 1995-06-07 1997-05-20 Merck & Co., Inc. 5-cyclopropyl-1,4 benzodiazepine-2-ones
US5612370A (en) 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5869478A (en) 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US6579516B1 (en) * 1995-06-13 2003-06-17 Zahra Mansouri Methods of delivering materials into the skin, and compositions used therein
US6096324A (en) * 1995-06-13 2000-08-01 Laboratory Skin Care Methods of delivering materials into the skin, and compositions used therein
US5686488A (en) 1995-08-25 1997-11-11 Alcon Laboratories, Inc. Polyethoxylated castor oil products as anti-inflammatory agents
US5776946A (en) 1995-08-28 1998-07-07 Mcgeer; Patrick L. Peripheral benzodiazepine receptor ligands as antiinflammatory agents
JPH09110877A (ja) 1995-10-17 1997-04-28 Katayama Seiyakushiyo:Kk セフェム化合物、その製造法及びそれを含有する抗菌剤
US5763361A (en) 1995-10-23 1998-06-09 Merck & Co., Inc. 17-alkyl-7-substituted-4-aza steroid derivatives as 5-α-reductase inhibitors
US5696156A (en) 1995-10-31 1997-12-09 Merck & Co. Inc. Triterpene derivatives with immunosuppressant activity
US5883119A (en) 1995-10-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Triterpene derivatives with immunosuppressant activity
US5679705A (en) 1995-10-31 1997-10-21 Merck & Co., Inc. Triterpene derivatives with immunosuppressant activity
US5696117A (en) 1995-11-07 1997-12-09 Ortho Pharmaceutical Corporation Benzoxazine antimicrobial agents
US5684204A (en) 1995-11-15 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Sulfur containing di-tert-butylphenol compounds useful as anti-inflammatory agents
US5707984A (en) 1995-12-08 1998-01-13 G. D. Searle & Co. Steroid nitrite/nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs
US5792758A (en) 1995-12-08 1998-08-11 G. D. Searle & Co. Steroid nitrite ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs
DE19547648A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Ag Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate
US5707990A (en) 1996-01-30 1998-01-13 Ortho Pharmaceutical Corporation 2-substituted amino and thio alkyl benzoxazine antimicrobial agents
US5821250A (en) 1996-02-01 1998-10-13 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5618835A (en) 1996-02-01 1997-04-08 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5684041A (en) 1996-02-01 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5672620A (en) 1996-02-01 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5686471A (en) 1996-02-01 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5750543A (en) 1996-02-01 1998-05-12 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5684031A (en) 1996-02-01 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
US5859027A (en) 1996-02-26 1999-01-12 Chektec Corporation Antimicrobial agent
US5837698A (en) 1996-05-02 1998-11-17 G. D. Searle & Co. Steroid nitrite and nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs
FR2749012B1 (fr) 1996-05-22 1998-08-07 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux steroides 1 ou 6-hydroxyles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5739169A (en) 1996-05-31 1998-04-14 Procept, Incorporated Aromatic compounds for inhibiting immune response
US5688825A (en) 1996-05-31 1997-11-18 University Of Connecticut Anandamide amidase inhibitors as analgesic agents
US5741798A (en) 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
US5773469A (en) 1996-06-18 1998-06-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Diaryl antimicrobial agents
US5677318A (en) 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
US5877184A (en) 1996-08-06 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Macrolides having immunosuppressive activity
US5874476A (en) 1997-07-14 1999-02-23 Rohm And Haas Company Dihaloformaldoxime carbamates as antimicrobial agents
US5763478A (en) 1996-10-16 1998-06-09 Merck & Co., Inc. Triterpene derivatives with immunosuppressant activity
US5874594A (en) 1996-10-16 1999-02-23 Merck & Co., Inc. Triterpene derivatives with immunosuppressant activity
US5684042A (en) 1997-01-10 1997-11-04 Medlogic Global Corporation Cyanoacrylate compositions comprising an antimicrobial agent
US5763432A (en) 1997-01-29 1998-06-09 Sri International Steriod inhibitors of estrone sulfatase and associated pharmaceutical compositions and methods of use
US5855907A (en) 1997-03-24 1999-01-05 Peyman; Gholam A. Method of treatment of migraine
US5801193A (en) 1997-04-15 1998-09-01 Immune Modulation, Inc. Compositions and methods for immunosuppressing
US5866558A (en) 1997-05-08 1999-02-02 Regents Of The University Of Minnesota 6-alkynyl steroids
US5880115A (en) 1997-07-18 1999-03-09 Duquesne University Of The Holy Ghost Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same
US6395311B2 (en) * 1998-04-29 2002-05-28 Univera Pharmaceuticals, Inc. Multicomponent biological vehicle
US20020068090A1 (en) * 1999-02-03 2002-06-06 Bell Steve J. D. Calcium phosphate particles as mucosal adjuvants
US20020172656A1 (en) * 2000-01-20 2002-11-21 Biedermann Kimberly Ann Cleansing compositions
US6262020B1 (en) * 2000-02-15 2001-07-17 Alphamed Pharmaceuticals Corp. Topical wound therapeutic compositions
US6573249B2 (en) * 2000-02-15 2003-06-03 Alphamed Pharmaceutical Corp. Topical wound therapeutic compositions
US6524598B2 (en) * 2000-07-10 2003-02-25 The Procter & Gamble Company Cosmetic compositions
JP4161031B2 (ja) * 2000-10-31 2008-10-08 独立行政法人産業技術総合研究所 亜鉛含有リン酸カルシウム微粒子含有懸濁液または粒子溶媒混合系及び亜鉛欠乏症治療剤
GB0110726D0 (en) * 2001-05-02 2001-06-27 Biocomposites Ltd Bone implant composition
US20030134811A1 (en) * 2001-10-09 2003-07-17 John Jackson Methods and compositions comprising hydroxyapatite useful for the administration of therapeutic agents
AU2003222691A1 (en) * 2002-04-30 2003-11-17 Morteza Shirkhanzadeh Arrays of microneedles comprising porous calcium phosphate coating and bioactive agents
JP2004075662A (ja) * 2002-06-20 2004-03-11 Mukku:Kk 徐放性組成物、その製造方法およびその製剤
US20040180091A1 (en) 2003-03-13 2004-09-16 Chang-Yi Lin Carbonated hydroxyapatite-based microspherical composites for biomedical uses
WO2004091577A1 (en) * 2003-04-17 2004-10-28 Porten Pharmaceutical Ab Composition, method and pharmaceutical preparation for pharmaceutical spray suspensions
US20050031699A1 (en) 2003-06-26 2005-02-10 L'oreal Porous particles loaded with cosmetically or pharmaceutically active compounds
FR2856593A1 (fr) 2003-06-30 2004-12-31 Oreal Utilisation cosmetique de l'hydroxapatite pour estomper les defauts du contour de l'oeil
US20050031559A1 (en) 2003-07-07 2005-02-10 L'oreal Cosmetic composition for caring for and/or making up skin
US7348060B2 (en) * 2003-08-22 2008-03-25 National Insititute For Materials Science Porous and spherical calcium phosphate particle comprising metal ion, and porous multilayer calcium phophate particle
JP2007001865A (ja) 2003-09-16 2007-01-11 Ltt Bio-Pharma Co Ltd 脂溶性薬物封入微粒子、その製造法およびそれを含有する製剤
US20060039938A1 (en) 2004-08-17 2006-02-23 L'oreal Cosmetic method of caring for greasy skin
RU2357758C2 (ru) * 2004-10-07 2009-06-10 Кабусики Кайся Санги Препараты для чрескожной и чресслизистой доставки
WO2006050368A2 (en) * 2004-11-01 2006-05-11 Biosante Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic calcium phosphate particles iin use for aesthetic or cosmetic medicine, and methods of manufacture and use
JP2006315871A (ja) * 2005-05-10 2006-11-24 Pentax Corp リン酸カルシウム系化合物ナノ粒子、その分散液およびそれらの製造方法
CN1813657A (zh) * 2005-12-15 2006-08-09 孙振淋 纳米磷酸钙类盐在化妆产品中的应用方法
FR2898807B1 (fr) * 2006-03-23 2008-12-05 Oreal Composition comprenant de l'hydroxyapatite et un sel de calcium pour renforcer la fonction barriere de la peau et/ou des semi-muqueuses
JP4766606B2 (ja) 2006-03-30 2011-09-07 パウダーテック株式会社 電子写真現像剤用フェライトキャリア及びその製造方法、並びに電子写真現像剤
CN100460016C (zh) * 2006-04-21 2009-02-11 华南理工大学 介孔磷酸钙纳米颗粒及其制备方法和应用
US20080051335A1 (en) * 2006-05-02 2008-02-28 Kleiner Lothar W Methods, compositions and devices for treating lesioned sites using bioabsorbable carriers
WO2008007796A1 (fr) * 2006-07-10 2008-01-17 National Institute For Materials Science Préparation médicamenteuse à libération contrôlée et son procédé de production
US20100136117A1 (en) 2006-10-05 2010-06-03 De Groot Klaas Hydroxyapatite tissue filler and its preparation and use
EP2462895B1 (en) * 2006-11-03 2016-11-02 BioMimetic Therapeutics, LLC Compositions and methods for arthrodetic procedures
US8617543B2 (en) * 2007-02-14 2013-12-31 Yolare Pharmaceuticals, LLC Modified mutant collagenase and its use in fat melting and in scar reduction
WO2008101506A2 (en) * 2007-02-19 2008-08-28 Vestas Wind Systems A/S Wind turbine rotor blade and method of manufacturing such rotor blade
JP2008206803A (ja) 2007-02-27 2008-09-11 Aruze Corp 主のカードゲーム及び補助のカードゲームを含むカードゲームのプレイ方法及びゲーミングマシン
US20080241256A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-02 Liisa Kuhn Targeted active agent delivery system based on calcium phosphate nanoparticles
JP2008291010A (ja) 2007-04-26 2008-12-04 Galenisearch Laboratories Inc 局所滞留性徐放性マイクロ粒子
WO2009048645A2 (en) * 2007-10-10 2009-04-16 Miv Therapeutics, Inc. Lipid coatings for implantable medical devices
MY162982A (en) * 2008-09-23 2017-07-31 Laboratory Skin Care Inc Active agent loaded uniform, rigid, spherical, nanoporous calcium phosphate particles and methods of making and using the same
WO2011016772A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Biomatcell Ab Ion substituted calcium phosphate particles

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020018797A1 (en) * 2000-05-19 2002-02-14 Fuzhai Cui Nano-calcium phosphates/collagen based bone substitute materials
US20050234114A1 (en) * 2004-02-13 2005-10-20 Lee William W Therapeutic calcium phosphate particles and methods of making and using same
US20080220233A1 (en) * 2004-06-15 2008-09-11 Promimic Ab Synthetic Nano-Sized Crystalline Calcium Phosphate and Method of Production

Also Published As

Publication number Publication date
IL216135A (en) 2017-10-31
KR20120037911A (ko) 2012-04-20
CL2011002755A1 (es) 2012-04-20
BRPI1011188A2 (pt) 2016-03-15
US20170340566A1 (en) 2017-11-30
CN102458374A (zh) 2012-05-16
SG175896A1 (en) 2011-12-29
US20210220276A1 (en) 2021-07-22
BRPI1011188B1 (pt) 2019-10-15
US10350168B2 (en) 2019-07-16
US20150004232A1 (en) 2015-01-01
EA201190295A1 (ru) 2012-10-30
JP2024123081A (ja) 2024-09-10
JP2020050678A (ja) 2020-04-02
KR20170062545A (ko) 2017-06-07
EP4218718A2 (en) 2023-08-02
JP2012526144A (ja) 2012-10-25
TWI556839B (zh) 2016-11-11
CN110075069A (zh) 2019-08-02
MX2011011833A (es) 2012-01-27
JP2017218456A (ja) 2017-12-14
JP2015187107A (ja) 2015-10-29
CA2760945A1 (en) 2010-11-11
EP4218718A3 (en) 2024-04-24
AU2017201378B2 (en) 2018-07-19
JP6643290B2 (ja) 2020-02-12
EP2427178A2 (en) 2012-03-14
EP2427178A4 (en) 2014-01-15
WO2010129819A3 (en) 2011-04-21
WO2010129819A2 (en) 2010-11-11
KR20190116576A (ko) 2019-10-14
JP2022119879A (ja) 2022-08-17
KR101741629B1 (ko) 2017-05-31
US8445002B2 (en) 2013-05-21
AU2018250430A1 (en) 2018-11-15
EP2427178B1 (en) 2023-01-04
ES2942923T3 (es) 2023-06-07
US20130309276A1 (en) 2013-11-21
US20200138718A1 (en) 2020-05-07
US9707177B2 (en) 2017-07-18
AU2010245823A1 (en) 2012-01-12
KR101909711B1 (ko) 2018-12-19
IL295075A (en) 2022-09-01
IL216135A0 (en) 2012-01-31
TW201105366A (en) 2011-02-16
US20230414512A1 (en) 2023-12-28
KR20180114970A (ko) 2018-10-19
MY163048A (en) 2017-08-15
IL255113B (en) 2022-09-01
AU2018250430B2 (en) 2020-06-18
AU2017201378A1 (en) 2017-03-16
SG10201402069PA (en) 2014-07-30
ZA201108931B (en) 2013-05-29
NZ596876A (en) 2014-01-31
AU2010245823B2 (en) 2016-11-24
IL255113A0 (en) 2017-12-31
US20110189239A1 (en) 2011-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018250430B2 (en) Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
JP5730316B2 (ja) 活性剤を充填した、均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の製造方法
JP6008997B2 (ja) 活性剤を充填した、均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU