JP2008291010A - 局所滞留性徐放性マイクロ粒子 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明の目的は、粘膜への付着性に優れ、局所滞留性、徐放性に優れた付着性マイクロ粒子およびその製剤を提供することにある。
【解決手段】本発明は、薬物を含有する平均粒子径５〜５０μｍのマイクロ粒子の表面に付着性微粒子が乾式被覆された、粘膜付着率が３０〜１００％の付着性マイクロ粒子、その製造方法、並びに該マイクロ粒子を含有する投与剤である。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、薬物を含有する平均粒子径５〜５０μｍのマイクロ粒子の表面に付着性微粒子が乾式被覆された、粘膜付着率が３０〜１００％の付着性マイクロ粒子、その製造方法、並びに該マイクロ粒子を含有する投与剤である。
【選択図】なし
Description
本発明は、粘膜への付着性に優れた局所滞留性徐放性のマイクロ粒子、その製造方法および該マイクロ粒子の投与剤に関する。
薬物を生体に作用させる場合、その疾患部位に直接投与できれば経口投与あるいは注射投与などで全身に投与して血液を介して疾患部位に到達させるよりも少量の薬物で済み好ましい。また、その部位に長期間にわたり滞留し、その間、薬物を徐々に放出すれば治療効果は大きく高まる。このときに投与される剤形は、微粒子であることが狭い局所にも投与できるので好ましい。また、その素材は、生体内消失性（生体内分解性も含む）であることが好ましい。口腔内などでは非消失性でも体外に排泄されるが、眼内、鼻腔内、耳腔内あるいは特定の外用部位などでは一度投与されるとその部位から排泄されず、薬物が消費された後に空の製剤を取り除かねばならない。しかし、取り除くことは容易でないので生体内消失性であることが好ましい。
生体内消失性または分解性の物質としては、ポリ乳酸（ＰＬＡ）およびポリ乳酸・グリコール酸（ＰＬＧＡ）が一般的によく用いられる。ＰＬＡおよびＰＬＧＡは、生体内で加水分解して徐々に消失する性質をもつ（例えば、非特許文献１，特許文献１）。生体内で消失する速度は、分子量および乳酸とグリコール酸の組成比率で異なり、目的によって的確な消失期間を設定することができる利点をもっている。
生体粘膜に付着する物質は、いくつかが明らかにされている（例えば、非特許文献２、３および特許文献２）。これらの物質の多くは、一度水分によって膨潤すると粘膜への付着力は消失する。
生体粘膜に付着する物質は、いくつかが明らかにされている（例えば、非特許文献２、３および特許文献２）。これらの物質の多くは、一度水分によって膨潤すると粘膜への付着力は消失する。
従来、粘膜付着性物質を利用した局所滞留型のマイクロ粒子についての研究はいくつかあるが（例えば、非特許文献２、４、５）、いずれもマイクロ粒子（マイクロカプセル）の素材は、生体内非消失性である。
これまでに薬物含有ＰＬＧＡマイクロ粒子に付着性物質を被覆した例は、未だみいだせないがナノスフェアに粘膜付着性物質としてキトサンを被覆した報告がある（非特許文献６、特許文献３）。ここでは、キトサン水溶液中にＰＬＧＡナノスフェアを分散し、これを凍結乾燥することで表面を改質した（被覆）ナノスフェアを得ている。しかし、この方法をマイクロ粒子に適用すると粒子同士が凝集して、塊となり、マイクロ粒子としての有効な利用ができない。この凝集を避けるためにこの特許文献３においてはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を凍結乾燥前に配合することが記載されている。しかし、ＰＶＡを添加すると付着性が得られなくなる。
Y. Ogawa: Journal of Biomaterial Science Polymer Edition 8: 391-409 (1997) Y. Akiyama et al: Pharmaceutical Research 12: 397-405 (1995) R. Krishnamoorthy and A.K. Mitra: Drug and the Pharmaceutical Sciences Vol. 10: 199-221 Z. Liu et al: Journal of Controlled Release 20: 135-144 (2005) Y. Miyazaki et al: International Journal of Pharmaceutics 258: 21-29 (2003) H. Yamamoto et al: Journal of Controlled Release 102:373-381 (2005) 特開昭６１−１１１３２６号公報
米国特許４２２６８４８号明細書
特開平１１−１１６４９９号公報
国際公開公報ＷＯ２００４／１１２８２７
国際公開公報ＷＯ２００５／０８２４０５
これまでに薬物含有ＰＬＧＡマイクロ粒子に付着性物質を被覆した例は、未だみいだせないがナノスフェアに粘膜付着性物質としてキトサンを被覆した報告がある（非特許文献６、特許文献３）。ここでは、キトサン水溶液中にＰＬＧＡナノスフェアを分散し、これを凍結乾燥することで表面を改質した（被覆）ナノスフェアを得ている。しかし、この方法をマイクロ粒子に適用すると粒子同士が凝集して、塊となり、マイクロ粒子としての有効な利用ができない。この凝集を避けるためにこの特許文献３においてはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を凍結乾燥前に配合することが記載されている。しかし、ＰＶＡを添加すると付着性が得られなくなる。
Y. Ogawa: Journal of Biomaterial Science Polymer Edition 8: 391-409 (1997) Y. Akiyama et al: Pharmaceutical Research 12: 397-405 (1995) R. Krishnamoorthy and A.K. Mitra: Drug and the Pharmaceutical Sciences Vol. 10: 199-221 Z. Liu et al: Journal of Controlled Release 20: 135-144 (2005) Y. Miyazaki et al: International Journal of Pharmaceutics 258: 21-29 (2003) H. Yamamoto et al: Journal of Controlled Release 102:373-381 (2005)
本発明の目的は、粘膜に長期間付着し、長期間にわたり薬物を徐放させることができる付着性マイクロ粒子を提供することにある。本発明の目的は、体内で分解する付着性マイクロ粒子を提供することにある。また本発明の目的は、該付着性マイクロ粒子の製造方法を提供することにある。また本発明の目的は、該マイクロ粒子を含有する投与剤を提供することにある。
本発明者は、マイクロ粒子の表面に付着性微粒子を被覆した付着性マイクロ粒子について、その粘膜への付着性を向上させる方法について鋭意検討した。その結果、マイクロ粒子に付着性微粒子を被覆する際に、溶媒などを用いず、乾式被覆するとマイクロ粒子の粘膜への付着性が向上することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、薬物を含有する平均粒子径５〜５０μｍのマイクロ粒子の表面に付着性微粒子が乾式被覆された、粘膜付着率が３０〜１００％の付着性マイクロ粒子である。
また本発明は、薬物を含有する平均粒子径５〜５０μｍのマイクロ粒子と付着性微粒子とを乾式混合することを含む付着性マイクロ粒子の製造方法である。
また本発明は、該付着性マイクロ粒子および酸性水を含有し、付着性微粒子が架橋ポリアクリル酸である投与剤を包含する。また本発明は、該付着性マイクロ粒子および水を含有し、付着性微粒子がキトサンである投与剤を包含する。さらに本発明は、該付着性マイクロ粒子およびグリセリンを含有するペースト状投与剤を包含する。
本発明の付着性マイクロ粒子は、優れた粘膜への付着性を有する。従って、粘膜に付着して薬物を徐放することができる。本発明の付着性マイクロ粒子は、生分解性の材料から構成されているので付着部位で消失する。本発明の製造方法によれは、粘膜への付着性に優れた付着性マイクロ粒子を製造することができる。本発明の投与剤は、粘膜への付着性に優れる。
（マイクロ粒子）
マイクロ粒子は、ポリマー、多孔性ヒドロキシアパタイト、多孔性ヒドロキシアパタイト誘導体等で形成されていることが好ましい。薬物自身の溶出が遅い場合には、薬物単剤をマイクロ粒子としてもよい。マイクロ粒子はマイクロカプセルと呼ぶこともある。
マイクロ粒子を構成するポリマーは、１００〜５０モル％の乳酸由来の繰り返し単位（乳酸単位）および０〜５０モル％のグリコール酸由来の繰り返し単位（グリコール酸単位）を含有するポリマーである。ポリマーは、ポリ乳酸のホモポリマー（ＰＬＡ）でも、乳酸とグリコール酸との共重合体（ＰＬＧＡ）であってもよい。該ポリマー（ＰＬＧＡ）は、９０〜５０モル％の乳酸単位、１０〜５０モル％のグリコール酸単位を含有するポリマーであることが好ましい。
該ポリマーのカルボキシル末端またはヒドロキシ末端をエステル化したポリマーでもよい。エステル残基としてはメチル、エチル、アセチルなどが好ましい。
該ポリマーの重量平均分子量は、好ましくは３，０００〜５０，０００、より好ましくは３，０００〜３０，０００である。本明細書において、重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィによって測定した値である(例えばY. Ogawa et al: Chemical and Pharmaceutical Bulletin 36: 1095-1103 (1988))。
マイクロ粒子は、ポリマー、多孔性ヒドロキシアパタイト、多孔性ヒドロキシアパタイト誘導体等で形成されていることが好ましい。薬物自身の溶出が遅い場合には、薬物単剤をマイクロ粒子としてもよい。マイクロ粒子はマイクロカプセルと呼ぶこともある。
マイクロ粒子を構成するポリマーは、１００〜５０モル％の乳酸由来の繰り返し単位（乳酸単位）および０〜５０モル％のグリコール酸由来の繰り返し単位（グリコール酸単位）を含有するポリマーである。ポリマーは、ポリ乳酸のホモポリマー（ＰＬＡ）でも、乳酸とグリコール酸との共重合体（ＰＬＧＡ）であってもよい。該ポリマー（ＰＬＧＡ）は、９０〜５０モル％の乳酸単位、１０〜５０モル％のグリコール酸単位を含有するポリマーであることが好ましい。
該ポリマーのカルボキシル末端またはヒドロキシ末端をエステル化したポリマーでもよい。エステル残基としてはメチル、エチル、アセチルなどが好ましい。
該ポリマーの重量平均分子量は、好ましくは３，０００〜５０，０００、より好ましくは３，０００〜３０，０００である。本明細書において、重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィによって測定した値である(例えばY. Ogawa et al: Chemical and Pharmaceutical Bulletin 36: 1095-1103 (1988))。
また、マイクロ粒子素材として生分解性であればＰＬＧＡに限定することはない。マイクロ粒子素材として例えば、多孔性ヒドロキシアパタイトまたはヒドロキシアパタイトのカルシウム原子の一部を亜鉛原子に置換した多孔性ヒドロキシアパタイト誘導体などが挙げられる（特許文献４、５）。マイクロ粒子を構成する多孔性ヒドロキシアパタイトまたはその誘導体マイクロ粒子は、ナノ粒子が集合した多孔性のマイクロ粒子であって、無機反応によってナノ粒子の水酸化リン酸カルシウムを合成し、この水懸濁液をスプレードライなどの方法によって製造することができる。
その誘導体とは、ヒドロキシアパタイトの構成カルシウム原子を亜鉛原子に置換したものを意味する。カルシウム原子の亜鉛原子への置換率は、モル比で１／１００〜１／１０が好ましい。多孔性構造は、ヒドロキシアパタイトの場合と同様にして作製することができる。このような多孔性ヒドロキシアパタイト類は、タンパクを吸着する性質があり、タンパクを安定に封入したマイクロ粒子を調製することができる（特許文献４および５参照）。
その誘導体とは、ヒドロキシアパタイトの構成カルシウム原子を亜鉛原子に置換したものを意味する。カルシウム原子の亜鉛原子への置換率は、モル比で１／１００〜１／１０が好ましい。多孔性構造は、ヒドロキシアパタイトの場合と同様にして作製することができる。このような多孔性ヒドロキシアパタイト類は、タンパクを吸着する性質があり、タンパクを安定に封入したマイクロ粒子を調製することができる（特許文献４および５参照）。
また生体内消失性の素材に薬物を封入せずに、薬物自身の溶出が遅い場合には、薬物単剤を微粒子化し、これに付着性の物質を被覆してもちいてもよい。
従って、マイクロ粒子は、薬物および多孔性ヒドロキシアパタイトまたは多孔性ヒドロキシアパタイト誘導体を含有することが好ましい。またマイクロ粒子は、薬物および１００〜５０モル％の乳酸由来の繰り返し単位と０〜５０モル％のグリコール酸由来の繰り返し単位とからなるポリマーを含有することが好ましい。またマイクロ粒子は、薬物単独であることが好ましい。
従って、マイクロ粒子は、薬物および多孔性ヒドロキシアパタイトまたは多孔性ヒドロキシアパタイト誘導体を含有することが好ましい。またマイクロ粒子は、薬物および１００〜５０モル％の乳酸由来の繰り返し単位と０〜５０モル％のグリコール酸由来の繰り返し単位とからなるポリマーを含有することが好ましい。またマイクロ粒子は、薬物単独であることが好ましい。
（薬物）
マイクロ粒子に内包する薬物としては、眼科用剤、耳鼻咽喉科用剤、皮膚科用剤、歯科・口腔用剤、婦人科用剤等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
眼科用剤の例としては、抗菌薬としてオフロキサシン、レボフロキサシン、抗ウイルス薬としてアシクロビル、緑内障治療薬としてチモロール、ニプラジロール、ブナゾシン、ウノプレストン、アセタゾラミド、抗アレルギー薬としてデキサメタゾン、ベタメタゾン、フルチカゾンなどが挙げられる。耳鼻咽喉科用剤の例としては、副鼻腔炎治療薬としてクラリスロマイシン、オフロキサシン、抗アレルギー薬としてベポスタチン、ラマトロバン、プランルカスト、ロラタジンなどが挙げられる。皮膚科用剤の例としては、褥瘡および皮膚潰瘍治療薬としてブクラデシン、プロスタグランジンＥ１などが挙げられる。歯科・口腔用剤の例としては、歯周病治療薬としてミノサイクリンなどが挙げられる。婦人科用剤の例としては、真菌症治療薬としてアムホテリシンＢ、フルコナゾールなど、カンジダ症治療薬としてミコナゾール、ナイスタチン、エコナゾールなど、子宮頚管炎治療薬としてジスロマックなどが挙げられる。
マイクロ粒子に内包する薬物としては、眼科用剤、耳鼻咽喉科用剤、皮膚科用剤、歯科・口腔用剤、婦人科用剤等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
眼科用剤の例としては、抗菌薬としてオフロキサシン、レボフロキサシン、抗ウイルス薬としてアシクロビル、緑内障治療薬としてチモロール、ニプラジロール、ブナゾシン、ウノプレストン、アセタゾラミド、抗アレルギー薬としてデキサメタゾン、ベタメタゾン、フルチカゾンなどが挙げられる。耳鼻咽喉科用剤の例としては、副鼻腔炎治療薬としてクラリスロマイシン、オフロキサシン、抗アレルギー薬としてベポスタチン、ラマトロバン、プランルカスト、ロラタジンなどが挙げられる。皮膚科用剤の例としては、褥瘡および皮膚潰瘍治療薬としてブクラデシン、プロスタグランジンＥ１などが挙げられる。歯科・口腔用剤の例としては、歯周病治療薬としてミノサイクリンなどが挙げられる。婦人科用剤の例としては、真菌症治療薬としてアムホテリシンＢ、フルコナゾールなど、カンジダ症治療薬としてミコナゾール、ナイスタチン、エコナゾールなど、子宮頚管炎治療薬としてジスロマックなどが挙げられる。
マイクロ粒子が多孔性ヒドロキシアパタイトの場合、薬物としてタンパク性薬物が好ましい。具体例としては、ヒト成長ホルモン、インターフェロン類、ＥＰＯ，Ｇ−ＣＳＦ，ミッドカイン、ＨＧＦ、ＮＫ４などがある。
薬物の含有量は、薬物の活性の強さあるいは徐放期間などによって異なるが、ポリマーまたはヒドロキシアパタイト類に対して、好ましくは０．１〜３０重量％、より好ましくは２〜１０重量％である。薬物含有率は、高い方が徐放システム全体の投与量は小さくなるので投与部位によっては好ましい。
薬物の含有量は、薬物の活性の強さあるいは徐放期間などによって異なるが、ポリマーまたはヒドロキシアパタイト類に対して、好ましくは０．１〜３０重量％、より好ましくは２〜１０重量％である。薬物含有率は、高い方が徐放システム全体の投与量は小さくなるので投与部位によっては好ましい。
（粒子径）
マイクロ粒子の平均粒子径は、好ましくは０．５〜２００μｍ、より好ましくは０．５〜１００μｍ、さらに好ましくは１０μｍ〜５０μｍである。多孔性ヒドロキシアパタイト類は、若干小さく５〜５０μｍが好ましく用いられる。その平均粒子径は、後述のように付着性微粒子を被覆するためにある程度の大きさが必要である。本明細書における平均粒子径は、顕微鏡観察写真における任意の５０個の粒子の直径の算術平均値である。
薬物単剤または薬物を主成分とする混合物の場合、平均粒子径は、好ましくは０．５〜２００μｍ、より好ましくは０．５〜１００μｍ、さらに好ましくは１０μｍ〜５０μｍである。粒子の形態は、変形していてもよいが、球に近い方がより好ましい。
マイクロ粒子の平均粒子径は、好ましくは０．５〜２００μｍ、より好ましくは０．５〜１００μｍ、さらに好ましくは１０μｍ〜５０μｍである。多孔性ヒドロキシアパタイト類は、若干小さく５〜５０μｍが好ましく用いられる。その平均粒子径は、後述のように付着性微粒子を被覆するためにある程度の大きさが必要である。本明細書における平均粒子径は、顕微鏡観察写真における任意の５０個の粒子の直径の算術平均値である。
薬物単剤または薬物を主成分とする混合物の場合、平均粒子径は、好ましくは０．５〜２００μｍ、より好ましくは０．５〜１００μｍ、さらに好ましくは１０μｍ〜５０μｍである。粒子の形態は、変形していてもよいが、球に近い方がより好ましい。
（製造方法）
ＰＬＧＡマイクロ粒子は、公知の溶媒除去法、相分離法などにより製造することができる（例えば、非特許文献１に記載）。マイクロ粒子は、例えば、
（ｉ）ポリマーおよび薬物を溶剤に添加しＯ相を調製する工程、
（ｉｉ）分散剤を水に添加しＷ相を調製する工程、
（ｉｉｉ）Ｗ相にＯ相を混合してＯ／Ｗエマルションを調製する工程、
（ｉｖ）エマルションから溶剤を揮発させた後、凍結乾燥する工程、
により製造することができる。
ＰＬＧＡマイクロ粒子は、公知の溶媒除去法、相分離法などにより製造することができる（例えば、非特許文献１に記載）。マイクロ粒子は、例えば、
（ｉ）ポリマーおよび薬物を溶剤に添加しＯ相を調製する工程、
（ｉｉ）分散剤を水に添加しＷ相を調製する工程、
（ｉｉｉ）Ｗ相にＯ相を混合してＯ／Ｗエマルションを調製する工程、
（ｉｖ）エマルションから溶剤を揮発させた後、凍結乾燥する工程、
により製造することができる。
Ｏ相は、ポリマーおよび薬物を溶剤に添加し、溶解または分散させて調製する。溶剤として、ジクロロメタン、クロロホルムなどが挙げられる。溶剤の量は、ポリマー１００重量部に対し、好ましくは１００〜１，０００重量部、より好ましくは１００〜５００重量部である。また、Ｏ相中に、さらに２価の金属化合物を添加してもよい。Ｏ相中に２価の金属化合物を添加すると、薬物によってはより高い封入率でマイクロ粒子内に封入することができる。
Ｗ相は、分散剤を水に添加し、溶解させ調製する。分散剤として、ポリビニルアルコール、ポリソルベート８０などが挙げられる。分散剤の量は、水１００重量部に対し、好ましくは０．０５〜２重量部、より好ましくは０．０５〜１重量部である。さらに、安定化剤、糖などを添加してもよい。
Ｏ／Ｗエマルションは、Ｗ相にＯ相を混合して調製する。Ｏ相とＷ相との重量比（Ｏ／Ｗ）は、好ましくは１／１〜１／１００、より好ましくは１／１〜１／５０である。
溶剤の揮発は、Ｏ／Ｗエマルションを１０〜１００倍量のＷ相中に投入し、ゆっくり攪拌しながらＯ相中の溶媒を揮散し、乾燥する（水中乾燥）ことにより行う。遠心分離によりマイクロ粒子を集め水に再分散したのち、これを凍結乾燥し粒子が得られる。再分散する水には必要に応じて糖等を添加する。
Ｗ相は、分散剤を水に添加し、溶解させ調製する。分散剤として、ポリビニルアルコール、ポリソルベート８０などが挙げられる。分散剤の量は、水１００重量部に対し、好ましくは０．０５〜２重量部、より好ましくは０．０５〜１重量部である。さらに、安定化剤、糖などを添加してもよい。
Ｏ／Ｗエマルションは、Ｗ相にＯ相を混合して調製する。Ｏ相とＷ相との重量比（Ｏ／Ｗ）は、好ましくは１／１〜１／１００、より好ましくは１／１〜１／５０である。
溶剤の揮発は、Ｏ／Ｗエマルションを１０〜１００倍量のＷ相中に投入し、ゆっくり攪拌しながらＯ相中の溶媒を揮散し、乾燥する（水中乾燥）ことにより行う。遠心分離によりマイクロ粒子を集め水に再分散したのち、これを凍結乾燥し粒子が得られる。再分散する水には必要に応じて糖等を添加する。
マイクロ粒子の製造時には、薬物封入率を高めるため、あるいは、放出性を制御するために適当な添加物を加えてもよい。添加物としては、金属酸化物などが挙げられる。さらにＰＬＧＡの誘導体でもよい。たとえばカルボキシル基末端を脂肪族アルコールでエステル化したもの、親水性基のポリエチレングリコールなどとのブロック共重合体などが挙げられる。
多孔性ヒドロキシアパタイト類のマイクロ粒子の製造方法は、多孔性ヒドロキシアパタイトまたはその誘導体の粒子をタンパク性薬物水溶液中に懸濁させ、攪拌することでタンパクはヒドロキシアパタイト類中に吸着する。さらに、溶出抑制効果のある物質などを添加してもよい（例えば特許文献4に記載）。
多孔性ヒドロキシアパタイト類のマイクロ粒子の製造方法は、多孔性ヒドロキシアパタイトまたはその誘導体の粒子をタンパク性薬物水溶液中に懸濁させ、攪拌することでタンパクはヒドロキシアパタイト類中に吸着する。さらに、溶出抑制効果のある物質などを添加してもよい（例えば特許文献4に記載）。
（付着性微粒子）
付着性微粒子は、マイクロ粒子よりも小さい粒子径である方が好ましい。すなわち、付着性微粒子の平均粒子径は、好ましくは０．１〜２０μｍ、より好ましくは０．１〜１０μｍ、さらに好ましくは０．１〜５μｍである。しかし、付着性微粒子がマイクロ粒子よりも大きい場合でも後述の攪拌などによって付着性微粒子が変形し、マイクロ粒子表面を被覆する場合もある。このような軟質の付着性微粒子を用いる場合は、その粒子径は限定されない。
付着性微粒子として、架橋ポリアクリル酸、キトサン、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ヒドロキシプロピルセルロース、これらの混合物などの粒子が挙げられる。架橋ポリアクリル酸として、カルボキシビニルポリマー（ハイビスワコー１０４）などが挙げられる。就中、架橋ポリアクリル酸の粒子、キトサンの粒子が好ましい。
付着性微粒子の割合は、付着性微粒子とマイクロ粒子との合計重量に対して、好ましくは０．１〜１０重量％、より好ましくは０．５〜１０重量％である。
付着性微粒子は、マイクロ粒子よりも小さい粒子径である方が好ましい。すなわち、付着性微粒子の平均粒子径は、好ましくは０．１〜２０μｍ、より好ましくは０．１〜１０μｍ、さらに好ましくは０．１〜５μｍである。しかし、付着性微粒子がマイクロ粒子よりも大きい場合でも後述の攪拌などによって付着性微粒子が変形し、マイクロ粒子表面を被覆する場合もある。このような軟質の付着性微粒子を用いる場合は、その粒子径は限定されない。
付着性微粒子として、架橋ポリアクリル酸、キトサン、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ヒドロキシプロピルセルロース、これらの混合物などの粒子が挙げられる。架橋ポリアクリル酸として、カルボキシビニルポリマー（ハイビスワコー１０４）などが挙げられる。就中、架橋ポリアクリル酸の粒子、キトサンの粒子が好ましい。
付着性微粒子の割合は、付着性微粒子とマイクロ粒子との合計重量に対して、好ましくは０．１〜１０重量％、より好ましくは０．５〜１０重量％である。
（粘膜付着率）
本発明の付着性マイクロ粒子の粘膜付着率は、ラットの消化管粘膜で評価することができる。具体的には、ラット小腸（空腸）を通常の方法で反転させ、約８ｃｍに切断する。秤量皿に付着性マイクロ粒子１０ｍｇを秤り採り、これに反転空腸を載せて付着性マイクロ粒子を塗す。これを３７℃のインキュベーションチャンバー中で数分間保持し、これに１ｍＬのＰＢＳを加える。これを３７℃で１時間放置する。その後、空腸を取り出し、ＰＢＳで空腸表面を洗浄後、反転空腸に残存している薬物を定量する。付着率は、はじめに秤り採った薬物重量に対する付着した薬物重量の百分率で表す。本発明の付着性マイクロ粒子の粘膜付着率は、３０〜１００％、好ましくは４０〜１００％、より好ましくは５０〜９８％である。
本発明の付着性マイクロ粒子の粘膜付着率は、ラットの消化管粘膜で評価することができる。具体的には、ラット小腸（空腸）を通常の方法で反転させ、約８ｃｍに切断する。秤量皿に付着性マイクロ粒子１０ｍｇを秤り採り、これに反転空腸を載せて付着性マイクロ粒子を塗す。これを３７℃のインキュベーションチャンバー中で数分間保持し、これに１ｍＬのＰＢＳを加える。これを３７℃で１時間放置する。その後、空腸を取り出し、ＰＢＳで空腸表面を洗浄後、反転空腸に残存している薬物を定量する。付着率は、はじめに秤り採った薬物重量に対する付着した薬物重量の百分率で表す。本発明の付着性マイクロ粒子の粘膜付着率は、３０〜１００％、好ましくは４０〜１００％、より好ましくは５０〜９８％である。
（付着性マイクロ粒子の製造方法）
本発明の付着性マイクロ粒子は、薬物を含有する平均粒子径５〜５０μｍのマイクロ粒子と付着性微粒子とを乾式混合することにより製造することができる。マイクロ粒子は、前述の方法で製造することができる。
付着性微粒子の水溶液にマイクロ粒子を分散し、これを凍結乾燥するとマイクロ粒子同士が凝集して塊となる。本発明者らは、マイクロ粒子と付着性微粒子とを、水などの溶媒を用いず乾式で混合すると、意外にも付着性微粒子がマイクロ粒子の表面に均一に被覆されることを見出した。得られた粒子は、分散性もよく、粉末同士の凝集は、ほとんどみられなく、仮に凝集しても再分散は容易である。また、分散剤を含有した水溶液中にもよく分散した。
本発明の付着性マイクロ粒子は、薬物を含有する平均粒子径５〜５０μｍのマイクロ粒子と付着性微粒子とを乾式混合することにより製造することができる。マイクロ粒子は、前述の方法で製造することができる。
付着性微粒子の水溶液にマイクロ粒子を分散し、これを凍結乾燥するとマイクロ粒子同士が凝集して塊となる。本発明者らは、マイクロ粒子と付着性微粒子とを、水などの溶媒を用いず乾式で混合すると、意外にも付着性微粒子がマイクロ粒子の表面に均一に被覆されることを見出した。得られた粒子は、分散性もよく、粉末同士の凝集は、ほとんどみられなく、仮に凝集しても再分散は容易である。また、分散剤を含有した水溶液中にもよく分散した。
ＰＬＡまたはＰＬＧＡマイクロ粒子の強度は、それほど強くないのでマイクロ粒子と付着性微粒子とを混合する際には、剪断力を強くかけない方が好ましい。たとえば剪断力の強いタービン型ミキサー、攪拌羽をすり合わせるような攪拌機を用いるとマイクロ粒子が破壊され、徐放性の保障が困難となる。また、混合時に強く発熱する方法も好ましくない。発熱により４０℃以上になると該マイクロ粒子のガラス転移点に近づくまたは超えるのでマイクロ粒子が軟化し、凝集する懸念がある。
多孔性ヒドロキシアパタイトまたはその誘導体を用いたマイクロ粒子では薬物としてタンパクを用いるのでマイクロ粒子と付着性微粒子とを混合する際には、剪断力を強くかけない方が好ましい。
多孔性ヒドロキシアパタイトまたはその誘導体を用いたマイクロ粒子では薬物としてタンパクを用いるのでマイクロ粒子と付着性微粒子とを混合する際には、剪断力を強くかけない方が好ましい。
いずれのマイクロ粒子の場合でも、薬物単独または薬物を主成分とする混合物の場合でも、混合機としては、Ｖ型混合機、ボールミル、フローミキサー、自転公転遠心型攪拌機などを用いて混合することが好ましい。なかでも自転公転遠心型攪拌機（脱泡攪拌機）が好ましい。自転公転遠心型攪拌機とは、撹拌翼にて撹拌するものではなく、攪拌の対象となる材料を収納した容器自体を自転させながら公転させることにより、材料の攪拌を行う攪拌脱泡装置である。この場合でも、長時間連続攪拌すると内容物の温度が上昇するので好ましくない。内容物（マイクロ粒子と付着性微粒子）の温度を適宜測定し、３５℃以上にならない範囲で間欠的に攪拌する方法が好ましい。このようにして薬物含有マイクロ粒子を核とした付着性マイクロ粒子を得ることができる。脱泡攪拌機では自転速度が８００ｒｐｍで公転速度が１，０００ｒｐｍ〜２，０００ｒｐｍで攪拌することが好ましい。
（投与製剤）
本発明の付着性マイクロ粒子は、その含有する薬物を薬効成分とした局所粘膜付着性の医薬品として利用できる。その際、本発明の付着性マイクロ粒子のみで散剤として用いることもできるが、一般的に医薬品の製造に用いられている各種の添加剤を加えて、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤などに製剤化して用いてもよい。添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤、ｐＨ調整剤などを必要に応じて用いることができる。
また、付着性微粒子として架橋ポリアクリル酸を用いる場合は中性付近の水溶液中で膨潤し、粘膜に対する付着性が極端に低下するため、懸濁剤として用いる場合はｐＨ４．０以下の酸性溶液に懸濁させて、投与するのが好ましい。従って、本発明によれば、本発明の付着性マイクロ粒子および酸性水を含有し、付着性微粒子が架橋ポリアクリル酸である投与剤が提供される。また、本発明の付着性マイクロ粒子および水を含有し、付着性微粒子がキトサンである投与剤が提供される。
本発明の付着性マイクロ粒子は、その含有する薬物を薬効成分とした局所粘膜付着性の医薬品として利用できる。その際、本発明の付着性マイクロ粒子のみで散剤として用いることもできるが、一般的に医薬品の製造に用いられている各種の添加剤を加えて、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤などに製剤化して用いてもよい。添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤、ｐＨ調整剤などを必要に応じて用いることができる。
また、付着性微粒子として架橋ポリアクリル酸を用いる場合は中性付近の水溶液中で膨潤し、粘膜に対する付着性が極端に低下するため、懸濁剤として用いる場合はｐＨ４．０以下の酸性溶液に懸濁させて、投与するのが好ましい。従って、本発明によれば、本発明の付着性マイクロ粒子および酸性水を含有し、付着性微粒子が架橋ポリアクリル酸である投与剤が提供される。また、本発明の付着性マイクロ粒子および水を含有し、付着性微粒子がキトサンである投与剤が提供される。
軟膏剤として投与するには、グリセロール軟膏やマグロゴール軟膏が好ましい。例えば、グリセロール軟膏の場合、付着性マイクロ粒子：グリセリン＝１：０．５〜１：５（重量比）で練合し、場合によっては、酸化亜鉛等の添加剤を加えることができる。即ち本発明は、本発明の付着性マイクロ粒子およびグリセリンを含有するペースト状投与剤を包含する。
以下、実施例により本発明を説明する。
（粘膜付着率）
以下の例において、粘膜付着率の評価は以下の方法で行なった。即ち、４枚の秤量皿にマイクロ粒子１０ｍｇを秤り取り（ｎ＝４）、それらに約８ｃｍの反転したラット小腸（空腸部）を置き、小腸表面にマイクロ粒子（マイクロカプセル）を塗した。続いて、リン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）１ｍＬを添加し、この状態で３７℃に６０分放置した。その後、小腸を取り出し、２０ｍＬのＰＢＳで十分に洗浄した。小腸に付着したマイクロ粒子中の薬物をアセトンで溶解抽出し、薬物量をＨＰＬＣ法にて定量して付着量を求めた。はじめに秤り取った薬物量に対する、付着した薬物量の百分率を付着率として表１に示す。付着性の評価は、それぞれのマイクロ粒子について４点の試料を作製し４点の付着率の測定結果の平均値で評価した。
以下の例において、粘膜付着率の評価は以下の方法で行なった。即ち、４枚の秤量皿にマイクロ粒子１０ｍｇを秤り取り（ｎ＝４）、それらに約８ｃｍの反転したラット小腸（空腸部）を置き、小腸表面にマイクロ粒子（マイクロカプセル）を塗した。続いて、リン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）１ｍＬを添加し、この状態で３７℃に６０分放置した。その後、小腸を取り出し、２０ｍＬのＰＢＳで十分に洗浄した。小腸に付着したマイクロ粒子中の薬物をアセトンで溶解抽出し、薬物量をＨＰＬＣ法にて定量して付着量を求めた。はじめに秤り取った薬物量に対する、付着した薬物量の百分率を付着率として表１に示す。付着性の評価は、それぞれのマイクロ粒子について４点の試料を作製し４点の付着率の測定結果の平均値で評価した。
（平均粒子径）
粒子の顕微鏡写真を撮影し、写真中の任意の５０個の粒子の直径の算術平均値を求めた。
粒子の顕微鏡写真を撮影し、写真中の任意の５０個の粒子の直径の算術平均値を求めた。
（重量平均分子量）
以下の機器を用いたゲルパーミエーションクロマトグラフィ法で求めた。
ＴＯＳＯＨ ＨＬＣ−８０２０
カラム：ＴＳＫｇｅｌ
溶離液および流量：ＴＨＦ １．０ｍＬ／ｍｉｎ
検知器：ＲＩ
以下の機器を用いたゲルパーミエーションクロマトグラフィ法で求めた。
ＴＯＳＯＨ ＨＬＣ−８０２０
カラム：ＴＳＫｇｅｌ
溶離液および流量：ＴＨＦ １．０ｍＬ／ｍｉｎ
検知器：ＲＩ
（マイクロ粒子Ａの調製）
乳酸とグリコール酸の比率が５０モル／５０モルで重量平均分子量約８，０００のＰＬＧＡ１５００ｍｇを秤量し、これをジクロロメタン３ｍＬに溶解した。この溶液に酸化マグネシウム１４ｍｇを添加し、数時間放置すると均一溶液となった。この溶液にミノサイクリン２００ｍｇを溶解した（油相）。
一方、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）０．１重量％を精製水に溶解し水相とした。
水相に油相を激しく攪拌下で添加し、Ｏ／Ｗエマルションを調製し、その後、油相中のジクロロメタンを揮散させて（水中乾燥）さらに遠沈して、ミノサイクリンを含有するマイクロ粒子を調製した。さらに得られたマイクロ粒子を精製水で３回洗浄し、凍結乾燥して粉末状の約７００ｍｇのマイクロ粒子Ａを得た。マイクロ粒子Ａの平均粒子径は約３０μｍで、ミノサイクリンの含有率は、１１．９重量％であった。
乳酸とグリコール酸の比率が５０モル／５０モルで重量平均分子量約８，０００のＰＬＧＡ１５００ｍｇを秤量し、これをジクロロメタン３ｍＬに溶解した。この溶液に酸化マグネシウム１４ｍｇを添加し、数時間放置すると均一溶液となった。この溶液にミノサイクリン２００ｍｇを溶解した（油相）。
一方、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）０．１重量％を精製水に溶解し水相とした。
水相に油相を激しく攪拌下で添加し、Ｏ／Ｗエマルションを調製し、その後、油相中のジクロロメタンを揮散させて（水中乾燥）さらに遠沈して、ミノサイクリンを含有するマイクロ粒子を調製した。さらに得られたマイクロ粒子を精製水で３回洗浄し、凍結乾燥して粉末状の約７００ｍｇのマイクロ粒子Ａを得た。マイクロ粒子Ａの平均粒子径は約３０μｍで、ミノサイクリンの含有率は、１１．９重量％であった。
（実施例１）
１９６ｍｇのマイクロ粒子Ａと、ＣＶＰ（ハイビスワコー１０４）４ｍｇを秤量し、ボルテックスミキサーで３分攪拌し、ＣＶＰを付着させマイクロ粒子Ｃを得た。マイクロ粒子Ｃの付着率を測定した。その結果を表１に示す。
１９６ｍｇのマイクロ粒子Ａと、ＣＶＰ（ハイビスワコー１０４）４ｍｇを秤量し、ボルテックスミキサーで３分攪拌し、ＣＶＰを付着させマイクロ粒子Ｃを得た。マイクロ粒子Ｃの付着率を測定した。その結果を表１に示す。
（実施例２）
１９６ｍｇのマイクロ粒子Ａと、ＣＶＰ（ハイビスワコー１０４）４ｍｇを秤量し、自転公転遠心型攪拌機（ＡＲ−２５０、シンキー株式会社製、日本）で５分間攪拌し、ＣＶＰを被覆しマイクロ粒子Ｄ（付着性マイクロ粒子）を得た。マイクロ粒子Ｄの付着率を測定した。その結果を表１に示す。
１９６ｍｇのマイクロ粒子Ａと、ＣＶＰ（ハイビスワコー１０４）４ｍｇを秤量し、自転公転遠心型攪拌機（ＡＲ−２５０、シンキー株式会社製、日本）で５分間攪拌し、ＣＶＰを被覆しマイクロ粒子Ｄ（付着性マイクロ粒子）を得た。マイクロ粒子Ｄの付着率を測定した。その結果を表１に示す。
（比較例１）
ＣＶＰを被覆しないマイクロ粒子Ａの付着率を測定し、その結果を表１に示す。
ＣＶＰを被覆しないマイクロ粒子Ａの付着率を測定し、その結果を表１に示す。
（比較例２）
マイクロ粒子ＡをＣＶＰ（ハイビスワコー１０４）１％を含有する水溶液２０ｍＬ中に分散した。この分散液を５分間放置した。その後、遠沈して、マイクロ粒子ペレットとし、これを精製水で洗浄し、凍結乾燥してＣＶＰ含有マイクロ粒子Ｂを得た。この方法は、非特許文献６記載の方法に対応する。マイクロ粒子Ｂの付着率を測定した。その結果を表１に示す。
マイクロ粒子ＡをＣＶＰ（ハイビスワコー１０４）１％を含有する水溶液２０ｍＬ中に分散した。この分散液を５分間放置した。その後、遠沈して、マイクロ粒子ペレットとし、これを精製水で洗浄し、凍結乾燥してＣＶＰ含有マイクロ粒子Ｂを得た。この方法は、非特許文献６記載の方法に対応する。マイクロ粒子Ｂの付着率を測定した。その結果を表１に示す。
表１から明らかなようにＡＲ−２５０で攪拌した場合（マイクロ粒子Ｄ）がもっとも強く付着した。マイクロ粒子ペレットをＣＶＰ水溶液中に分散して吸着させた比較例２による陽性対照の効果は、ＣＶＰなしの陰性対照と変わらなかった。おそらく、凍結乾燥前の洗浄操作によってＰＶＡとともにＣＶＰが除去されてしまったものと考えられる。
（実施例３）
マイクロ粒子Ｄを１０ｍｇ秤り取り、１／３０Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）中、３７℃にて振盪しながら保持し、経時的に該マイクロ粒子中に残存しているミノサイクリン量をＨＰＬＣ法にて求め、試験開始時のミノサイクリン量に対する残存率（％）を算出した。その結果を表２に示す。
マイクロ粒子Ｄを１０ｍｇ秤り取り、１／３０Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）中、３７℃にて振盪しながら保持し、経時的に該マイクロ粒子中に残存しているミノサイクリン量をＨＰＬＣ法にて求め、試験開始時のミノサイクリン量に対する残存率（％）を算出した。その結果を表２に示す。
表２から明らかなように、マイクロ粒子Ｄは、in vitroの系でミノサイクリンを徐放した。
（実施例４）
マイクロ粒子Ｄをラット皮下に投与し、その投与部位に残存している製剤中のミノサイクリンを経時的にＨＰＬＣ法にて定量し、ミノサイクリン残存率（％）を算出した。その結果を表３に示す。
マイクロ粒子Ｄをラット皮下に投与し、その投与部位に残存している製剤中のミノサイクリンを経時的にＨＰＬＣ法にて定量し、ミノサイクリン残存率（％）を算出した。その結果を表３に示す。
表３から明らかなように、マイクロ粒子Ｄは、生体内の系においてもミノサイクリンを徐放した。
（実施例５〜８）
マイクロ粒子Ａに、実施例２と同じ方法でＡＲ−２５０を用いてＣＶＰを被覆させた。このときＣＶＰの量を０．５重量％、１重量％、２重量％、４重量％と変化させた。それぞれをマイクロ粒子Ｅ、Ｆ、Ｄ、Ｇとした。それぞれの付着率を評価した。結果を表４に示す。
マイクロ粒子Ａに、実施例２と同じ方法でＡＲ−２５０を用いてＣＶＰを被覆させた。このときＣＶＰの量を０．５重量％、１重量％、２重量％、４重量％と変化させた。それぞれをマイクロ粒子Ｅ、Ｆ、Ｄ、Ｇとした。それぞれの付着率を評価した。結果を表４に示す。
表４から明らかなようにＣＶＰをマイクロ粒子粉末と粉末同士でＡＲ−２５０を用いて被覆させると有意に粘膜への付着率は増大した。
（比較例３）
マイクロ粒子Ａを０．１重量％ＰＶＡの水溶液２０ｍＬと１重量％キトサン（平均分子量５０，０００、片倉チッカリン社製）溶液（溶媒：１重量％酢酸溶液、ｐＨ３．８）１ｍＬを混合した溶液中に分散させた。この分散液を５分間放置した。その後、遠沈して、マイクロ粒子とし、これを精製水で洗浄し、凍結乾燥してキトサン含有マイクロ粒子Ｈを得た。マイクロ粒子Ｈの付着率を測定した。その結果を表５に示す。
マイクロ粒子Ａを０．１重量％ＰＶＡの水溶液２０ｍＬと１重量％キトサン（平均分子量５０，０００、片倉チッカリン社製）溶液（溶媒：１重量％酢酸溶液、ｐＨ３．８）１ｍＬを混合した溶液中に分散させた。この分散液を５分間放置した。その後、遠沈して、マイクロ粒子とし、これを精製水で洗浄し、凍結乾燥してキトサン含有マイクロ粒子Ｈを得た。マイクロ粒子Ｈの付着率を測定した。その結果を表５に示す。
（実施例９）
１９６ｍｇのマイクロ粒子Ａと、噴霧乾燥法により平均粒子径約５μｍに微粒子化したキトサン４ｍｇとを秤量し、ボルテックスミキサーで３分攪拌し、微粒子化キトサンを付着させた付着性マイクロ粒子Ｉを得た。付着性マイクロ粒子Ｉの付着率を測定した。その結果を表５に示す。
１９６ｍｇのマイクロ粒子Ａと、噴霧乾燥法により平均粒子径約５μｍに微粒子化したキトサン４ｍｇとを秤量し、ボルテックスミキサーで３分攪拌し、微粒子化キトサンを付着させた付着性マイクロ粒子Ｉを得た。付着性マイクロ粒子Ｉの付着率を測定した。その結果を表５に示す。
（実施例１０）
１９６ｍｇのマイクロ粒子Ａと、噴霧乾燥法により平均粒子径約５μｍに微粒子化したキトサン４ｍｇとを秤量し、ＡＲ−２５０で５分間攪拌し、微粒子化キトサンを被覆し付着性マイクロ粒子Ｊを得た。付着性マイクロ粒子Ｊの付着率を測定した。その結果を表５に示す。
１９６ｍｇのマイクロ粒子Ａと、噴霧乾燥法により平均粒子径約５μｍに微粒子化したキトサン４ｍｇとを秤量し、ＡＲ−２５０で５分間攪拌し、微粒子化キトサンを被覆し付着性マイクロ粒子Ｊを得た。付着性マイクロ粒子Ｊの付着率を測定した。その結果を表５に示す。
表５から明らかなように微粒子化キトサンをマイクロ粒子粉末と粉末同士でＡＲ−２５０を用いて被覆させる（付着性マイクロ粒子Ｊ）と有意に粘膜への付着性は増大した。
（実施例１１〜１４）
実施例７のマイクロ粒子Ｄと同様の方法でＡＲ−２５０を用いて微粒子化キトサンをマイクロ粒子Ａに被覆させた。このときキトサンの量を０．５重量％、１重量％、２重量％、４重量％と変化させ、マイクロ粒子Ｌ、Ｍ、Ｊ、Ｎを得た。マイクロ粒子Ｌ、Ｍ、Ｊ、Ｎの付着性を評価した。結果を表６に示す。
実施例７のマイクロ粒子Ｄと同様の方法でＡＲ−２５０を用いて微粒子化キトサンをマイクロ粒子Ａに被覆させた。このときキトサンの量を０．５重量％、１重量％、２重量％、４重量％と変化させ、マイクロ粒子Ｌ、Ｍ、Ｊ、Ｎを得た。マイクロ粒子Ｌ、Ｍ、Ｊ、Ｎの付着性を評価した。結果を表６に示す。
表６から明らかのようにキトサンをマイクロ粒子粉末と粉末同士でＡＲ−２５０を用いて被覆させると有意に粘膜への付着性は増大した。また、キトサンの添加量の増大とともに付着性は増大した。
（実施例１５）
ガラスバイアルにＰＬＧＡ（乳酸／グリコール酸＝７５モル／２５モル、重量平均分子量＝１２，０００）５００ｍｇを秤量し、ジクロロメタンを１ｍＬ加えて溶解した。別のガラスバイアルにプロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）３．５ｍｇを秤量し、アセトンを１ｍＬ加えて溶解した。後者を前者に加えてボルテックス攪拌し、さらに、５分間、超音波処理(Yamato,2510 BRASON)し、ＰＬＧＡ−ＰＧＥ１溶液を調製した。容量５０ｍＬのファルコンチューブに０．１％ＰＶＡ水溶液６ｍＬを入れ、そこへ上記ＰＬＧＡ−ＰＧＥ１溶液を加え、ボルテックスミキサーにて乳化を行ない、Ｏ／Ｗエマルジョンを調製した。このエマルジョンを０．１％ＰＶＡ水溶液１５０ｍＬ中に、プロペラ型攪拌機(AS ONE, TORNADO SM-101)にて攪拌しながら添加し、氷冷下、空気を噴きつけながら２時間攪拌し、有機溶媒を蒸発除去した。出来たＰＧＥ１封入ＰＬＧＡ粒子を蒸留水で３回洗浄し、２日間凍結乾燥することで平均粒子径約４０μｍのマイクロ粒子１９１ｍｇ（ＰＧＥ１含量０．２８％）を得た。
得られたマイクロ粒子と平均粒子径約１μｍのＣＶＰ粉末とを重量比９８：２の割合で混合し、ＡＲ−２５０を用いて約５分間混合して、ＣＶＰ被覆の付着性マイクロ粒子を得た。
ガラスバイアルにＰＬＧＡ（乳酸／グリコール酸＝７５モル／２５モル、重量平均分子量＝１２，０００）５００ｍｇを秤量し、ジクロロメタンを１ｍＬ加えて溶解した。別のガラスバイアルにプロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）３．５ｍｇを秤量し、アセトンを１ｍＬ加えて溶解した。後者を前者に加えてボルテックス攪拌し、さらに、５分間、超音波処理(Yamato,2510 BRASON)し、ＰＬＧＡ−ＰＧＥ１溶液を調製した。容量５０ｍＬのファルコンチューブに０．１％ＰＶＡ水溶液６ｍＬを入れ、そこへ上記ＰＬＧＡ−ＰＧＥ１溶液を加え、ボルテックスミキサーにて乳化を行ない、Ｏ／Ｗエマルジョンを調製した。このエマルジョンを０．１％ＰＶＡ水溶液１５０ｍＬ中に、プロペラ型攪拌機(AS ONE, TORNADO SM-101)にて攪拌しながら添加し、氷冷下、空気を噴きつけながら２時間攪拌し、有機溶媒を蒸発除去した。出来たＰＧＥ１封入ＰＬＧＡ粒子を蒸留水で３回洗浄し、２日間凍結乾燥することで平均粒子径約４０μｍのマイクロ粒子１９１ｍｇ（ＰＧＥ１含量０．２８％）を得た。
得られたマイクロ粒子と平均粒子径約１μｍのＣＶＰ粉末とを重量比９８：２の割合で混合し、ＡＲ−２５０を用いて約５分間混合して、ＣＶＰ被覆の付着性マイクロ粒子を得た。
（実施例１６）
ガラスバイアルにＰＬＧＡ（乳酸／グリコール酸）＝７５モル／２５モル、重量平均分子量＝１２，０００）１，５００ｍｇを秤量し、ジクロロメタンを２ｍＬ加えて溶解した。別のガラスバイアルにＰＧＥ１ ４．０ｍｇを秤量し、アルギニン水溶液（２４ｍｇ／ｍＬ）を１ｍＬ加えて溶解した。後者を前者に加えてポリトロン(KINEMATICA AG, PT 2100)にて、１１，０００ｒｐｍで２分間乳化を行ないＷ／Ｏエマルジョンを得た。このエマルジョンを０．１％ＰＶＡ水溶液３００ｍＬ中に上記ポリトロンにて攪拌しながら添加し、Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションを得た。その後、プロペラ型攪拌機(AS ONE, TORNADO SM-101)に移して、攪拌しながら氷冷下、空気を噴きつけながらさらに２時間攪拌し、有機溶媒を蒸発除去した。出来たＰＬＧＡ粒子を蒸留水で３回洗浄し、目開き１２５μｍの篩を通し、２日間凍結乾燥することで４７８ｍｇの平均粒子径約４０μｍのマイクロ粒子（ＰＧＥ１含量０．１４％）を得た。得られたマイクロ粒子と平均粒子径約１μｍのＣＶＰ粉末とを重量比９８：２の割合で混合し、ＡＲ−２５０を用いて約５分間混合して、ＣＶＰ被覆の付着性マイクロ粒子を得た。
ガラスバイアルにＰＬＧＡ（乳酸／グリコール酸）＝７５モル／２５モル、重量平均分子量＝１２，０００）１，５００ｍｇを秤量し、ジクロロメタンを２ｍＬ加えて溶解した。別のガラスバイアルにＰＧＥ１ ４．０ｍｇを秤量し、アルギニン水溶液（２４ｍｇ／ｍＬ）を１ｍＬ加えて溶解した。後者を前者に加えてポリトロン(KINEMATICA AG, PT 2100)にて、１１，０００ｒｐｍで２分間乳化を行ないＷ／Ｏエマルジョンを得た。このエマルジョンを０．１％ＰＶＡ水溶液３００ｍＬ中に上記ポリトロンにて攪拌しながら添加し、Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションを得た。その後、プロペラ型攪拌機(AS ONE, TORNADO SM-101)に移して、攪拌しながら氷冷下、空気を噴きつけながらさらに２時間攪拌し、有機溶媒を蒸発除去した。出来たＰＬＧＡ粒子を蒸留水で３回洗浄し、目開き１２５μｍの篩を通し、２日間凍結乾燥することで４７８ｍｇの平均粒子径約４０μｍのマイクロ粒子（ＰＧＥ１含量０．１４％）を得た。得られたマイクロ粒子と平均粒子径約１μｍのＣＶＰ粉末とを重量比９８：２の割合で混合し、ＡＲ−２５０を用いて約５分間混合して、ＣＶＰ被覆の付着性マイクロ粒子を得た。
（実施例１７）
ガラスバイアルにＰＬＧＡ（乳酸／グリコール酸＝７５モル／２５モル、重量平均分子量＝１２，０００）１，５００ｍｇを秤量し、ジクロロメタンを２ｍＬ加えて溶解した。さらにクラリスロマイシン（ＣＭと略）を添加溶解しＰＬＧＡ−ＣＭ溶液を得た。容量５０ｍＬのファルコンチューブに０．１％ＰＶＡ水溶液６ｍＬを入れ、そこへ上記ＰＬＧＡ−ＣＭ溶液を加え、ボルテックスミキサーにて乳化を行ない、Ｏ／Ｗエマルジョンを調製した。このエマルジョンを０．１％ＰＶＡ水溶液３００ｍＬ中に、プロペラ型攪拌機(AS ONE, TORNADO SM-101)にて攪拌しながら添加し、氷冷下、空気を噴きつけながら２時間攪拌し、有機溶媒を蒸発除去した。出来たマイクロ粒子を蒸留水で３回洗浄し、２日間凍結乾燥することで平均粒子径約３０μｍのマイクロ粒子（ＣＭ封入率８５％）を得た。得られたマイクロ粒子と平均粒子径約１μｍのＣＶＰ粉末とを重量比９８：２の割合で混合し、ＡＲ−２５０を用いて約５分間混合して、ＣＶＰ被覆の付着性マイクロ粒子を得た。
ガラスバイアルにＰＬＧＡ（乳酸／グリコール酸＝７５モル／２５モル、重量平均分子量＝１２，０００）１，５００ｍｇを秤量し、ジクロロメタンを２ｍＬ加えて溶解した。さらにクラリスロマイシン（ＣＭと略）を添加溶解しＰＬＧＡ−ＣＭ溶液を得た。容量５０ｍＬのファルコンチューブに０．１％ＰＶＡ水溶液６ｍＬを入れ、そこへ上記ＰＬＧＡ−ＣＭ溶液を加え、ボルテックスミキサーにて乳化を行ない、Ｏ／Ｗエマルジョンを調製した。このエマルジョンを０．１％ＰＶＡ水溶液３００ｍＬ中に、プロペラ型攪拌機(AS ONE, TORNADO SM-101)にて攪拌しながら添加し、氷冷下、空気を噴きつけながら２時間攪拌し、有機溶媒を蒸発除去した。出来たマイクロ粒子を蒸留水で３回洗浄し、２日間凍結乾燥することで平均粒子径約３０μｍのマイクロ粒子（ＣＭ封入率８５％）を得た。得られたマイクロ粒子と平均粒子径約１μｍのＣＶＰ粉末とを重量比９８：２の割合で混合し、ＡＲ−２５０を用いて約５分間混合して、ＣＶＰ被覆の付着性マイクロ粒子を得た。
（実施例１８）
ガラスバイアルにＰＬＧＡ（乳酸／グリコール酸＝７５モル／２５モル、重量平均分子量＝１２，０００）１，５００ｍｇを秤量し、ジクロロメタンを２ｍＬ加えて溶解した。さらに、酸化亜鉛（ＺｎＯ）１０ｍｇを添加し溶解した。これにＣＭ２００ｍｇを添加し溶解しＰＬＧＡ−ＣＭ溶液（ＺｎＯ添加）を得た。容量５０ｍＬのファルコンチューブに０．１％ＰＶＡ水溶液６ｍＬを入れ、そこへ上記ＰＬＧＡ−ＣＭ溶液（ＺｎＯ添加）を加え、ボルテックスミキサーにて乳化を行ない、Ｏ／Ｗエマルジョンを調製した。このエマルジョンを０．１％ＰＶＡ水溶液３００ｍＬ中に、プロペラ型攪拌機(AS ONE, TORNADO SM-101)にて攪拌しながら添加し、氷冷下、空気を噴きつけながら２時間攪拌し、有機溶媒を蒸発除去した。出来たＣＭ封入ＰＬＧＡ−ＺｎＯ粒子を蒸留水で３回洗浄し、２日間凍結乾燥することで平均粒子径約５０μｍのマイクロ粒子（ＣＭ封入率９９％）を得た。得られたマイクロ粒子と平均粒子径約１μｍのＣＶＰ粉末とを重量比９８：２の割合で混合し、ＡＲ−２５０を用いて約５分間混合して、ＣＶＰ被覆の付着性マイクロ粒子を得た。
ガラスバイアルにＰＬＧＡ（乳酸／グリコール酸＝７５モル／２５モル、重量平均分子量＝１２，０００）１，５００ｍｇを秤量し、ジクロロメタンを２ｍＬ加えて溶解した。さらに、酸化亜鉛（ＺｎＯ）１０ｍｇを添加し溶解した。これにＣＭ２００ｍｇを添加し溶解しＰＬＧＡ−ＣＭ溶液（ＺｎＯ添加）を得た。容量５０ｍＬのファルコンチューブに０．１％ＰＶＡ水溶液６ｍＬを入れ、そこへ上記ＰＬＧＡ−ＣＭ溶液（ＺｎＯ添加）を加え、ボルテックスミキサーにて乳化を行ない、Ｏ／Ｗエマルジョンを調製した。このエマルジョンを０．１％ＰＶＡ水溶液３００ｍＬ中に、プロペラ型攪拌機(AS ONE, TORNADO SM-101)にて攪拌しながら添加し、氷冷下、空気を噴きつけながら２時間攪拌し、有機溶媒を蒸発除去した。出来たＣＭ封入ＰＬＧＡ−ＺｎＯ粒子を蒸留水で３回洗浄し、２日間凍結乾燥することで平均粒子径約５０μｍのマイクロ粒子（ＣＭ封入率９９％）を得た。得られたマイクロ粒子と平均粒子径約１μｍのＣＶＰ粉末とを重量比９８：２の割合で混合し、ＡＲ−２５０を用いて約５分間混合して、ＣＶＰ被覆の付着性マイクロ粒子を得た。
（実施例１９）
ガラスバイアルにＰＬＧＡ（乳酸（モル）／グリコール酸（モル）＝７５／２５、重量平均分子量＝１２，０００）１，５００ｍｇを秤量し、ジクロロメタンを２ｍＬ加えて溶解した。別のガラスバイアルにチモロール（ＴＭと略）７０ｍｇを秤量し、精製水１ｍＬを加えて溶解した。後者を前者に加えてポリトロン(KINEMATICA AG, PT 2100)にて、１１，０００ｒｐｍで２分間乳化を行ないＷ／Ｏエマルジョンを得た。このエマルジョンを０．１％ＰＶＡ水溶液３００ｍＬ中に上記ポリトロンにて攪拌しながら添加し、Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションを得た。その後、プロペラ型攪拌機（ＡＳ ＯＮＥ， ＴＯＲＮＡＤＯ ＳＭ−１０１）に移して、攪拌しながら氷冷下、空気を噴きつけながらさらに２時間攪拌し、有機溶媒を蒸発除去した。出来たＰＬＧＡ粒子を蒸留水で３回洗浄し、目開き１２５μｍの篩を通し、２日間凍結乾燥することで平均粒子径約３０μｍのマイクロ粒子（ＴＭ含量３．４％）を得た。得られたマイクロ粒子と平均粒子径約１μｍのＣＶＰ粉末とを重量比９８：２の割合で混合し、ＡＲ−２５０を用いて約５分間混合して、ＣＶＰ被覆の付着性マイクロ粒子を得た。
ガラスバイアルにＰＬＧＡ（乳酸（モル）／グリコール酸（モル）＝７５／２５、重量平均分子量＝１２，０００）１，５００ｍｇを秤量し、ジクロロメタンを２ｍＬ加えて溶解した。別のガラスバイアルにチモロール（ＴＭと略）７０ｍｇを秤量し、精製水１ｍＬを加えて溶解した。後者を前者に加えてポリトロン(KINEMATICA AG, PT 2100)にて、１１，０００ｒｐｍで２分間乳化を行ないＷ／Ｏエマルジョンを得た。このエマルジョンを０．１％ＰＶＡ水溶液３００ｍＬ中に上記ポリトロンにて攪拌しながら添加し、Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションを得た。その後、プロペラ型攪拌機（ＡＳ ＯＮＥ， ＴＯＲＮＡＤＯ ＳＭ−１０１）に移して、攪拌しながら氷冷下、空気を噴きつけながらさらに２時間攪拌し、有機溶媒を蒸発除去した。出来たＰＬＧＡ粒子を蒸留水で３回洗浄し、目開き１２５μｍの篩を通し、２日間凍結乾燥することで平均粒子径約３０μｍのマイクロ粒子（ＴＭ含量３．４％）を得た。得られたマイクロ粒子と平均粒子径約１μｍのＣＶＰ粉末とを重量比９８：２の割合で混合し、ＡＲ−２５０を用いて約５分間混合して、ＣＶＰ被覆の付着性マイクロ粒子を得た。
（実施例２０）
ガラスバイアルにＰＬＧＡ（乳酸／グリコール酸＝７５モル／２５モル、重量平均分子量＝１２，０００）１，５００ｍｇを秤量し、ジクロロメタンを２ｍＬ加えて溶解した。この液にチモロール（ＴＭと略）１００ｍｇを添加分散した。一方、ＰＶＡ０．１％の水溶液を作製し、この６ｍＬ中にＴＭ分散ジクロロメタン溶液を加えてポリトロン(KINEMATICA AG, PT 2100)にて、１１，０００ｒｐｍで２分間乳化を行ないＳ／Ｏ／Ｗエマルションを作製した。これを０．１％ＰＶＡ水溶液３００ｍＬ中に添加し、プロペラ型攪拌機(AS ONE, TORNADO SM-101)に移して、攪拌しながら氷冷下、空気を噴きつけながらさらに２時間攪拌し、有機溶媒を蒸発除去した。出来たＰＬＧＡ粒子を蒸留水で３回洗浄し、目開き１２５μｍの篩を通し、２日間凍結乾燥することで平均粒子径約４０μｍのマイクロ粒子（ＴＭ含量１．２％）を得た。得られたマイクロ粒子と平均粒子径約１μｍのＣＶＰ粉末とを重量比９８：２の割合で混合し、ＡＲ−２５０を用いて約５分間混合して、ＣＶＰ被覆の付着性マイクロ粒子を得た。
ガラスバイアルにＰＬＧＡ（乳酸／グリコール酸＝７５モル／２５モル、重量平均分子量＝１２，０００）１，５００ｍｇを秤量し、ジクロロメタンを２ｍＬ加えて溶解した。この液にチモロール（ＴＭと略）１００ｍｇを添加分散した。一方、ＰＶＡ０．１％の水溶液を作製し、この６ｍＬ中にＴＭ分散ジクロロメタン溶液を加えてポリトロン(KINEMATICA AG, PT 2100)にて、１１，０００ｒｐｍで２分間乳化を行ないＳ／Ｏ／Ｗエマルションを作製した。これを０．１％ＰＶＡ水溶液３００ｍＬ中に添加し、プロペラ型攪拌機(AS ONE, TORNADO SM-101)に移して、攪拌しながら氷冷下、空気を噴きつけながらさらに２時間攪拌し、有機溶媒を蒸発除去した。出来たＰＬＧＡ粒子を蒸留水で３回洗浄し、目開き１２５μｍの篩を通し、２日間凍結乾燥することで平均粒子径約４０μｍのマイクロ粒子（ＴＭ含量１．２％）を得た。得られたマイクロ粒子と平均粒子径約１μｍのＣＶＰ粉末とを重量比９８：２の割合で混合し、ＡＲ−２５０を用いて約５分間混合して、ＣＶＰ被覆の付着性マイクロ粒子を得た。
（実施例２１）
付着性マイクロ粒子Ｄ １０ｍｇを１０ｍＭ酢酸生理食塩水２００μＬに分散させた組成物Ｘ１を得た。組成物Ｘ１について、前述の方法で付着性を評価した。その結果を表５に示す。
付着性マイクロ粒子Ｄ １０ｍｇを１０ｍＭ酢酸生理食塩水２００μＬに分散させた組成物Ｘ１を得た。組成物Ｘ１について、前述の方法で付着性を評価した。その結果を表５に示す。
（比較例４）
マイクロ粒子Ａ１０ｍｇを１０ｍＭ酢酸生理食塩水２００μＬに分散させた組成物Ｘ２を得た。付着率を測定した結果を表５に示す。
マイクロ粒子Ａ１０ｍｇを１０ｍＭ酢酸生理食塩水２００μＬに分散させた組成物Ｘ２を得た。付着率を測定した結果を表５に示す。
（比較例５）
付着性マイクロ粒子Ｄ １０ｍｇをリン酸緩衝生理食塩水２００μＬに分散させた組成物Ｘ３を得た。付着率を測定した結果を表７に示す。
付着性マイクロ粒子Ｄ １０ｍｇをリン酸緩衝生理食塩水２００μＬに分散させた組成物Ｘ３を得た。付着率を測定した結果を表７に示す。
表７から明らかなようにＡＲ−２５０でコーティングした製剤を酸性溶媒で懸濁した組成物Ｘ１がもっとも強く付着した。
（実施例２２）
実施例２で得られた付着性マイクロ粒子Ｄに、１．５重量のグリセリンを加え、スパーテルで混練してペースト状の組成物を得た。この組成物について前述の方法にて粘膜付着率を測定したところ、付着率は９８％であった。
実施例２で得られた付着性マイクロ粒子Ｄに、１．５重量のグリセリンを加え、スパーテルで混練してペースト状の組成物を得た。この組成物について前述の方法にて粘膜付着率を測定したところ、付着率は９８％であった。
（実施例２３）付着性フルチカゾン微粒子の製造および粘膜付着率
粒子径が２０〜３０μｍのプロピオン酸フルチカゾン微粒子（マイクロ微粒子）９５ｍｇとＣＶＰ（ハイビスワコー１０４）５ｍｇを秤量し、自転公転遠心型攪拌機（ＡＲ−２５０、シンキー株式会社製、日本）で５分間攪拌し、ＣＶＰを被覆したマイクロ微粒子を得た。
粘膜付着率の評価は以下の方法で行なった。４枚の秤量皿に上記マイクロ微粒子４ｍｇを秤量し（ｎ＝４）、それらに５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ３）２００μＬを添加して、マイクロ微粒子を分散させた。そこへ約８ｃｍの反転したラット小腸（空腸部）を置き、小腸表面にマイクロ微粒子を塗した。続いて、リン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）１ｍＬを添加し、この状態で３７℃に９０分放置した。その後、小腸を取り出し、２０ｍＬのＰＢＳ（牛血清アルブミン）で十分に洗浄した。小腸に付着したマイクロ微粒子をアセトニトリルで溶解抽出し、薬物量を分光光度計にて定量して付着量を求めた。はじめに秤量した薬物量に対する、付着した薬物量の百分率を付着率として下表に示す。
粒子径が２０〜３０μｍのプロピオン酸フルチカゾン微粒子（マイクロ微粒子）９５ｍｇとＣＶＰ（ハイビスワコー１０４）５ｍｇを秤量し、自転公転遠心型攪拌機（ＡＲ−２５０、シンキー株式会社製、日本）で５分間攪拌し、ＣＶＰを被覆したマイクロ微粒子を得た。
粘膜付着率の評価は以下の方法で行なった。４枚の秤量皿に上記マイクロ微粒子４ｍｇを秤量し（ｎ＝４）、それらに５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ３）２００μＬを添加して、マイクロ微粒子を分散させた。そこへ約８ｃｍの反転したラット小腸（空腸部）を置き、小腸表面にマイクロ微粒子を塗した。続いて、リン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）１ｍＬを添加し、この状態で３７℃に９０分放置した。その後、小腸を取り出し、２０ｍＬのＰＢＳ（牛血清アルブミン）で十分に洗浄した。小腸に付着したマイクロ微粒子をアセトニトリルで溶解抽出し、薬物量を分光光度計にて定量して付着量を求めた。はじめに秤量した薬物量に対する、付着した薬物量の百分率を付着率として下表に示す。
（実施例２４）
平均粒子径約１０μｍの多孔性ヒドロキシアパタイトの５％（モル）亜鉛置換体（ＨＡｐ−Ｚｎ）にＢＳＡを５％（Ｗ／Ｗ）吸着させ、これにＣＶＰの２％（Ｗ／Ｗ）相当を自転公転遠心型攪拌機（ＡＲ−２５０、シンキー株式会社製、日本）で５分間攪拌し、被覆した。その粒子の付着性についてラット反転腸管を用いて実施例２２と同様の方法で評価した。付着量は、腸管の粘膜層をかきとり、そこに含まれる亜鉛をＺｎテストワコー（和光純薬、日本）を用いて定量した。その結果、ＣＶＰ被覆粒子は、９０％が残存した。
平均粒子径約１０μｍの多孔性ヒドロキシアパタイトの５％（モル）亜鉛置換体（ＨＡｐ−Ｚｎ）にＢＳＡを５％（Ｗ／Ｗ）吸着させ、これにＣＶＰの２％（Ｗ／Ｗ）相当を自転公転遠心型攪拌機（ＡＲ−２５０、シンキー株式会社製、日本）で５分間攪拌し、被覆した。その粒子の付着性についてラット反転腸管を用いて実施例２２と同様の方法で評価した。付着量は、腸管の粘膜層をかきとり、そこに含まれる亜鉛をＺｎテストワコー（和光純薬、日本）を用いて定量した。その結果、ＣＶＰ被覆粒子は、９０％が残存した。
（実施例２５）
平均粒子径約１０μｍの多孔性ヒドロキシアパタイトの５％（モル）亜鉛置換体（ＨＡｐ−Ｚｎ）にキモトリプシノーゲンを１０％（Ｗ／Ｗ）吸着させ、これにＣＶＰの２％（Ｗ／Ｗ）相当を自転公転遠心型攪拌機（ＡＲ−２５０、シンキー株式会社製、日本）で５分間攪拌し、被覆した。その粒子の付着性についてラット反転腸管を用いて実施例２２と同様の方法で評価した。付着量は、腸管の粘膜層をかきとり、そこに含まれる亜鉛をＺｎテストワコー（和光純薬、日本）を用いて定量した。その結果、ＣＶＰ被覆粒子は、１００％が残存した。
平均粒子径約１０μｍの多孔性ヒドロキシアパタイトの５％（モル）亜鉛置換体（ＨＡｐ−Ｚｎ）にキモトリプシノーゲンを１０％（Ｗ／Ｗ）吸着させ、これにＣＶＰの２％（Ｗ／Ｗ）相当を自転公転遠心型攪拌機（ＡＲ−２５０、シンキー株式会社製、日本）で５分間攪拌し、被覆した。その粒子の付着性についてラット反転腸管を用いて実施例２２と同様の方法で評価した。付着量は、腸管の粘膜層をかきとり、そこに含まれる亜鉛をＺｎテストワコー（和光純薬、日本）を用いて定量した。その結果、ＣＶＰ被覆粒子は、１００％が残存した。
本発明の付着性マイクロ粒子は、粘膜への付着性に優れ、局所滞留型の徐放性製剤としての応用が期待される。
Claims (13)
- 薬物を含有する平均粒子径５〜５０μｍのマイクロ粒子の表面に付着性微粒子が乾式被覆された、粘膜付着率が３０〜１００％の付着性マイクロ粒子。
- マイクロ粒子が、薬物および多孔性ヒドロキシアパタイトまたは多孔性ヒドロキシアパタイト誘導体を含有する請求項１記載の付着性マイクロ粒子。
- マイクロ粒子が、薬物および１００〜５０モル％の乳酸由来の繰り返し単位と０〜５０モル％のグリコール酸由来の繰り返し単位とからなるポリマーを含有する請求項１記載の付着性マイクロ粒子。
- マイクロ粒子が、薬物単独である請求項１記載の付着性マイクロ粒子。
- 薬物が、タンパクである請求項２の付着性マイクロ粒子。
- 付着性微粒子は、架橋ポリアクリル酸またはキトサンの粒子である請求項１記載の付着性マイクロ粒子。
- 付着性微粒子の割合が、０．１〜１０重量％である請求項１記載の付着性マイクロ粒子。
- 付着性微粒子の平均粒子径が、０．１〜２０μｍである請求項１記載の付着性マイクロ粒子。
- 薬物を含有する平均粒子径５〜５０μｍのマイクロ粒子と付着性微粒子とを乾式混合することを含む付着性マイクロ粒子の製造方法。
- 乾式混合を自転公転遠心型攪拌機で行なう請求項９記載の方法。
- 請求項１記載の付着性マイクロ粒子および酸性水を含有し、付着性微粒子が架橋ポリアクリル酸である投与剤。
- 請求項１記載の付着性マイクロ粒子および水を含有し、付着性微粒子がキトサンである投与剤。
- 請求項１記載の付着性マイクロ粒子およびグリセリンを含有するペースト状投与剤。
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|---|---|---|---|
| JP2008106674A JP2008291010A (ja) | 2007-04-26 | 2008-04-16 | 局所滞留性徐放性マイクロ粒子 |
Applications Claiming Priority (2)
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Publications (1)
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012528789A (ja) * | 2008-06-19 | 2012-11-15 | ユニバーシティ・オブ・ジ・ウィトウォーターズランド・ヨハネスブルク | 経粘膜デリバリーシステム |
| US9539266B2 (en) | 2011-01-19 | 2017-01-10 | Laboratory Skin Care, Inc. | Topical minocycline compositions and methods of using the same |
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| JP2020527591A (ja) * | 2017-07-17 | 2020-09-10 | ウルフクリーク バイオテック プライベート リミテッド | 活性薬剤送達のための微粒子製剤 |
-
2008
- 2008-04-16 JP JP2008106674A patent/JP2008291010A/ja not_active Withdrawn
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012528789A (ja) * | 2008-06-19 | 2012-11-15 | ユニバーシティ・オブ・ジ・ウィトウォーターズランド・ヨハネスブルク | 経粘膜デリバリーシステム |
| US9205049B2 (en) | 2008-06-19 | 2015-12-08 | University Of The Witwatersrand, Johannesburg | Transmucosal delivery system |
| US9707177B2 (en) | 2009-05-06 | 2017-07-18 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US10350168B2 (en) | 2009-05-06 | 2019-07-16 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US9539266B2 (en) | 2011-01-19 | 2017-01-10 | Laboratory Skin Care, Inc. | Topical minocycline compositions and methods of using the same |
| US10080764B2 (en) | 2011-01-19 | 2018-09-25 | Laboratory Skin Care, Inc. | Topical minocycline compositions and methods of using the same |
| US10653707B2 (en) | 2011-01-19 | 2020-05-19 | Laboratory Skin Care, Inc. | Topical minocycline compositions and methods of using the same |
| JP2020527591A (ja) * | 2017-07-17 | 2020-09-10 | ウルフクリーク バイオテック プライベート リミテッド | 活性薬剤送達のための微粒子製剤 |
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