CN112675157A - 细干颗粒白藜芦醇活性剂组合物和包括其的局部制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了适用于局部制剂的细干颗粒白藜芦醇组合物及其制备方法。在干颗粒白藜芦醇组合物中，白藜芦醇活性剂与颗粒结合，例如，经由包埋在颗粒的孔中和/或离子键合和/或非共价键合到颗粒的表面上和/或松散地与颗粒结合。还提供了包括本发明的干颗粒白藜芦醇组合物的局部制剂及其使用方法。

Description

细干颗粒白藜芦醇活性剂组合物和包括其的局部制剂
本申请是申请日为2014年03月14日、申请号为201480025299.4(国际申请号为PCT/US2014/029761)的发明申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求于2013年3月15日提交的序列号为61/798,727的美国临时专利申请的申请日的优先权，其内容通过引用合并于本文。
技术领域
本领域涉及细干颗粒白藜芦醇组合物，具体地涉及适用于局部制剂的颗粒白藜芦醇组合物以及其制备方法和使用方法。
背景技术
皮肤包括表层(被称为表皮)和较深的结缔组织层(被称为真皮)。表皮随着最外面的细胞脱落并被从内皮层产生的细胞代替，而经受连续的更新。真皮由各种细胞类型(包括成纤维细胞)组成。
随着真皮变得更薄且皮肤成纤维细胞的数量下降，在20岁之后人体的皮肤厚度开始下降。由于皮肤老化，或者暴露于UV线和其他的环境损害，下层的真皮变化会导致与受损皮肤相关的功能和形态学变化。成纤维细胞产品(包括胶原蛋白和蛋白多糖)的丰度和功能的下降被认为在皱纹和受损皮肤中起重要作用。
白藜芦醇，也被称为3,5,4'-三羟基二苯乙烯，是一种多羟基取代的化合物，具有如下通式：
Figure BDA0002858739310000011
白藜芦醇存在于红提、木莓、蓝莓和某些其它植物浆果或提取物中。据报道白藜芦醇具有抗衰老、抗癌和抗病毒的功效。由于其有益的性质，白藜芦醇已被加入各种美容制剂中，例如皮肤面霜。但是，白藜芦醇的一个问题是其在美容制剂中通常是不稳定的。因此，如果将白藜芦醇用于化妆品配方中，则其只能以很少的量使用。如果含量过高，白藜芦醇将被水解，并导致加入了白藜芦醇的美容制剂变得褪色。该化合物具有稳定性问题(对光和热敏感)、溶解性问题(几乎不溶于水和亲脂成分)、和生物利用率问题(由于其溶解性差，无法到达体内)，这些问题会限制其在食品和营养品以及美容应用中的用途。
发明内容
本发明提供了适用于局部制剂的细干颗粒白藜芦醇组合物，以及其制备方法和使用方法。在干颗粒白藜芦醇组合物中，白藜芦醇活性剂与颗粒结合(associate)，例如，经由包埋(entrapment)在颗粒的孔中和/或离子键合和/或非共价键合至颗粒的表面和/或松散地与颗粒结合。也提供了包括本发明的干颗粒白藜芦醇组合物的局部制剂及其使用方法。
附图说明
图1提供了示出向皮肤的递送得到改善的研究的图表结果。
具体实施方式
提供了适用于局部制剂的细干颗粒白藜芦醇组合物及其制备方法。在干颗粒白藜芦醇组合物中，白藜芦醇活性剂与颗粒结合，如通过经由包埋在颗粒的孔中和/或离子键合和/或非共价键合至颗粒的表面和/或松散地与颗粒结合。也提供了包括本发明的干颗粒白藜芦醇组合物的局部制剂及其使用方法。
在进一步描述本发明之前，应理解的是，本发明不限于所述的特定实施方案，因而可以变化。也应理解的是，本文所使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并不旨在起限制作用，因为本发明的范围将仅通过所附权利要求来限定。
在提供了值的范围时，应理解的是介于该范围的上限和下限之间的每个中间值(除非上下文另外明确指出，所述中间值达到下限的单位的十分之一)，和任何其它所阐述或在所述阐述范围内的中间值均包含在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以单独地包括在更小的范围内，且也包括在本发明中，受到所阐述范围中任何明确排除的限制。在所阐述的范围包括一个限定值或两个限定值时，排除该一个或两个被包括的限定值的范围也包括在本发明中。
某些范围在本文中通过前面带有术语“大约”的数值表述。术语“大约”在本文中用于为它之后的确切数字以及接近或近似该术语之后的数字的数字提供文字支持。在确定数字是否接近或近似具体列举的数字时，接近或近似的未列举的数字可以是其中陈述它的上下文中提供具体列举的数字的基本等同的数字。
本文所列举的方法可以按照列举事件的任何逻辑上可行的顺序、以及按照所列举的事件顺序来进行。
除非另有限定，否则本文所使用的全部技术和科学术语都具有与本发明所属技术领域的普通技术人员普遍理解的相同的含义。尽管在对本发明的实践或测试中也可以使用与本文所描述的方法和材料相似或等价的任何方法和材料，但是现在仅对优选的方法和材料进行描述。
本文所提及的全部出版物均以引用的方式并入本文，从而公开和描述了与出版物所引用的内容相关的方法和/或材料。
应当注意的是，本文和所附权利要求中所使用的单数形式“一”和“所述”包括复数对象，除非在上下文中另有清楚地指示。还应当注意的是，权利要求可能撰写成排除任何可选的要素。如此，这种陈述旨在用作前提基础，用于如“单独地”、“仅”等与主张要素的陈述相关的排除式术语，或者用于“否定的”限制。
本文所讨论的出版物仅提供在本申请的申请日之前的公开内容。本文中的任何内容都不能被解释为承认本发明无权借助于在先发明的这种公开。另外，所提供的公开日期可能不同于实际的公开日期，这可能需要单独地确定。
制备细干颗粒活性物的方法及使用该方法产生的细干颗粒活性物
如上所述，本发明的方面包括制备细干颗粒白藜芦醇组合物的方法，其中，所述方法包括采用足够产生干颗粒白藜芦醇组合物的方式，来将一定量的纳米多孔钙颗粒(例如，磷酸钙颗粒)与一种或更多种白藜芦醇活性剂结合。如上所述，在干颗粒白藜芦醇组合物中，活性剂与颗粒结合，例如经由包埋在颗粒的孔中和/或离子键合和/或非共价键合至颗粒的表面和/或松散地与颗粒结合。在实践根据本发明的实施方案的方法中,在适合的溶剂体系的存在下，在足以使活性剂进入颗粒的内部空间和/或离子键合和/或共价键合和/或与颗粒的表面结合的条件下，使纳米多孔钙颗粒和一种或多种白藜芦醇活性剂结合。在进一步描述方法步骤之前，更详细地讨论在本方法的某些实施方案中利用的颗粒、活性剂和溶剂体系。
纳米多孔钙颗粒
本发明方法中采用的颗粒是纳米多孔磷酸盐颗粒。术语“纳米多孔”是指按照利用在ASTM D 4284-88“Standard Test Method for Determining Pore VolumeDistribution of Catalysts by Mercury Intrusion Porosimetry(通过压汞仪测定催化剂的孔体积分布的标准测试法)”中所述的压汞仪孔隙率测定方案所测定的颗粒孔隙率为30％或更大，诸如40％或更大，包括50％或更大，其中，孔隙率可以从30％至85％，诸如从40％至70％，包括从45％至55％。孔隙率也通过“孔容(ml/g)”来描述，并且在这种情况下可以从0.1ml/g至2.0ml/g。在一些情况中，颗粒具有孔隙率使得其内表面积从10m2/g至150m2/g，诸如从20m2/g至100m2/g，包括30m2/g至80m2/g，所述内表面积按照在ASTM D3663-03用于催化剂及催化剂载体表面积的标准测试法所述的，利用BET气体吸附表面积测定方法来测定。孔径可以变化，在某些情况下从2nm至100nm，诸如5nm至80nm，包括10nm至60nm。另外，颗粒可以具有从0.2g/cm3至0.5g/cm3范围的振实密度，诸如从0.25g/cm3至0.45g/cm3，包括从0.3g/cm3至0.4g/cm3。振实密度可以利用标准ASTM WK13023—通过恒定体积测量法测定金属粉末的振实密度的新方法来测量。
在一些情况中，颗粒是均匀且球形的刚性颗粒。“刚性”的意思是颗粒是硬质的，使得它们不易变形。“均匀”的意思是颗粒的形状基本不变，使得颗粒具有基本相同的球形形状。术语“球形”在常规意义上用来表示圆形体，其表面在离中心基本等距的所有点处。在某些实施方案中，所关注的是钙颗粒，其粒径为20μm或更小，诸如10μm或更小，包括5μm或更小，其中在一些情况中，中值粒径(medium diameter，中径)是4μm或更小，诸如3μm或更小，包括2μm或更小。在某些实施方案中，所关注的是下述钙颗粒组合物，其中组合物中的所有颗粒成员的中值粒径是20μm或更小，诸如10μm或更小，包括5μm或更小，在一些情况中，中值粒径是4μm或更小，诸如3μm或更小，包括2μm或更小。在某些实施方案中，所关注的是下述钙颗粒组合物，其中组合物中的所有颗粒的算术平均值或平均数是20μm或更小，诸如10μm或更小，包括5μm或更小，在一些情况中，中值粒径是4μm或更小，诸如3μm或更小，包括2μm或更小。在一些情况中，针对上述范围，颗粒的粒径是0.1μm或更大，诸如0.5μm或更大，包括1.0μm或更大。
在一些情况中，颗粒是化学纯的。化学纯的意思是颗粒基本由一种类型的化合物，例如钙化合物，诸如磷酸钙矿物组成。所关注的是，多孔颗粒是含钙颗粒，诸如由包括钙阳离子和适合的阴离子(例如，碳酸根、磷酸根等)的分子组成的含钙颗粒。在一些情况中，颗粒是碳酸钙颗粒，诸如但不限于在美国专利号5,292,495和7,754,176中所公开的碳酸钙颗粒。在一些情况中，磷酸钙颗粒由通过分子式Ca10(PO4)6(OH)2所述的磷酸钙组成。
在一些情况中，颗粒是陶瓷颗粒。陶瓷的意思是颗粒利用包括将颗粒经受高温条件的步骤的方法生产，其中这种条件如下所示。高温可以从200℃至1000℃，诸如300℃至900℃，并且包括300℃至800℃。在一些实施方案中，颗粒的压缩断裂强度为从20MPa至200MPa，诸如从50MPa至150MPa，且包括75MPa至90MPa，这是利用岛津(SHIMADZU)MCT-W500微压缩测试机颗粒强度测量方法确定的，颗粒经400℃至900℃的温度下烧结，如欧洲专利EP1840661中所述。在一些实施方案中，颗粒是可生物降解的，可生物降解的意思是颗粒在生理条件下随着时间的推移以某种方式(例如溶解)降解。由于这些实施方案中的颗粒在生理条件下可生物降解，所以它们在pH为5.8或更小，诸如pH为5.5或更小，例如pH为5.3或更小，包括pH为5或更小，例如pH为4.9或更小的条件下，至少以可检测的速率开始溶解。
在本方法的实施方案中利用的均匀、刚性、球形、纳米多孔的磷酸钙颗粒可以利用任何常规的方法来制备。在所关注的一种方案中，颗粒通过将包括纳米多孔磷酸钙(例如，羟磷灰石)晶体(其尺寸范围可以从2nm至100nm)的悬浮液(slurry)喷雾干燥来加工，以产生均匀、球形的纳米孔磷酸钙颗粒。然后将所得的颗粒烧结一段时间，所述时间足以得到机械和化学稳定的刚性球。在这个步骤中，烧结温度可以从100℃至1000℃，诸如200℃至1000℃，诸如300℃至900℃，且包括300℃至800℃，时段从1小时至10小时，诸如2小时至8小时，且包括3小时至6小时。
在一些情况中，可对纳米多孔钙颗粒进行预处理。预处理的颗粒可以通过一些不同的方案来制备。在一些情况中，颗粒可以利用pH调节剂(诸如，酸)来中和。可将pH调节至最佳范围，必要时可以特别针对活性剂。所关注的pH调节剂的实例包括弱酸或强酸，诸如盐酸、羟基乙酸、磷酸、乳酸和柠檬酸以及其他的。在一些情况中，颗粒可以利用磷酸盐(诸如，磷酸钠)来预处理，或者利用钙盐(诸如氯化钙)来预处理。在一些情况中，使用缓冲系统的混合物，诸如柠檬酸钠和柠檬酸或者氯化钙和乳酸。需要时，可以例如通过过滤或倾析将这种方案产生的任何盐去除。关于用于纳米多孔磷酸钙颗粒的所关注的预处理方案的进一步的细节可以在序列号为61/327,633的美国临时申请中找到。
白藜芦醇活性剂
术语“白藜芦醇活性剂”指具有白藜芦醇活性的试剂。白藜芦醇活性剂的实例包括但不限于：白藜芦醇(3,4',5-三羟基二苯乙烯或3,4',5-茋三醇(3,4',5-Stilbenetriol)或3,5,4'-三羟基二苯乙烯)；及其衍生物、代谢物或类似物。本文所使用的术语“白藜芦醇、其衍生物、代谢物或类似物”包括由通式I所涵盖的化合物：
Figure BDA0002858739310000061
其中，A表示碳碳单键或碳碳双键，碳碳双键可以是反式或顺式，且R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地代表氢、羟基、醚化羟基或酯化羟基。优选的是其中A是双键(-CH＝CH-)的化合物I。虽然符号A代表的碳碳双键可以是反式或顺式，但上述的式I被理解为也包括顺式/反式混合物。在一些情况中采用其中A是反式碳碳键的式I的化合物。
醚化羟基或酯化羟基可以衍生自具有1至26个碳原子的未取代或取代的直链或支链烷基，具有1至26个碳原子的未取代或取代的直链或支链脂肪酸、芳脂酸(araliphaticacid)或芳香羧酸。醚化羟基可进一步是糖苷基团，酯化羟基可进一步是葡糖苷酸基团或硫酸酯基。A为-CH＝CH-的式I化合物的实例有白藜芦醇(R1、R3和R5＝氢，R2、R4和R6＝羟基)；白皮杉醇(R3和R5＝氢，R1、R2、R4和R6＝羟基)，和丹叶大黄素(R5＝氢，R1、R3、R4和R6＝羟基，R2＝甲氧基)。A为-CH2-CH2-的式I化合物的实例有二氢白藜芦醇(R1、R3和R5＝氢；R2、R4和R6＝羟基)、二氢白皮杉醇(R3和R5＝氢；R1、R2、R4和R6＝羟基)，和特里斯婷(tristin)(R3和R5＝氢；R2、R4和R6＝羟基，R1＝甲氧基)。这些化合物都是熟知的，并且可以商购，或能够通过本领域熟知的方法获得。
用于本发明目的的白藜芦醇、其衍生物、代谢物或类似物可以是合成的或是天然来源的。在本发明的一个实施方案中，将白藜芦醇，特别是合成来源的(反式)白藜芦醇用于本发明的目的。在本发明的另一实施方案中，使用天然来源的白藜芦醇，即从天然白藜芦醇源分离的，或作为来自天然白藜芦醇源的含白藜芦醇的提取物，诸如葡萄籽提取物或虎杖提取物。此外，白藜芦醇可单独地，即作为单一活性成分，或者与一种或多种其它常用于营养补充制剂中的活性成分组合地用于本发明的目的。这类其它成分包括但不限于：矿物盐；维生素(例如维生素E和C)；类胡萝卜素，诸如β胡萝卜素、番茄红素、叶黄素或玉米黄质；绿茶儿茶精(green tea catechins)，诸如表没食子儿茶素(EGCG)；橄榄酚，诸如羟基酪醇和橄榄苦苷；辅酶Q10；金雀异黄素和所有类型的多不饱和脂肪酸(PUFA)，特别是以它们的酯的形式，上述成分为天然产生的，以提取物和浓缩物的形式，或者是合成产生的且以比较纯的形式。
所关注的白藜芦醇衍生物还包括但不限于在美国公开专利申请号20090035243、20090035242、20090035240和20090035236中所报道的那些；这些专利申请的内容通过引用并入本文。
溶解体系
溶剂体系可以由单一溶剂或两种或更多种不同的溶剂组成，其中组成溶剂体系的特定的一种或多种溶剂可以基于待与颗粒复合的活性剂的性质来选择。在一些情况中，溶剂体系是水性的，并且可以是100％的水，或者是水与一种或更多种另外的溶剂的组合，该另外的溶剂包括极性和非极性溶剂，视需要可以是有机或无机的。
干颗粒活性物的制备
如上所述，在根据本发明的实施方案制备干颗粒活性物时，将活性剂、纳米多孔磷酸钙颗粒和溶剂体系结合以产生磷酸钙颗粒/活性剂混合物。各种组分可以利用任何常规的方法来结合。在一些情况中，将活性剂首先溶解在溶剂体系中，然后将所得的活性剂溶液与一定量的磷酸钙颗粒结合。在其他的情况中，将磷酸钙颗粒首先与溶剂体系结合，然后添加活性剂以产生磷酸钙颗粒/活性剂混合物。
活性剂和溶剂体系可以利用足以产生所需的混合物溶液的方案来结合。在一些情况中，活性剂和溶剂体系利用搅动来结合。可以利用任何常规的方案，例如搅拌棒、搅拌叶片、螺旋桨搅拌器(propeller)等来提供搅动。活性剂与溶剂体系结合并溶解于其中的温度可以变化，并且可以是低于室温、室温或高于室温。进行活性剂和溶剂的结合的具体温度可以基于活性剂的性质(使得选择的温度不会使活性剂失活)以及溶剂体系的属性(例如，熔点、沸点等)来选择。在一些情况中，温度在从0℃以上至200℃的范围。在一些情况中，温度在4℃至25℃的范围，例如5℃至10℃。在一些情况中，温度高于室温，例如35℃至60℃、例如40℃至45℃、50℃至55℃或更高。在一些情况中，温度在65℃至150℃的范围，例如70℃至85℃、90℃至105℃、120℃至135℃或者更高。在一些情况中，温度在5℃至80℃范围，诸如5℃至75℃，例如10℃至65℃、例如20℃至60℃。
在溶剂体系中溶解的活性剂的量可以基于在溶剂体系中活性剂溶解度来选择，和/或基于要使用的磷酸钙颗粒的量来选择。在一些情况中，活性剂相对于磷酸钙颗粒的量是以重量计0.1％或更大、诸如以重量计10％或更大、诸如以重量计20％或更大、诸如以重量计30％或更大、诸如以重量计40％或更大、诸如以重量计60％或更大、诸如以重量计70％或更大、诸如以重量计80％或更大、诸如以重量计90％或更大，包括以重量计100％或更大、包括以重量计1000％或更大。在一些情况中，活性剂与磷酸钙颗粒的重量比的范围是从0.01:10、0.1:1、1:1和1:0.1。在一些情况中，活性剂与钙颗粒的重量比的范围是从0.5:1.0至5:1，其中在一些情况中，比例是1:1。
在例如如上所述地制备活性剂溶液之后，使适当量的磷酸钙颗粒(其可以经过或不经过预处理，例如按照上文所描述和参照的)与溶液结合。在一些情况中，与活性剂结合的磷酸钙颗粒是干的。在一些情况中，所述方法包括：将初始量的纳米多孔磷酸钙颗粒用溶剂体系润湿，其中溶剂体系可以与用于制备活性剂溶液(例如，如上所述)的溶剂体系相同或不同。
颗粒(如上所述的干颗粒或者润湿的颗粒)可以与在溶剂体系中存在的活性剂溶液(例如如上所述)结合，以产生包括颗粒和在溶剂体系中的活性剂的液体组合物，所述组合物在本文中可以被称作为活性剂混合物。活性剂溶液和颗粒(视需要是干的或润湿的)可以利用任何常规的方案，例如利用搅动(诸如上述)来混合，以产生包括颗粒和在溶剂体系中的活性剂二者的液体组合物。这个混合的步骤持续足够产生期望的混合物的时间，并且在一些情况中，从1分钟至600分钟的时间长度变化，诸如5分钟至300分钟。在某些情况下，纳米多孔磷酸钙颗粒和活性剂溶液在负压下结合。当在负压下结合时，所关注的压力可以变化，并且在一些情况中从0.001托(torr)至1托变化，诸如0.01托至0.1托，并且包括0.05托至0.5托。
在该混合物的制备之后，溶剂体系从活性剂混合物中干燥去除，以产生所需的细干颗粒活性物。干燥可以利用任何常规的方法来完成，其中所关注的方法包括但不限于：保持足以将溶剂蒸发的高温。所关注的干燥方法包括但不限于：通过热对流来干燥，诸如喷雾干燥、气流干燥、流化床干燥和超热蒸汽干燥，或者通过热传导干燥，诸如真空干燥、冷冻干燥、转鼓干燥和旋转真空干燥，或者通过热辐射干燥，诸如红外线热干燥和微波干燥，或利用其他电磁波的热辐射，和或其他的方法，诸如超临界干燥等。视需要，可以利用多种方法的组合。在分离出溶剂之后，所得的干燥产品还可以视需要进行进一步处理，例如，产品可以视需要被碾磨、磨碎(例如通过球磨、锤磨、喷射冲击磨、湿式冲击磨等)、过筛(例如，利用振动或不利用振动，经过气流或喷射流分类)等以产生细干颗粒活性物。
如上所述，本发明的活性组合物可具有下述特征：其具有与给定的钙颗粒结合的单一活性剂，或者具有两种或更多种活性剂(例如，三种或更多种活性剂、四种或更多种、五种或更多种)，不同的活性剂与相同的钙颗粒结合。
以上制造方案导致产生本发明的细干颗粒白藜芦醇活性物。在所得的干粉末中，活性剂存在于颗粒的内部、和/或与颗粒键合(共价键合或离子键合)和/或在颗粒的表面上、和/或与颗粒紧密结合以及与颗粒松散地结合。与磷酸钙颗粒键合或结合的活性剂组分(其由一种或更多种不同的活性剂组成)的量可以根据颗粒活性剂而变化。所得的活性物颗粒具有颗粒直径的分布，其中在一些情况中，大部分颗粒(诸如，60％或更大、75％或更大、90％或更大、95％或更大)具有直径范围为0.01μm至100μm，诸如从0.01μm至20μm，诸如从0.1μm至10μm，并且包括从0.1μm至2μm。
在一些情况中，活性剂的量相对于钙颗粒是从以重量计1％或更小至以重量计500％或更大，例如，在某些情况中，为以重量计50％或更大，诸如以重量计60％或更大、诸如以重量计70％或更大、诸如以重量计80％或更大、诸如以重量计90％或更大，包括以重量计100％或更大，诸如以重量计150％或更大，例如以重量计500％或更大，包括以重量计1000％或更大。在一些情况中，活性剂与钙颗粒的重量比从0.5:1.0至5:1变化，例如，0.1:1至1:0.1，其中在某些情况下，比例为1:1。
根据待利用的所得活性物的性质，所述方法可以或不包括对所得活性物粉末进行涂覆的步骤。所关注的涂覆材料(其可以包括一种或更多种涂覆材料)是在各种制剂(例如，被设计局部地应用于皮肤的制剂)中保护活性剂与磷酸钙颗粒结合的材料。适合的涂覆剂包括生理可接受的且在室温下呈固态以及适合应用于皮肤的试剂。涂覆材料组分可以是单一材料或两种或更多种材料的组合，例如所述组合提供一种或更多种所需的属性。用作涂覆材料的材料包括但不限于蜡、黄油等。所关注的涂覆材料及其使用方法在美国专利申请号为12/565,687以US 2010-0086606A1公开的申请中进一步地描述；其全部内容通过引用合并于此。
在使用时，涂覆组分或稳定剂组分可以是单一材料或两种或多种材料的组合，例如该组合提供一种或多种所需的属性，诸如所需的熔融温度等。用作稳定剂的材料包括但不限于：格鲁椰子籽脂(Acrocomia Aculeata Seed Butter)、杏仁(Almond)脂、芦荟脂、杏仁(Apricot Kernel)脂、摩洛哥坚果脂、美国油棕榈树(Attalea Maripa)籽脂、鳄梨脂、巴巴苏棕榈果脂、包可脂(Bacuri Butter)、Bagura软脂、猴面包树软脂、油拔树籽脂、阔叶拔树籽脂、黑加仑籽脂、巴西坚果脂、卡默利纳脂、山茶脂、蜡大戟脂、棕榈蜡脂、巴西大风子(Carpotroche Brasiliensis)籽脂、甘菊脂、可可脂、椰子脂、咖啡脂、棉花软脂、蔓越莓脂、古朴阿苏果脂、葡萄籽脂、榛坚果脂、麻籽脂、马尾脂、雾冰草脂、加蓬依苦木仁脂(IrvingiaGabonensis Kernel Butter)、霍霍巴脂、乳油木脂、烛果脂、夏威夷核脂(Kukui Butter)、欧薄荷脂、柠檬脂、酸橙脂、澳洲坚果脂、芒果脂、马鲁拉脂、摩诺依脂、长叶雾冰藜脂、穆卡雅(Mucaja)脂、星实榈脂、齐墩果脂、橄榄脂、橙脂、棕榈油、百香果脂(Passion Butter)、Phulwara脂、开心果脂、石榴脂、南瓜脂、覆盆子脂、水稻脂、萨尔脂、巴西卡波特罗奇(Sapucainha)脂、芝麻脂、牛油树脂、大豆脂、琼崖海棠脂、向日葵籽脂、甜杏仁脂、橘脂、巴西棕榈(Tucuma)籽脂、黄蜡树脂、麦芽脂、阿克蜡、杨梅蜡、蜂蜡、小烛树蜡、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡、西班牙草蜡、glycowax、霍霍巴蜡、日本蜡、褐煤蜡、线性聚乙烯蜡、微晶石油蜡、蒙旦蜡、小冠椰(ouricury)蜡、地蜡、石蜡、米糠蜡、虫胶蜡、硅蜡、合成蜡、甘蔗蜡、矿脂、硬牛脂、十六醇、羊毛脂醇、羊毛脂、硬脂醇、硬脂酮、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、十六烷基棕榈酸酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、dl-聚乳酸、醋酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-羟基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1,3-丁二醇、乙烯均聚物、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-己烯共聚物、甲基丙烯酸羟乙酯和/或聚乙二醇诸如PEG-18、PEG-20、PEG-32、PEG-75、PEG-90、PEG-100和PEG-180。
局部制剂
本发明的方面还包括局部制剂，被配置应用于人体的局部。本发明的局部制剂应用于诸如人类受试者的哺乳动物受试者的粘膜表面或角质化皮肤表面。粘膜表面的意思是受试者的包括粘膜薄膜的位置，诸如口腔内部，鼻子内部等。角质化皮肤表面的意思是受试者的皮肤位置，即，动物体的外部覆盖或外皮的位置。因为本发明的局部制剂被配制用于递送至局部位置，所以它们被配制以便与它们被配制的局部位置生理上相容。因此，当与它们配制的目标角质化皮肤表面接触时，某些实施方案的局部组合物不引起实质的(如果有的话)生理反应(诸如，炎症或刺激)，这会致使不适合局部应用的局部组合物的使用。本发明的局部制剂包括：(a)一定量的活性物(可以被稳定或可以不被稳定)；和(b)局部递送载体。
如上所述，局部组合物包括在局部递送载体中存在的一定量的细干颗粒活性物。在递送组合物中存在，且因此与递送载体结合的细干颗粒活性物的量可以变化。在一些实施方案中，在递送载体中存在的细干颗粒活性物的量从0.01mg/g至500mg/g变化，诸如0.01mg/g至250mg/g、诸如0.1mg/g至200mg/g、例如1mg/g至100mg/g，包括10mg/g至50mg/g细干颗粒活性物/克递送载体。在某些实施方案中，组合物中存在的细干颗粒活性物的量以重量计从大约0.001％或更大，诸如0.01％、或者0.05％、或者1％或更大、5％或更大、10％或更大、15％或更大、25％或更大、30％或更大、50％或更大。在某些实施方案中，细干颗粒活性物被直接添加至递送载体(即，细干颗粒活性物在与递送载体结合/混合之前未被润湿)。换言之，将细干颗粒活性物和递送载体组合以形成局部组合物。
递送载体(即，局部递送组分)表示局部组合物中的不是细干颗粒活性物的部分。所关注的递送载体包括但不限于，适用于通过口服、局部、注入、眼、耳、直肠、阴道等途径中的一种或更多种的应用的组合物。在某些实施方案中，载体被配制用于受试者的局部区域或表面，诸如角质化皮肤表面。目标组合物可以被配制成例如在水性溶剂中多种组分的稳态溶液或悬浮液。其中根据需求，各组分可以与一种或更多种载体材料结合以形成溶液、悬浮液、凝胶、洗剂、乳霜、软膏剂、气溶胶喷雾剂、滚搽式、泡绵产品、摩丝、粉剂、贴剂等，如所期望的。在某些实施方案中所关注的是水性递送载体，即，包括一定量的水的水性载体。水性载体的实例包括水凝胶载体、喷雾剂、浆液等。
局部组合物也可以包含其他的生理上可接受的赋形剂或其他的微量添加剂，特别是与感官属性相关的，如香料、染料、缓冲剂、冷却剂(例如薄荷醇)、包衣材料等。赋形剂和微量添加剂将以常规量存在，例如以重量计从大约0.001％至5％，诸如0.001％至2％，且在一些情况中，以重量计总共不超过10％。
所关注的洗剂(以及其他的局部制剂)可以包括一种或更多种以下组分：水、粘度调节剂、保湿剂、植物油和氢化植物油、润肤剂、调理剂、乳化剂、脂肪酸甘油酯、硅酮、糖的C1-C30单酯和多酯、调理剂、防腐剂等。根据局部制剂，所关注的附加成分包括：研磨剂，吸附剂，抗微生物和抗真菌剂，收敛剂，抗痤疮剂，抗皱剂，抗氧化剂，抗菌剂，粘合剂，生物活性物，缓冲活性物，填充活性物，螯合剂，化学添加剂，外部止痛剂，成膜剂，乳浊剂，pH调节剂，还原剂，着色剂，香料，美容舒缓剂，晒黑活性物和促进剂，皮肤增亮/增白剂，防晒剂，表面活性剂，皮肤调理剂，维生素等。
如上所述，在某些实施方案中所关注的是半固态递送组合物，诸如凝胶、乳霜和油膏剂。这种组合物可以是水、水可溶聚合物、防腐剂、醇、多价醇类、乳化试剂、蜡、溶剂、增稠剂、增塑剂、pH调节剂、保水剂等(除了活性剂之外)的混合物。此外，这种组合物也可以包含其他的生理上可接受的赋形剂或其他的微量添加剂，诸如香料、染料、缓冲剂、涂覆材料等。
还关注的是固态制剂，诸如局部贴剂制剂。局部贴剂制剂可以显著地变化。局部贴剂制剂可以包括活性剂层、支撑物和释放衬垫。活性剂层可以包括生理上可接受的赋形剂或其他的微量添加剂，诸如香料、染料、缓冲剂、包衣材料等。支撑物可以由能适合人体运动的柔性材料制成，并且可以包括例如塑料膜、各种无纺布、机织布、斯潘德克斯弹性纤维等。可以利用各种惰性覆盖物，包括可以用于石膏的各种材料，如下所述。可替选地，可以利用无纺布、机织布覆盖物，特别是弹性体覆盖物，其允许热和气相传输。这些覆盖物允许痛点冷却，提供较大的舒适性，同时保护凝胶以免机械去除。释放衬垫可以由任何常规的材料制成，其中代表性的离型膜包括聚酯，诸如PET或PP等。
当存在于递送载体中时，高重量百分比的初始的细干颗粒组合物活性剂可以保持与钙颗粒结合。在一些情况中，保持与钙颗粒结合(且因此在递送载体中不自由)的重量百分比为40％或更大，诸如50％或更大，包括60％或更大，例如70％或更大。在皮肤的酸性环境中，保持与钙颗粒结合的活性剂可以与颗粒一起被运载进入皮肤。
功用
本发明的局部制剂用于递送活性剂至受试者的局部位置的方法中，其中局部位置可以是皮肤表面位置或粘膜位置。在将活性剂递送至受试者的局部位置时，本发明的制剂可以将活性剂至少递送至在受试者的皮肤表面之下的表皮位置。如此，本发明的实施方案包括将活性剂/钙颗粒复合物递送至受试者的角质层的方法，其中所述方法会导致将复合物递送至受试者的深角质层和/或真皮中。“深角质层”的意思是在皮肤表面之下一个或更多个细胞层的区域，诸如在皮肤表面之下2个或更多个，例如5个或更多个细胞层，包括在皮肤表面之下10个或更多个细胞层。在一些情况下，将活性剂/钙颗粒复合物递送至在皮肤的表面之下2μm或更深的角质层区域，诸如5μm或更深，且包括15μm或更深。
在到达它们的目标真皮位置之后，随着均匀、刚性、球形、纳米多孔颗粒在酸性条件(例如，pH5.5或更低，诸如5或更低，包括4.0或更低，诸如角质层的生理酸性条件)下溶解，活性剂/钙颗粒复合物可以开始释放它们的活性剂“有效负载(payload)”并且分解(例如经由由皮肤的pH梯度引起的溶出)。颗粒在角质层中的溶出所需的时间可以变化，并且在某些实施方案中，活性剂从细颗粒干活性物释放的时段从几分钟达到几天的范围，诸如1分钟至24小时，诸如10分钟至12小时，且包括30分钟至3小时。从活性剂/钙颗粒复合物中释放的活性剂的比例可以变化，并且在某些情况下为0.01％或更大，诸如0.1％或更大，包括1％或更大，诸如10％或更大，包括50％或更大、75％或更大，包括达到100％(w/w)。
因此，本发明的方法可以使活性剂至少递送至受试者的角质层中。所关注的身体的额外的目标位置包括额外的表皮区域，诸如但是不限于透明层、颗粒层、棘层(stratumspinusom)、基底层和真皮。在某些实施方案中，活性剂被递送至真皮的区域。在某些实施方案中，活性剂被递送至真皮之下的区域，例如进入皮下组织。
在本发明的实践方法中，局部制剂被应用于受试者的局部区域，并且在局部区域保持足够长的时间，以致使如上所述的活性剂至受试者的所需递送。在某些实施方案中，局部区域是角质化皮肤区域。角质化皮肤区域，包括毛发毛囊、汗腺和皮脂腺，可以存在于多种位置，例如四肢、手臂、腿；躯干，例如，胸、背、腹；头，例如颈、面部等。在某些实施方案中，区域可以是头部区域，诸如面部区域，例如前额、枕骨区域、嘴周围等。关于面积，应用组合物的局部区域可以在某些实施方案中从1mm2至20,000cm2或更大，诸如，从1至50cm2、且包括从3至10cm2变化。
应用之后，局部制剂在应用位置保持足以出现所需治疗结果的一段时间，所需治疗结果例如，改善所关注的症状，降低干燥。所述时段可以变化，并且在某些实施方案中，从瞬间直至几天的范围，诸如1分钟至24小时或更长，诸如从30分钟至12小时，且包括从1小时至12小时或更长。
在实践本发明的方法时，可以在给定的时段对受试者施用单一剂量或两个或更多个剂量。例如，在一个月的指定治疗期，可以对受试者施用一个或更多个剂量，诸如2个或更多个剂量、3个或更多个剂量、4个或更多个剂量、5个或更多个剂量等，其中，所述剂量可以每周施用或者每天施用或者每天多次施用，它们之间具有休息时段，例如休息时段可以变化，例如4小时、6小时、12小时、1天、3天、7天等。
本发明的方法和组合物可以在各种不同类型的动物中使用，其中所述动物通常是“哺乳动物”或“哺乳类动物”，其中，这些术语被广泛地用来描述在哺乳纲内的生物，包括食肉动物目(例如，狗和猫)、啮齿目(例如，小鼠、豚鼠和大鼠)、兔形目(例如兔)以及灵长目(例如，人、黑猩猩和猴子)。在某些实施方案中，受试者或患者是人。
目标局部制剂可以用于在期望递送白藜芦醇活性剂至受试者的应用中。在某些实施方案中，目标局部制剂用于皮肤病状的治疗。“治疗”的意思是实现与困扰受试者的病症相关的症状的至少一些改善，其中在广义上使用的改善是指与所治疗的病症相关的参数(例如，症状)的量级至少一定程度地减小。如此，治疗还包括如下的情形：病症或至少与其相关的症状被完全抑制，例如预防发生，或者停止，例如终止，以使得受试者不再忍受这种病症或者至少表征所述病症的症状的痛苦。在某些实施方案中，受试者可能被诊断存在疾病病症，使得将局部制剂提供至已知罹患疾病病症的受试者。
当所治疗皮肤的皱纹、粗糙、干燥、松弛、灰黄、或色斑的量显著地降低时，应用本发明的方法可以加强在皮肤改善方面的效果。测量皮肤病症的改善的方法在本领域周知(参见，例如Olsen等人，J.Amer.Acad.Dermatol.26:215-24,1992)，并且可以包括由患者或第二方(例如，治疗医生)的主观评价。客观方法可以包括皮肤形貌测定，诸如在Grove等人，J.Amer.Acad.Dermatol.21:631-37(1989)所述的方法。在皮肤形貌测定中，硅橡胶复制品由小面积的皮肤(例如，1厘米直径圆形区域)制成。硅橡胶复制品捕获皮肤上的细纹和皱纹。然后利用计算机数字图像处理来分析这些样本，以提供客观的皮肤形貌测定。根据数字图像处理产生的皮肤形貌测定可以利用在Olsen等人，J.Amer.Acad.Dermatol.37:217-26,1997中所述的值Ra和Rz来测量，其中，Ra表示在平均中心线以上和以下的皮肤表面特征的偏差面积，而Rz表示在皮肤表面轮廓的5个相等段中最大高度和最小高度之间差。与未治疗的皮肤相比，根据本发明治疗的皮肤中的Ra和Rz值统计上显著地下降(例如，P<0.05)，这表示皮肤得到改善，如通过实施本发明的方法所实现的。
本发明的组合物和方法的用途提供了很多重要的优势。在一些情况中，包括细干颗粒白藜芦醇活性剂组合物的局部制剂(例如乳霜和洗剂)具有储存稳定性，使得组合物和/或活性剂的性质例如颜色、粘度、活性剂活性等，在延长的时间段(例如1周或更长，2周或更长，1个月或更长，6个月或更长，一年或更长)内在室温和高温(例如40℃或更高、包括50℃或更高)下不发生大幅的变化。在一些情况中，包括细干颗粒白藜芦醇活性剂组合物的局部制剂(例如乳霜和洗剂)相比对照表现出提高的活性剂的生物利用率，其中提高幅度可以是2倍或更高，诸如5倍或更高，包括10倍或更高。在一些情况中，包括细干颗粒白藜芦醇活性剂组合物的局部制剂(例如乳霜和洗剂)表现出活性剂的持续释放，其中持续释放是指治疗所需量释放6个小时或更长，诸如12小时或更长，包括18小时或更长，例如24小时或更长，包括2天或更长，例如3天或更长，4天或更长，5天或更长，6天或更长，7天或更长。在一些情况中，包括细干颗粒白藜芦醇活性剂组合物的局部制剂(例如乳霜和洗剂)表现出白藜芦醇和钙对皮肤健康活性的协同结果，其中治疗结果的幅度优于这两种试剂单独使用时所预期的增加活性。
以下实施例以说明方式且非限制性方式来提供。
实验
I.白藜芦醇-Hydroxysomes的制备
将1g白藜芦醇粉末溶于20mL乙醇，然后在50mL旋蒸烧瓶中加入1g的
Figure BDA0002858739310000143
磷酸钙颗粒(实验室护肤公司，南旧金山)粉末。将烧瓶中的混合物置于真空旋蒸仪中，在真空和60℃下去除乙醇，进行2小时。测试所得产物的保质期稳定性。如利用HPLC方法所确定的，观察到产物在室温下24个月，在40℃下3个月，在50℃下1个月是稳定的。
此外，在水基局部制剂中测试了本发明的白藜芦醇细干颗粒组合物的几种制剂。在这些制剂中，少于15％、包括少于10％的白藜芦醇从
Figure BDA0002858739310000144
磷酸钙颗粒中释放。使用HPLC分析，观察到在制剂中产物在室温下是稳定的，在40℃下3个月和在50℃下1个月是稳定的。没有观察到pH、颜色、外观或粘度的变化。
II.局部递送
将上述的白藜芦醇细干颗粒组合物与乳霜局部递送载体结合，并施用于人的皮肤。实现了稳定的白藜芦醇向角质层的递送，而没有对皮肤完整性的任何破坏，并且与两款领先的市售白藜芦醇乳霜(对照1和对照2)相比以高得多的水平递送。研究显示，在将等量的每种产品施用于人类受试者的前臂2、8和24小时，在皮肤中从本发明的白藜芦醇细干颗粒组合物释放出的白藜芦醇的量相比对照具有高得多的浓度。
具体地，在人类受试者中，将两款市售的白藜芦醇皮肤产品(微粒化白藜芦醇和磷酸化白藜芦醇)和上述的细干颗粒组合物进行比较。将等摩尔量的三种制剂施用于人类受试者的前臂2、8和24小时。在每个时间点后，清洗皮肤表面，从每个施用位点获得5个带条(tape strip)。在每个时间点上，发现本发明在皮肤中以较高浓度存在。结果如图1所示。
III.被涂覆的组合物
将1g聚乙烯蜡(PERFORMALENE，获自新阶段技术公司，USA)溶于20mL己烷。将1g如上所述制备的白藜芦醇-Hydroxysomes粉末加入尤特奇(Eudragit)在丙酮中的溶液，并混合直至悬浮液均匀。使用B-290喷雾干燥器(步琦有限公司(BUCHI Labortechnik AG)，弗拉维尔，瑞士)在60℃干燥室内喷雾干燥。
涂覆材料可以选自脂肪、油、蜡、树脂、乳化剂或其混合物。在一些情况中，外壳材料选自动物油和脂肪，完全氢化的植物或动物油，部分氢化的植物或动物油，不饱和、氢化或完全氢化的脂肪酸，不饱和、部分氢化或完全氢化的脂肪酸甘油单酯和甘油二酯，不饱和、部分氢化或完全氢化的甘油单酯和甘油二酯的酯化脂肪酸，不饱和、部分氢化或完全氢化的游离脂肪酸，其他乳化剂，动物蜡，植物蜡，矿物蜡，合成蜡，天然树脂和合成树脂，及其混合物。
动物油和脂肪是诸如但不限于，牛油、羊油、小羊油、猪油或猪肉脂肪、鲸蜡油。氢化或部分氢化的植物油是诸如但不限于，菜籽油、棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、大豆油、葵花籽油、红花籽油、椰子油、棕榈油、亚麻油、桐油和蓖麻油。游离脂肪酸是诸如但不限于，硬脂酸、棕榈酸和油酸。其他乳化剂是诸如但不限于，聚甘油酯、山梨醇酐脂肪酸酯。动物蜡是诸如但不限于，蜂蜡、羊毛脂、壳蜡或中国虫蜡。植物蜡是诸如但不限于，巴西棕榈、蜡大戟、杨梅蜡或甘蔗蜡。矿物蜡是诸如但不限于，石蜡、微晶石油、地蜡、矿蜡或褐煤蜡。
尽管为了清楚地理解的目的已经通过说明和实例对前述发明进行了详细说明，但是鉴于本发明的教导，对于本领域的普通技术人员而言显而易见的是，在不脱离所附权利要求的精神或范围的情况下，可以对其进行某些改变和修改。
因此，前文仅说明本发明的原理。将理解的是，本领域的技术人员能够设计出各种方案，这些方案尽管在本文中未明确描述或示出，但是仍体现出本发明的原理，并且包括在本发明的精神和范围内。此外，本文中列举的所有实例和条件性语言主要旨在帮助读者理解发明人对推进现有技术做出贡献的本发明的原理和思想，并且被解释为不限于这些具体列举的实例和条件。此外，本文列举本发明的原理、方面和实施方案以及其具体实例的所有论述旨在包括其结构和功能的等同物。另外，这些等同物旨在包括当前已知的等同物和将来开发的等同物，即无论结构如何而执行相同功能所开发的任何元件。因此，本发明的范围不意欲受限于本文所示和所述的示例性实施方案。而是，本发明的范围和精神通过所附权利要求来体现。

Claims (15)

1.一种细干颗粒白藜芦醇组合物，其包括白藜芦醇活性剂，所述白藜芦醇活性剂存在于纳米多孔钙颗粒的孔的内部和/或在所述颗粒表面上和/或与所述颗粒松散地结合。
2.根据权利要求1所述的细干颗粒白藜芦醇组合物，其中，所述白藜芦醇活性剂在所述组合物中的重量百分比范围是0.001直至100。
3.根据权利要求1或2所述的细干颗粒白藜芦醇组合物，其中，所述纳米多孔钙颗粒是纳米多孔磷酸钙颗粒。
4.根据权利要求3所述的细干颗粒白藜芦醇组合物，其中，所述纳米多孔磷酸钙颗粒是均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒，其是陶瓷的。
5.根据权利要求4所述的细干颗粒白藜芦醇组合物，其中，所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒是陶瓷的。
6.根据前述权利要求中任一项所述的细干颗粒白藜芦醇组合物，其中，所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的粒径范围是1至10μm。
7.根据权利要求6所述的细干颗粒白藜芦醇组合物，其中，所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的粒径是2μm或更小。
8.根据前述权利要求中任一项所述的细干颗粒白藜芦醇组合物，其中，所述纳米多孔磷酸钙颗粒包括2nm至100nm尺寸的孔。
9.根据前述权利要求中任一项所述的细干颗粒白藜芦醇组合物，其中，所述白藜芦醇活性剂是白藜芦醇。
10.一种局部制剂，包括：
根据权利要求1至9中任一项所述的细干颗粒白藜芦醇组合物；以及
局部递送载体。
11.根据权利要求10所述的局部组合物，其中，所述局部递送载体是含水局部递送载体。
12.一种将白藜芦醇活性剂递送至受试者的方法，所述方法包括：
将局部制剂施用至所述受试者的局部区域，以对所述受试者递送所述白藜芦醇活性剂，所述局部制剂包括：
(a)根据权利要求1至9中任一项所述的细干颗粒白藜芦醇组合物；和
(b)局部递送载体。
13.一种方法，包括：
(a)在溶剂的存在下，使
(i)纳米多孔钙颗粒，其包含孔结构，所述孔结构限定内部空间；和
(ii)白藜芦醇活性剂
结合，以产生混合物；和
(b)从所述混合物中去除所述溶剂，以产生细干颗粒白藜芦醇组合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述方法是制备根据权利要求1至12中任一项所述的组合物的方法。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述颗粒和所述白藜芦醇活性剂在负压下结合。
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