JP3179286B2 - Ｎ−ヒドロキシ尿素系抗炎症剤 - Google Patents

Ｎ−ヒドロキシ尿素系抗炎症剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規のＮ−ヒドロキシ
尿素化合物に関する。本発明の化合物は、リポキシゲナ
ーゼ酵素の作用を阻害し、哺乳動物における炎症性疾
患、アレルギー及び心臓血管疾患の治療及び軽減に有用
である。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物にも関
する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】アラキ
ドン酸は、数種の内因性代謝産物、すなわちプロスタグ
ランジン類（プロスタサイクリンを含む）、トロンボキ
サン類及びロイコトリエン類の生物学的前駆体として知
られている。アラキドン酸代謝の第１過程では、ホスホ
リパーゼＡ２の作用により、アラキドン酸及び関連不飽
和脂肪酸が膜リン脂質から放出される。続いて、アラキ
ドン酸はシクロオキシゲナーゼによって代謝されてプロ
スタグランジン類及びトロンボキサン類を生成するか、
あるいはリポキシゲナーゼによって代謝されてヒドロキ
シペルオキシ脂肪酸を生成し、そのヒドロキシペルオキ
シ脂肪酸は更にロイコトリエン類に代謝されることがあ
る。ロイコトリエン類は、リウマチ性関節炎、痛風、喘
息、虚血性再灌流障害、乾癬、及び炎症性腸疾患を始め
とする炎症性疾患の病態生理学に関係があるとされてお
り、種々の研究論文の対象となっている。リポキシゲナ
ーゼを阻害する医薬は、いずれも、急性及び慢性の炎症
状態の重要で新規な治療法を提供することが期待される
〔Ｈ．Ｍａｓａｍｕｎｅ ａｎｄ Ｌ．Ｓ．Ｍｅｌｖｉ
ｎ，Ｓｒ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍ
ｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：２４（１９８９）
ｐｐ７１−８０（Ａｃａｄｅｍｉｃ），Ｂ．Ｊ．Ｆｉｔ
ｚｓｉｍｍｏｎｓ ａｎｄ Ｊ．Ｒｏｋａｃｈ，Ｌｅｕ
ｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａｎｄ Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓ
ｅｓ（１９８９）ｐｐ４２７−５０２（Ｅｌｓｅｖｉｅ
ｒ）及びＤ．Ｇ．Ｂａｔｔ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９（１９９２）ｐ１参照〕。ＷＯ
９２／２２５４３（１９９２）には、リポキシゲナーゼ
酵素阻害剤としてのＮ−ヒドロキシ尿素及びヒドロキサ
ム酸化合物が記載されている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）
【化２】 〔式中、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基、−ＣＨ
（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ2 −、又は−ＣＨ（Ｒ）Ｃ
Ｈ2 ＣＨ2 −であり、Ｒはメチル基又はエチル基であ
り、ｍ及びｎはそれぞれ独立して０又は１であり、Ｒ1
及びＲ2 はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜４の
アルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基であり、Ｘ
は酸素原子又はイオウ原子であり、Ｙは酸素原子、イオ
ウ原子、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｃ≡Ｃ−であり、Ａｒ
1 はフェニル基であるか、又は置換基としてのハロゲン
原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアル
コキシ基、炭素数１〜４のハロゲン置換アルキル基若し
くは炭素数１〜４のハロゲン置換アルコキシ基でモノ置
換されているフェニル基であり、Ａｒ2 はフェニレン基
又はピリジレン基であるか、あるいは置換基としてのハ
ロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４
のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロゲン置換アルキル
基若しくは炭素数１〜４のハロゲン置換アルコキシ基で
モノ−若しくはジ−置換されているフェニル基である〕
で表される新規のＮ−ヒドロキシ尿素化合物及びその薬
学的に許容できる塩を提供する。
【０００４】式（Ｉ）の化合物は５−リポキシゲナーゼ
酵素を阻害する。従って、この化合物は、哺乳類例えば
ヒトにおける、５−リポキシゲナーゼ阻害剤が必要な医
学的状態の治療に有用である。前記化合物は、アレルギ
ー及び炎症状態の治療に特に有用である。本発明は、式
（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容できる担体を含む医薬
組成物をも包含する。
【０００５】本発明の化合物の好ましい群は、ｎが０で
あり、Ｒ1 及びＲ2 がそれぞれ水素原子であり、Ｘが酸
素原子であり、Ａｒ1 がフェニル基又は４−フルオロフ
ェニル基であり、Ａｒ2 が１，３−フェニレン基である
か、又はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭
素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロゲン置
換アルキル基及び炭素数１〜４のハロゲン置換アルコキ
シ基から選んだ置換基１つを有する１，３−フェニレン
基である式（Ｉ）で表される化合物からなる。
【０００６】前記の好ましい群の中で、特に好ましい化
合物は、Ａが−ＣＨ2 −、−ＣＨ2ＣＨ2 −、−ＣＨ
（ＣＨ3 ）−又は−ＣＨ（ＣＨ3 ）ＣＨ2 −であり、Ａ
ｒ2 が１，３−フェニレン基であるか、又はフルオロ置
換基１つを有する１，３−フェニレン基である式（Ｉ）
で表される化合物である。本発明の特に好ましい具体的
な化合物は以下のとおりである。 （＋）−Ｎ−〔３−〔３−（４，５−ジヒドロ−４
（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル）フェニル〕
−２−プロピン−１−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−
メチル尿素；（＋）−Ｎ−〔３−〔３−〔４，５−ジヒ
ドロ−４（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）オキサゾー
ル〕−２−イル〕フェニル〕−２−プロピン−１−イ
ル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素；（−）−Ｎ−〔３−〔３−
（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール
−２−イル）−２−フルオロフェニル〕−２−プロピン
−１−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素；Ｎ−〔４−〔３−
（４，５−ジヒドロ−５−フェニルオキサゾール−２−
イル）フェニル〕−３−ブチン−２−イル〕−Ｎ−ヒド
ロキシ尿素；（−）−Ｎ−１−〔２−〔３−（４，５−
ジヒドロ−（４Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イ
ル）フェノキシ〕エチル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素；及び
（＋）−Ｎ−１−〔２−〔３−（４，５−ジヒドロ−
（４Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル）−５−フ
ルオロフェノキシ〕エチル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素。
【０００７】本明細書において「ハロ」及び「ハロゲ
ン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素由来の基を意
味する。「薬学的に許容することのできる塩」とは、
（１）非毒性カチオンを含有する本発明化合物の塩基性
塩であり、非毒性カチオンとしては、以下のものに限定
するものではないが、アルカリ又はアルカリ土類金属、
例えばナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム
などによるカチオン、そして非毒性アンモニウム、置換
アンモニウム及び４級化アンモニウムカチオン、例え
ば、以下のものに限定するものではないが、アンモニウ
ム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニ
ウム、メチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ト
リメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウムなどで
あり、あるいは（２）本発明化合物と適当な非毒性酸と
を接触させることにより形成した酸付加塩であり、適当
な酸付加塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩若しくは重硫
酸塩、リン酸塩若しくは酸性リン酸塩、酢酸塩、フマル
酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩、及びギ酸塩を挙げること
ができ、これらに限定されない塩類を意味する。
【０００８】本明細書において「ハロゲン置換アルキ
ル」とは、ハロゲン原子１つ又はそれ以上で置換された
アルキル基であり、例えば、以下のものに限定するもの
ではないが、クロロメチル基、１−フルオロエチル基、
トリフルオロメチル基などである。好ましいハロゲン置
換アルキル基は、トリフルオロメチル基である。
【０００９】本明細書において「ハロゲン置換アルコキ
シ」とは、ハロゲン原子１つ又はそれ以上で置換された
アルコキシ基であり、例えば、以下のものに限定するも
のではないが、クロロメトキシ基、２−クロロエトキシ
基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基な
どである。好ましいハロゲン置換アルコキシ基は、トリ
フルオロメトキシ基である。
【００１０】一般的合成 式（Ｉ）
【化３】 で表される新規ヒドロキシ尿素は、当業者に周知の多数
の合成方法によって調製することができる。
【００１１】１つの態様では、式（Ｉ）の化合物は、以
下の合成経路１に示す反応工程に従って調製する。合成経路１
【化４】
【００１２】前記の式中で、Ｑは以下の式で表される基
であり、Ｒ1 、Ｒ2 、Ａｒ1 、Ａｒ2 、Ｘ、Ｙ、Ａ、ｎ
及びｍは前記と同じ意味である。
【化５】
【００１３】合成経路１の反応工程では、式（Ｉ）の化
合物は、ヒドロキシルアミン（II）をトリアルキルシリ
ルイソシアネート、例えば、トリメチルシリルイソシア
ネート、又は式Ｒ6−Ｎ＝Ｃ＝Ｏで表されるアルケニル
イソシアネートで、反応不活性溶媒中で処理することに
よって得る。反応体及び／又は生成物と反応しない適当
な溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジ
オキサン、ジクロロメタン（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）又はベンゼ
ンである。好ましい温度範囲は、雰囲気温度から溶媒の
還流温度、例えば、１５〜８０℃である。しかしなが
ら、必要により、それより低いか又は高い温度を採用す
ることができる。反応の監視は、薄層クロマトグラフィ
ー（ＴＬＣ）技術によって容易である。反応時間は、一
般に、２〜３分から数時間である。
【００１４】別の方法では、ヒドロキシルアミン（II）
を、反応不活性溶媒、例えば、ベンゼン又はトルエン中
にてガス状塩化水素で処理し、続いてホスゲンで処理す
る。反応温度は、通常、雰囲気温度から溶媒の沸点、例
えば、１５〜１００℃である。しかしながら、必要によ
り、それより低いか又は高い温度を採用することができ
る。中間体であるクロロホルムアミドを単離せずに、す
なわち、その場で、適当なアミン（ＨＮＲ1 Ｒ2 ）、例
えば、アンモニア又はメチルアミンと反応させる。反応
の監視は、ＴＬＣによって容易であり、反応時間は、一
般に、２〜３分から数時間である。更に、ヒドロキシル
アミン（II）の付加塩を、例えば水中で、シアン酸アル
カリ金属、例えばシアン酸カリウムと反応させて、式
（Ｉ）〔Ｒ1 及びＲ2 は水素原子である〕で表される化
合物を得ることができる。
【００１５】前記のヒドロキシルアミン（II）は、相当
するカルボニル化合物、すなわちケトン又はアルデヒ
ド、アルコール化合物又はハロゲン化合物から、標準的
な合成方法によって容易に調製することができる。例え
ば、適当なカルボニル化合物をそのオキシムに変換し、
続いて適当な還元剤（例えば、Ｒ．Ｆ．Ｂｏｒｃｈ ｅ
ｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７
１，９３，ｐ２８９７参照）によって必要なヒドロキシ
ルアミン（II）に還元する。好ましい還元剤は、以下の
ものに限定するものではないが、ナトリウムシアノボロ
ヒドリド及びボラン複合体、例えば、ボラン−ピリジ
ン、ボラン−トリエチルアミン及びボラン−ジメチルス
ルフィドであり、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中のトリ
メチルシランも使用することができる。
【００１６】別法として、ヒドロキシルアミン（II）の
調製は、相当するアルコール（Ｑ−ＯＨ）を、例えば、
Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヒド
ロキシルアミンで、ミツノブ型反応条件下で処理し、続
いて、Ｎ，Ｏ−保護中間体を酸触媒加水分解（例えば、
ＴＦＡ又はＨＣｌ−メタノール溶液を使用）して実施す
ることができる（特開平１−４５３４４号公報参照）。
ミツノブ反応における適当な縮合剤は、トリアリールホ
スフィン存在下でのジ−（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルアゾジ
カルボキシレート、例えば、トリフェニルホスフィン存
在下でのジエチルアゾジカルボキシレートである。好ま
しい反応不活性溶媒としては、ＣＨ2 Ｃｌ2 、ＴＨＦ、
ジメチルホルムアミド又はトルエンを挙げることができ
る。反応温度は、好ましくは０℃から溶媒の還流温度、
例えば、０〜１００℃である。しかしながら、必要によ
り、それより低いか又は高い温度を採用することができ
る。反応の監視は、ＴＬＣによって容易である。反応時
間は、一般に、２〜３分から数時間である。
【００１７】前記のヒドロキシルアミン（II）は、適当
なハロゲン化合物（例えば、Ｑ−Ｃｌ）から、Ｏ−保護
ヒドロキシルアミンとの反応、及びその後の脱保護基に
よっても調製することができる（Ｗ．Ｐ．Ｊａｃｋｓｏ
ｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８
９，３１，ｐ４９９参照）。前記の代表的な方法によっ
て得られた式（II）のヒドロキシルアミンを標準的な方
法で単離する。精製は、通常の手段、例えば再結晶又は
クロマトグラフィーによって実施することができる。
【００１８】別の態様では、式（Ｉ）の化合物を合成経
路２に示すような方法で調製することができる。以下の
式で、Ｑは前記と同じ意味であり、Ｒ3 はフェニル基、
モノ置換フェニル基、又は炭素数１〜４のアルキル基で
あり、そしてＲ4 はフェニル基又はモノ置換フェニル基
である。合成経路２
【化６】
【００１９】合成経路２の反応順序では、アルコール
（III)をミツノブ反応条件下で適当なＮ，Ｏ−ビス−
（カルボキシ）ヒドロキシルアミン、好ましくは、Ｎ，
Ｏ−ビス（フェノキシカルボニル）ヒドロキシルアミン
で処理し、続いて、得られた生成物（IV）を反応不活性
溶媒の存在下又は不在下で、適当なアミン（ＨＮＲ1 Ｒ
2）、例えば、アンモニア、メチルアミン又はジメチル
アミン（Ａ．Ｏ．Ｓｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｄ．Ｗ．Ｂ
ｒｏｏｋｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５
７，ｐ５０２０）で処理して化合物（Ｉ）に変換するこ
とによって、化合物（Ｉ）を得る。好ましい反応不活性
溶媒としては、水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ及
びベンゼンを挙げることができる。反応温度は、好まし
くは−７８℃から溶媒の還流温度の範囲である。しかし
ながら、必要により、それより低いか又は高い温度を採
用することができる。反応の監視は、ＴＬＣによって容
易である。反応時間は、一般に、２〜３分から数時間で
ある。ミツノブ反応における適当な縮合剤は、トリアリ
ールホスフィンの存在下でのジ−（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキ
ルアゾジカルボキシレート、例えば、トリフェニルホス
フィンの存在下でのジエチルアゾジカルボキシレートで
ある。
【００２０】（Ｙ）ｍが−Ｃ≡Ｃ−である場合には、ヒ
ドロキシルアミン中間体（II）の調製は、適当なアリー
ルハライド化合物（VI）（Ｚは臭素又はヨウ素）又はト
リフレート誘導体（VI）（ＺはＯＳＯ2ＣＦ3）と、相当
するＮ，Ｏ−保護アルキニルヒドロキシルアミン（例え
ば、Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
プロプ−２−イン−１−イルヒドロキシルアミンなど）
から、パラジウム触媒〔例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3 ）2 Ｃ
ｌ2 、Ｐｄ（ＰＰｈ3 ）4 、Ｐｄ（ＰＰｈ3 ）2 Ｃｌ2
−ＣｕＩなど〕の存在下でのカップリング反応、及びそ
の後の脱保護基によって実施することができる。別法と
して、ヒドロキシルアミン中間体（II）の調製は、適当
なアリールハライド（例えば、ブロモアリール又はヨー
ドアリール誘導体など）又はトリフレート誘導体と、相
当するアルキニルアルコール（例えば、プロパルギルア
ルコールなど）とから、パラジウム触媒〔例えば、Ｐｄ
（ＰＰｈ3 ）2 Ｃｌ2 、Ｐｄ（ＰＰｈ3 ）4 、Ｐｄ（Ｐ
Ｐｈ3 ）2 Ｃｌ2 −ＣｕＩなど〕の存在下でのカップリ
ング反応を行うことによって実施することができる。得
られたアルコールを前記と同様の方法でヒドロキシルア
ミン中間体（II）に変換することができる。
【００２１】（Ｙ）ｍが酸素原子又はイオウ原子である
場合には、ヒドロキシルアミン中間体（II）の調製は、
適当なフェノール又はチオフェノール化合物（VI）（Ｚ
はＯＨ又はＳＨ）と適当なアルキルハライド又はアルキ
ルスルホニルオキシ化合物〔例えば、２−（保護ヒドロ
キシ）エチルブロマイド〕とのアルキル化反応により実
施できる。その後、保護基を脱離することにより（II
I）を得る。得られたアルコールを前記と同様の方法で
ヒドロキシルアミン中間体（II）に変換することができ
る。アルキルハライド又はアルキルスルホニルオキシ化
合物とフェノール又はチオフェノールとを反応させる場
合には、通常、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸
塩、水酸化物又は水素化物、例えば、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
素化ナトリウム又は水素化カリウムを使用する。反応体
及び／又は生成物と反応しない適当な溶媒は、例えば、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトン又はＴＨＦである。反応温度は、好ましく
は雰囲気温度から溶媒の還流温度の範囲、例えば、１５
〜１５０℃である。しかしながら、必要により、それよ
り低いか又は高い温度を採用することができる。反応の
監視は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）技術によっ
て容易である。反応時間は、一般に、２〜３分から数時
間である。
【００２２】式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容
できる塩基性塩は、当業者に周知の方法、例えば、前記
化合物と、化学量論的量の適当なアルカリ又はアルカリ
土類金属（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、
カルシウム及びマグネシウム）の水酸化物又はアルコキ
シドとを、水又は適当な溶媒、例えば、エタノール又は
イソプロパノールなどの中で接触させることによって調
製することができる。式（Ｉ）で表される化合物の中に
は、その化合物と適当な非毒性酸とを接触させることに
より、酸付加塩を形成することのできるものもある。適
当な酸付加塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩若しくは重
硫酸塩、リン酸塩若しくは酸性リン酸塩、酢酸塩、フマ
ル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩、及びギ酸塩を挙げるこ
とができる。式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容
できる塩は、以後の沈殿又は溶媒の留去除去によって単
離することができる。
【００２３】中間体（VI）は、式（Ｉ）〔式中、Ａｒ
1 、Ａｒ2 、Ｘ及びｎは前記と同じ意味であり、Ｚはハ
ロゲン原子（好ましくは、臭素原子又はヨウ素原子）、
ＯＨ、ＳＨ、ＳＲ5、ＯＲ5 又はＣＨ2 ＯＲ5 であり、
Ｒ5 は適当な保護基、好ましくは、ベンジル基、４−メ
トキシ−フェニル基若しくはｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル基である〕で表される化合物の調製に使用するこ
とができる。
【００２４】合成経路３
【化７】
【００２５】前記の中間体（VI）（式中、Ｚはハロゲン
原子、ＳＲ5、ＯＲ5 又はＣＨ2 ＯＲ5 である）は、式
（Ｖ）で表される化合物と、脱水剤、例えば、トリアリ
ールホスフィン存在下でのジ−（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル
アゾ−ジカルボキシレート、例えば、トリフェニルホス
フィン又はそれに代わるチオニルクロライドの存在下で
のジエチルアゾジカルボキシレート、又はそれらに代わ
るチオニルクロライドとを反応させることによって調製
することができる。反応体及び／又は生成物と反応しな
い適当な溶媒は、例えば、ＴＨＦ、ＣＨ2 Ｃｌ2 又はベ
ンゼンである。反応温度は、好ましくは０℃から溶媒の
還流温度の範囲、例えば、０〜８０℃である。しかしな
がら、必要により、それより低いか又は高い温度を採用
することができる。反応の監視は、薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）技術によって容易である。反応時間は、
一般に、２〜３分から数時間である。
【００２６】適当な保護基Ｒ5 の脱保護は、選択する保
護基に応じて変化する。従って、例えば、ベンジル基を
含むアリールメチル基は、炭素上パラジウムなどの触媒
の存在下での水添分解によって除去することができる。
別法として、４−メトキシフェニル基のような保護基
は、例えば、硝酸アンモニウムセリウム（IV）によって
酸化的に除去することができる。トリアルキルシリル基
又はアリールジアルキルシリル基、例えば、ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル基又はジメチルフェニルシリル基
は、例えば、適当な酸（塩酸、硫酸又はＴＦＡなど）あ
るいはアルカリ金属又はアンモニウムのフッ化物、例え
ばフッ化ナトリウム又は好ましくはフッ化テトラブチル
アンモニウムで処理することにより、除去することがで
きる。
【００２７】式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの種
々の中間体は、標準的な方法によって単離され、精製は
通常の手段、例えば、再結晶及びクロマトグラフィーに
よって実施することができる。式（Ｉ）で表される化合
物は１又はそれ以上の不斉中心を含んでいるので、種々
の立体異性体の形で存在することができる。本発明は、
すべての可能な立体異性体を、それらの純粋な状態及び
混合物の状態として包含する。
【００２８】生物学的活性 本発明の化合物は、５−リポキシゲナーゼ酵素活性を阻
害する。この阻害は、アラキドン酸代謝における前記化
合物の効果を定量する、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．，９９，ｐｐ１１３−１１８（１９９０）に記載の
方法により、ヘパリン化されたヒト全血液（ＨＷＢ）を
用いたアッセイによりｉｎ ｖｉｔｒｏで示すことがで
きる。これらのテストにおいて、好ましい化合物の中に
は、リポキシゲナーゼ活性に関するＨＷＢアッセイにお
いて、ＩＣ50値が０．１〜５μＭである化合物が存在す
る。
【００２９】本発明の化合物をＩＣＲマウス（雄性）に
経口投与した後のｉｎ ｖｉｖｏの薬効は、Ｊ．Ｍ．Ｙ
ｏｕｎｇ ｅｌ ａｌ（Ｊ．Ｍ．Ｙｏｕｎｇ，Ｐ．Ｊ．
Ｍａｌｏｎｅｙ，Ｓ．Ｎ．Ｊｕｂｂ及びＪ．Ｓ．Ｃｌａ
ｒｋ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，３０，ｐ５４５
（１９８５）；Ｍ．Ｃｒｉｓｃｕｏｌｉ及びＡ．Ｓｕｂ
ｉｓｓｉ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．，９０，ｐ２０
３（１９８７）；Ｈ．Ｔｓｕｎｏｄａ，Ｓ．Ａｂｅ，
Ｙ．Ｓａｋｕｍａ，Ｓ．Ｋａｔａｙａｍａ及びＫ．Ｋａ
ｔａｙａｍａ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕ
ｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆ
ａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ，３９，ｐ２９１（１９９０）に
記載の方法と同様に、ＰＡＦ死亡率アッセイを用いて定
量することができる。このテストにおいて、好ましい化
合物の中には、ＥＤ50値１〜１０ｍｇ／ｋｇを示す化合
物が存在する。
【００３０】本発明の化合物は５−リポキシゲナーゼ酵
素を阻害する能力を有するので、哺乳類においてアラキ
ドン酸に起因する内因性代謝によって引き起こされる症
状の制御に有用である。従って、前記化合物は、アラキ
ドン酸代謝物の蓄積が原因因子である疾患状態、例え
ば、アレルギー性気管支喘息、皮膚障害、慢性関節リウ
マチ及び変形性関節炎の予防及び治療に価値がある。従
って、本発明の化合物及びその製薬学的に許容すること
のできる塩は、ヒトの炎症疾患の治療又は予防に特に有
用である。
【００３１】前記の各種の状態の治療又は予防において
は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物を、単独で、又
は好ましくは標準的な医薬上の常法で医薬組成物に用い
られている薬学的に許容することのできる担体又は希釈
剤と組み合わせて、ヒトに投与することができる。
【００３２】前記化合物は、経口及び非経口を含む各種
の通常の投与経路によってヒトに投与することができ
る。前記化合物を炎症疾患の治療又は予防としてヒトに
経口投与する場合には、投与量範囲は、約０．１〜２０
ｍｇ／ｋｇ治療対象ヒト体重／日、好ましくは約０．５
〜１５ｍｇ／ｋｇ治療対象ヒト体重／日であり、これら
を１回又は分けて与える。非経口投与が好ましい場合に
は、有効投与量は、約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ治療対象
ヒト体重／日である。ある場合には、個々の患者の年
令、体重及び応答性、患者の症状の重篤度、並びに投与
される特定化合物の薬効に応じて投与量を変化させる必
要があるので、前記範囲外の投与量を用いることが必要
になることもある。
【００３３】経口投与においては、本発明の化合物又は
それらの薬学的に許容できる塩を、例えば、錠剤、粉
剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、カプセル剤、又は水性液
剤若しくは懸濁剤の形で投与することができる。経口投
与用の錠剤の場合には、通常使用される担体としてラク
トース及びコーンスターチが含まれる。更に、滑剤例え
ばステアリン酸マグネシウムを、通常添加する。カプセ
ル剤の場合には、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥
コーンスターチである。経口投与用に水性懸濁剤が必要
な場合には、活性成分を乳化剤又は懸濁剤と組み合わせ
る。所望により、或る種の甘味剤及び／又は芳香剤を添
加することができる。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内
の用途においては、通常、活性成分の滅菌溶液を調製
し、その溶液のｐＨ値を適当に調整又は緩衝化するのが
好ましい。静脈内の用途には、溶質の合計濃度を制御し
て調製物を等張にするのが好ましい。
【００３４】
【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、特に
断らない限り、２７０ＭＨｚで測定し、テトラメチルシ
ランからダウンフィールドしたｐｐｍで表示した。ピー
クの形状は、ｓ（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄ（ｄｏｕｂｌｅ
ｔ）、ｔ（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｍ（ｍｕｌｔｉｐｌｅ
ｔ）及びｂｒ（ｂｒｏａｄ）で示した。
【００３５】実施例１：（＋）−Ｎ−〔３−〔３−
（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール
−２−イル）フェニル〕−２−ピロピン−１−イル〕−
Ｎ−ヒドロキシ尿素 〔Ａ〕（＋）−２−（３−ヨードベンズアミド）−２
（Ｒ）−フェニルエタン−１−オール ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の３−ヨードベンゾイ
ルクロライド（１６．７９ｇ，６３ｍｍｏｌ）の溶液を
激しく攪拌しながら、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の
（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール（８．６４
ｇ，６３ｍｍｏｌ）の溶液を素早く添加した。反応混合
物を３時間攪拌し、粗生成物をろ過によって集めた。イ
ソプロピルアルコールから再結晶して、（＋）−２−
（３−ヨードベンズアミド）−２（Ｒ）−フェニルエタ
ン−１−オールを白色針状結晶として得た（１４．７４
ｇ，６４％）。 融点：１５４−１５６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，３３００，１６３５，１
５３８，７００ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：８．１４（ｔ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．４−
７．３（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ），６．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．３−５．２
（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），
２．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ） 〔α〕D ：＝＋５２．３°（ｃ＝０．４４，ＤＭＦ）
【００３６】〔Ｂ〕（＋）−４，５−ジヒドロ−２−
（３−ヨードフェニル）−４（Ｒ）−フェニルオキサゾ
ール 乾燥テトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）中の（＋）−２
−（３−ヨードベンズアミド）−２（Ｒ）−フェニルエ
タン−１−オール（１４．７０ｇ，４０ｍｍｏｌ）及び
トリフェニルホスフィン（１３．６４ｇ，５２ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）
中のジエチルアゾジカルボキシレート（１０．５２ｇ，
５２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を１８時
間攪拌し、揮発性成分を留去した。残渣をシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘキ
サン（１：８）で溶出して精製すると、（＋）−４，５
−ジヒドロ−２−（３−ヨードフェニル）−４（Ｒ）−
フェニルオキサゾール（７．８１ｇ，５６％）が液状で
得られた。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：３０８０，３０２０，２９６０，
２９００，１６４５，１５６０，１３５５，９５５，８
２０，８００ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：８．４１（ｔ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８，１．５
Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８，１．５Ｈｚ，
１Ｈ），７．４２−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１８
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１
０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０，
８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，
１Ｈ） 〔α〕D ：＝＋１１．４２°（ｃ＝０．４２，ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ）
【００３７】〔ｃ〕Ｎ，Ｏ−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−〔３−〔３−（４，５−ジヒドロ−４
（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル）フェニル〕
−２−プロピン−１−イル〕ヒドロキシルアミン トリエチルアミン（３０ｍｌ）中の（＋）−４，５−ジ
ヒドロ−２−（３−ヨードフェニル）−４（Ｒ）−フェ
ニルオキサゾール（７．７６ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）と
〔Ｎ，Ｏ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２
−プロピン−１−イル〕ヒドロキシルアミン（９．０３
ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）とビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（II）クロライド（７８０ｍｇ，１．１
ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素雰囲気下で１時間攪拌
し、ＣｕＩ（４２０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、そ
してその反応混合物を更に１６時間攪拌した。不溶性成
分をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸
エチル／ヘキサン（１：７）で溶出して精製すると、
Ｎ，Ｏ−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−〔３−
〔３−（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサ
ゾール−２−イル）フェニル〕−２−プロピン−１−イ
ル〕ヒドロキシルアミン（７．６ｇ，７０％）が、脆く
砕けたオフ白色フレーク状で得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：８．１１（ｔ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８，１．５
Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８，１．５Ｈｚ，
１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，６Ｈ），５．３９
（ｄｄ，Ｊ＝１０，７Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，
Ｊ＝１０，７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ．ｓ，２
Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），１．５３
（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）
【００３８】〔Ｄ〕（＋）−Ｎ−〔３−〔３−（４，５
−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イ
ル）フェニル〕−２−プロピン−１−イル〕−Ｎ−ヒド
ロキシ尿素 ０℃に冷却したジクロロメタン（３０ｍｌ）中のＮ，Ｏ
−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−〔３−〔３−
（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール
−２−イル）フェニル〕−２−プロピン−１−イル〕ヒ
ドロキシルアミン（１．９９ｇ，４ｍｍｏｌ）の溶液中
に、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を徐々に加えた。反
応混合物を放置して室温に暖め、更に３０分間攪拌し、
ＮａＨＣＯ3 飽和水溶液（１００ｍｌ）に注いだ。混合
物をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出し、有機相
をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥さ
せ、留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）中に溶解し、トリメチルシリルイソシアネート
（０．８４ｍｌ，６．３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間
攪拌すると、生成物が沈殿した。メタノール（１ｍｌ）
を加え、溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルか
ら再結晶して標記化合物（０．９８ｇ，７２％）を白色
固体として得た。 融点：１８２−１８３．５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３８００，３５００，１６４０，１
４４０，１１００，９９５，９５０，７００ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．６５（ｓ，１
Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．
５３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．２８
（ｍ，５Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．５，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，
Ｊ＝８．５，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２
Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ） 〔α〕D ：＝＋１．７°（ｃ＝０．１８，ＤＭＦ） 元素分析： 計算値：Ｃ＝６７．３３％；Ｈ＝５．１４％；Ｎ＝１
２．４％ 実測値：Ｃ＝６７．５７％；Ｈ＝５．１７％；Ｎ＝１
２．１７％
【００３９】実施例２：（＋）−Ｎ−〔３−〔３−
（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール
−２−イル）フェニル〕−２−プロピン−１−イル〕−
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−メチル尿素 トリメチルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソ
シアネートを用いることを除いて、実施例１に記載の方
法と同様にして、標記化合物を白色固体として得た（酢
酸エチル／メタノールから再結晶）。 融点：１７３．１−１７４．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３６０，３１００，２８５０，１
６７０，１６４０，１５４０，１４１０，１３４０，１
１００，９９０，９５０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．５９（ｓ，１
Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６
１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，１
Ｈ），７．２９−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．４２（ｄ
ｄ，Ｊ＝８，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．８２
（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．
１８（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３
Ｈ） 〔α〕D ：＝＋１１．０°（ｃ＝０．２，メタノール）
【００４０】実施例３：（＋）−Ｎ−〔３−〔３−
（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール
−２−イル）フェニル〕−２−プロピン−１−イル〕−
Ｎ’−エチル−ヒドロキシ尿素 トリメチルシリルイソシアネートの代わりにエチルイソ
シアネートを用いることを除いて、実施例１に記載の方
法と同様にして、標記化合物を白色固体として得た（酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶）。 融点：１４１．２−１４３．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３３０，３１５０−２８５０，１
６７０，１６６０，１５３０，１４４０，１３４０，１
２４０，１１００，９９０，９５０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．５９（ｓ，１
Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−
７．１７（ｍ，８Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３
３（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），
３．１３−３．０３（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，３Ｈ） 〔α〕D ：＝＋８．０°（ｃ＝０．２，メタノール）
【００４１】実施例４：（＋）−Ｎ−〔３−〔３−
（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール
−２−イル）フェニル〕−２−プロピン−１−イル〕−
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−イソプロピル尿素 トリメチルシリルイソシアネートの代わりにイソプロピ
ルイソシアネートを用いることを除いて、実施例１に記
載の方法と同様にして、標記化合物を白色固体として得
た（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）。 融点：１１１．８−１１２．９℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４２０，３２５０，２９７０，１
６７０，１６４０，１５１０，１３５０，１２３０，１
１００，１０００，９５０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．６１（ｓ，１
Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．６１−
７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．２８（ｍ，５
Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４
２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８６
（ｄｄ，Ｊ＝８．４，９．９０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３
（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），３．８１−３．７３（ｍ，１Ｈ），１．０８
（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ） 〔α〕D ：＝＋１２．０°（ｃ＝０．２，メタノール）
【００４２】実施例５：（−）−Ｎ−〔３−〔３−
（４，５−ジヒドロ−４（Ｓ）−フェニルオキサゾール
−２−イル）フェニル〕−２−プロピン−１−イル〕−
Ｎ−ヒドロキシ尿素 （Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールの代わりに
（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノールを用いるこ
とを除いて、実施例１に記載の方法と同様にして、標記
化合物を白色固体として得た（エタノールから再結
晶）。 融点：１８６．７−１８８．０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３８００，３５００，１６４０，１
４４０，１１００，９９５，９５０，７００ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．６５（ｓ，１
Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．
５３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．２８
（ｍ，５Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．５，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，
Ｊ＝８．５，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２
Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）
【００４３】実施例６：（−）−Ｎ−〔３−〔３−
（４，５−ジヒドロ−４（Ｓ）−フェニルオキサゾール
−２−イル）フェニル〕−２−プロピン−１−イル〕−
Ｎ−ヒドロキシ尿素−Ｎ’−メチル尿素 トリメチルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソ
シアネートを用いることを除いて、実施例５に記載の方
法と同様にして、標記化合物を白色針状結晶として得た
（酢酸エチルから再結晶）。 融点：１６３−１６５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，１６７０，１６４０，，
７００ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．５６（ｓ，１
Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．
５２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２８
（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），
５．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．
８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４
（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）
【００４４】実施例７：（＋）−Ｎ−〔３−〔３−
〔４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−（４−フルオロフェニ
ル）オキサゾール−２−イル〕フェニル〕−２−プロピ
ン−１−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素 （Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールの代わりに
（Ｒ）−（−）−２−（４−フルオロフェニル）グリシ
ノールを用いることを除いて、実施例１に記載の方法と
同様にして、標記化合物を白色固体として得た（酢酸エ
チル／メタノールから再結晶）。 融点：１８０．９−１８１．４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４２０，３２００−３３００，２
８５０，１６４０，１５１０，１４４０，１２４０，１
１００，９９０，９５０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．６４（ｓ，１
Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６３−
７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．８Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），
６．５８（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ） 〔α〕D ：＝＋６．５°（ｃ＝０．２，メタノール）
【００４５】実施例８：（−）−Ｎ−〔３−〔３−
（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルチアゾール−
２−イル）フェニル〕−２−ピロピン−１−イル〕−Ｎ
−ヒドロキシ尿素 〔Ａ〕Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−２（Ｒ）−フェニルエタン−２−イル）−３−ヨー
ドベンズアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の（＋）
−２−（３−ヨードベンズアミド）−２（Ｒ）−フェニ
ルエタン−１−オール（１０ｇ，２７．２ｍｍｏｌ；実
施例１と同様に調製）及びイミダゾール（４．６ｇ，６
８ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルク
ロロシラン（６．２ｇ，４１ｍｍｏｌ）を一度に加え
た。反応混合物を雰囲気温度で２時間攪拌してから、酢
酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配し
た。水性層を分離して、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で
抽出した。一緒にした有機相を１Ｎ−ＨＣｌ（１００ｍ
ｌ）、ＮａＨＣＯ3 飽和水溶液（１００ｍｌ）及びブラ
イン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、
減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘキサン
（１：８）で溶出して精製すると、Ｎ−（１−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−２（Ｒ）−フェニルエ
タン−２−イル）−３−ヨードベンズアミド（１３．１
ｇ，定量的）が薄黄色液体として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：８．１９（ｓ，１
Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２０（ｍ，
６Ｈ），６．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．２４−５．
２１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０
Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０Ｈ
ｚ，１Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６
Ｈ）
【００４６】〔Ｂ〕Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−２（Ｒ）−フェニルエタン−２−イ
ル）−３−ヨードベンズチアミド １，２−ジメトキシエタン（８０ｍｌ）中のＮ−（１−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２（Ｒ）−フ
ェニルエタン−２−イル）−３−ヨードベンズアミド
（１３．１ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌａｗｅ
ｓｓｏｎ’ｓ試薬（８．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を雰囲気温度で１時間、そして６０℃で
２時間攪拌し、冷却してから水（１００ｍｌ）に注い
だ。混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 （２×５０ｍｌ）で抽出し、
ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：７）で溶出して精製すると、Ｎ−（１−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２（Ｒ）−フェニル
エタン−２−イル）−３−ヨードベンズチアミド（４．
９９ｇ，５０％）が黄色液体として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：８．３０（ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７９（ｍ，２
Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１７
（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝
９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，２
Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１１Ｈｚ，１
Ｈ），０．９（ｓ，６Ｈ），０．３（ｓ，９Ｈ）
【００４７】〔ｃ〕４，５−ジヒドロ−２−（３−ヨー
ドフェニル）−４（Ｒ）−フェニルチアゾール ＴＨＦ（７０ｍｌ）中のＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−２（Ｒ）−フェニルエタン−２−
イル）−３−ヨードベンズチアミド（８．１ｇ，１６ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオラ
イド（ＴＨＦ中の１Ｍ；２１ｍｌ）を滴下した。反応混
合物を室温で４時間攪拌し、溶媒を留去し、得られた残
渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、
酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：７）で溶出して精製す
ると、４，５−ジヒドロ−２−（３−ヨードフェニル）
−４（Ｒ）−フェニルチアゾール（２．４６ｇ，４１
％）が得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：８．３０（ｓ，１
Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３９−
７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），５．７０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３
（ｄｄ，Ｊ＝９，１１Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，
Ｊ＝９．５，１１Ｈｚ，１Ｈ） 更に、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）で溶出する
と、２−アミノ−Ｎ−（３−ヨードベンズチアゾイル）
−２（Ｒ）−フェニルエタン−１−オール（０．７５
ｇ，１２％）が得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：８．２８（ｂｒ．ｓ，
１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．
８２−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３０
（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），
５．８６−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０７
（ｍ，３Ｈ）
【００４８】〔Ｄ〕（−）−Ｎ−〔３−〔３−（４，５
−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルチアゾール−２−イ
ル）フェニル〕−２−プロピン−１−イル〕−Ｎ−ヒド
ロキシ尿素 ４，５−ジヒドロ−２−（３−ヨードフェニル）−４
（Ｒ）−フェニルチアゾールから実施例１と同様の方法
により、標記化合物を薄黄色固体（酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶）を調製した。 融点：１５４．６−１５６．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，３３００，１６４０，１
４４０，１０９０，９４０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．６５（ｓ，１
Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６
２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，
５Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｔ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９９
（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．３２
（ｍ，１Ｈ） 〔α〕D ：＝−７９°（ｃ＝０．２，メタノール） 元素分析： 計算値：Ｃ＝６４．９４％；Ｈ＝４．８８％；Ｎ＝１
１．９６％ 実測値：Ｃ＝６５．０４％；Ｈ＝４．７４％；Ｎ＝１
１．９８％
【００４９】実施例９：Ｎ’−アリル−Ｎ−〔３−〔３
−（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−（フェニルチアゾー
ル−２−イル〕フェニル〕−２−プロピン−１−イル〕
−Ｎ−ヒドロキシ尿素 トリメチルシリルイソシアネートの代わりにアリルイソ
シアネートを用いることを除いて、実施例８と同様の方
法により、標記化合物を調製した。 融点：非晶質 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５０，３２００，１６６０，１
５４０，１４２０，９１０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．６６（ｓ，１
Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６１−
７．３０（ｍ，８Ｈ），５．８５−５．７４（ｍ，２
Ｈ），５．１４−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．３５
（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝９，１１Ｈｚ，１
Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−
３．２７（ｍ，１Ｈ）
【００５０】実施例１０：（−）−Ｎ−〔３−〔３−
（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−（フェニルオキサゾー
ル−２−イル）−２−フルオロフェニル〕−２−プロピ
ン−１−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素 〔Ａ〕４，５−ジヒドロ−２−（２−フルオロ−３−ヨ
ードフェニル）−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール 実施例１に記載の（＋）−４，５−ジヒドロ−２−（３
−ヨードフェニル）−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール
の調製方法と同様の方法によって、２−フルオロ−３−
ヨードベンゾイルクロライドから４，５−ジヒドロ−２
−（２−フルオロ−３−ヨードフェニル）−４（Ｒ）−
フェニルオキサゾールを調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．９６−７．８５
（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．
９７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝１
０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝８，１０Ｈｚ，
１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
【００５１】〔Ｂ〕３−〔３−〔４，５−ジヒドロ−４
（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル〕−２−フル
オロフェニル〕−２−プロピン−１−オール トリエチルアミン（５０ｍｌ）中の４，５−ジヒドロ−
２−（２−フルオロ−３−ヨードフェニル）−４（Ｒ）
−フェニルオキサゾール（２．２８ｇ，６．２ｍｍｏ
ｌ）とプロパルギルアルコール（０．２２ｇ，１２．４
ｍｍｏｌ）とビス（トリフェニルホスフィン）−パラジ
ウム（II）クロライド（２２０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）
との混合物を、窒素雰囲気下で１時間攪拌し、ＣｕＩ
（４２０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を
更に１６時間攪拌した。不溶性成分をろ去し、ろ液を減
圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘキサン
（１：１４）で溶出して精製すると、３−〔３−〔４，
５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−
イル）−２−フルオロフェニル〕−２−プロピン−１−
オール（１．４１ｇ，７７％）が薄灰色を帯びた白色固
体として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．９２（ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），
７．３６−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１
Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝８，
１０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）
【００５２】〔ｃ〕Ｎ，Ｏ−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−〔３−〔３−（４，５−ジヒドロ−４
（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル）−２−フル
オロフェニル〕−２−プロピン−１−イル〕ヒドロキシ
ルアミン 乾燥テトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）中の３−〔３−
〔４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール
−２−イル）−２−フルオロフェニル〕−２−プロピン
−１−オール（１．４１ｇ，４．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｏ
−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキシル
アミン（１．１１ｇ，４．８ｍｍｏｌ）とトリフェニル
ホスフィン（１．６３ｇ，６．２ｍｍｏｌ）との混合物
に、乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のジエチル
アゾジカルボキシレート（１．０８ｇ，６．２ｍｍｏ
ｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を２時間攪拌し、揮
発性成分を留去した。残渣をシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘキサン（１：１
０）で溶出して精製すると、Ｎ，Ｏ−ジ（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−〔３−〔３−（４，５−ジヒドロ
−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル）−２−
フルオロ−フェニル〕−２−プロピン−１−イル〕ヒド
ロキシルアミン（１．６４ｇ，６７％）が淡黄色板状結
晶として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．８９（ｄｔ，Ｊ＝
２，６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝２，６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１
４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝
８，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝８，１０
Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．２８
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），
１．５１（ｓ，９Ｈ）
【００５３】〔Ｄ〕（−）−Ｎ−〔３−〔３−（４，５
−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イ
ル）−２−フルオロフェニル〕−２−プロピン−１−イ
ル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素 実施例１に記載の方法と同様にして、Ｎ，Ｏ−ジ（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−〔３−〔３−（４，５−
ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イ
ル）−２−フルオロフェニル〕−２−プロピン−１−イ
ル〕ヒドロキシルアミンから標記化合物（淡黄色固体；
酢酸エチルから再結晶）を調製した。 融点：１６５．５−１６７．２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，３２５０，１６４０，１
０００，７４０，７００ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．６４（ｓ，１
Ｈ），７．９１（ｄｔ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，１Ｈ），７．
６７（ｄｔ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．
３０（ｍ，６Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），５．４４
（ｄｔ，Ｊ＝１０，８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，
Ｊ＝１０，８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），
４．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ） 〔α〕D ：＝−１８°（ｃ＝０．２，メタノール） 元素分析： 計算値：Ｃ＝６４．５８％；Ｈ＝４．５６％；Ｎ＝１
１．８９％ 実測値：Ｃ＝６４．３７％；Ｈ＝４．４７％；Ｎ＝１
１．４９％
【００５４】実施例１１：Ｎ−〔３−〔３−（４，５−
ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イ
ル）−４−フルオロフェニル〕−２−プロピン−１−イ
ル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素 ２−フルオロ−３−ヨードベンゾイルクロライドの代わ
りに２−フルオロ−５−ヨードベンゾイルクロライドを
用いること以外は実施例１０と同様の方法により、標記
化合物を白色固体（酢酸エチルから再結晶）として調製
した。 融点：１７２．６−１７３．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，３２００（ｂｒ．），１
６４０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．６３（ｓ，１
Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，１Ｈ），７．
６９−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３０
（ｍ，６Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｄ
ｄ，Ｊ＝１０，８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝
１０，８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２
０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
【００５５】実施例１２：Ｎ−〔３−〔３−（４，５−
ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イ
ル）−４−フルオロフェニル〕−２−プロピン−１−イ
ル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−メチル尿素 トリメチルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソ
シアネートを用いること以外は実施例１０と同様の方法
により、標記化合物を白色固体（酢酸エチルから再結
晶）として調製した。 融点：１６４．５−１６６℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３６０，３１００，２８５０，１
６７０，１６３５，１４９５ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．５７（ｓ，１
Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．
６６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．２５
（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），
５．４３（ｄｄ，Ｊ＝８，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．８
（ｄｄ，Ｊ＝８，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２
Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１
（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）
【００５６】実施例１３：Ｎ−〔３−〔５−（４，５−
ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イ
ル）−２−メトキシフェニル〕−２−プロピン−１−イ
ル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素 ２−フルオロ−３−ヨードベンゾイルクロライドの代わ
りに３−ヨード−４−メトキシベンゾイルクロライドを
用いること以外は実施例１０と同様の方法により、標記
化合物を白色固体（酢酸エチルから再結晶）として調製
した。 融点：１８９．５−１９２．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４７０，２８５０，１６６０，１
６４０，１６１０，１５５０，１２８０，１１５０，１
０９０，９５０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．５４（ｓ，１
Ｈ），７．９２−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．３９−
７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３
７（ｄｄ，Ｊ＝８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．４，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，
２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．
８８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）
【００５７】実施例１４：Ｎ−〔３−〔５−（４，５−
ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イ
ル）−２−メトキシフェニル〕−２−プロピン−１−イ
ル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−メチル尿素 トリメチルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソ
シアネートを用いること以外は実施例１３と同様の方法
により、標記化合物を白色固体（酢酸エチルから再結
晶）として調製した。 融点：１６８．５−１７０．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３０００−３５００，２８５０，１
６５０，１５１０，１３５０，１２８０，１０４０，９
５０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．５９（ｓ，１
Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．３９−
７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝
８，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．
４，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．
１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３
Ｈ）
【００５８】実施例１５：Ｎ−〔３−〔５−（４，５−
ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イ
ル）−２−メチルフェニル〕−２−プロピン−１−イ
ル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素 ２−フルオロ−３−ヨードベンゾイルクロライドの代わ
りに３−ヨード−４−メチルベンゾイルクロライドを用
いること以外は実施例１０と同様の方法により、標記化
合物を白色固体（酢酸エチルから再結晶）として調製し
た。 融点：１６９．０−１６９．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４８０，３３５０，３２００，２
９００，１６４０，１５８０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．６１（ｓ，１
Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝
８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２６（ｍ，６
Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１
０，８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．１９
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）
【００５９】実施例１６：Ｎ−〔３−〔５−（４，５−
ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イ
ル）−２−メチルフェニル〕−２−プロピン−１−イ
ル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−メチル尿素 トリメチルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソ
シアネートを用いること以外は実施例１５と同様の方法
により、標記化合物を白色固体（酢酸エチルから再結
晶）として調製した。 融点：１７５．８−１７６．４℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３５０，３１００，２８００，１
６７５，１６４０，１５１５，１３７０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．５６（ｓ，１
Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１
（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２６
（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），
５．４０（ｄｄ，Ｊ＝８，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４
（ｄｄ，Ｊ＝８，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２
Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２
（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）
【００６０】実施例１７：Ｎ−〔３−〔３−（４（Ｓ）
−ベンジル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イ
ル）フェニル〕−２−プロピン−１−イル〕−Ｎ−ヒド
ロキシ尿素 （Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールの代わりに
（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロ
パノールを用いること以外は実施例１と同様の方法によ
り、標記化合物を白色固体（エタノールから再結晶）と
して調製した。 融点：１６７．５−１６８．９℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，３２５０，２８５０，１
６３０，１４４０，１３５０，１１００，１０００，９
６０，８００ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．６４（ｓ，１
Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５
８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，
４Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．５９
（ｓ，２Ｈ），４．５９−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．
４３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２
Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９
９（ｄｄ，Ｊ＝６，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７９
（ｄｄ，Ｊ＝７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ）
【００６１】実施例１８：Ｎ−〔３−〔３−（４（Ｓ）
−ベンジル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イ
ル）フェニル〕−２−プロピン−１−イル〕−Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｎ’−メチル尿素 トリメチルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソ
シアネートを用いること以外は実施例１７と同様の方法
により、標記化合物を白色固体（酢酸エチル／メタノー
ルから再結晶）として調製した。 融点：１６９．６−１７０．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４２０，３２５０，１６６０，１
５４０，１３６０，１２４０，１１００，９９０，８０
０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．５９（ｓ，１
Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７
（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８
Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），
７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝
４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５３（ｍ，１
Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３
４（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），
３．１６（ｄｄ，Ｊ＝６，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．
７９（ｄｄ，Ｊ＝７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２
（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）
【００６２】実施例１９：Ｎ−〔３−〔３−（４（Ｒ）
−ベンジル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イ
ル）フェニル〕−２−プロピン−１−イル〕−Ｎ−ヒド
ロキシ尿素 （Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールの代わりに
（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロ
パノールを用いること以外は実施例１と同様の方法によ
り、標記化合物を白色固体（エタノールから再結晶）と
して調製した。 融点：１６４．３−１６６．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，３２５０，２８５０，１
６３０，１４４０，１２５０，１１００，１０００，９
６０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．６５（ｓ，１
Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５７
（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，５
Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），４．５９−４．５３
（ｍ，１Ｈ），４．４３（t，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝６，１３．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝７，１３．５Ｈｚ，
１Ｈ）
【００６３】実施例２０：Ｎ−〔３−〔３−（４（Ｒ）
−ベンジル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イ
ル）フェニル〕−２−プロピン−１−イル〕−Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｎ’−メチル尿素 トリメチルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソ
シアネートを用いること以外は実施例１９と同様の方法
により、標記化合物を白色固体として調製した。 融点：１６０．２−１６１．２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５０，３２００，２８５０，１
６６０，１５３０，１３６０，１２３０，１１００，９
９０，９６０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．６０（ｓ，１
Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５
７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１２（ｍ，６Ｈ），
４．５９−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．４１
（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝
６，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝７，
１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ，３Ｈ）
【００６４】実施例２１：Ｎ−〔４−〔３−（４，５−
ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イ
ル）フェニル〕−３−ブチン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロ
キシ尿素〔Ａ〕２−（３−ブロモベンズアミド）−２
（Ｒ）−フェニルエタン−１−オール ジクロロメタン（５００ｍｌ）中の３−ブロモベンゾイ
ルクロラリド（１３ｇ，５８ｍｍｏｌ）の溶液を激しく
攪拌しながら、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の（Ｒ）
−（−）−２−フェニルグリシノール（１０．５ｇ，７
６ｍｍｏｌ）の溶液を素早く加えた。反応混合物を３時
間攪拌し、不溶性成分をろ去した。ろ液を濃縮すると、
２−（３−ブロモベンズアミド）−２（Ｒ）−フェニル
エタン−１−オール（１８．５ｇ，定量的）が無色固体
として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．９５（ｔ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，
１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９
−７．２９（ｍ，７Ｈ），６．８３（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），５．２８−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．０２
（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）
【００６５】〔Ｂ〕２−（３−ブロモフェニル）−４，
５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール −６０℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン（３５０ｍ
ｌ）中の２−（３−ブロモベンズアミド）−２（Ｒ）−
フェニルエタン−１−オール（１８ｇ，５６ｍｍｏｌ）
及びトリフェニルホスフィン（１９．２ｇ，７３ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（１
２ｍｌ，７３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を放置
して雰囲気温度に暖め、１８時間攪拌し、揮発性成分を
留去した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより、酢酸エチル／ヘキサン（１：７）で溶出し
て精製すると、２−（３−ブロモフェニル）−４，５−
ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール（１０．９
ｇ，６５％）がピンク色液体として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：８．２１（ｔ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９４（ｍ，１
Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３９−
７．２８（ｍ，６Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝８，１０
Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝８，１０Ｈｚ，１
Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
【００６６】〔Ｃ〕Ｎ−〔４−〔３−（４，５−ジヒド
ロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル）フェ
ニル〕−３−ブチン−２−イル〕ヒドロキシルアミン トリエチルアミン（１５ｍｌ）中の２−（３−ブロモフ
ェニル）−４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキ
サゾール（４．５ｇ，１５ｍｍｏｌ）と〔Ｎ，Ｏ−ジ
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ブチン−２−
イル〕ヒドロキシルアミン（６．４ｇ，２２ｍｍｏｌ）
とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ク
ロライド（５２２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）との混合物
を窒素雰囲気下で７５℃にて３時間攪拌した。反応混合
物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３
×５０ｍｌ）で抽出し、１Ｎ−ＨＣｌ（１００ｍｌ）、
ＮａＨＣＯ3 ４％水溶液（１００ｍｌ）及びブライン
（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4 で乾燥
し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：７）で溶出して精製すると、粗製のＮ，Ｏ−ジ
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−〔３−〔３−
（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール
−２−イル）フェニル〕−３−ブチン−２−イル〕ヒド
ロキシルアミン（４．１ｇ）が得られた。
【００６７】前記で得られた保護されたヒドロキシルア
ミンの、０℃に冷却されたジクロロメタン（４０ｍｌ）
の溶液に、トリフルオロ酢酸（６．１ｍｌ，７９ｍｍｏ
ｌ）を徐々に加えた。反応混合物を放置して室温に暖
め、更に３０分間攪拌し、ＮａＨＣＯ3 飽和水溶液（１
００ｍｌ）中に注いだ。混合物をジクロロメタン（２×
５０ｍｌ）で抽出し、有機相を水（１００ｍｌ）及びブ
ライン（１２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥して
留去した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーにより、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）
で溶出して精製すると、Ｎ−〔４−〔３−（４，５−ジ
ヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル）
フェニル〕−３−ブチン−２−イル〕ヒドロキシルアミ
ン（１．４ｇ，５８％）がオレンジ色油状体として得ら
れた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：８．１４（ｓ，１
Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，
７Ｈ），５．４２−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．２５
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，
１Ｈ），４．３１−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１３−
４．０２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３
Ｈ）
【００６８】〔Ｄ〕Ｎ−〔４−〔３−（４，５−ジヒド
ロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル）フェ
ニル〕−３−ブチン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素 ＴＨＦ（１３ｍｌ）中のＮ−〔４−〔３−（４，５−ジ
ヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル）
フェニル〕−３−ブチン−２−イル〕ヒドロキシルアミ
ン（１．３ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチル
シリルイソシアネート（０．８４ｍｌ，６．３ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。メタノー
ル（１０ｍｌ）を加え、１０分後に溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
により、酢酸エチルで溶出して精製すると、標記の化合
物（０．９ｇ，６４％）が無色の非晶質固体として得ら
れた。 融点：非晶質 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３４００，２９００，１
６５０，１５６０，１３６０，９６０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．３６（ｓ，１
Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５
９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−９．２９（ｍ，５Ｈ），
６．５７（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，
１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４Ｈｚ，１
Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３Ｈ）
【００６９】実施例２２：Ｎ−〔４−〔３−（４，５−
ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イ
ル）フェニル−３−ブチン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキ
シ尿素 （エナンチオマー１） キラル・ステーショナリー・サポート〔ＣＨＩＲＡＬＰ
ＡＫ ＯＪ（ダイセル化学工業）０．４６×２５ｃｍ；
移動相＝エタノール／ヘキサン（２０：８０）；フロー
レート＝１ｍｌ／ｍｉｎ；温度＝室温；ｌ＝２３０ｎ
ｍ〕上で、Ｎ−〔４−〔３−（４，５−ジヒドロ−４
（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル）フェニル−
３−ブチン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素（実施例
２１）を分離して、標記化合物（実施例２２；保持時間
＝２１．４分）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．３６（ｓ，１
Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５
９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−９．２９（ｍ，５Ｈ），
６．５７（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，
１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４Ｈｚ，１
Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３Ｈ）
【００７０】実施例２３：Ｎ−〔４−〔３−（４，５−
ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イ
ル）フェニル−３−ブチン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキ
シ尿素 （エナンチオマー２） キラル・ステーショナリー・サポート〔ＣＨＩＲＡＬＰ
ＡＫ ＯＪ（ダイセル化学工業）０．４６×２５ｃｍ；
移動相＝エタノール／ヘキサン（２０：８０）；フロー
レート＝１ｍｌ／ｍｉｎ；温度＝室温；ｌ＝２３０ｎ
ｍ〕上で、Ｎ−〔４−〔３−（４，５−ジヒドロ−４
（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル）フェニル−
３−ブチン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素（実施例
２１）を分離して、標記化合物（実施例２３；保持時間
＝３６．５分）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．３６（ｓ，１
Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５
９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−９．２９（ｍ，５Ｈ），
６．５７（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，
１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４Ｈｚ，１
Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３Ｈ）
【００７１】実施例２４：Ｎ−〔４−〔３−（４，５−
ジヒドロ−５−フェニルオキサゾール−２−イル）フェ
ニル〕−３−ブチン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素 （Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールの代わりに
２−アミノ−１−フェニルエタノールを用いること以外
は実施例２１と同様の方法により、標記化合物を白色固
体（酢酸エチルから再結晶）として調製した。 融点：１４５．１−１４６．４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，３２００，２９００，１
６４０，１５９０，１４２０，１０８０，１０００，９
６０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．３８（ｓ，１
Ｈ），７．９３−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６０−
７．３５（ｍ，７Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），５．７
９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１
Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０，１５Ｈｚ，１Ｈ），
３．８４（ｄｄ，Ｊ＝７，１５Ｈｚ，１Ｈ），１．３７
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）
【００７２】実施例２５：Ｎ−〔４−〔３−（４（Ｓ）
−ベンジル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イ
ル）フェニル〕−３−ブチン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ’−メチル尿素 （Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールの代わりに
（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロ
パノールを用いること、及びトリメチルシリルイソシア
ネートの代わりにメチルイソシアネートを用いること以
外は実施例２１と同様の方法により、標記化合物を白色
固体（酢酸エチルから再結晶）として調製した。 融点：１５３．８−１５５．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３９０，２９００，１６６０，１
５４０，１３６０，１２１０，１０７０，９６０，９１
０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．３２（ｓ，１
Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−
７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１３（ｍ，６
Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−
４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９
（ｄｄ，Ｊ＝６，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ
ｄ，Ｊ＝７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ
＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）
【００７３】実施例２６：Ｎ−〔４−〔３−（４，５−
ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イ
ル）ピリジル−５−イル〕−３−ブチン−２−イル〕−
Ｎ−ヒドロキシ尿素 ３−ブロモベンゾイルクロライドの代わりに５−ブロモ
ニコチノイルクロライドを用いること以外は実施例２１
と同様の方法により、標記化合物を調製した。融点：非
晶質 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３０００−３５００，２９５０，１
６５０，１５００，１４２０，１１６０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．４０（ｓ，１
Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），
８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，５
Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝７，１３．５Ｈｚ，
１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．
２５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
【００７４】実施例２７：Ｎ−〔４−〔３−（４，５−
ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イ
ル）ピリジル−５−イル〕−３−ブチン−２−イル〕−
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−メチル尿素 トリメチルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソ
シアネートを用いること以外は実施例２６と同様の方法
により、標記化合物を白色固体（酢酸エチルから再結
晶）として調製した。 融点：非晶質 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３０００−３４００，２９００，１
６５０，１５３０，１３６０，１０８０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．３５（ｓ，１
Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６
（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），
７．３８−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１４−７．１３
（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ），５．１７−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．９０
（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，
３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
【００７５】実施例２８：Ｎ−〔３−（４，５−ジヒド
ロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル）フェ
ニル〕メチル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素 〔Ａ〕４−（３−シアノベンジルオキシ）アニソール 乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の３−シアノ
ベンジルアルコール（４．０３ｇ，３０ｍｍｏｌ）と４
−メトキシフェノール（１１．２７ｇ，９１ｍｍｏｌ）
とトリフェニルホスフィン（１０．３２ｇ，３９ｍｍｏ
ｌ）との溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）
中のジエチルアゾジカルボキシレート（６．８５ｇ，３
９ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて滴下した。添加が完
了してから、反応混合物を４０分間還流下で加熱し、冷
却し、揮発性成分を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／
ヘキサン（１：９）で溶出して精製すると、４−（３−
シアノベンジルオキシ）アニソール（４．８１ｇ，６７
％）が微細な白色針状結晶として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．７３（ｓ，１
Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４９
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８２（ｍ，
４Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）
【００７６】〔Ｂ〕４−（３−カルボキシベンジルオキ
シ）アニソール グリコール（８０ｍｌ）中の４−（３−シアノベンジル
オキシ）アニソール（４．７５ｇ，２０ｍｍｏｌ）とＮ
ａＯＨ（５ｇ，８９ｍｍｏｌ）との混合物を１６０〜１
８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水
（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽
出した。水性相を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エ
チル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ
4 で乾燥し、留去すると、４−（３−カルボキシベンジ
ルオキシ）アニソール（５．７２ｇ，定量的）が白色固
体として得られた。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，１７００，１６８０，１
５０５ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．０（ｓ，１
Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），
６．８５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｓ，
２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）
【００７７】〔Ｃ〕〔４−〔３−（４，５−ジヒドロ−
４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル）ベンジル
オキシ〕アニソール ベンゼン（１００ｍｌ）中の４−（３−カルボキシベン
ジルオキシ）アニソール（５．７ｇ，２２ｍｍｏｌ）と
塩化チオニル（５ｍｌ）との溶液を２時間還流下で加熱
し、冷却し、揮発性成分を減圧下で留去した。得られた
粗製酸クロライドから、前記実施例１と同様の方法によ
り、〔４−〔３−（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェ
ニルオキサゾール−２−イル）ベンジルオキシ〕アニソ
ールを調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：８．１２（ｓ，１
Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９
１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１
０Ｈｚ，２Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝８，１０Ｈｚ，
１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝
８，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）
【００７８】〔Ｄ〕３−（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）
−フェニルオキサゾール−２−イル）ベンジルアルコー
ル ０℃に冷却したアセトニトリル（４０ｍｌ）及び水（１
０ｍｌ）中の〔４−〔３−（４，５−ジヒドロ−４
（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル）ベンジルオ
キシ〕アニソール（４．９３ｇ，１４ｍｍｏｌ）の溶液
に、硝酸セリウム（IV）アンモニウム（１５．７ｇ，２
９ｍｍｏｌ）を１度に加えた。反応混合物を３０分間攪
拌し、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２×３０ｍ
ｌ）で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ3 飽和水溶液（３
０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、留去した。得
られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
により、酢酸エチル／ヘキサン（１：４、続いて１：
１）で溶出して精製すると、３−（４，５−ジヒドロ−
４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル）ベンジル
アルコール（２．３５ｇ，６８％）が液体として得られ
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：８．０３（ｓ，１
Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−
７．２０（ｍ，７Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７
（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），
２．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【００７９】〔Ｅ〕Ｎ−〔３−（４，５−ジヒドロ−４
（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル）フェニル〕
メチル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素 ３−（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾ
ール−２−イル）ベンジルアルコールから、実施例１０
と同様の方法により標記化合物を白色固体（イソプロピ
ルアルコールから再結晶）として得た。 融点：１８２．５−１８３．５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５０５，３４００，２７６０，１
６９０，１６３６，１４００，１３６０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．４３（ｓ，１
Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４７−７．２９（ｍ，７Ｈ），６．４
０（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１
Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８
（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ） 元素分析： 計算値：Ｃ＝６５．６０％；Ｈ＝５．５０％；Ｎ＝１
３．５０％ 実測値：Ｃ＝６５．５５％；Ｈ＝５．５２％；Ｎ＝１
３．５２％
【００８０】実施例２９：Ｎ−〔３−（４，５−ジヒド
ロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル）フェ
ニル〕メチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−メチル尿素 トリメチルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソ
シアネートを用いること以外は実施例２８と同様の方法
により、標記化合物を白色固体（酢酸エチルから再結
晶）として調製した。 融点：１４２．５−１４３．５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，１６５５，１６４０，１
５３０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．３４（ｓ，１
Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４７−７．２９（ｍ，７Ｈ），６．９
３（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝
８，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝８，１０
Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３
Ｈ）
【００８１】実施例３０：（−）−Ｎ−１−〔２−〔３
−（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾー
ル−２−イル）フェノキシ〕エチル〕−Ｎ−ヒドロキシ
尿素 〔Ａ〕２−（３−ベンジルオキシベンズアミド）−２
（Ｒ）−フェニルエタン−１−オール トルエン（２００ｍｌ）中の３−ベンジルオキシ安息香
酸（２２ｇ，９６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル
（１４．１ｍｌ，１９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合
物を９０℃で２時間加熱し、雰囲気温度に冷却し、揮発
性成分を減圧下で除去して粗製の３−ベンジルオキシベ
ンゾイルクロライド（３２ｇ，定量的）を得た。粗製の
３−ベンジルオキシベンゾイルクロライドをＣＨ2 Ｃｌ
2 中に溶解し、０℃に冷却したＣＨ2 Ｃｌ2 （２００ｍ
ｌ）中の（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール
（１５．８ｇ，１１５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン
（１６ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）との溶液に、激しく攪拌し
ながら、３０分間かけて滴下した。反応混合物を放置し
て雰囲気温度に暖め、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除
去し、残渣を酢酸エチル（１リットル）と水（１リット
ル）とに分配した。水性層を分離し、酢酸エチル（２×
５００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機相を１Ｎ−ＨＣ
ｌ（５００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3 ４％水溶液（５００ｍ
ｌ）及びブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4
で乾燥し、減圧下で濃縮すると、２−（３−ベンジルオ
キシベンズアミド）−２（Ｒ）−フェニルエタン−１−
オール（２９ｇ，８８％）が淡黄色固体として得られ
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．４６−７．２９
（ｍ，９Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．
３４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．７
９（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
【００８２】〔Ｂ〕２−（３−ベンジルオキシフェニ
ル）−４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾ
ール 乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の２−（３−
ベンジルオキシベンズアミド）−２（Ｒ）−フェニルエ
タン−１−オール（２９ｇ，８３ｍｍｏｌ）及びトリフ
ェニルホスフィン（２８．４ｇ，１０８ｍｍｏｌ）との
混合物に、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のジ
イソプロピルアゾジカルボキシレート（１９．６ｍｌ，
１０８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を４時
間攪拌し、揮発性成分を留去した。残渣をシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘキ
サン（１：９）で溶出して精製すると、２−（３−ベン
ジルオキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−
フェニルオキサゾール（２３．５ｇ，８５％）が淡黄色
固体として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．７０−７．６３
（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．２８（ｍ，１１Ｈ），
７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ
＝８，９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），
４．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，９．９Ｈｚ，１Ｈ），
４．２７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
【００８３】〔Ｃ〕４，５−ジヒドロ−２−（３−ヒド
ロキシフェニル）−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール ２−（３−ベンジルオキシフェニル）−４，５−ジヒド
ロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール（３ｇ，８．９ｍ
ｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍｌ）中に溶解し、１０％
炭素上パラジウム（３００ｍｇ）の存在下で水添分解し
た。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶させると、
４，５−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−
４（Ｒ）−フェニルオキサゾール（１．０３ｇ，４８
％）が無色の針状結晶として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．５６−７．５３
（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，６Ｈ），６．
９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝８，９．９Ｈｚ，１Ｈ），
４．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，９．９Ｈｚ，１Ｈ），
４．２９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
【００８４】〔Ｄ〕１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−２−〔３−（４，５−ジヒドロ−４
（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル）−フェノキ
シ〕エタン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の４，５
−ジヒドロ−２─（３−ヒドロキシフェニル）−４
（Ｒ）−フェニルオキサゾール（３．３ｇ，１３．８ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら、水素化ナトリウム
（鉱油中の６０％，０．６２ｇ，１６ｍｍｏｌ）を雰囲
気温度で５分間かけて少しづつ加えた。混合物を１時間
攪拌し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）
中の２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エタン（４．９４ｇ，２１ｍｍｏｌ）の溶液
を５分間かけて滴下し、反応混合物を一晩、静置した。
反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）
とに分配し、水性層を分離し、酢酸エチル（２×５０ｍ
ｌ）で抽出し、一緒にした有機相を１Ｎ−ＨＣｌ（１０
０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3 ４％水溶液（１００ｍｌ）及び
ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し
て留去した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーにより、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
（１：６）で溶出して精製すると、１−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−２−〔３−（４，５−ジ
ヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル）
−フェノキシ〕エタン（４．７ｇ，８６％）が無色油状
体として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．５４−７．４８
（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１５（ｍ，６Ｈ），６．
９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝
８，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．
４，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，
１Ｈ），４．０１−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８９−
３．８５（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．０
１（ｓ，６Ｈ）
【００８５】〔Ｅ〕２−〔３−（４，５−ジヒドロ−４
（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル）フェノキ
シ〕エタン−１−オール ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−２−〔３−（４，５−ジヒドロ−４
（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル）−フェノキ
シ〕エタン（４．４ｇ，１１ｍｍｏｌ）の溶液に、テト
ラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中の１Ｍ，
１４ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で４５分間攪
拌し、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン（１：２）で溶出して精製すると、２−〔３−
（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール
−２−イル）フェノキシ〕エタン−１−オール（２．８
ｇ，９１％）が無色油状体として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．６６−７．６０
（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．
１０−７．０７（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝
８，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，
１０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９
６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【００８６】〔Ｆ〕（−）−Ｎ−１−〔２−〔３−
（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール
−２−イル）フェノキシ〕エチル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿
素 ２−〔３−（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオ
キサゾール−２−イル）フェノキシ〕エタン−１−オー
ルから、実施例１０に記載の方法と同様にして、無色固
体（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）の標記化合物に
調製した。 融点：１３５．７−１３７．４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３４００，２９００，１
６４０，１５８０，１２２０，１０６０，９９０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．４５（ｄ，Ｊ
＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．２９（ｍ，８
Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．３７
（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），
４．８５（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．
１４（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２
Ｈ） 〔α〕D ：−１°（Ｃ＝０．２，メタノール） 元素分析： 計算値：Ｃ＝６３．３３％；Ｈ＝５．６１％；Ｎ＝１
２．３１％ 実測値：Ｃ＝６３．２９％；Ｈ＝５．５４％；Ｎ＝１
２．２７％
【００８７】実施例３１：Ｎ−１−〔３−〔３−（４，
５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−
イル）フェノキシ〕プロピル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素 ２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エタンの代わりに３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）プロパンを用いること以
外は実施例３０と同様の方法により、標記化合物を白色
固体（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）として得た。 融点：１４９．５−１５０．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３３５０，３２００，１
６４０，１５８０，１４５０，１１００，９８０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．２９（ｓ，１
Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４
４−７．２８（ｍ，７Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，
１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝
８．４，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．
４，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），
３．４９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．９
３（ｍ，２Ｈ）
【００８８】実施例３２：Ｎ−１−〔２−〔３−（４，
５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−
イル）フェノキシ〕エチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−
メチル尿素 トリメチルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソ
シアネートを用いること以外は実施例３０と同様の方法
により、標記化合物を白色固体（酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶）として得た。 融点：１３２．５−１３３．６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３９０，３１００，２９００，１
６６０，１５３０，１４５０，１３２０，１０９０，１
０００，９５０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．３９（ｓ，１
Ｈ），７．５４−７．２９（ｍ，８Ｈ），７．１７−
７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９２（ｍ，１
Ｈ），５．４１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４
（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−
４．１３（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）
【００８９】実施例３３：（＋）−Ｎ−１−〔２−〔３
−（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾー
ル−２−イル）−５−フルオロフェノキシ〕エチル〕−
Ｎ−ヒドロキシ尿素 ３−ベンジルオキシ安息香酸の代わりに３−ベンジルオ
キシ−５−フルオロ安息香酸を用いること以外は実施例
３０と同様の方法により、標記化合物を白色固体（酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶）として得た。 融点：１２２．４−１２３．７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３４００，３２００，１
６６０，１５８０，１４４０，１１５０，１０３０，９
３０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．４５（ｓ，１
Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，７Ｈ），７．１２−
７．０７（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），５．４
２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８６
（ｄｄ，Ｊ＝８．４，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−
４．１６（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ，２Ｈ） 〔α〕D ：＝＋３．５°（ｃ＝０．２，メタノール）
【００９０】実施例３４：（＋）−Ｎ−１−〔２−〔３
−（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−（４−フルオロフェ
ニル）オキサゾール−２−イル）フェノキシ〕エチル〕
−Ｎ−ヒドロキシ尿素 （Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールの代わりに
（Ｒ）−（−）−２−（４−フルオロフェニル）グリシ
ノールを用いること以外は実施例３０と同様の方法によ
り、標記化合物を白色固体（メタノール／酢酸エチルか
ら再結晶）として得た。 融点：１５０．３−１５１．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３３２０，２９００，１
６３０，１５１０，１２１０，１０７０，９９０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．４５（ｓ，１
Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４
５−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，
３Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，
１Ｈ），４．２１−４．１３（ｍ，３Ｈ），３．７１
（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ） 〔α〕D ：＝＋０．５°（ｃ＝０．２，メタノール）
【００９１】実施例３５：Ｎ−１−〔２（Ｒ）−〔３−
（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール
−２−イル）フェノキシ〕プロピル〕−Ｎ−ヒドロキシ
尿素 〔Ａ〕１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−２（Ｒ）−〔３−（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フ
ェニルオキサゾール−２−イル）フェノキシ〕プロパン 乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の４，５−ジヒ
ドロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−４（Ｒ）−フ
ェニルオキサゾール（５．０ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）と
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパ
ン−２（Ｓ）−オール（４．７６ｇ，２５ｍｍｏｌ）と
トリフェニルホスフィン（６．５８ｇ，２５ｍｍｏｌ）
との混合物に、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の
ジエチルアゾジカルボキシレート（３．９ｍｌ，２５ｍ
ｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を雰囲気温度で
１時間、続いて５０℃で５時間攪拌した。揮発性成分を
留去し、得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーにより、酢酸エチル／ヘキサン（１：６）で
溶出して精製すると、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−２（Ｒ）−〔３−（４，５−ジヒドロ
−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル）フェノ
キシ〕プロパン（８．７ｇ，定量的）が無色油状体とし
て得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．６２−７．５９
（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．
０８−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝１０
Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．５５−４．８（ｍ，１Ｈ），４．２６
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．
９，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．
１，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，３
Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ）
【００９２】〔Ｂ〕Ｎ−１−〔２（Ｒ）−〔３−（４，
５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−
イル）フェノキシ〕プロピル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素 １−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−
〔３−（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサ
ゾール−２−イル〕フェノキシ〕エタンの代わりに１−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２（Ｒ）
−〔３−（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキ
サゾール−２−イル）フェノキシ〕プロパンを用いるこ
と以外は実施例３０と同様の方法により、標記化合物を
非晶体として得た。 ＩＲ（ヌジョール）ν：３２００，２９００，１６５
０，１５８０，１４５０，９８０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．４７（ｓ，１
Ｈ），７．５２−７．２８（ｍ，８Ｈ），７．１６
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），
５．４０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４
（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６６
（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝６，１４Ｈｚ，１Ｈ），
３．３８（ｄｄ，Ｊ＝６，１４Ｈｚ，１Ｈ），１．２５
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ） 元素分析： 計算値：Ｃ＝６３．３２％；Ｈ＝５．９６％；Ｎ＝１
１．８２％ 実測値：Ｃ＝６３．１１％；Ｈ＝６．１１％；Ｎ＝１
１．４７％
【００９３】実施例３６：Ｎ−１−〔２（Ｓ）−〔３−
（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール
−２−イル）フェノキシ〕プロピル〕−Ｎ−ヒドロキシ
尿素 １−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−
〔３−（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサ
ゾール−２−イル）フェノキシ〕エタンの代わりに１−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２（Ｓ）
−〔３−（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキ
サゾール−２−イル）フェノキシ〕プロパンを用いるこ
と以外は実施例３０と同様の方法により、標記化合物を
白色固体（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）として得
た。 融点：１６３．４−１６４．７℃ ＩＲ（ヌジョール）ν：３４５０，３２００，２８５
０，１６２０，１５８０，１４５０，１２１０，１０８
０，９８０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．４７（ｓ，１
Ｈ），７．５３−７．１４（ｍ，９Ｈ），６．３２
（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１
Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７
０（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝６，１４Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝６，１４Ｈｚ，１
Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ） 元素分析： 計算値：Ｃ＝６３．３２％；Ｈ＝５．９６％；Ｎ＝１
１．８２％ 実測値：Ｃ＝６４．４２％；Ｈ＝６．０９％；Ｎ＝１
１．８０％
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 37/08 Ｃ０７Ｄ 277/10 Ｃ０７Ｄ 277/10 413/04 413/04 417/04 417/04 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 263/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 〔式中、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基、−ＣＨ
    （Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ２−、又は−ＣＨ（Ｒ）Ｃ
    Ｈ２ＣＨ２−であり、Ｒはメチル基又はエチル基であ
    り、ｍ及びｎはそれぞれ独立して０又は１であり、Ｒ１
    及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜４の
    アルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基であり、Ｘ
    は酸素原子又はイオウ原子であり、Ｙは酸素原子、イオ
    ウ原子、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｃ≡Ｃ−であり、Ａｒ
    １はフェニル基であるか、又は置換基としてのハロゲン
    原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアル
    コキシ基、炭素数１〜４のハロゲン置換アルキル基若し
    くは炭素数１〜４のハロゲン置換アルコキシ基でモノ置
    換されているフェニル基であり、Ａｒ２はフェニレン基
    又はピリジレン基であるか、あるいは置換基としてのハ
    ロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４
    のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロゲン置換アルキル
    基若しくは炭素数１〜４のハロゲン置換アルコキシ基で
    モノ−若しくはジ−置換されているフェニル基である〕
    で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできる
    塩。
  2. 【請求項２】 ｎが０であり、Ｒ１が水素原子であり、
    Ｒ２が水素原子又はメチル基である請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ２が水素原子であり、Ｘが酸素原子で
    あり、Ａｒ１がフェニル基又は４−フルオロフェニル基
    であり、Ａｒ２が１，３−フェニレン基であるか、又は
    ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜
    ４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロゲン置換アルキ
    ル基及び炭素数１〜４のハロゲン置換アルコキシ基から
    選んだ置換基１つを有する１，３−フェニレン基である
    請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−
    ＣＨ（ＣＨ３）−又は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であ
    り、Ａｒ２が１，３−フェニレン基であるか、又はフル
    オロ置換基１つを有する１，３−フェニレン基である請
    求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａが−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ
    ３）ＣＨ２−であり、ｍが１であり、Ｙが酸素原子であ
    る請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 （−）−Ｎ−１−〔２−〔３−（４，５
    −ジヒドロ−（４Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イ
    ル）フェノキシ〕エチル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素；及び
    （＋）−Ｎ−１−〔２−〔３−（４，５−ジヒドロ−
    （４Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル）−５−フ
    ルオロフェノキシ〕エチル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素から
    選んだ請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａが−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−
    であり；ｍが１であり；Ｙが−Ｃ≡Ｃ−である請求項４
    に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 （＋）−Ｎ−〔３−〔３−（４，５−ジ
    ヒドロ−４（Ｒ）−フェニルオキサゾール−２−イル）
    フェニル〕−２−プロピン−１−イル〕−Ｎ−ヒドロキ
    シ−Ｎ’−メチル尿素；（＋）−Ｎ−〔３−〔３−
    〔４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−（４−フルオロフェニ
    ル）オキサゾール〕−２−イル〕フェニル〕−２−プロ
    ピン−１−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素；（−）−Ｎ−
    〔３−〔３−（４，５−ジヒドロ−４（Ｒ）−フェニル
    オキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル〕−
    ２−プロピン−１−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素；及び
    Ｎ−〔４−〔３−（４，５−ジヒドロ−５−フェニルオ
    キサゾール−２−イル）フェニル〕−３−ブチン−２−
    イル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素から選んだ請求項７に記載
    の化合物。
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