PL179853B1 - Nowe pochodne N-hydroksymocznika i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Nowe pochodne N-hydroksymocznika o ogólnym wzorze (I) w którym A oznacza C1 -C4-alkilen lub grupe CH(R), gdzie R oznacza metyl lub etyl; n oznacza 0 lub 1; R1 i R2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, C1 -C4-alkil lub C2-C6-alkenyl; X oznacza atom tlenu lub siarki; Y oznacza atom tlenu lub grupe C=C; Ar1 oznacza fenyl ewentualnie monopodstawiony atomem chlorow- ca; a Ar2 oznacza fenylen ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami z grupy obejmujacej atom chlorowca, C1 -C4 -alkil i C1 -C4-alkoksyl albo oznacza pirydylen, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne N-hydroksymocznika i środek farmaceutyczny, zawierający te pochodne. Związki według wynalazku hamuj ądziałanie enzymu lipoksygenazy i są użyteczne w leczeniu lub łagodzeniu chorób zapalnych, alergii i chorób układu sercowo-naczyniowego u ssaków.

Kwas arachidonowy jest znany jako biologiczny prekursor kilku grup endogennych metabolitów, prostaglandyn, w tym prostacyklin, tromboksanów i leukotrienów. Pierwszym etapem metabolizmu kwasu arachidonowego jest uwalnianie tego kwasu i pokrewnych nienasyconych kwasów tłuszczowych z fosfolipidów błony w wyniku działania fosfolipazy A2. Kwas arachidonowy jest wtedy metabolizowany albo przez cyklooksygenazę do prostaglandyn i tromboksanów albo przez lipoksygenazę do wodoronadtlenkowych kwasów tłuszczowych, które mogą być dalej metabolizowane do leukotrienów. Leukotrieny biorą udział w patofizjologii chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, dna, astma, niedokrwistość, uszkodzenie reperfuzyjne, łuszczyca i stany zapalne jelit, i są przedmiotem różnych artykułów przeglądowych. Oczekuje się, że każdy lek hamujący lipoksygenazę będzie umożliwiał skuteczną nową terapię w zarówno ostrych, jak i przewlekłych stanach zapalnych. Patrz H. Masamune i L.S. Melvin, Sr., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 24 (1989), str. 71-80 (Academic), B.J. Fitzsimmons i J. Rokach, Leukotrienes and Lipoxygenases (1989), str. 427-502 (Elsevier) i D.G. Batt, Progress in Med. Chem., 29 (1992), str. 1.

W WO 92/22543 (1992) ujawniono pochodne N-hydroksymocznika i kwasu hydroksamowego jako inhibitory enzymu lipoksygenazy.

Wynalazek dotyczy nowych pochodnych N-hydroksymocznika o ogólnym wzorze (I)

(I) w którym A oznacza C_rC₄-alkilen lub grupę CH(R), gdzie R oznacza metyl lub etyl; n oznacza 0 lub 1; R¹ i R² niezależnie oznaczająatom wodoru, Ci-C4-alkil lub C2-C6-alkenyl; X oznacza atom tlenu lub siarki; Y oznacza atom tlenu lub grupę CsC; Ar¹ oznacza fenyl ewentualnie monopodstawiony atomem chlorowca; a Ar² oznacza fenylen ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-C₄-alkil i C j-C₄-alkoksyl albo oznacza pirydylen, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Związki o wzorze (I) hamująenzym 5-lipoksygenazę i dlatego sąużyteczne w leczeniu stanów chorobowych u ssaków, np. ludzi, w których potrzebny jest inhibitor tego enzymu. Związki te są szczególnie użyteczne w leczeniu stanów alergicznych i zapalnych.

Tak więc wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia takich stanów, zawierającego substancję czynnąi farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera wyżej zdefiniowaną pochodną N-hydroksymocznika o wzorze (I) lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.

179 853

Korzystną grupę związków według wynalazku stanowią związki o wzorze (I), w którym n oznacza 0, R¹ oznacza atom wodoru, R² oznacza atom wodoru lub metyl, a zwłaszcza R¹ i R² oznaczająatomy wodoru, X oznacza atom tlenu, Ar¹ oznacza fenyl lub 4-fluorofenyl, a Ar² oznacza 1,3-fenylen ewentualnie monopodstawiony atomem chlorowca, Cj-C₄-alkilem lub C_rC₄-alkoksylem.

W powyższej korzystnej grupie szczególnie korzystną podgrupę tworzą związki, w których A oznacza grupę CH₂, CH₂CH₂ lub CH(CH₃), Ar² oznacza 1,3-fenylen ewentualnie monopodstawiony atomem fluoru, a Y oznacza atom tlenu. W tej korzystnej podgrupie podstawnik Ar¹ j est korzystnie przyłączony w pozycj i 4 do pierścienia oksazolinowego, a atom węgla, do którego jest przyłączony Ar¹, ma konfigurację R.

Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są:

(+)-N-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenylo]-2-propyn-l-ylo]-N-hydroksy-N-metylomocznik, (+)-N-[3-[3-[4,5-dihydro-4(R)-(4-fluorofenylo)oksazol-2-ilo]fenylo]-2-propyn-l-ylo]-N-hydroksymocznik, (-)-N-[3-[3-(4^-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)-2-fluorofeitylo]-2-propyn-l-ylo]-N-Łydroksymocznik,

N-[4-[3-(4,5-dihydro-5-fenylooksazol-2-ilo)fenylo]-3-butyn-2-ylo]-N-hydroksymocznik, (-)-N-l-[2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenoksy]etylo]-N-hydroksymocznik, (+)-N-l-[2-3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)-5-fluorofenoksy]etylo-N-hydroksymocznik i

N-1 -[2-[3 -(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)-2-fluorofenoksy]etylo]-N-hydroksymocznik.

W tym opisie określenie „atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.

Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” odnosi się do (1) soli związków według wynalazku z zasadami, zawierających nietoksyczne kationy, w tym, ale nie wyłącznie, kationy metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takich jak sód, lit, potas, magnez i podobne, jak również nietoksyczne kationy amoniowe, podstawione i czwartorzędowe kationy amoniowe, takie jak, ale nie wyłącznie, amoniowy, tetrametyloamoniowy, tetraetyloamoniowy, metyloamoniowy, dietyloamoniowy, trimetyloamoniowy, trietyloamoniowy i podobne; albo do (2) soli addycyjnych związków według wynalazku z kwasami, zawierających nietoksyczne kwasy, w tym, ale nie wyłącznie, takich soli jak chlorowodorek, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, wodorofosforan, octan, fumaran, glukonian, mleczan, maleinian, bursztynian, winian, metanosulfonian, benzenosulfonian, toluenosulfonian i mrówczan.

Nowe pochodne N-hydroksymocznika o wzorze (I) można wytwarzać wieloma sposobami znanymi fachowcom.

Zgodnie z jednym ze sposobów związki o wzorze (I) można wytwarzać drogą reakcji przedstawionej na schemacie 1, na którym R¹, R², Ar¹, Ar², X, Y, A i n mają wyżej podane znaczenie, a Q ma niżej podane znaczenie.

O

Schemat 1

179 853

W reakcji według schematu 1, związki o wzorze (I) 'wytwarza się drogą reakcji hydroksyloaminy o wzorze (II) z izocyjanianem trialkilosililu, takim jak izocyjanian trimetylosililu, albo z izocyjanianem alkilu lub alkenylu o wzorze R⁶-N=C=O w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednimi rozpuszczalnikami nie reagującymi z reagentami i/lub produktami sąnp. tetrahydrofuran (THF), dioksan, dichlorometan (CH2CI2) lub benzen. Korzystnie zakres temperatury wynosi od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, np. 15-80°C, ale w razie potrzeby można stosować niższą lub wyższą temperaturę. Przebieg reakcji łatwo się śledzi metodą, chromatografii cienkowarstwowej (TLC). Czas reakcji wynosi zazwyczaj od kilku minut do kilku godzin.

W alternatywnym sposobie związek o wzorze (Π) poddaje się działaniu gazowego chlorowodoru w oboj ętny m rozpuszczalniku, takim jak benzen lub toluen, a następnie fosgenu. Reakcj ę zwykle prowadzi się w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, np. 15-100°C, ale w razie potrzeby można stosować niższą lub wyższą temperaturę. Związku pośredniego, chloroformamidu nie wyodrębnia się, ale in situ poddaje się go reakcji z odpowiednią aminą (HNR’R²), takąjak amoniak lub metyloamina. Reakcję łatwo śledzi się metodą TLC, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od kilku minut do kilku godzin.

Ponadto sól addycyjną hydroksyloaminy (Π) można poddawać reakcji z cyjanianem metalu alkalicznego, takim jak cyjanian potasowy, np. w wodzie, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R¹ i R² oznaczają atomy wodoru.

Hydroksyloaminę o wzorze (Π) można łatwo wytworzyć drogą znanych sposobów z odpowiedniego związki karbonylowego, to znaczy ketonu lub aldehydu, oraz z alkoholi lub chloro wcozwiązków. Przykładowo odpowiedni związek karbonylowy przeprowadza się w oksym, a następnie redukuje go do pożądanej hydroksyloaminy o wzorze (II) działając odpowiednim środkiem redukującym (patrz np. R.F. Borchi wsp., J. Amer. Chem. Soc., 1971,93,2897). Środkami redukującymi z wyboru są ale nie wyłącznie, cyjanoborowodorek sodowy i kompleksy z borowodorem, takie jak borowodór-pirydyna, borowodór-trietyloamina i borowodór-siarczek dimetylowy. Można także stosować trimetylosilan w kwasie trifluorooctowym (TFA).

Alternatywnie hydroksyloaminę o wzorze (II) można łatwo wytworzyć drogą reakcj i odpowiedniego alkoholu (Q-OH) z np. N,O-bis(t-butoksykarbonylo)hydroksyloaminą w warunkach reakcji Mitsunobu, a następnie poddania Ν,Ο-zabezpieczonego związku pośredniego katalizowanej kwasem hydrolizie (z użyciem np. TFA lub roztworu HC1 w metanolu, patrz japoński opis patentowy KOKAI 45344/1989). Odpowiednim środkiem kondensującym w reakcji Mitsunobu jest azodikarboksylan di-(C₁-C₄)alkilu w obecności triaryłofosfiny, np. azodikarboksylan dietylu w obecności trifenylofosfiny. Obojętnym rozpuszczalnikiem z wyboru jest CH₂C1₂, THF, dimetyloformamid lub toluen. Reakcję korzystnie prowadzi się wtemperaturze od 0°C do temperatury WTzenia rozpuszczalniką np. 0-100°C, ale w razie potrzeby można stosować niższą lub wyższą temperaturę. Przebieg reakcji można łatwo śledzić metodą TLC. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od kilku minut do kilku godzin.

Hydroksyloaminę o wzorze (II) można również wytwarzać poddając odpowiedni halogenek (np. Q-C1) reakcji z O-zabezpieczoną hydroksyloaminą i następnie usuwając grupę zabezpieczającą (patrz W.P.Jackson i wsp., J. Med. Chem., 1989, 31,499).

Otrzymaną takim przykładowym sposobem hydroksyloaminę (Π) wyodrębnia się znanymi sposobami i następnie poddaje oczyszczaniu rutynowymi sposobami, takimi jak krystalizacja i chromatografia.

Związki o wzorze (I) można również wytwarzać innym sposobem zgodnie ze schematem 2, na którym Q ma wyżej podane znaczenie, R³ oznacza ewentualnie monopodstawiony fenyl lub C^C^aikil, a R₄ oznacza ewentualnie monopodstawiony fenyl.

179 853

Ο η ©χ ^{3 Q}. . N OR \ ► I 4 ------>

OH °Y°^R

Schemat 2

W reakcji według schematu 2, związki o wzorze (I) wytwarza się drogą reakcji alkoholu (III) w warunkach reakcji Mitsunobu z odpowiednią N,O-bis(karboksy)hydroksyloaminą, korzystnie N,O-bis(fenoksykarbonylo)hydroksyloaminą, a następnie otrzymany produkt (IV) przeprowadza się w związek (I) poddając go reakcji z odpowiednią aminą (HNR^JR²), takąjak amoniak, metyloamina lub dimetyloamina (A.O. Stewart i D. W. Brooks, J. Org. Chem., 1992,57.5020) bez rozpuszczalnika lub w obojętnym rozpuszczalniku. Obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalnikiem z wyboru jest woda, metanol, etanol, THF i benzen. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od -78°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, ale w razie potrzeby można stosować niższą lub wyższą temperaturę. Przebieg reakcji łatwo śledzi się metodą TLC. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od kilku minut do kilku godzin. Odpowiednim środkiem kondensującym w reakcji Mitsunobu jest azodikarboksylan di-(C_rC₄)alkilu w obecności triarylofosfiny, np. azodikarboksylan dietylu w obecności trifenylofosfiny.

W przypadku, gdy Y oznacza grupę OC, pośrednią hydroksyloaminę (II) można wytwarzać z odpowiedniego halogenku arylu (VI, Z oznacza atom bromu lub jodu) lub pochodnej trifluorometylosulfonianowej (VI, Z oznacza OSO₂CF₃) i odpowiedniej N,O-zabezpieczonej alkinylohydroksyloaminy (np. N,O-bis(t-butoksykarbonylo)prop-2-yn-1 -ylo]hydroksyloaminy), drogą reakcji sprzęgania w obecności katalizatora palladowego (np. Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)Cl₂-CuI, itp.) i następnie usunięcia grupy zabezpieczającej. Alternatywnie związek pośredni, hydroksyloaminę o wzorze (Π) można wytwarzać z odpowiedniego halogenku arylu (to znaczy pochodnej bromoarylowej lub jodoarylowej itp.) albo pochodnej trifluorometylosulfonianowej i odpowiedniego alkinyloalkoholu (np. alkoholu propargilowego itp.), drogą reakcji sprzęgania w obecności katalizatora palladowego (np. Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)Cl₂-CuI, itp.). Otrzymany alkohol można przeprowadzić w związek o wzorze (II) wyżej opisanym sposobem.

W przypadku, gdy Y oznacza atom tlenu lub siarki, związek pośredni, hydroksyloaminę (II) można wytwarzać drogą reakcji alkilowania z odpowiedniego fenolu lub tiofenolu (VI, Z oznacza hydroksyl lub SH) i odpowiedniego halogenku alkilu lub związku alkilosulfonyloksylowego (np. bromku 2-zabezpieczonego hydroksyetylu), a następnie usunięcia grupy zabezpieczającej, w wyniku czego otrzymuje się alkohol (ΙΠ). Otrzymany alkohol można przeprowadzić w związek (II) z zastosowaniem wyżej opisanego sposobu. Gdy halogenek alkilu lub związek alkilosulfonyloksylowy poddaje się reakcji z fenolem lub tiofenolem, to zwykle stosuje się węglan, wodorotlenek lub wodorek metalu alkalicznego lub metalu ziem organicznych, taki jak węglan sodowy, węglan potasowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorek sodowy lub wodorek potasowy. Odpowiednimi rozpuszczalnikami nie reagującymi z reagentami i/lub produktami sąnp. Ν,Ν-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, aceton lub THF. Reakcję korzystnie prowadzi się w zakresie temperatury od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, np.l5-150°C,aw razie potrzeby można stosować niższąlub wyższą temperaturę. Przebieg reakcji łatwo śledzi się metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC). Czas reakcji wynosi zazwyczaj od kilku minut do kilku godzin.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I) z zasadami można wytwarzać sposobami dobrze znanymi fachowcom, np. drogą reakcji powyższego związku ze stechiome179 853 tryczną ilością odpowiedniego wodorotlenku lub alkoholanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych (sodu, litu, potasu, wapnia i magnezu) w wodzie lub odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jaka etanol, izopropanol i podobny. Niektóre związki o wzorze (I) mogą tworzyć sole addycyjne z kwasami w reakcji z odpowiednim nietoksycznym kwasem. Przykładami odpowiednich soli addycyjnych z kwasami sąchlorowodorek, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, wodorofosforan, octan, fumaran, glukonian, mleczan, maleinian, bursztynian, winian, metanosulfonian, benzenosulfonian, toluenosulfonian i mrówczan. Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I) można wyodrębniać drogą wytrącania lub odparowania rozpuszczalnika.

W syntezie związków o wzorze (I) można stosować związki pośrednie o wzorze (VI), w którym Ar¹, Ar², X i n mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca (korzystnie bromu lub jodu), grupę OH, SH, SR⁵, OR⁵ lub grupę CH₂OR⁵, gdzie R⁵ oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, korzystnie benzyl, 4-metoksyfenyl lub t-butylodimetylosiliL

Ar—Z (Vł)

Schemat 3

Związek pośredni o wzorze (VI), w którym Z oznacza atom chlorowca, SR⁵, OR⁵ lub CH2OR⁵, można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze (V) ze środkiem odwadniającym, takim jak azodikarboksylan di-(C]-C4)alkilu, wobecności triarylofosfiny, może to być np. azodikarboksylan dietylu w obecności trifenylofosfiny lub alternatywnie chlorek tionylu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami nie reagującymi z reagentami i/lub produktami sąnp. THF, CH₂C1₂ lub benzen. Reakcje korzystnie prowadzi się w temperaturze od około 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, np. Ó-8O°C, ale w razie potrzeby można stosować niższąlub wyższą temperaturę. Przebieg reakcji można łatwo śledzić metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC). Czas reakcji wynosi zazwyczaj od kilku minut do kilku godzin.

Sposób usuwania odpowiedniej grupy zabezpieczającej R⁵ zależy od rodzaju tej grupy. Przykładowo ary lornety 1, taki j ak benzyl, można usuwać drogą wodorolizy w obecności katalizatora, takiego jak pallad na węglu aktywnym. Alternatywnie grupę zabezpieczającą, taką jak 4-metoksyfenyl, można usuwać drogą utleniania, np. azotanem amonowo-cerowym. Grupy trialkilosililowe lub arylodialkilosililowe, takie jak t-butylodimetylosililowa lub dimetylofenylosililowa, można usuwać np. drogą reakcji z odpowiednim kwasem, takim jak chlorowodór, kwas siarkowy lub TFA, albo z fluorkiem metalu alkalicznego albo fluorkiem amonowym, takim np. jak fluorek sodowy lub korzystnie fluorek tetrabutyloamoniowy.

Związki o wzorze (I) i różne związki pośrednie wyodrębnia się z zastosowaniem znanych sposobów, a oczyszczanie przeprowadza się z użyciem rutynowym sposobów, takich jak rekrystalizacja i chromatografia.

Związki o wzorze (I) zawierają jeden lub więcej centrów asymetrycznych, a zatem mogą istnieć w różnych postaciach stereoizomerycznych. Zakresem wynalazku są objęte wszystkie takie możliwe stereomery, zarówno w czystej postaci jak i w mieszaninach.

Zdolność związków według wynalazku do hamowania enzymu 5-lipoksygenazy czyni je użyteczne w kontroli objawów wywoływanych przez endogenne metabolity kwasu arachidonowego u ssaków. Te związki są więc cenne w profilaktyce i leczeniu stanów chorobowych, w których czynnikiem sprawczym jest akumulacjametabolitówkwasuarachidonowego, takichnp. jak alergiczna astma oskrzelowa, choroby skóry, reumatoidalne zapalenie stawów oraz zapalenie ko

179 853 ści i stawów. Związki według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są więc szczególnie użyteczne w leczeniu lub profilaktyce stanów zapalnych u ludzi.

W leczeniu lub profilaktyce różnych opisanych powyżej stanów chorobowych, związki o wzorze (I) według wynalazku można podawać ludziom same lub korzystnie w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami w postaci środka farmaceutycznego sformułowanego zgodnie z powszechnie przyjętą praktyką farmaceutyczną.

Związki według wynalazku można podawać ludziom różnymi znanymi sposobami, w tym doustnie i pozajelitowe. Gdy związki podaje się ludziom w celu leczenia lub profilaktyki choroby zapalnej, wielkość dawki może wynosić około 0,1-20 mg/kg wagi ciała dziennie, korzystnie około 0,5-15 mg/kg wagi ciała dziennie, w jednokrotnej lub podzielonej dawce. Jeśli wymagane jest podawanie pozajelitowe, wtedy skuteczna dawka wynosi od około 0,05 do 5 mg/kg wagi ciała dziennie. W niektórych przypadkach może zaistnieć potrzeba dawkowania wykraczaj ącego poza zakres, gdyż jest ono zmienne w zależności od wieku, wagi ciała i reakcji indywidualnego pacjenta, a także od nasilenia objawów u pacjenta oraz mocy poszczególnego podawanego związku.

Związki według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można podawać doustnie, np. w postaci tabletek, proszków, pastylek do ssania, syropów lub kapsułek, albo w postaci roztworów wodnych lub zawiesin. W przypadku tabletek do stosowania doustnego, zwykle stosowanymi nośnikami są laktoza i skrobia kukurydziana. Ponadto zwykle dodaje się środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy. W przypadku kapsułek użytecznymi nośnikami sąlaktoza i suszona skrobia kukurydziana. Jeśli wymagane są wodne zawiesiny do stosowania doustnego, substancję czynną miesza się ze środkami emulgującymi i suspendującymi. W razie potrzeby można dodawać różne środki słodzące i/lub smakowo-zapachowe. Do podawania domięśniowego, dootrzewnowego, podskórnego i dożylnego sporządza się zwykle jałowe roztwory substancji czynnej, apH roztworu powinno być odpowiednio korygowane i buforowane. W przypadku stosowania dożylnego całkowite stężenie rozpuszczonych susbtancji należy kontrolować w celu uzyskania roztworu izotonicznego.

Działanie farmakologiczne związków o wzorze (I) wykazano w poniższych próbach.

Hamowanie enzymu 5-lipoksygenazy wykazano w badaniach in vitro z użyciem heparynizowanej pełnej ludzkiej krwi (HWB), według metody opisanej w Br. J. Pharmacol., 99,113-118 (1990), w której ocenia się wpływ badanych związków na metabolizm kwasu arachidonowego.

Moc in vivo po podaniu doustnym związków według wynalazku myszom ICR (samcom) określono w próbie śmiertelności PAF, którą opisali J.M. Young, P.J. Maloney, S.N. Jubb i J.S. Clark, Prostaglandins, 30,545 (1985); M. Criscuoli i A. Subissi, Br. J. Pharmac., 90,203 (1987); oraz H. Tsunoda, S. Abe, Y. Sakuma, S. Katayama i K. Katayama, Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 39,291 (1990).

Wyniki uzyskane w powyższych próbach przedstawiono w poniższej tabeli, w której kreska oznacza, że danego związku nie badano.

Tabela

Związek z przykładu nr	Pełna ludzka kre WIC» (μΜ, LTB4)	Śmiertelność PAF EDso (mg/kg p.o.)
1	2	3
1	0,54	20
2	0,9	3
3	1,58	słaba
4	-	słaba
5	4,3	-
6	3	-

179 853

Tabela - ciąg dalszy

1	2	3
7	0,5	8
8	0,66	2
9	> 1 (14%)	-
10	0,49	5
11	0,83	-
12	1,29	-
13	3,38	-
14	3,54	-
15	0,96	-
16	2,33	-
17	1,6	słaba
18	3,5	-
19	1,5
20	2,34	- 1
21	1,25	7 ί
22	1,2	1
23	1,34	-
24	0,86	6
25	4,4	słaba
26	1,94	-
27	2,73	-
28	0,53	5
29	> 1 (38%)	-
30	1,52	-
31	0,42	9
32	0,81
33	> 1 (40%)	-
34	-	- :
35	> 1 (37%)
36	0,43	7
37	0,96	-
38	1,62	-
39	1,30	-
40	0,96	-

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Widma magnetycznego rezonansu protonowego (NMR) wykonywano przy 270 MHz, o ile nie podano inaczej, pozycję sygnałów wyrażono w częściach na milion (ppm) względem sygnału tetrametylosilanu. Kształty sygnałów określano następująco: s - singlet, d - dublet, triplet, m - multiplet i br - szeroki sygnał.

179 853

Przykład 1 (+)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenylo]-2-propyn-l-ylo]-N-hydroksymocznik

A. (+)-2-(3 -Jodobenzamido)-2(R)-fenyłoetan-1 -ol

W trakcie intensywnego mieszania do roztworu chlorku 3-jodobenzoihi (16,79 g, 63 mmoli) w dichlorometanie (300 ml) dodano szybko roztworu (R)-(-)-2-fenyloglicyny (8,64 g, 63 mmoli) w dichlorometanie (50 1). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny i surowy produkt odsączono. Po rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego otrzymano (+)-2-(3-jodobenzamido)-2(R)-fenyloetan-l-olu w postaci białych igieł (14,74 g, 64%).

T.t - 154-156°C

IR(KBr) v: 3400, 3300, 1635, 1538,700 cm¹.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 8,14 (t, >1,5 Hz, 1H), 7,85 (d, >7 Hz, 1H), 7,77 (d, >7 Hz, 1H), 7,4-7,3 (m, 5H), 7,19 (t, >7 Hz, 1H), 6,78 (br.s, 1H), 5,3-5,2 (m, 1H), 4,02 (d, >5 Hz, 2H), 2,35 (br.s, 1H).

[a]_D: = +52,3° (c = 0,44, DMF)

B. (+)-4,5-Dihydro-2-(3-jodofenylo)-4(R)-fenylooksazol

Do mieszaniny (+)-2-(3-jodobenzamido)-2(R)-fenyloetan-l-olu (14,70 g, 40 mmoli) i trifenylofosfiny (13,64 g, 52 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (350 ml) wkroplono roztwór azodikarboksylanu dietylu (10,52 g, 52 mmole) w bezwodnym tetrahydrofuranie (15 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin i substancje lotne usunięto drogą odparowania. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/heksanu (1:8) i otrzymano (+)-4,5-dihydro-2-(3-jodofenylo)-4(R)-fenylooksazol (7,81 g, 56%) w postaci cieczy.

IR (film) v. 3080, 3020,2960, 2900,1645, 1560, 1355,955, 820, 800 cm-¹.

^NMRiCDCyó: 8,41 (t, >1, 5 Hz, 1H), 7,98 (dd,>8,1,5 Hz, 1H), 7,83 (dd,>8,1,5 Hz, 1H), 7,42-7,24 (m, 5H), 7,18 (t, >8 Hz, 1H), 5,39 (dd, >10,8,5 Hz, 1H), 4,80 (dd, >10,8,5 Hz, 1H), 4,29 (t, >8,5 Hz, 1H).

[a]_D: = +11,42° (c = 0,42, CHjCy

C. N,0-Di(t-butoksykarbonylo)-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksaziol-2-ilo)fenylo]-2-propyn-1 -ylo]hydroksy loamina

W atmosferze azotu mieszaninę (+)-4,5-dihydro-2-(3-jodofenylo)-4(R)-fenylooksazolu (7,76 g, 22,2 mmola), [N,O-di(t-butoksykarbonylo)-2-propyn-l-ylo]hydroksyloaminy (9,03 g, 33,3 mmola) i chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II) (780 mg, 1,1 mmola) w trietyloaminie (30 ml), mieszano przez 1 godzinę, a potem dodano Cul (420 mg, 2,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 16 godzin. Nierozpuszczalne substancje odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/heksanu (1:7) i otrzymano N,0-di(t-butoksybarbonylo)-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenylo]-2-propyn-l-ylo]hydroksyloaminę (7,6 g, 70%) w postaci kruchych szarawych płatków.

^]HNMR(CDC1₃)6:8,11 (t,>1,5 Hz, 1H), 7,99 (dd, >8,1,5 Hz, 1H), 7,55 (dd,>8,1,5 Hz, 1H), 7,40-7,28 (m, 6H), 5,39 (dd, >10,7 Hz, 1Η), 4,80 (dd, >10,7 Hz, 1H), 4,56 (br.s, 2H), 4,28 (t, >10 Hz, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,51 (s, 9H).

D. (+)-N-[3-[3-[4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo]fenylo]-2-propyn-l-ylo]-N-hydroksymocznik

Do roztworu N,O-di(t-butoksykarbonylo)-[3-[3 -(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenylo]-2-propyn-l-ylo]hydroksyloaminy (1,99 g, 4 mmole) w dichlorometanie (30 ml) ochłodzonego do 0°C powoli dodano kwasu trifluorooctowego (10 ml). Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano jąjeszcze przez 30 minut, a następnie wlano do nasyconego wodnego roztworu NaHCO₃ (100 ml). Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (3 x 30 ml) i fazę organicznąprzemyto solanką(20 ml), wysuszono (MgSO₄) i odparowano. Uzyskanąpozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml) i dodano izocyjanianu trimetylosililu (0,84 ml, 6,3 mmola). Po mieszaniu przez 10 minut zaczął się wytrącać produkt. Dodano

179 853 metanolu (1 ml) i rozpuszczalnik odparowano. Uzyskaną substancję stałąpoddano rekrystalizacji z octanu etylu i otrzymano związek tytułowy (0,98 g, 72%) wpostaci białej substancji stałej

T.t. = 182-183,5°C (rozkład)

IR (KBr) v: 3800. 3500,1640,1440,1100, 995, 950, 700 cm-¹.

Ή NMR (DMSÓ-d^ δ: 9,65 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,92 (d, >8 Hz, 1H), 7,62 (d, >8 Hz, 1H), 7,53 (t, >8 Hz, 1H), 7,46-7,28 (m, 5H), 6,58 (s, 2H), 5,42 (dd, >8,5,10 Hz, 1H), 4,86 (dd >8,5,10 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,21 (t, >8,5 Hz, 1H). ’

[a]_D: = +1,7° (c = 0,18, DMF)

Analiza elementarna:

Obliczono: C: 67,33%; H: 5,14%; N: 12,4%

Stwierdzono: C: 67,57%; H: 5,17%; N 12,17%

Przykład 2 (+)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenylo]-2-propyn-l-ylo]-N-hydroksy-N' -metylomocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 1, z użyciem izocyjanianu metylu zamiast izocyjanianu trimetylosililu, w postaci białej substancji stałej (rekrystalizacja z octanu etylu/metanolu).

T.t = 173,1-174,8°C

IR (KBr) v. 3360,3100,2850,1670,1640,1540,1410,1340,1100,990,950 cm’¹.

^NMRpSMO-d^Ó^SOty, lH),7,92(d,J=7,7Hz,2H),7,61 (d,J=7,7Hz, lH),7,52(t, >7,3 Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 1H), 7,29-7,28 (m, 5H), 5,42 (dd, >8,10 Hz, 1H), 4,90-4,82 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,25-4,18 (m, 1H), 2,61 (d, >4,8 Hz, 3H).

[a]_D: = +11,0° (c = 0,2, metanol)

Przykład 3 (+)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenylo]-2-propyn-l-ylo]-N'-etyloN -hydroksy mocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 1, z użyciem izocyjanianu etylu zamiast izocyjanianu trimetylosililu, w postaci białej substancji stałej (rekrystalizacja z octanu etylu/heksanu).

T.t = 141,2-143,0°C

IR (KBr) v: 3330, 3150-2850,1670,1660,1530,1440, 1340, 1240,1100,990,950 cm-¹.

ΉNMR (DMSO-d₆)6: 9,59 (s, 1H), 7,92 (d, >9 Hz, 2H), 7,62-7,17 (m, 8H), 5,42 (t,>8 Hz, 1H), 4,86 (t, >8,8 Hz, 1H), 4,33 (s,2H), 4,21 (t,J=8Hz, 1H), 3,13-3,03 (m, 2H), 1,01 (t, 7,3 Hz, 3H).

[a]_D:= +8,0° (c = 0,2, metanol)

Przykład 4 (+)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenylo]-2-propyn-l-ylo]-N-hydroksy-N'-izopropylomocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 1, z użyciem izocyjanianu izopropylu zamiast izocyjanianu trimetylosililu, w postaci białej substancji stałej (rekrystalizacja z octanu etylu/heksanu).

T.t. = 111,8-112,9°C (rozkład)

IR (KBr) v: 3420, 3250, 2970, 1670,1640, 1510,1350, 1230, 1100, 1000, 950 cm'¹.

^lH NMR (DMSO-d₆) δ: 9,61 (s, 1H), 7,94-7,90 (m, 3H), 7,61-7,52 (m, 1H), 7,49-7,28 (m, 5H), 6,85 (d, >8,4 Hz, 1H), 5,42 (dd, >8,4,9,9 Hz, 1H), 4,86 (dd, >8,4,9,90 Hz, 1H), 4,33 (s , 2H), 4,20 (t, >8,4 Hz, 1H), 3,81-3,73 (m, 1H), 1,08 (d, J=6,6 Hz, 6H).

[a]_D: = +12,0° (c = 0,2, metanol)

Przykład 5 (-)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(S)-fenylooksazol-2-ilo)fenyło]-2-propyn-l-ylo]-N-hydroksymocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 1, z użyciem (S)-(+)-2-fenyloglicyny zamiast (R)-(-)-2-fenyloglicyny, w postaci białej substancji stałej (rekrystalizacja z etanolu).

179 853

T.t. = 186,7-188,0°C (rozkład)

IR (KBr) v. 3800, 3500,1640,1440,1100, 995, 950,700 cm'¹.

^lH NMR (DMSO-d₆) δ: 9,65 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,92 (d, >8 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8 Hz, 1H), 7,53 (t, >8 Hz, 1H), 7,46-7,28 (m, 5H), 6,58 (s, 2H), 5,42 (dd, >8,5,10 Hz, 1H), 4,86 (dd, >8,5 10 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,21 (t, >8,5 Hz, 1H).

Przykład 6 (-)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(S)-fenylooksazol-2-ilo)fenylo]-2-propyn-l-ylo]-N-hydroksy-N'-metylomocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie j ak w przykładzie 5, z użyciem izocyjanianu metylu zamiast izocyjanianu trimetylosililu, wpostaci białych igieł (rekrystalizacja z octanu etylu)

T.t = 163-165°C

IR (KBr) v: 3400,1670,1640,700 cm'¹.

‘ΗΝΜΚ(ΟΜ8Ο^δ: 9,56 (s, 1H),7,94 (s, 1H), 7,93 (d, >8 Hz, 1H), 7,58 (t, >8 Hz, 1H), 7,52 (t, >8 Hz, 1H), 7,44-7,28 (m, 5H), 7,14 (q, >5 Hz, 1H), 5,41 (dd, >8,5,10 Hz, 1H), 4,89 (dd, >8,5, 10 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,21 (t, >8,5 Hz, 1H), 2,61 (d, >5 Hz, 3H).

Przykład 7 (+)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fluorofenylo)oksazol-2-ilo)fenylo]-2-propyn-l-ylo]-N-hydroksymocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 1, z użyciem (R)-(-)-2-(4-fluorofenylo)glicyny zamiast (R)-(-)-2-fenyloglicyny, w postaci białej substancji stałej (rekrystalizacja z octanu etylu/metanolu).

T.t. = 180,9-181,4°C

IR (KBr) v. 3420, 3200-3300,2850,1640,1510,1440,1240,1100,990,950 cm'¹.

^lH NMR (DMSO-d₆) δ: 9,64 (s, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,52 (t, >7,7 Hz, 1H), 7,35 (dd, >5,5,8,8 Hz, 2H), 7,19 (t, >8,8 Hz, 2H), 6,58 (s, 2H), 5,44 (t, >8,4 Hz, 1H), 4,86 (t, >8,4 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,19 (t, >8,4 Hz, 1H).

[a]_D: = +6,5° (c = 0,2, metanol)

Przykład 8 (-)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-feny lotiazol-2-ilo)feny lo] -2-propyn-1 -y lo] -N-hy droksymocznik

A. N-( 1 -t-Buty lodimetylosililoksy-2(R)-fenyloetan-2-ylo)-3-j odobenzamid

Do mieszaniny (+)-2-(3-jodobenzamido)-2(R)-fenyłoetan-l-olu (10 g, 27,2 mmola, wytworzonego tak jak w przykładzie 1) i imidazolu (4,6 g, 68 mmoli) wN,N-dimetyloformamidzie (50 ml) dodano w jednej porcji t-butylodimetylochlorosilanu (6,2 g, 41 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie rozdzielono ją między octan etylu (100 ml) i wodę (100 ml). Warstwę wodną oddzielono i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone fazy organiczne przemyto IN HC1 (100 ml), nasyconym wodnym roztworem NaHCO₃ (100 ml) i solanką (100 ml), wysuszono (MgSO₄), a potem zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/heksanu (1:8) i otrzymano N-(l-t-butylodimetylosililoksy-2(R)-fenyloetan-2-yIo)-3-jodobenzamidu (13,1 g, ilościowo) w postaci bladożółtej cieczy.

‘HNMRiCDCy&SUOis, lH),7,88(d,J=8Hz, lH),7,80(d,>8Hz, 1H), 7,39-7,20(m, 6H), 6,99 (br.s, 1H), 5,24-5,21 (m, 1H), 4,06 (dd, > 4,4,10 Hz, 1H), 3,94 (dd, J=4,0,10 Hz, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).

B. N-(l -t-Butylodimetylosililoksy-2(R)-fenyloetan-2-ylo)-3-jodobenzotioamid

Do roztworu N-( 1 -t-butylodimetylosililoksy-2(R)-fenyloetan-2-ylo)-3-jodobenzamidu (13,1 g, 27,2 mmola) w 1,2-dimetoksyetanie (80 ml) dodano reagenta Lawessona (8/2 g, 20 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie w 60°C przez 2 godziny, apotem ochłodzono jąi wlano do wody (100 ml). Mieszaninę wyekstrahowano CH₂C1₂ (2 x 50 ml), przemyto solanką(100 ml), wysuszono (MgSO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu

179 853 krzemionkowym z użyciem octanu etylu/heksanu (1:7) i otrzymano N-(l-t-butylodimetylosililoksy-2(R)-fenyloetan-2-ylo)-3-jodobenzotioamid (4,99 g, 50%) w postaci żółtej cieczy ^lHNMR(CDCl₃)ó: 8,30 (d, > 1,8 Hz, 1H), 7,87-7,79 (m. 2H), 7,39-7,32 (m, 5H), 7,17 (t, >7,7 Hz, 1H), 5.71 (t, J=9,l Hz, 1H),3.87-3,79 (m, 2H), 3,35 (dd, >9,5,11 Hz, 1H), 0,9 (s, 6H), 0,3 (s, 9H).

C. 4,5-Dihydro-2-(3 -j odofenylo)-4(R)-fenylotiazol

Do roztworu N-(l-t-butylodimetylosililoksy-2-(R)-fenyloetan-2-ylo)-3-jodobenzotiamidu (8,1 g, 16 mmoli) w THF (70 ml) wkroplono fluorek tetrabutyloamoniowy (IM w THF, 21 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, rozpuszczalnik usunięto drogą odparowania i uzyskaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/n-heksanu (1:7) i otrzymano 4,5-dihydro-2-(3-jodofenylo)-4(R)-fenylotiazol (2,46 g, 41%).

^!H NMR (CDC1₃) δ: 8,30 (s, 1H), 7,88-7,80 (m, 2H), 7,39-7,31 (m, 5H), 7,17 (t, J=8 Hz, 1H), 5,70 (t, >9 Hz, 1H), 3,83 (dd, >9, 11 Hz, 1H), 3,34 (dd, >9,5,11 Hz, 1H).

Po dalszym oczyszczaniu z użyciem octanu etylu/n-heksanu (1:1) otrzymano 2-amino-N-(3-jodobenzotiazoilo)-2(R)-fenyloetan-l-ol (0,75 g, 12%).

Ή NMR (CDC1₃) δ: 8,28 (br.s, 1H), 8,12 (t, >1,8 Hz, 1H), 7,82-7,72 (m, 2H), 7,44-7,30 (m, 5H), 7,14 (t, J=8 Hz, 1H), 5,86-5,80 (m, 1H), 4,17-4,07 (m, 3H).

D. (-)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylotiazol-2-ilo)fenylo]-2-propyn-l-ylo]-N-hydroksymocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 1 z 4,5-dihydro-2-(3-jodofenylo)-4(R)-fenylotiazolu, w postaci bladożółtej substancji stałej (rekrystalizacja z octanu etylu/heksanu).

T.t. = 154,6-156,8°C

IR(KBr) v: 3400, 3300,1640, 1440,1090,940 cm'¹.

‘H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,65 (s, 1H), 7,84 (d, >7,7 Hz, 2H), 7,62-7,46 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 5H), 6,59 (s, 2H), 5,78 (t, >8,8 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,99 (t, >9,2 Hz, 1H), 3,34-3,32 (m, 1H).

[a]_D: ~ -79° (c ⁼ 0,2, metanol)

Analiza elementarna:

Obliczono: C: 64,94%; H: 4,88%; N: 11,96%

Stwierdzono: C: 65,04%; H: 4,74%; N: 11,98%

Przykład 9

Ν'-AIlilo-N - [3 - [3 -(4,5-Dihydro-4(R)-feny lotiazol-2-ilo)-feny lo]-2-propyn-1 -y lo] -N -hydroksymocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 8, z użyciem izocyjanianu allilu zamiast izocyjanianu trimetylosililu.

T.t. = substancja bezpostaciowa

IR (KBr) v: 3450, 3200,1660,1540,1420,910 cm-¹.

'HNMRfDMSO-dJÓ: 9,66 (s, 1H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,61-7,30 (m, 8H), 5,85-5,74 (m, 2H), 5,14-4,98 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,99 (dd, >9,11 Hz, 1H), 3,68 (t, >5 Hz, 2H), 3,33-3,27 (m, 1H).

Przykład 10 (-)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)-2-fluorofenylo]-2-propyii-l-ylo]-N-hydroksymocznik

A. 4,5-Dihydro-2-(2-fluoro-3-jodofenylo)-4(R)-fenylooksazol

4,5-Dihydro-2-(2-fluoro-3-jodofenylo)-4(R)-fenylooksazol wytworzono z chlorku 2-fluoro-3-jodobenzoilu w sposób podobny do sposobu wytwarzania (+)-4,5-dihydro-2-(3-jodofenylo)-4(R)-fenylooksazolu opisanego w przykładzie 1.

^lH NMR (CDC1₃) δ: 7,96-7,85 (m, 2H), 7,39-7,28 (m, 5H), 6,97 (t, >8 Hz, 1H), 5,43 (t, >10 Hz, 1H), 4,80 (dd, >8, 10 Hz, 1H), 4,2? (t, >8 Hz, 1H).

179 853

Β. 3-(3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo]-2-fluorofenylo]-2-propyn-l -ol

W atmosferze azotu mieszaninę 4,5-dihydro-2-(2-fluoro-3-jodofenylo)-4(R)-fenylooksazolu (2,28 g, 6,2 mmola), alkoholu propargilowego (0,22 g, 12,4 mmola) chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II) (220 g, 1,1 mmola) w trietyloaminie (50 ml) mieszano przez 1 godzinę, a potem dodano Cul (420 mg, 2,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 16 godzin. Nierozpuszczalne substancje odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/heksanu (1:14) i otrzymano 3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)-2-fluorofenylo]-2-propyn-l-ol (1,41 g, 77%) w postaci szarawej substancji stałej.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,92 (t, J=7 Hz, 1H), 7,55 (t, J=7 Hz, 1H), 7,36-7,25 (m, 5H), 7,16 (t, J=7 Hz, 1H), 5,43 (t, J=10 Hz, 1H), 4,81 (t, J=8 Hz, 1H), 4,50 (d, J=6 Hz, 2H), 4,32 (dd, J=8,10 Hz, 1H), 2,05 (t, J=6 Hz, 1H).

C. N,O-Di-t-butoksykarbonylo)-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)-2-fluorofenylo]-2-propyn-1 -ylo]-hydroksyloamina

Do mieszaniny 3-(3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyłooksazol-2-ilo)-2-fluorofenylo]-2-propyn-l -olu (1,41 g, 4,8 mmola), N,O-bis(t-butoksykarbonylo)hydroksyloaminy (1,11 g, 4,8 mmola) i trifenylofosfiny (1,63 g, 6,2 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (350 ml) wkroplono roztwór azodikarboksylanu dietylowego (1,08 g, 6,2 mmola) w bezwodnym tetrahydrofiiranie (15 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny i substancje lotne usunięto drogą odparowania. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/heksanu (1:10) i otrzymano N,O-di(t-butoksykarbonylo)-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazoł-2-ilo)-2-fluorofenylo]-2-propyn-l-ylo]hydroksyloaminę (1,64 g, 67%) w postaci bladożółtych płytek.

’H NMR (CDC1₃) δ: 7,89 (dt, J=2,6 Hz, 1H), 7,55 (dt, J=2,6Hz, 1H), 7,40-7,28 (m, 5H), 7,14 (t, J=7Hz, lH),5,42(dd, J=8,10Hz, lH),4,8O(dd,8,10Hz, 1H), 4,59 (br.s,2H), 4,28 (t,J=8 Hz, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,51 (s, 9H).

D. (-)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)-2-fluorofenylo]-2-propyn1 -y lo] -N-hydroksymocznik

N,O-Di(t-butoksykarbonylo)-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylookaszol-2-ilo)-2-fluorofenylo]-2-peropyn-l-ylo]hydroksyloaminę przeprowadzono w związek tytułowy sposobem analogicznym opisanym w przykładzie 1 i który otrzymano w postaci bladożółtej substancji stałej (rekrystalizacja z octanu etylu).

T.t. = 165,5-167,2°C

IR (KBr) v: 3400, 3250,1640, 1000, 740,700 cm-¹.

*H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,64 (s, 1H), 7,91 (dt, J=7, 2 Hz, 1H), 7,67 (dt, J=7,2 Hz, 1H), 7,41-7,30 (m, 6H), 6,58 (s, 2H), 5,44 (dd, J=10,8 Hz, 1H), 4,84 (dd, J=10,8 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,19 (t, J=8 Hz, 1H).

[a]_D: = -18° (c = 0,2, metanol)

Analiza elementarna:

Obliczono: C: 64,58%; H:4,56%; N: 11,89%

Stwierdzono: C: 64,37%; H:4,47%; N: 11,49%

Przykład 11

N-(3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)-4-fluorofenylo]-2-propyn-l-ylo]-N-hydroksymocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 10, z użyciem chlorku 2-fluoro-5-jodobenzoilu zamiast chlorku 2-fluoro-3-jodobenzoiIuwpostaci białej substancji stałej (rekrystalizacja z octanu etylu).

T.t = 172,6-173,8°C

IR (KBr) v: 3400, 3200 (szeroki), 1640 cm-¹.

‘H NMR (DMSO-d*) δ: 9,63 (s, 1H), 7,95 (dd, J=7,2 Hz, 1H), 7,69-7,63 (m, 1H), 7,44-7,30 (m, 6H), 6,56(s,2H), 5,43 (dd, J=10,8 Hz, 1H), 4,84 (dd, J=10,8 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,20 (t, J=8 Hz, 1H).

179 853

Przykład 12

N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)-4-fluorofenylo]-2-propyn-l-ylo]-N-hydroksy-N'-metylomocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 10, z użyciem izocyjanianu metylu zamiast izocyjanianu trimetylosililu, w postaci białej substancji stałej (rekrystalizacja z octanu etylu).

T.t. = 164,5-166°C (rozkład)

IR(KBr) v: 3360,3100,2850, 1670, 1635, 1495 cm'¹.

‘HNMRĆDMSO-dgjó: 9,57 (s, 1H),7,93 (dd, J=8,2Hz, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,43-7,25 (m, 6H), 7,10 (q, >5 Hz, 1H), 5,43 (dd, J=8,10 Hz, 1H), 4,8 (dd, J=8,10 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,19 (t, J=8 Hz, 1H), 2,61 (d, J=5 Hz, 3H).

Przykład 13

N-[3-[5-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)-2-metoksyfenylo]-2-propyn-l-ylo]-N-hydroksymocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 10, z użyciem chlorku 3-jodo4-metoksybenzoilu zamiast chlorku 2-fluoro-3-jodobenzoilu, w postaci białej substancji stałej (rekrystalizacja z octanu etylu).

T.t. = 189,5-192,0°C

IR(KBr)v: 3470,2850, 1660,1640,1610,1550, 1280, 1150,1090,950 cm'¹.

‘HNMRĆDMSO^jó: 9,54 (s, 1H), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,39-7,28 (m, 5H), 7,17 (d, J=9 Hz, 1H), 7,10 (d, J=4,4 Hz, 1H), 5,37 (dd, J=8,9,5 Hz, 1H), 4,82 (dd, J=8,4,9,9 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,17 (t, J=8,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,61 (d, J=5 Hz, 3H).

Przykład 14

N-[3-[5-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)-2-metoksyfenylo]-2-propyn-l-ylo]-N-hydroksy-N'- metylomocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 13, z użyciem izocyjanianu metylu zamiast izocyjanianu trimetylosililu, w postaci białej substancji stałej (rekrystalizacja z octanu etylu).

T.t. = 168,5-170,0°C

IR(KBr)v: 3000-3500,2850, 1650,1510,1350, 1280,1040,950 cm’¹.

‘HNMRtDMSO-dg) δ: 9,59 (s, 1H), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,39-7,28 (m, 5H), 7,17 (d, J=9 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,38 (dd, J=8,9,9 Hz, 1H), 4,78 (dd, J=8,4,9,9 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,17 (t, J=8,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).

Przykład 15

N-[3-[5-(4,5-Dihdro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)-2-metyłofenylo]-2-propyn-l-ylo]-N-hydroksymocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie j ak w przykładzie 10, z użyciem chlorku 3 -j odo-4-metylobenzoilu zamiast chlorku 2-fluoro-3-jodobenzoilu, w postaci białej substancji stałej (rekrystalizacja z octanu etylu).

T.t. = 169,0-169,5°C

IR(KBr) v. 3480, 3350, 3200,2900, 1640, 1580 cm'¹.

‘HNMRĆDMSO-dgjb: 9,61 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (dd, J=8,2 Hz, 1H), 7,43-7,26 (m, 6H), 6,58 (s, 2H), 5,39 (dd, >10,8 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,19 (t, >8 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H).

Przykład 16

N-[3-[5-(4,5-Dihdro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)-2-metylofenylo]-2-propyn-l-ylo]-N-hydroksy-Ń-metylomocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 15, z użyciem izocyjanianu metylu zamiast izocyjanianu trimetylosililu, w postaci białej substancji stałej (rekrystalizacja z octanu etylu).

T.t. = 175,8-176,4°C (rozkład)

IR(KBr) v. 3350, 3100,2800,1675, 1640,1515, 1370 cm'¹.

179 853

Ή NMR (DMSO-d₆) δ: 9,56 (s, 1H), 7,89 (d, >2 Hz, 1H), 7,81 (dd, >8, 2 Hz, 1H) 7,43-7,26 (m, 6H), 7,14 (q, >5 Hz, 1H), 5,40 (dd, J= 8,10 Hz, 1H), 4,84 (dd, >8,10 Hz, 1H)’ 4,36 (s, 2H), 4,19 (t, >8 Hz, 1H), 2,62 (d, >5 Hz, 3H), 2,42 (s, 3H). ’

Przykład 17

N-[3-[3-(4(S)-Benzylo-4,5-dihydrooksazol-2-ilo)fenylo]-2-propyn-l-ylo]-N-hydroksymocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 1, z użyciem (S)-(-)-2-amino-3-feny lo-1 -propanolu zamiast (R)-(-)-2-feny loglicyny, w postaci białej substancj i stałej (rekrystalizacja z etanolu).

T.t. = 167,5-168,9°C (rozkład)

IR (KBr) v. 3400, 3250,2850,1630,1440,1350,1100,1000,960, 800 cm¹.

*H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,64 (s, 1H), 7,83 (d, >7,7 Hz, 2H), 7,58 (d, >7,7 Hz, 1H), 7,48 (t, >7,3 Hz, 1H), 7,30 (d, >4,4 Hz, 4H), 7,24-7,21 (m, 1H), 6,59 (s, 2H), 4,59-4,53 (m, 1H), 4,43 (t, >8 Hz, 1H),4,34 (s, 2H), 4,11 (t, >7,7 Hz, 1H), 2,99 (dd, >6,13,5 Hz, 1H), 2,79 (dd, >7,13,5 Hz, 1H).

Przykład 18

N-[3-[3-(4(S)-Benzylo-4,5-dihydrooksazol-2-ilo)fenylo]-2-propyn-l-ylo]-N-hydroksy-N'-metylomocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 17, z użyciem izocyjanianu metylu zamiast izocyjanianu trimetylosililu, w postaci białej substancji stałej (rekrystalizacja z octanu etylu/metanolu).

T.t. - 169,6-170,9°C

IR (KBr) v. 3420, 3250,1660, 1540,1360,1240,1100,990, 800 cm'¹.

Ή NMR (DMSO-d₆) δ: 9,59 (s, 1H), 7,82 (d, >7 Hz, 2H), 7,57 (d, >7,7 Hz, 1H), 7,48 (t, >8 Hz, 1H), 7,29 (d, >4 Hz, 4H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,13 (d, >4,8 Hz, 1H), 4,56-4,53 (m, 1H), 4,43 (t, >8,4 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,11 (t, >8 Hz, 1H), 3,16 (dd, >6,13,5 Hz, 1H), 2,79 (dd, >7, 13,5 Hz, 1H), 2,62 (d, >4,7 Hz, 3H).

Przykład 19

N-[3-[3-(4(R)-Benzylo-4,5-dihydrooksazol-2-ilo)fenylo]-2-propyn-l-ylo]-N-hydroksymocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 1, z użyciem (R)-(+)-2-amino-3-fenylo-l-propanolu zamiast (R)-(-)-2-fenyloglicyny, w postaci białej substancji stałej (rekrystalizacja z etanolu).

T.t. = 164,3-166,0°C

IR (KBr) v: 3400, 3250,2850,1630,1440,1250,1100,1000, 960 cm-¹.

^!H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,65 (s, 1H), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,57 (d, > 7,7 Hz, 1H), 7,48 (t, >7,3 Hz, 1H), 7,30-7,20 (m, 5H), 6,58 (s, 2H), 4,59-4,53 (m, 1H), 4,43 (t, >8,8 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,11 (ζ >7,7 Hz, 1H), 2,99 (dd, >6,13,5 Hz, 1H), 2,79 (dd, >7,13,5 Hz, 1H).

Przykład 20

N- [3 - [3 -(4(R)-Benzylo-4,5-dihydrooksazol-2-ilo)feny lo] -2-propyn-1 -y lo] -N-hydroksy-N'-metylomocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 19, z użyciem izocyjanianu metylu zamiast izocyjanianu trimetylosililu, w postaci białej substancji stałej.

T.t = 160,2-161,2°C

IR (KBr) v: 3450, 3200, 2850, 1660, 1530, 1360,1230,1100, 990, 960 cm'¹.

'HNMRiDMSO-d^b: 9,60 (s, 1H), 7,82 (d, >6,6 Hz, 2H), 7,57 (d, >7,7 Hz, 1H), 7,48 (t, >8 Hz, 1H), 7,31-7,12 (m, 6H), 4,59-4,51 (m, 1H), 4,43 (t, >8 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,41 (t, >7,7 Hz, lH),2,99(dd,J=6,13,5 Hz, lH),2,80(dd,>7,13,5 Hz, 1H), 2,62 (d, >4,8 Hz, 3H).

179 853

Przykład 21

N-[4-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenylo]-3-butyn-2-ylo]-N-hydroksymocznik

A. 2-(3 -Bromobenzamido)-2(R)-fenyloetan-1 -ol

Do intensywnie mieszanego roztworu chlorku 3-bromobenzoilu (13 g, 58 mmoli) w dichlorometanie (500 ml) dodano szybko roztworu (R)-(-)-2-fenyloglicyny (10,5 g, 76 mmoli) w dichlorometanie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny i substancje nierozpuszczalne odsączono. Po zatężeniu przesączu otrzymano 2-(3-bromobenzamido)-2(R)-fenyIoetan-l-ol w postaci bezbarwnej substancji stałej (18,5 g, ilościowo).

Ή NMR(CDC1₃)5: 7,95 (t, J=l,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,65 (d, > 8 Hz, 1H) 7,39-7,29 (m, 7H), 6,83 (br.s, 1H), 5,28-5,23 (m, 1H), 4,02 (d, J=4,4 Hz, 2H). ’

B. 2-(3-Bromofenylo)-4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol

Do mieszaniny 2-(3-bromobenzamido)-2(R)-fenyloetan-l-olu (18 g, 56 mmoli) i trifenylofosfiny (19,2 g, 73 mmole) w bezwodnym tetrahydrofuranie (3 50 ml) ochłodzonej do -60°C wkroplono azodikarboksylanu dietylu (12 ml, 73 mmole). Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej, a potem mieszano ją przez 18 godzin i substancje lotne usunięto drogą odparowania. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/heksanu (1:7) i otrzymano 2-(3-bromofenylo)-4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol (10,9 g, 65%) w postaci różowej cieczy.

’HNMR (CDC1₃)ó: 8,21 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,98-7,94 (m, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,39-7,28 (m, 6H), 5,39 (dd, J=8,10 Hz, 1H), 4,81 (dd, >8,10 Hz, 1H), 4,29 (t, J= 8 Hz, 1H).

C. N-[4-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenylo]-3-butyn-2-ylo]-hydroksyloamina

W atmosferze azotu mieszaninę 2-(3-bromofenylo)-4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazolu (4,5 g, 15 mmoli), [N,O-di(t-butoksykarbonylo)-3-butyn-2-ylo]hydroksyloaminy (6,4 g, 22 mmole) i chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II) (522 mg, 0,75 mmola) w trietyloaminie (15 ml) mieszano w 75°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjnąochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml) i przemyto IN HC1 (100 ml), wodnym roztworem 4% NaHCO₃ (100 ml) i solanką (100 ml). Fazę organiczną wysuszono (MgSO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/heksanu (1:7) i otrzymano surową N,O-di(t-butoksykarbonylo)-[3-[3-(4,5-<iihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenylo]-3-butyn-2-ylo]-hydroksyloaminę (4,1 g).

Do roztworu otrzymanej powyżej zabezpieczonej hydroksyloaminy w dichlorometanie (40 ml) i ochłodzonej do 0°C powoli dodano kwasu trifluorooctowego (6,1 ml, 79 mmoli). Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej, a potem mieszano j ąj eszcze 30 minut, a następnie wlano ją do nasyconego wodnego roztworu NaHCO₃ (100 ml). Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 50 ml) i fazę organiczną przemyto wodą (100 ml), solanką(120 ml), wysuszono (MgSO₄) i odparowano. Uzyskaną pozostałość oczyszczono drogąchromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/heksanu (1:1) i otrzymano N-[4-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenylo]-3-butyn-2-ylo]-hydroksyloaminę (1,4 g, 58%) w postaci pomarańczowego oleju.

’HNMR (CDC1₃)5:8,14 (s, 1H), 7,97 (d, J=8 Hz, 1H), 7,56 (d, 1=8 Hz, 1H), 7,40-7,28 (m, 7H), 5,42-5,35 (m, 1H), 5,25 (br.s, 1H), 4,80 (t, J=8,5 Hz, 1H), 4,31-4,25 (m, 1H), 4,13-4,02 (m, 1H), 1,43 (d, J=7 Hz, 3H).

D.N-[4-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenylo]-3-butyn-2-ylo]-N-hydroksymocznik

Do roztworu N-[4-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksażol-2-ilo)fenylo]-3-butyn-2-ylo]hydroksyloaminy (1,3 g, 4,2 mmola) w THF (13 ml) dodano izocyjanianu trimetylosililu (0,84 ml, 6,3 mmola) i mieszankę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano metanolu (10 ml) i 10 minut później rozpuszczalnik usunięto drogą odparowania. Uzyskaną pozostałość oczyszczono drogąchromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu i otrzymano związek tytułowy (0,9 g, 64%) w formie bezpostaciowej substancji stałej.

T.t. = substancja bezpostaciowa

179 853

IR (KBr) v. 3500, 3400,2900,1650, 1560,1360, 960 cm'¹.

'HNMRfDMSO-d^ó: 9,36(s, 1H), 7,91 (d, J=l,4Hz,2H), 7,59 (d, >8 Hz, 1H), 7,51 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,39-9,29 (m, 5H), 6,57 (s, 2H), 5,42 (t, J=10 Hz, 1H), 5,14 (dd, J=6,6,14 Hz, 1H) 4,86 (t, >10 Hz, 1H), 4,21 (t, >8 Hz, 1H), 1,37 (d, J=7 Hz, 3H).

Przykład 22 . N-[4-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenylo]-3-butyn-2-ylo]-N-hydroksymocznik (enancjomer pierwszy)

N-[4-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenylo]-3-butyn-2-ylo]-N-hydroksymocznik (przykład 21) oddzielono na chiralnym nośniku stacjonarnym (CHIRALPAK OJ (Daicel Chemical Industries) 0,46 x 25 cm; faza ruchoma: etanol/heksan (20:80): prędkość przepływu 1 ml/minutę; temperatura = temperaturze pokojowej; 1 = 230 nm) i otrzymano związek tytułowy (przykład 22, czas retencji = 21,4 minuty).

Ή NMR (DMSO-d₆) δ: 9,36 (s, 1H), 7,91 (d, J=l,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J=8 Hz, 1H), 7,51 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,39-9,29 (m, 5H), 6,57 (s, 2H), 5,42 (t, J=10 Hz, 1H), 5,14 (dd, J=6,6,14 Hz, 1H), 4,86 (ζ J=10 Hz, 1H), 4,21 (t, J=8 Hz, 1H), 1,37 (d, J=7 Hz, 3H).

Przykład 23

N-[4-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenylo]-3-butyn-2-ylo]-N-hydroksymocznik (enancjomer drugi)

N-[4-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenylo]-3-butyn-2-ylo]-N-hydroksymocznik (przykład 21) oddzielono na chiralnym nośniku stacjonarnym (CHIRALPAK OJ (Daicel Chemical Industries) 0,46 x 25 cm; faza ruchoma: etanol/heksan (20:80): prędkość przepływu 1 ml/minutę; temperatura = temperaturze pokojowej; 1 = 230 nm) i otrzymano związek tytułowy (przykład 23, czas retencji = 36,5 minut).

*HNMR (DMSO-d₆) δ: 9,36 (s, 1H), 7,91 (d, J=l,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J=8 Hz, 1H), 7,51 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,39-9,29 (m, 5H), 6,57 (s, 2H), 5,42 (t, J=10 Hz, 1H), 5,14 (dd, J=6,6,14 Hz, 1H), 4,86 (t, J=10 Hz, 1H), 4,21 (t, J=8 Hz, 1H), 1,37 (d, J=7 Hz, 3H).

Przykład 24

N-[4-[3-(4,5-Dihydro-5-fenylooksazol-2-ilo)fenylo]-3-butyn-2-ylo]-N-hydroksymocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 21, z użyciem 2-amino-lfenyloetanolu zamiast (R)-(-)-2-fenyloglicyny, w postaci białej substancji stałej (rekrystalizacja z octanu etylu).

T.t. = 145,1-146,4°C

IR (KBr) v: 3400, 3200,2900,1640,1590,1420,1080,1000,960 cm⁴.

Ή NMR (DMSO-d₆) δ: 9,38 (s, 1H), 7,93-7,89 (m, 2H), 7,60-7,35 (m, 7H), 6,56 (s, 2H), 5,79 (t, J-6,7 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,45 (dd, J=10,15 Hz, 1H), 3,84 (dd, J=7,15 Hz, 1H), 1,37 (d, J=7 Hz, 3H).

Przykład 25

N-[4-[3-(4(S)-Benzylo-4,5-dihydrooksazol-2-ilo)fenylo]-3-butyn-2-ylo]-N-hydroksy-N'-metylomocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 21, z użyciem (S)-(-)-2-amino-3-fenylo-l-propanolu zamiast (R)-(-)-2-fenyloglicyny i izocyjanianu metylu zamiast izocyjanianu trimetyłosililu,w postaci białej substancji stałej (rekrystalizacja z octanu etylu).

' T.t. = 153,8-155,0°C

IR (KBr) v: 3390, 2900, 1660, 1540, 1360,1210, 1070, 960, 910 cm⁴.

Ή NMR (DMSO-d₆)ó: 9,32 (s, 1H), 7,81 (d, J=6 Hz, 2H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,30-7,13 (m, 6H), 5,12 (q, J=7 Hz, 1H), 4,59-4,51 (m, 1H), 4,43 (t, J=8 Hz, 1H), 4,10 (t, J=8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J=6, 13,5 Hz, 1H), 2,79 (dd, J=7, 13,5 Hz, 1H), 2,63 (d, J=4 Hz, 3H), 1,37 (d, J=7 Hz, 3H).

Przykład 26

N-[4-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)pirydyl-5-ilo]-3-butyn-2-ylo]-N-hydroksymocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 21, z użyciem chlorowodorku chlorku 5-bromonikotynoilu zamiast chlorku 3-bromobenzoilu.

179 853

T.t. = substancja bezpostaciowa

IR (KBr)v: 3000-3500,2950,1650,1500,1420,1160 cm*¹.

‘HNMRiDMSO-d^ó: 9,40 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,40-7,31 (m 5H), 6,60 (s, 2H), 5,45 (t, >9 Hz, 1H), 5,18 (dd, J=7,13,5 Hz, 1H), 4,90 (t, J=9,5 Hz, 1H), 4,25 (t, >8,4 Hz, 1H), 1,38 (d, >6,6 Hz, 3H).

Przykład 27

N-[4-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)pirydyl-5-ilo]-3-butyn-2-ylo]-N-hydroksy-N'-metylomocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 26, z użyciem izocyjanianu metylu zamiast izocyjanianu trimetylosililu, w postaci białej substancji stałej (rekrystalizacja z octanu etylu).

T.t. = substancja bezpostaciowa

IR (KBr) v. 3000-3400,2900, 1650,1530, 1360, 1080 cm-¹.

*H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,35 (s, 1H), 9,20 (d, >2 Hz, 1H), 8,76 (d, >2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,38-7,31 (m, 5H), 7,14-7,13 (m, 1H), 5,46 (t, >8,8 Hz, 1H), 5,17-5,14 (m, 1H), 4,90 (t, >8,8 Hz, 1H), 4,25 (t, >8,4 Hz, 1H), 2,62 (d, J=4,7 Hz, 3H), 1,38 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Przykład 28 (-)-N-l-[2-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenoksy]etylo]-N-hydroksymoczmk

A. 2-(3 -Benzyloksybenzamido)-2(R)-fenyloetan-1 -ol

Do roztworu kwasu 3-benzyloksybenzoesowego (22 g, 96 mmoli) w toluenie (200 ml) wkroplono chlorku tionylu (14,1 ml, 19 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 90°C przez 2 godziny, a potem ochłodzono ją do temperatury pokojowej i substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano surowy chlorek 3-benzyloksybenzoilu (32 g, ilościowo). Ten surowy chlorek 3-benzyloksybenzoilu rozpuszczono w CH₂C1₂ i wkroplono go w ciągu 30 minut do intensywnie mieszanego roztworu (R)-(-)-2-fenyloglicyny (15,8 g, 115 mmoli) i trietyloaminy (16 ml, 15 mmoli) w CH₂C1₂ (200 ml) i całość ochłodzono do 0°C. Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i całość mieszano przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono między octan etylu (1 litr) i wodę (1 litr). Warstwę wodnąoddzielono, wyekstrahowano octanem etylu (2 x 500 ml) i połączone fazy organiczne przemyto IN HC1 (500 ml), wodnym roztworem 4% NaHCO₃ (500 ml) i solanką(500 ml), wysuszono nad MgSO₄ i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2-(3-benzyloksybenzamido)-2(R)-fenyloetan-l-ol (29 g, 88%) w postaci bladożółtej substancji stałej.

iHNMRtCDCyó: 7,46-7,29 (m, 9H), 7,04-7,01 (m, 1H), 5,34 (t, >8,8 Hz, 1H), 4,89-4,79 (m, 1H), 4,31 (t, >8 Hz, 1H).

B. 2-(3-Benzyloksyfenylo)-4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol

Do mieszaniny 2-(3-benzy loksybenzamido)-2(R)-fenyloetan-l-olu (29 g, 83 mmole) i trifenylofosfiny (28,4 g, 108 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (200 ml) wkroplono roztwór azodikarboksylanu diizopropylu (19,6 ml, 108 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny i substancje lotne usunięto drogąodparowania. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/heksanu (1:9) i otrzymano 2-(3-benzyloksyfenylo)-4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol (23,5 g, 85%) w postaci bladożółtej substancji stałej.

‘H NMR (CDC1₃) 5: 7,70-7,63 (m, 2H), 7,46-7,28 (m, 11H), 7,15-7,11 (m, 1H), 5,39 (dd, >8,9,9 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,80 (dd, >8,4,9,9 Hz, 1H), 4,27 (t, >8 Hz, 1H).

C. 4,5-Dihydro-2-(3-hydroksyfenylo)-4(R)-fenylooksazol

2-(3-Benzyloksyfenylo)-4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol (3 g, 8,9 mmola) rozpuszczono w octanie etylu (15 ml) i poddano hydrogenolizie w obecności 10% palladu na węglu (300 mg). Po rekrystalizacji z octanu etylu/n-heksanu otrzymano 4,5-dihydro-2-(3-hydroksyfenylo)-4(R)-fenylooksazol (1,03 g, 48%) w postaci bezbarwnych igieł.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,56-7,53 (m 2H), 7,38-7,28 (m, 6H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,37 (br.s, 1H), 5,38 (dd, J=8,9,9 Hz, 1H), 4,80 (dd, >8,4,9,9 Hz, 1H), 4,29 (t, J=8 Hz, 1H).

179 853

D. 1 -(t-Butylodimetylosililoksy)-2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)-fenoksy]etan

W trakcie mieszania do roztwpru 4,5-dihydro-2-(3-hydroksyfenylo)-4(R)-fenylooksazoIu (3,3 g, 13,8 mmola) wN,N-dimetyloformamidzie (30 ml) dodano w temperaturze pokojowej porcjami w ciągu 5 minut wodorku sodowego (60% dyspersji w oleju mineralnym, 0,62 g, 16 mmoli) Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, a następnie wkroplono w ciągu 5 minut roztwór 2-bromo-l-(t-butylodimetylosililoksy)etanu (4,94 g, 21 mmoli) wN.N-dimetyloformamidzie (5 ml) i mieszaninę reakcyjną odstawiono na noc. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między octan etylu (50 ml) i wodę (50 ml). Warstwę wodnąoddzielono, wyekstrahowano jąoctanem etylu (2x50 ml) i połączone fazy organiczne przemyto IN HC1 (100 ml), wodnym roztworem 4% NaHCO₃ (100 ml) i solanką(100 ml), apotem wysuszono (MgSO₄) i odparowano. Uzyskaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/n-heksanu (1:6) i otrzymano l-(t-butylodimetylosililoksy)-2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenoksy]etan (4,7 g, 86%) w postaci bezbarwnego oleju.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,54-7,48 (m, 2H), 7,29-7,15 (m, 6H), 6,99-6,95 (m, 1H), 5,28 (dd, >8,9,9 Hz, 1H), 4,69 (dd, >8,4,9,9 Hz, 1H), 4,16 (t, J=8 Hz, 1H), 4,01-3,97 (m, 2H), 3,89-3,85 (m, 2H), 0,80 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).

E. 2-[3-(4,5-Dihdyro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenoksy]etan-1 -ol

Do roztworu 1 -(t-butylodimetylosililoksy)-2-(3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-iIo)fenoksy] etanu (4,4 g, 11, mmoli) w THF (35 ml) wkroplono fluorku tetrabutyloamoniowego (IM w THF, 14 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut, rozpuszczalnik usunięto drogą odparowania i uzyskaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/n-heksanu (1:2), w wyniku czego otrzymano 2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenoksy]etan-l-ol (2,8 g, 91%) w postaci bezbarwnego oleju.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,66-7,60 (m, 2H), 7,39-7,29 (m, 6H), 7,10-7,07 (m, 1H), 5,34 (dd, >8,10 Hz, 1H), 4,80 (dd, >8,4,10 Hz, 1H), 4,28 (t, >8,4 Hz, 1H), 4,14 (t, >4,4 Hz, 2H), 3,96 (br.s, 2H), 2,04 (br.s, 1H).

F. (-)-N-l-[2-[3-(4,5-Dihdyro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenoksy]etylo]-N-hydroksymocznik 2-[3-(4,5-Dihdyro-4-(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenoksy]etan-l-ol przeprowadzono w związek tytułowy w podobny sposób do opisanego w przykładzie 10, kóry otrzymano w postaci bezbarwnej substancji stałej (rekrystalizacja z octanu etylu/heksanu).

T.t. = 135,7-137,4°C.

IR (KBr) v: 3500,3400,2900,1640, 1580,1220, 1060,990 cm'¹.

Ή NMR (DMSO-d₆) δ: 9,45 (d, >1,1 Hz, 1H), 7,54-7,29 (m, 8 Hz), 7,18-7,15 (m, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,41 (t, >9 Hz, 1H), 4,85 (t, >10 Hz, 1H), 4,23-4,14 (m, 3H), 3,72 (t, >5,5 Hz, 2H).

[a]_D: = -1° (c = 0,2, metanol)

Analiza elementarna:

Obliczono: C: 63,33%; H: 5,61%; N: 12,31%

Stwierdzono: C: 63,29%; H: 5,54%; N: 12,27%

Przykład 29

N-l-[3-[3-(4,5-Dihdyro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenoksy]propylo]-N-hydroksymocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 28, z użyciem 3-bromo-1 -(t-butylodimetylosililoksy)propanu zamiast 2-bromo-1 -(t-buty lodimetylosililoksy)etanu, w postaci białej substancji stałej (rekrystalizacja z octanu etylu/heksanu).

T.t. - 149,5-150,8°C

IR (KBr) v. 3500, 3350, 3200, 1640, 1580, 1450, 1100, 980 cm-’.

'HNMR (DMSO-d₆) δ: 9,29 (s, 1H), 7,52 (d, >7,7 Hz, 1H), 7,44-7,28 (m, 7H), 7,16-7,12 (m, 1H), 6,29 (s, 2H), 5,40 (dd, >8,4,10 Hz, 1H), 4,84 (dd, >8,4,10 Hz, 1H), 4,19 (t, >8,4 Hz, 1H), 4,05 (t, >6,6 Hz, 2H), 3,49 (t, >7 Hz, 2H), 1,98-1,93 (m, 2H).

Przykład 30

N-l-[2-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenoksy]etylo]-N-hydroksy-N'-metylomocznik

179 853

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 28, z użyciem izocyjanianu metylu zamiast izocyjanianu trimetylosililu, w postaci białej substancji stałej (rekrystalizacja z octanu etylu/heksanu).

T.L = 132,5-133,6°C

IR(KBr) v: 3390,3100, 2900,1660,1530,1450, 1320, 1090,1000,950 cm*¹.

^lH NMR (DMSO-d₆) δ: 9,39 (s, 1H), 7,54-7,29 (m, 8H), 7,17-7,14 (m, 1H), 6,93-6,92 (m 1H), 5,41 (t, >8 Hz, 1H), 4,84 (dd, J=8,4,10 Hz, 1H), 4,34-4,13 (m, 3H), 3,71 (t, >5,5 Hz, 2H), 2,60 (d, >5 Hz, 3H).

Przykład 31 (+)-N-l-[2-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)-5-fluorofenoksy]etylo]-N-hydroksymocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 28, z użyciem kwasu 3-benzyloksy-5-fluorobenzoesowego zamiast kwasu 3-benzyloksybenzoesowego, w postaci białej substancji stałej (rekrystalizacja z octanu etylu/heksanu).

T.L = 122,4-123,7°C

IR(KBr) v: 3500,3400,3200,1660,1580,1440,1150, 1030,930 cm-¹.

Ή NMR (DMSO-d₆) δ: 9,45 (s, 1H), 7,40-7,25 (m, 7H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,38 (s, 2H), 5,42 (dd, >8,4,9,9 Hz, 1H), 4,86 (dd, >8,4,9,9 Hz, 1H), 4,25-4,16 (m, 3H), 3,70 (t, >5,5 Hz, 2H).

[a]_D: = +3,5° (c = 0,2, metanol)

Przykład 32 (+)-N-l-[2-[3-[4,5-Dihydro-(4(R)-4-fluorofenylo)oksazol-2-ilo]fenoksy]etylo]-N-hydroksymocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak wprzykładzie 28, z użyciem (R)-(-)-2-(4-fluorofenylo)glicyny zamiast (R)-(-)-2-fenyloglicyny, w postaci białej substancji stałej (rekrystalizacja z metanolu/octanu etylu).

T.t. = 150,3-151,9°C

IR (KBr) v. 3500, 3320,2900,1630,1510,1210, 1070,990 cm’¹.

Ή NMR (DMSO-d₆) δ: 9,45 (s, 1H), 7,52 (d, >7,7 Hz, 1H), 7,45-7,32 (m, 4H), 7,22-7,16 (m,3H),6,38(s,2H),5,42(t,J=9,2Hz, lH),4,84(t, J=9,2Hz, 1H), 4,21-4,13 (m,3H), 3,71 (t,J=6 Hz, 2H).

[a]_D: = +0,5° (c = 0,2, metanol)

Przykład 33

N-1 - (2(R)- [3 -(4,5-Dihy dro-4(R)-feny looksazol-2-ilo)-fenoksy Jpropy lo] -N-hy droksymocznik

A. l-(t-Butylodimetylosililoksy)-2(R)-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenoksy]propan

Do mieszaniny 4,5-dihydro-2-(3-hydroksyfenylo)-4(R)-fenylooksazolu (5,0 g, 20,9 ramola), l-(t-butylodimetylosililoksy)propan-2(S)-olu (4,76 g, 25 mmoli) i trifenylofosfiny (6,58 g, 25 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (30 ml) wkroplono roztwór azodikarboksylanu dietylu (3,9 ml, 25 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie w 50°C przez 5 godzin. Substancje lotne usunięto drogą odparowania i uzyskaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/heksanu (1:6), w wyniku czego otrzymano l-(t-butylodimetylosililoksy)-2(R)-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenoksy]propanu (8,7 g, ilościowo) w postaci bezbarwnego oleju.

^łH NMR (CDC1₃) δ: 7,62-7,59 (m, 2H), 7,38-7,29 (m, 6H), 7,08-7,05 (m, 1H), 5,38 (t, >10Hz, 1H), 4,78 (dd, >8,4,10Hz, 1H),4,55-4,8 (m, lH),4,26(t,>8Hz, 1H), 3,80 (dd, >5,9, 10,6 Hz, 1H), 3,65 (dd, >5,1 10,6 Hz, 1H), 1,57 (d, >8 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).

B. N-l-[2(R)-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)-fenoksy]propylo]-N-hydroksymocznik

179 853

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 28, z użyciem l-(t-butylodimetylosililoksy)-2(R)-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenoksy]propanu zamiast 1 -(t-butylodimetylosililoksy)-2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo]fenoksy]etanu, w formie bezpostaciowej.

IR (Nujol) v. 3200, 2900, 1650,1580,1450, 980 cm-¹.

'HNMR(DMSO-d₆)8:9,47 (s, 1H), 7,52-7,28 (m, 8H), 7,16 (d,J=8 Hz, 1H), 6,31 (s,2H), 5,40 (ζ J=8,4 Hz, lH),4,84(t, J=8,8Hz, 1H), 4,72-4,66 (m, lH),4,19(t, J=8,4Hz, 1H),3,71 (dd, J= 6,14 Hz, 1H), 3,38 (dd, J=6,14 Hz, 1H), 1,25 (d, J=6 Hz, 3H).

Analiza elementarna:

Obliczono: C: 63,32%; H: 5,96%; N: 11,82%

Stwierdzono: C: 63,11%; H:6,ll%; N: 11,47%

Przykład 34

N-l-[2(S)-[3-(4,5-Diłiydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)-fenoksy]propylo]-N-hydroksymocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 28, z użyciem l-(t-butylodimetylosililoksy)-2(S)-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenoksy]propanu zamiast 1 -(t-butylodimetylosililoksy)-2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenoksy]etanu, w postaci białej substancji stałej (rekrystalizacja z octanu etylu/heksanu).

T.t. - 163,4-164,7°C

IR (Nujol) v: 3450, 3200,2850,1620, 1580,1450, 1210, 1080,980 cm*¹.

>HNMR(DMSO-d₆)5:9,47 (s, 1H), 7,53-7,14 (m, 9H), 6,32 (s, 2H), 5,40 (t, J=9,9 Hz, 1H), 4,84 (t, J=8,4 Hz, 1H), 4,70 (q, J=5,8 Hz, 1H), 4,19 (t, J=8,4 Hz, 1H), 3,70 (dd, J=6,14 Hz, 1H), 3,41 (dd, J=6,14 Hz, 1H), 1,26 (d, J=6 Hz, 3H).

Analiza elementarna:

Obliczono: C: 63,32%; H: 5,96%; N: 11,82%

Stwierdzono: C: 64,42%; H: 6,09%; N: 11,80%

Przykład 35 (+)-N-l-[2-[3-(4,5-Dihydro-4(S)-fenylooksazol-2-ilo)fenoksy]etylo]-N-hydroksymocznik

A. 4,5-Dihydro-2-(3-hydroksyfenylo)-4(S)-fenylooksazol

4,5-Dihydro-2-(3-hydroksyfenylo)-4(S)-fenylooksazol wytworzono w podobny sposób jak w przykładzie 28, z użyciem (S)-(+)-fenyloglicyny zamiast (R)-(-)-fenyloglicyny.

^NMRiCDCb + 2 krople DMSO-d₆) δ: 8,8 (s, 1H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,36-7,18 (m, 6H), 7,00 (d, >7 Hz, 1H), 5,33 (t, J=8 Hz, 1H), 4,77 (t, J=10 Hz, 1H), 4,24 (t, J=8 Hz, 1H).

B. 3-(4,5-Dihydro-4(S)-fenylooksazol-2-ilo)fenoksyoctan etylu

W trakcie intensywnego mieszania do mieszaniny 4,5-dihydro-2-(3-hydroksyfenylo)-4(S)-fenylooksazolu (2,04 g, 8,5 mmola) i węglanu potasowego (2,36 g, 17 mmoli) w DMF (40 ml) wkroplono w temperaturze pokojowej w ciągu 5 minut roztwór bromooctanu etylu (1,71 g, 10,2 mmola) w DMF (5 ml). Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez 12 godzin, a następnie wlano ją do wody (100 ml). Mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym (3 x 50 ml) i połączone ekstrakty przemyto solanką (50 ml), wysuszono (MgSO₄), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (2,77 g, ilościowo) w postaci bladożółtej cieczy.

•HNMRCCDCyb: 7,68 (d, J=7 Hz, 1H), 7,57 (d, J=2 Hz, 1H), 7,39-7,28 (m, 6H), 7,12 (dd, J=7 i 2 Hz, 1H), 5,38 (dd, J=8 i 10 Hz, 1H), 4,79 (t, J=8 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,314,23 (m, 3H), 1,29 (t, J=7 Hz, 3H).

C. 2- [3 - [4,5-Dihydro-4(S)-fenylooksazol-2-ilo]fenoksy]etan-1 -ol

Do THF (40 ml) roztworu 3-(4,5-dihydro-4(S)-fenylooksazol-2-ilo)fenoksyoctanu etylu (2,77 g, 8,5 mmola) dodano w jednej porcji LiBH₄ (0,37 g, 17 mmola). Po mieszaniu przez 4 godziny dodano wody (40 ml) i mieszaninę rozcieńczono eterem dietylowym (40 ml). Warstwę wodną oddzielono i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto 0,5N wodnym roztworem HC1 (20 ml), solanką(20 ml), wysuszono (MgSO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem heksanu/octanu etylu (2:1) i otrzymano związek

179 853 tytułowy (0,95 g, 40%) w postaci bezbarwnej cieczy.

'H NMR (CDC1₃) δ: 7,66-7,59 (m, 2H), 7,39-7,26 (m, 6H), 7,06 (dd, >2 i 7 Hz, 1H) 5 39 (dd, >10 i 8 Hz, 1H), 4,80 (dd, >10 i 8 Hz, 1H), 4,28 (t, >8 Hz, 1H), 4,16-4,12 (m,’2H), 3,98-3,92 (m, 2H), 2,18 (br.s, 1H).

D. (+>N-1 -[2-[3-[4,5-Dihydro-4(S)-fenylooksazol-2-ilo]fenoksy]etylo]N-hydroksymocznik 2-[3-[4,5-Dihydro-4(S)-fenylookaszol-2-ilo]fenoksy]etan-l-ol przeprowadzono w związek tytułowy sposobem analogicznym jak to opisano w przykładzie 28 F. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano białą substancję stałą.

T.t.= 146,5-147,1°C

IR(KBr) v: 3490,3320,2875, 1630, 1590,1580,1220, 700 cm'¹.

‘HNMRiDMSO^jÓ: 9,47 (s, 1H), 7,52 (d,>8 Hz, 1H), 7,45-7,25 (m, 7H), 7,16 (dd, >8 i 2 Hz, 1H), 6,40 (s, 2H), 5,41 (t, >10 Hz, 1H), 4,85 (t, >8,5 Hz, 1H), 4,23-4,13 (m, 3H), 3,71 (t, >5,5 Hz, 2H).

Md^{1 =} +7,65° (c = 0,2, metanol)

Analiza elementarna:

Obliczono: C: 63,33%; H: 5,61%; N: 12,31%

Stwierdzono: C: 62,83%; H: 5,60%; N: 12,24%

Przykład 36

N-l-[2-[3-[4,5-D ihy dro-4 (R)-feny looksazol-2-ilo] -2-fluorofenoksy] ety lo] -N-hydroksymocznik

N-l-[2-[3-[4,5-Dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo]-2-flurofenoksy]etylo]-N-hydroksymocznik wytworzono w podobny sposób jak to opisano w przykładzie 35, z użyciem 4,5-dihydro-2-(2-fluoro-3-hydroksyfenylo)-4(R)-fenylooksazolu zamiast 4,5-dihydro-2-(3-hydroksyfenylo)-4(S)-fenylooksazolu, który otrzymano jako białą substancję stałą (bezpostaciowa).

IR (KBr) v: 3500, 3320,2800,1630, 1590, 700 cm'¹.

'HNMRfDMSO-dgjó: 9,51 (s, 1H), 7,45-7,20 (m, 8H), 6,40 (s, 2H), 5,42 (t, >9 Hz, 1H), 4,81 (t, >9 Hz, 1H), 4,30-4,10 (m, 3H), 3,80-3,70 (br.s, 2H).

Analiza elementarna:

Obliczono: C: 60,16%; H: 5,05%; N: 11,69%

Stwierdzono: C: 57,92%; H: 5,10%; N: 11,36%

Ten związek wyjściowy 4,5-dihydro-2-(2-fluoro-3-hydroksyfenylo)-4(R)-fenylooksazol wytworzono w sposób następujący.

A. 3-t-Butylodimetylosiliłoksy-3-fluorofenol

Do roztworu 2-fluorofenolu (10,35 g, 9,2 mmola) i chlorku t-butylodimetylosililu (101 mmoli) w DMF (180 ml) dodano w jednej porcji imidazołu (7,54 g, 110 mmoli). Po mieszaniu przez 3 godziny mieszaninę reakcyjną wlano do wody (300 ml) i wyekstrahowano eterem dietylowym (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (100 ml), solanką (100 ml), wysuszono (MgSO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (20,63 g, ilościowo) w postaci bezbarwnej cieczy.

*H NMR (CDC1₃) δ: 7,10-6,84 (m, 4H), 0,98 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).

B. Kwas 3-t-butylodimetylosililoksy-2-fluorobenzoesowy

Roztwór 3-t-butylodimetylosililoksy-2-fluorofenolu (10,59 g, 46,8 mmola) wTHF (150 ml) ochłodzono do -70°C i wkroplono do niego w ciągu 5 minut sec-butylolitu (42 ml, 1,12M w cykloheksanie). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -70°C przez 1 godzinę, a następnie wlano ją do zawiesiny suchy lód/eter diety Iowy. Dodano ostrożnie wody (200 ml) i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną zakwaszono do wartości pH 2 stężonym HC1 i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone organiczne ekstrakty wysuszono (MgSO₄), odparowano i otrzymano związek tytułowy (7,90 g, 70%) w postaci białej substancji stałej.

‘HNMRiDMSO-d^ó: 7,45-7,37 (m, 1H), 7,25-7,11 (m, 2H), 0,98 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).

C. 3-Benzyloksy-2-fluorobenzoesan benzylu

Do mieszaniny kwasu 3-t-butylodimetylosililoksy-2-fluorobenzoesowego (7,74 g, 29 mmoli), węglanu potasowego (24,0 g, 174 mmole) i jodku sodowego (25,9 g, 174 mmoli) w DMF (180 ml)

179 853 wkroplono w ciągu 5 minut chlorek benzylu (8,33 ml, 72,4 mmola). Po mieszaniu przez 2 dni mieszaninę reakcyjną wlano do wody (400ml) i wyesktrahowano eterem dietylowym (3 x 200 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką(100 ml), wysuszono (MgSO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ten surowy produkt poddano rekrystalizacji z 2-propanolu i otrzymano związek tytułowy (7,19 g, 74%) w postaci białych płatków.

Ή NMR (CDC1₃)ó: 7,51-7,32 (m, 11H), 7,16 (t, J=7 Hz, 1H), 7,05 (t, J=7 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,15(s, 2H).

D. Kwas 3-benzyloksy-2-fluorobenzoesowy

Do roztworu 3-benzyloksy-2-fluorobenzoesanu benzylu (7,13 g, 21 mmoli) w metanolu (40 ml) dodano wodnego roztworu wodorotlenku potasowego (2,38 g, 42 mmole w 40 ml wody) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przemyto eterem dietylowym (20 ml) i warstwę eterową oddzielono. Warstwę wodną zakwaszono do wartości pH 2 stężonym HC1 i wyekstrahowano ją octanem etylu (3 x 40 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (20 ml), wysuszono (MgSO₄) i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (4,83 g, 85%) w postaci białej substancji stałej.

‘HNMRiDMSO-d^Ó: 13,2 (br.s, 1H), 7,50-7,30 (m,7H), 7,18 (t, J=7 Hz, 1H),5,21 (s,2H).

E. 4,5-Dihydro-2-(2-fluoro-3-hydroksyfenylo)-4(R)-fenylooksazol

Kwas 3-benzyloksy-2-fluorobenzoesowy przeprowadzono w związek tytułowy sposobem podobnym opisanym w przykładzie 28.

*H NMR (CDC1₃ + 1 kropla DMSO-d₆) Ó: 8,40 (br.s, 1H), 7,45-7,18 (m, 6H), 7,10 (t, >8 Hz, 1H), 7,02 (t, >8 Hz, 1H), 5,39 (t, J=8 Hz, 1H), 4,75 (t, J=8 Hz, 1H), 4,22 (t, J=8 Hz, 1H).

Przykład 37 (-)-N-l-[2-[3-[4,5-Dihydro-5(R)-fenylooksazol-2-ilo]-2-fluorofenoksy]etylo]-N-hydroksymocznik

A. 2-(3 -t-Butylodimetylosililoksy-2-fluorobenzamido)-1 (S)-fenyloetanol

Do roztworu kwasu 3-t-butylodimetylosiłiloksy-2-fluorobenzoesowego (3,3 g, 12 mmoli, przykład 36B) w toluenie (30 ml) w temperaturze pokojowej dodano ostrożnie chlorku tionylu (1,3 ml, 18 mmoli). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjnąogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 40 minut, a potem ochłodzono jąi zatężono pod próżnią. Oleistą pozostałość rozpuszczono w CH₂C1₂ (20 ml) i wkroplono do roztworu (+)-2-amino-l(S)-fenyloetanolu(l,7g, 12mmoli,patrzAJMeyersi J. Slade. J. Org. Chem. 1980,45,2785)i triety loaminy (2,0 ml, 15 mmoli) w CH₂C1₂ (20 ml) ochłodzonego do 0°C. Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i całość mieszano jeszcze przez 30 minut Mieszaninę wlano do wody (100 ml) i wyekstrahowano CH₂C1₂ (3x10 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto wodnym nasyconym roztworem NaHCO₃ (100 ml), wysuszono (MgSO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem heksanu/octanu etylu (3:2) i otrzymano związek tytułowy (4,6 g, 97%) w postaci bladożółtej cieczy.

’H NMR (CDCł₃) 8: 7,70-7,01 (m, 8H), 5,00 (m, 1H), 4,00-3,85 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 1H), 3,25 (br.s, 1H), 1,02 (s, 9H), 0,22 (s, 6H).

B. 2-(3-t-Butylodimetylosililoksy-2-fluorofenylo)-4,5-dihydro-5(R)-fenylooksazol

Do roztworu 2-(3-t-butylodimetylosililoksy-2-fluorobenzamido)-1 (S)-fenyloetanolu (4,6 g, 12 mmoli) i trifenylofosfiny (3,7 g, 14 mmoli) w THF (50 ml) wkroplono roztwór azodikarboksy łanu diety lu (2,2 mi, 42 mmoli) w THF (20 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę substancje lotne usunięto drogą odparowania. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem heksanu/octanu etylu (13:1 do 9:1) i otrzymano związek tytułowy (2,2 g, 50%) w postaci bladożółtej cieczy.

^NMRiCDCyb: 7,60-6,98 (m, 8H), 5,63 (dd, J=10 i 8 Hz, 1H), 4,53 (dd, J=15,0 i 8 Hz, 1H), 1,01 (s, 9H), 0,21 (s, 6H).

179 853

C. 4,5-Dihydro-2-(2-fluoro-3 -hydroksyfenylo)-5(R)-fenylooksazol

Do roztworu 2-(3-t-butylodimetylosililoksy-2-fluorofenylo)-4,5-dihydro-5(R)-fenylooksazolu (2,2 g, 5,8 mmola) wTHF (20 ml) wkroplono fluorek tetrabutyloamoniowy (IM wTHF, 7 ml). Mieszaninę rakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, a substancje lotne usunięto drogą odparowania i uzyskaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem heksanu/octanu etylu (3:2) i otrzymano związek tytułowy (1,3 g, 86%) w postaci bezbarwnej substancji stałej.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 10,70-9,50 (br, IH), 7,58-7,03 (m, 8H), 5,74 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,78 (m, 1H).

D. Metakrylan 2-[3-(4,5-Dihydro-5(R)-fenylooksazol-2-ilo)-2-fluorofenoksy]etylu

Do roztworu 4,5-dihydro-2-(2-fluoro-3-hydroksyfenylo)-5(R)-fenylooksazolu (0,97 g, 3,8 mmola), trifenylofosfiny (1,0 g, 4,0 mmola) i metakiylanu 2-hydroksyetyłu (0,50 ml, 4,0 mmola) w THF (30 ml) wkroplono roztwór azodikarboksylanu dietylu (0,65 ml, 4,0 mmola) w THF (15 ml). Po mieszaniu przez 1 dzień substancje lotne usunięto drogą odparowania. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem heksanu/octanu etylu (2:1) i otrzymano związek tytułowy (1,2 g, 86%) w postaci bladożółtej cieczy.

Ή NMR (CDCI3) δ: 7,58-7,00 (m, 8H, m), 6,15 (dd, J=4,4 i 3,7 Hz, 1H), 4,58-4,45 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,08 (dd, >15,0 i 7,7 Hz, 1H), 3,85 (t, J=4,8 Hz, 1H), 1,94 (t, >3,3 Hz, 3H).

E. 2-(3-(4,5-Dihydro-5(R)-fenylooksazol-2-ilo]-2-fluorofenoksy]etan-l-ol

Do roztworu metakrylanu 2-(3-(4,5-dihydro-5(R)-fenylooksazol-2-ilo)-2-fluorofenoksy]etylu (1,2 g, 3,3 mmola) w THF (40 ml) i wodzie (50 ml) dodano monohydratu wodorotlenku litowego (0,41 g, 9,8 mmola). Po mieszaniu przez 2 godziny mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml) i połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO₃ (30 ml), solanką (30 ml), wysuszono (MgSO₄) i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem heksanu/octanu etylu (1:2) i otrzymano związek tytułowy (0,76 g, 78%) w postaci bezbarwnej cieczy.

'HNMR (CDC1₃)Ó: 7,70-7,02 (m, 8H), 5,68 (dd, >10 i 8 Hz, 1H), 4,55 (dd, >10 i 15,0 Hz, 1H), 4,19 (t, >4,4 Hz, 2H), 4,10 (dd, >8,1 Hz, 1H), 4,02 (t, >3,7 Hz, 2H), 2,54 (br.s, 1H).

F. N,O-Di(t-butoksykarbonylo)-2-[3-(4,5-dihydro-5(R)-fenylooksazol-2-ilo)-2-fluorofenoksy]etylohydroksyloamina

2-{3-[4,5-Dihydro-5(R)-fenylooksazol-2-ilo]-2-fluorofenoksy}etan-l-ol przeprowadzono w związek tytułowy w podobny sposób jak to opisano w przykładzie 10C.

Ή NMR (CDC1₃) δ: 7,70-7,04 (m, 8H), 5,69 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,40-4,22 (m, 2H), 4,20-3,90 (m, 3H), 1,58 (s, 18H).

G. (-)-N-l-[2-[3-[4,5-Dihydro-5(R)-fenylooksazol-2-ilo]-2-fluorofenoksy]etylo]-N-hydroksymocznik

N,0-Di(t-butoksykarbonylo)-2-[3-(4,5-dihydro-5(R)-fenylooksazol-2-ilo)-2-fluorofenoksy]etylohydroksyloaminę przeprowadzono w związek tytułowy w podobny sposób jak to opisano w przykładzie ID. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano bezbarwną substancję stałą.

T.t. = 107-108°C

IR (KBr) v: 3400,1740,1650,1360,1050,740 cm'¹.

'HNMRtDMSO-dgjÓ: 9,50 (s, 1H), 7,60-7,15 (m, 8H), 6,38 (s, 2H), 5,79 (t,J=10Hz, 1H), 4,45 (t, >10 Hz, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,83 (dd, >15 i 8 Hz, 1H), 3,75 (t, >5,5 Hz, 18H).

(a]_D: ~ -71,4° (c = 0,098, metanol)

Analiza elementarna:

Obliczono: C: 60,16%; H: 5,05%; N: 11,69%

Stwierdzono: C: 59,67%; H: 5,36%; N: 10,77%

Przykład 38 (+)-N-l-[2-[3-[4^-Dihydro-5(S)-fenylooksazol-2-ilo]-2-fluorofenoksy]etylo]-N-hydroksymocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 37 z użyciem (-)-2-amino-l(R)-fenyloetanolu(A.I. Meyersi J. Slade. J. Org. Chem. 1980,45,2785) zamiast(+)-2-amino-l(S)-fenyloetanohi. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano białą substancję stałą.

179 853

T.t. = 106-107°C

IR (KBr) v: 3400,1740,1650, 1360,1050,720 cm’¹.

‘HNMR (DMSO-d₆)5:9,50 (s, 1H), 7,60-7,15 (m, 8H), 6,38 (s, 2H), 5,79 (t, >10Hz, 1H) 4,45 (t, >10 Hz, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,83 (dd, J=15 i 8 Hz, 1H), 3,75 (t, >5,5 Hz, 18H).

[a]_D: = +87,8° (c = 0,11, metanol)

Analiza elementarna:

Obliczono: C: 60,16%; H: 5,05%; N: 11,69%

Stwierdzono: C: 59,57%; H: 5,35%; N: 10,71%

Przykład 39 (+)-N-l-[2-[5-Chloro-3-[4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo]-2-fluorofenoksy]etylo]-N-hydroksymocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie jak w przykładzie 37 z użyciem (R)-(-)-2-fenyloglicyny zamiast (-)-2-amino-l(R)-fenyloetanolu i 4-chloro-2-fluorofenoIu zamiast 2-fluorofenolu.

T.t. = 71-73°C

IR (KBr) v. 3500, 1650,1580, 1500, 1360,1280,1050,700 cm-¹.

Ή NMR (DMSO-d₆) δ: 7,51 (dd, >7,0,2,6 Hz, 1H), 7,48-7,23 (m, 6H), 6,36 (s, 2H), 5,41 (t, >1,8 Hz, 1H), 4,81 (dd, >10,3 i 8,4 Hz, 1H), 4,25 (t, >5,5 Hz, 2H), 4,17 (t, >8,4 Hz, 1H), 3,70 (t, >5,5 Hz, 2H).

[a]_D: = +7,0° (c = 0,17, metanol)

Analiza elementarna:

Obliczono: C: 54,90%; H: 4,35%; N: 10,67%

Stwierdzono: C: 54,35%; H: 4,41%; N: 10,72%

Przykład 40 (+)-N-l-[2-[3-[4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo]-2-fluoro-4-metylofenoksy]etylo]-N-hydroksymocznik

Związek tytułowy wytworzono podobnie j ak w przykładzie 3 7 z użyciem (R)-(-)-2-feny loglicyna zamiast (-)-2-amino-1 (R)-fenyloetanolu i 2-fluoro-4-metylofenolu zamiast 2-fłuorofenolu.

T.t. = 53-55°C

IR (KBr) v: 3500, 1650, 1500, 1370, 1280, 1150,1060, 980, 750, 700 cm'¹.

‘HNMRCDMSO-d^ó: 9,48(s, 1H), 7,50-7,20 (m,7H), 6,41 (s,2H),5,42(m, lH),4,82(m, 1H), 4,30-4,12 (m, 3H), 3,72 (t, >5,5 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H).

Analiza elementarna:

Obliczono: C: 61,12%; H: 5,40%; N: 11,25%

Stwierdzono: C: 59,85%; H: 5,43%; N: 11,11%

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (9)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe pochodne N-hydroksymocznika o ogólnym wzorze (I)

   w którym A oznacza Cj-C^alkilen lub grupę CH(R), gdzie R oznacza metyl lub etyl; n oznaczaOlub l;R^l i R² niezależnie oznaczająatom wodoru, Cj-C4-alkil lub C2-C6-alkeny 1; X oznacza atom tlenu lub siarki; Y oznacza atom tlenu lub grupę C=C; Ar¹ oznacza fenyl ewentualnie monopodstawiony atomem chlorowca; a Ar² oznacza fenylen ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami z grupy obejmującej atom chlorowca, Ci-C4-alkil i C_rC₄-alkoksyl albo oznacza pirydylen, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym n oznacza 0, R¹ oznacza atom wodoru, a R² oznacza atom wodoru lub metyl.
3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym R² oznacza atom wodoru, X oznacza atom tlenu, Ar¹ oznacza fenyl lub 4-fluorofenyl, a Ar² oznacza 1,3-fenylen ewentualnie monopodstawiony atomem chlorowca, Ci-C₄-alkilem lub Cj-C₄-alkoksylem.
4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym A oznacza CH₂, CH₂CH₂ lub CH(CH₃), a Ar² oznacza 1,3-fenylen ewentualnie monopodstawiony atomem fluoru, a Y oznacza atom tlenu.
5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym Ar¹ jest przyłączony w pozycji 4 do pierścienia oksazolinowego, a atom węgla, do którego jest przyłączony Ar¹, ma konfigurację R.
6. 6. Związek według zastrz. 5, wybrany z grupy obejmującej (-)-N-l-[2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenoksy]etylo]-N-hydroksymocznik, (+)-N-1-(2-(3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)-5-fluorofenoksy]etylo]-N-hydroksymocznik i N-l -(2-(3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)-2-fluorofenoksy]etylo]-N-hydroksymocznik.
7. 7. Związek według zastrz. 4, w którym A oznacza CH₂ lub CH(CH₃), a Y oznacza C=C.
8. 8. Związek według zastrz. 7, wybrany z grupy obejmującej (+)-N-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)fenylo]-2-propyn-l-ylo]-N-hydroksy-N'-metylomocznik, (+)-N-[3 - [3 - [4,5-dihy dro-4(R)-(4-fluorofeny lo)oksazol-2-ilo]feny lo] -2-propyn-1 -y lo] -N-hydroksymocznik, (-)-N-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylooksazol-2-ilo)-2-fluorofenylo]-2-propyn-l-ylo]-N-etylo]-N-hydroksymocznik i N-[4-[3-(4,5-dihydro-5-fenylooksazol-2-ilo)fenylo]-3 -butyn-2-ylo]-N-hydroksymocznik.
9. 9. Środek farmaceutyczny do leczenia stanów alergicznych i zapalnych, zawierający terapeutycznie skuteczną ilość substancji czynnej i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynnązawiera pochodnąN-hydroksymocznika o ogólnym wzorze (I)

   179 853 w którym A oznacza C₁-C₄-alkilen lub grupę CH(R), gdzie R oznacza metyl lub etyl; n oznacza 0 lub 1; R¹ i R² niezależnie oznaczająatom wodoru, C]C4-alkil lub C2-C6-aIkenyl; X oznacza atom tlenu łub siarki; Y oznacza atom tlenu lub grupę C^C; Ar¹ oznacza fenyl ewentualnie monopodstawiony atomem chlorowca; a Ar² oznacza fenylen ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, CrC₄-alkil i C_rC₄-alkoksyl albo oznacza pirydylen, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.

   * * *