DE69411003T2

DE69411003T2 - Cycloalkylhydroxyharnstoffe und ihre verwendung als lipoxy-genase-inhibitoren

Info

Publication number: DE69411003T2
Application number: DE69411003T
Authority: DE
Inventors: Takashi Handa-Shi Aichi 475 Mano; Masami Nagoya-Shi Aichi 466 Nakane; Yoshiyuki Chita-Shi Aichi 475 Okumura; Rodney W. Handa-Shi Aichi 475 Stevens
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1993-04-07
Filing date: 1994-04-05
Publication date: 1998-10-08
Anticipated expiration: 2014-04-06
Also published as: DE69411003D1; WO1994022814A1; CA2160140C; EP0693054A1; EP0693054B1; ES2116591T3; US5681858A; CA2160140A1; ATE167180T1; DK0693054T3

Description

Die Erfindung betrifft neue Cycloalkylhydroxyharnstoffe. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung heinmen die Wirkung des Enzyms Lipoxygenase und sind geeignet zur Behandlung oder Linderung entzündlicher Erkrankungen, Allergie und kardiovaskulärer Erkrankungen bei Säugetieren, insbesondere Menschen. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten.

Stand der Technik

Es ist bekannt, daß Arachidonsäure ein biologischer Vorläufer für verschiedene Gruppen von biologisch aktiven endogenen Metaboliten ist. Die erste Stufe in dem Metabolismus der Arachidonsäure ist ihre Freisetzung aus Membranphospholipiden durch die Einwirkung von Phospholipase A2. Arachidonsäure wird dann entweder durch Cyclooxygenase unter Bildung von Prostaglandinen, einschließlich Prostacyclin, und Thromboxanen oder durch Lipoxygenase unter Erzeugung von Hydroperoxyfettsäuren, die weiter in Leukotriene umgewandelt werden können, metabolisiert.
Die Leukotriene sind extrem wirksame Substanzen, die eine Vielzahl biologischer Wirkungen hervorrufen, oft im nanomolaren bis picomolaren Konzentrationsbereich. Die Peptidoleukotriene (LTC&sub4;, LTD&sub4;, LTE&sub4;) sind wichtige die Bronchien verengende und gefäßkontrahierende Mittel und verursachen auch den Austritt von Plasma ins Gewebe durch Erhöhung der Kapillarpermeabilität LTB&sub4; ist ein wirksames chemotaktisches Mittel, das den Influx von Leukozyten verbessert und deren anschließende Degranulierung am Ort der Entzündung induziert. Das Leukotrien spielt bei einer Reihe von Krankheitszuständen beim Menschen, einschließlich Asthma, Polyarthritis und Gicht, Psoriasis, Respiratory distress-Syndrom bei Erwachsenen, entzündlichen Darmkrankheiten (z.B. Morbus Crohn), Endotoxinschock und durch Ischämie induzierten Myokardschäden eine pathophysiologische Rolle. Es wird von jedem Mittel, das die Wirkung der Lipoxygenasen hemmt, eine beträchtliche therapeutische Wirkung zur Behandlung von akuten und chronischen entzündlichen Bedingungen erwartet.
Verbindungen mit einer ähnlichen Struktur, wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, werden in den folgenden Schriften offenbart: WO 92/01682, WO 92/09566 und WO 92/09567.

Kurze Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung liefert neue Cycloalkyl-N-hydroxyharnstoffverbindungen der folgenden chemischen Formel (I):
worin
R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;- Alkylreste sind;
Ar ein Phenylrest oder mono-, di- oder trisubstituierter Phenylrest ist, worin jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, halogensubstituierten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl- und halogensubstituierten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxyresten;
A eine Valenzbindung oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylenkette ist, gegebenenfalls mit einer Doppelbindung oder einer Dreifachbindung in der Kette und gegebenenfalls ein oder mehreren C&sub1;-C&sub4;-Gruppen, die an die Kette gebunden sind;
X Sauerstoff oder Schwefel ist;
eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist;
M Wasserstoff, ein pharmazeutisch annehmbares Kation oder eine metabolisch abspaltbare Gruppe ist und
X und A an irgendeiner verfügbaren Position im Ring gebunden sein können.
Besonders bevorzugte Gruppen für Ar sind Phenyl- und Monohalogenphenylgruppen, insbesondere Phenyl- und 4-Fluorphenylgruppen.
Bevorzugt ist M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung besteht aus Verbindungen der Formel (I), worin R¹ und R² jeweils Wasserstoff sind, Ar ein mono-, di- oder trisubstituierter Phenylrest ist, worin die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, halogensubstituierten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl- und halogensubstituierten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxyresten, X Sauerstoff ist, 4 oder 5 ist und M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist. Innerhalb dieser bevorzugten Gruppe sind besonders bevorzugte Verbindungen solche, in denen A eine Valenzbindung, -CH(CH&sub3;)- oder -C C-CH(CH&sub3;)- ist.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
(+)-N-[4-cis-3-(4-Fluorphenoxy)cyclobutyl]-3-butin-2-yl- N-hydroxyharnstoff;
(-)-N-[4-cis-3-(4-Fluorphenoxy)cyclobutyl]-3-butin-2-yl- N-hydroxyharnstoff;
(+)-N-[4-trans-3-(4-Fluorphenoxy)cyclobutyl]-3-butin-2- yl-N-hydroxyharnstoff;
(-)-N-[4-trans-3-(4-Fluorphenoxy)cyclobutyl]-3-butin-2- yl-N-hydroxyharnstoff;
N-Hydroxy-N-(1S,3S)-3-phenoxycyclopentylharnstoff;
(+)-N-[4-{cis-3-(4-Chlorphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2- yl]-N-hydroxyharnstoff;
(-)-N-[4-{cis-3-(4-Chlorphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2- yl]-N-hydroxyharnstoff;
(+)-N-[4-{cis-3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)cyclobutyl}-3- butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff;
(-)-N-[4-{cis-3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)cyclobutyl}-3- butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff;
(+)-N-[4-{cis-3-(4-Fluor-2-methylphenoxy)cyclobutyl}-3- butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff und
(-)-N-[4-{cis-3-(4-Fluor-2-methylphenoxy)cyclobutyl}-3- butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff.
Die Verbindungen der Formel I können die Wirkung der Lipoxygenase hemmen. Daher sind die Verbindungen geeignet zur Behandlung eines medizinischen Zustandes, für den ein 5-Lipoxygenaseinhibitor bei einem Säugetier, z.B. einem Menschen, benötigt wird. Die Verbindungen sind besonders geeignet zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, Allergie und kardioväskulären Erkrankungen. Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

In dieser Beschreibung bedeutet der Ausdruck "Alkylrest" geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste einschließlich von Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butylresten und dgl., ohne darauf beschränkt zu sein; der Ausdruck "Alkoxyrest" -OR (R = Alkylrest) einschließlich von Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxyresten und dgl., ohne darauf beschränkt zu sein; der Ausdruck "halogensubstituierter Alkylrest" einen Alkylrest, wie oben beschrieben, der mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist, einschließlich von Chlormethyl-, Bromethyl-, Trifluormethylresten und dgl., ohne darauf beschränkt zu sein; der Ausdruck "halogensubstituierter Alkoxyrest" einen Alkoxyrest, wie oben beschrieben, der mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist, einschließlich von Chlormethoxy-, Bromethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxyresten und dgl., ohne darauf beschränkt zu sein; der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Kation" auf nichttoxische Kationen, auf Basis von Alkali- und Erdalkalimetallen, wie Natrium, Lithium, Kalium, Calcium und Magnesium und dgl., ebenso wie auf Basis von nichttoxischen Ammoniumresten, quaternären Ammoniumresten, einschließlich von Ammonium-, Ethylammonium-, Diethylammonium-, Triethylammonium-, Tetraethylammonium-, Tetramethylammonium- und Tetrabutylammoniumresten und dgl., ohne darauf beschränkt zu sein.
Der Ausdruck "metabolisch abspaltbare Gruppe" bezeichnet eine Gruppe, die in vivo abgespalten wird, um das Stamm-Molekül der Strukturformel (I) zu liefern, worin M Wasserstoff ist. Beispiele für metabolisch abspaltbare Gruppen schließen -COY, -COOY, -CONH&sub2;, -CONYY', -CH&sub2;OY, -CH(Y')OY, -CH&sub2;OCOY, -CH&sub2;OCO&sub2;Y, -CH(Y')OCO&sub2;Y ein, worin Y und Y' jeweils unabhängig ausgewählt sind aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylresten, worin der Substituent ausgewählt ist aus einem oder mehreren C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Halogen-, Hydroxy- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyresten. Spezifische Beispiele für metabolisch abspaltbare Gruppen schließen Acetyl-, Ethoxycarbonyl-, Benzoyl- und Methoxymethylgruppen ein, ohne darauf beschränkt zu sein.
Für den Fachmann auf diesem Gebiet ist es offensichtlich, daß dann, wenn die Gruppe A eine Doppelbindung oder Dreifachbindung enthält, die Doppel- oder Dreifachbindung nicht direkt an das an (OM)gebundene Stickstoffatom gebunden ist.
Die neuen Cycloalkylhydroxyharnstoffe der vorliegenden Erfindung werden in Formel (I) mit einer ebenen Struktur beschrieben, wenn sie aber ein asymmetrisches Zentrum besitzen, können sie als optische Isomere auftreten. Wenn sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome haben, können sie außerdem in Form von Diastereomeren existieren. Die vorliegende Erfindung schließt alle diese Formen ein. Z.B. können einzelne optische Isomere und Diastereomere mit dem Fachmann auf diesem Gebiet wohlbekannten Methoden erhalten werden, z.B. durch Auftrennung von Mischungen, asymmetrische Synthese und dgl. Wenn daher der Fachmann auf diesem Gebiet die Verbindungen der Erfindung verwendet, kann er irgendwelche gewünschten Isomere, z.B. optische Isomere und Diastereomere oder Mischungen davon, aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung je nach dem Verwendungszweck auswählen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine Verbindung der Formel (I) als aktiven Inhaltsstoff und können auch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
Die neuen Hydroxyharnstoffe der Formel (I) können mit einer Anzahl von Synthesemethoden hergestellt werden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet wohlbekannt sind.
In einer Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) gemäß der in Schema 1 ausgeführten Reaktionsstufe hergestellt. Schema 1
worin M Wasserstoff ist und R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste sind und Ar, A, X und wie vorher definiert sind.
Mit der Reaktionsstufe in Schema 1 werden die Verbindungen (I) erhalten, indem das entsprechende Hydroxylamin (A) mit einem Trialkylsilylisocyanat, z.B. Trimethylsilylisocyanat, oder einem Alkylisocyanat der Formel R¹-N=C=O in einem reaktionsinerten Lösungsmittel behandelt wird. Geeignete Lösungsmittel, die nicht mit Reaktanden und/oder Produkten reagieren, sind z.B. Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Methylenchlorid oder Benzol. Die Reaktionstemperaturen liegen gewöhnlich in einem Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, z.B. 15 bis 100ºC, aber falls notwendig können tiefere oder höhere Temperaturen angewendet werden. Die Reaktion kann leicht mit Dünnschichtchromatographie-(DC)- Techniken überwacht werden und die Reaktionszeit liegt im allgemeinen zwischen wenigen Minuten und mehreren Stunden.
In einem alternativen Verfahren zu Schema 1 wird eine Behandlung von (A) mit gasförmigen Chlorwasserstoff in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, und eine anschließende Behandlung mit Phosgen angewandt. Die Reaktionstemperaturen liegen gewöhnlich in einem Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, z.B. 15 bis 100ºC, aber falls notwendig können tiefere oder höhere Temperaturen angewendet werden. Das Chlorformamid-Zwischenprodukt wird nicht isoliert, sondern (in situ) der Reaktion mit einem geeigneten Amin (NHR¹R²), wie Ammoniak oder Methylamin, unterzogen. Die Reaktion kann leicht mit DC überwacht werden und die Reaktionszeit liegt im allgemeinen zwischen wenigen Minuten und mehreren Stunden.
Als Modifikation dieses Verfahrens kann, wenn R¹ und R² beide Wasserstoff sind, das Säureadditionssalz des Hydroxylamins (A) mit einer äquimolaren Menge eines Alkalicyanats, wie Kaliumcyanat, in Wasser umgesetzt werden.
Das Ausgangsmaterial, Hydroxylamin (A), kann leicht mit Standardsyntheseverfahren aus der entsprechenden Carbonylverbindung, d.h. Keton oder Aldehyd, Alkoholverbindung oder Halogenverbindung, hergestellt werden. Z.B. kann eine geeignete carbonylverbindung in das Oxim umgewandelt werden und dann zu dem entsprechenden Hydroxylamin (A) mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert werden (siehe z.B. R.F. Borch et al., J. Amer. Chem. Soc., 93, 2897, 1971). Reduktionsmittel der Wahl sind Natriumcyanoborhydrid und Borankomplexe, wie Boranpyridin, Borantriethylamin und Borandinethylsulfid, jedoch kann auch Triethylsilan in Trifluoressigsäure (TFA) angewendet werden.
Alternativ kann Hydroxylamin (A) leicht hergestellt werden, indem der entsprechende Alkohol z.B. mit N,O-bis(tert.- Butyloxycarbonyl)hydroxylamin unter den Bedingungen der Mitsunobu-Reaktion versetzt wird, woran sich eine durch Säure katalysierte Hydrolyse (z.B. unter Anwendung von TFA oder HCl-MeOH-Lösung) des N,O-geschützten Zwischenproduktes anschließt (siehe JP(kokai) 45344/1989). Geeignete Kondensationsreagenzien für die Mitsunobu-Reaktion sind z.B. Diethylazodicarboxylate und Triphenylphosphin. Ein reaktionsinertes Lösungsmittel wie Methylenchlorid, THF, Dimethylformamid oder Toluol wird verwendet. Die Reaktionstemperaturen liegen bevorzugt im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, z.B. 15 bis 100ºC, aber falls notwendig, können tiefere oder höhere Temperaturen angewendet werden. Die Reaktion kann leicht mit DC überwacht werden. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen zwischen wenigen Minuten und mehreren Stunden.
Das vorher erwähnte Hydroxylamin (A) kann auch aus einer geeigneten Halogenidverbindung durch Reaktion mit dem O-geschützten Hydroxylamin und anschließende Abspaltung der Schutzgruppen hergestellt werden (siehe W.P. Jackson et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1988, 31, 499). Bevorzugte O- geschützte Hydroxylamine sind, ohne darauf beschränkt zu sein, O-Tetrahydropyranyl-, O-Trimethylsilyl- und O-Benzylhydroxylamin.
In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) hergestellt, wie in Schema 2 dargestellt: Schema 2 hydroxylamin
worin M Wasserstoff, R³ ein Phenylrest ist und R&sup4; ein Phenyloder C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist und R¹, R², Ar, A, X und wie vorher definiert sind.
In Schema 2 werden die Verbindungen (I) erhalten, indem der Alkohol (B) mit einem N,O-Biscarboxyhydroxylamin, bevorzugt N,O-Bis(phenoxycarbonyl)hydroxylamin, versetzt wird und anschließend das entstehende Produkt (C) in (I) umgewandelt wird durch Behandlung mit einem geeigneten Anm (NHR¹R²), wie Ammoniak, Methylamin oder Dimethylamin (A.O. Stewart und D.W. Brooks, J. Org. Chem., 1992, 57, 5020) ohne Lösungsmittel oder in einem reaktionsinerten Lösungsmittel. Geeignete Kondensationsreagenzien zur Umwandlung von (B) in (C) sind z.B. Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel für die Kondensationsreaktion sind Methylenchlorid, THF, Dimethylformamid und Toluol. Die Kondensationsreaktionstemperaturen sind bevorzugt im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, aber falls notwendig können tiefere oder höhere Temperaturen angewendet werden. Die Reaktion kann leicht mit DC überwacht werden. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen zwischen wenigen Minuten und mehreren Stunden. Bevorzugte Lösungsmittel für die Reaktion von (C) zu (I) sind z.B. Wasser, Methanol, Ethanol, THF und Benzol, aber die Reaktion kann auch ganz ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Der Bereich der bevorzugten Temperatur bei der Reaktion von (C) zu (I) ist Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels (z.B. 15 bis 100ºC), aber falls notwendig, können tiefere oder höhere Temperaturen angewendet werden. Die Reaktion kann leicht mit DC überwacht werden. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen zwischen wenigen Minuten und mehreren Stunden.
Wenn M ein pharmazeutisch annehmbares Kation in Formel (I) ist, kann die Verbindung mit dem Fachmann wohlbekannten Methoden hergestellt werden. Z.B. kann die Verbindung hergestellt werden, indem eine äquivalente Menge von Alkali-, Erdalkalimetallen und Alkoxid, Amin oder Ammoniumhydroxid mit der Verbindung (I), worin M Wasserstoff ist, in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel umgesetzt wird. Die Salze werden durch anschließende Ausfällung und Filtration oder durch Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen erhalten.
Wenn M eine metabolisch abspaltbare Gruppe ist, wird die Verbindung (I) erhalten, indem die Verbindung (I), worin M Wasserstoff ist, mit verschiedenen elektrophilen Verbindungen M-Z (Z ist Cl, Br etc.), wie Acetylchlorid, Ethylbromcarbonat oder dgl. versetzt wird.
Die Produkte, die für die allgemeinen Synthese erwähnt werden, werden mit Standardmethoden isoliert und eine Reinigung kann mit üblichen Mitteln, wie Umkristallisation und Chromatographie erreicht werden.
Die Verbindungen der Erfindung hemmen die Aktivität des Enzyms Lipoxygenase. Diese Hemmung wurde in vitro gezeigt mit 1) einem Test unter Verwendung von in der Bauchhöhle von Ratten residenten Zellen (Japanese Journal of Inflammation, 1987, 7, 145 bis 150, "Synthesis of leukotrienes by peritoneal macrophages") und 2) einem Test unter Verwendung von heparinisiertem menschlichem Vollblut (Agents and Actions, 1987, 21, 393 bis 396), wobei bei beiden jeweils die hemmende Wirkung der Verbindungen auf dem 5-Lipoxygenase-Metabolismus der Arachidonsäure bestimmt wird. Für einige bevorzugte Verbindungen wurden niedrige IC&sub5;&sub0;-Werte im Bereich von 0,01 bis 1 uM im Hinblick auf die Lipoxygenase-Aktivität gezeigt.
Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, das Enzym Lipoxygenase zu hemmen, macht sie zur Kontrolle der Symptome, die durch endogene Metaboliten, die aus Arachidonsäure bei einem Säugetier entstehen, induziert werden, geeignet. Die Verbindungen sind daher wertvoll zur Verhütung und Behandlung solcher Krankheitszustände, bei denen eine Ansammlung von Arachidonsäuremetaboliten der verursachende Faktor ist, z.B. allergisches Asthma bronchiale, Hautstörungen, Polyarthritis und Osteoarthritis. Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen von besonderem Nutzen zur Behandlung oder Linderung von entzündlichen Krankheiten beim Menschen.
Zur Behandlung der verschiedenen oben beschriebenen Zustände können die Verbindungen an einen Menschen alleine oder bevorzugt in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß pharmazeutischer Standardpraxis verabreicht werden.
Die Verbindungen können an Menschen auf verschiedenen üblichen Verabreichungswegen verabreicht werden, einschließlich oral, parenteral und durch Inhalation. Wenn die Verbindungen oral verabreicht werden, liegt die Dosis im Bereich von etwa 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag, bevorzugt etwa 0,5 bis 10 mg/kg/Tag in einzelnen oder verteilten Dosen. Wenn eine parenterale Verabreichung erwünscht ist, dann liegt die wirksame Dosis bei etwa 0,1 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag. In einigen Fällen kann es notwendig sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzen zu verwenden, da die Dosierungen notwendigerweise mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechvermögen des jeweiligen Patienten ebenso wie mit der Schwere der Symptome des Patienten und der Wirksamkeit der jeweils verabreichten Verbindung variieren.
Für die orale Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen z.B. in Form von Tabletten, Pulvern, Pastillen, Sirupen oder Kapseln oder als wäßrige Lösung oder Suspension verabreicht werden. Im Fall von Tabletten für die orale Verwendung schließen Träger, die allgemein verwendet werden, Lactose und Maisstärke ein. Weiterhin werden üblicherweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, zugegeben. Im Fall von Kapseln sind nützliche Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wäßrige Suspensionen für die orale Verwendung notwendig sind, wird der aktive Inhaltsstoff mit Emulsions- und Suspensionsmitteln vereinigt. Falls erwünscht, können bestimmte Süßstoffe und/oder Aromastoffe zugegeben werden. Für die intramuskuläre, intraperitoneale, subcutane und intravenöse Verwendung werden gewöhnlich sterile Lösungen des aktiven Inhaltsstoffs hergestellt und der pH der Lösungen sollte geeigneterweise eingestellt und gepuffert werden. Für die intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration der gelösten Bestandteile so kontrolliert werden, daß das Präparat isotonisch ist.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es versteht sich jedoch, daß die Erfindung nicht auf die spezifischen Details dieser Beispiele beschränkt ist. Schmelzpunkte wurden mit einer Yanako Mikroschmelzpunkt- Vorrichtung bestimmt und sind unkorrigiert. Die IR-Spektren wurden an einem Infrarotspektrophotometer Shimadzu IR-470 aufgenommen. Die optische Drehung wurde an einem JASCO DIP- 370 Polarimeter bestimmt. Alle NMR-Daten wurden in CDCl&sub3; gemessen mit einem NMR-Spektrometer von JEOL (JNM-GX270, 270 MHz), wenn nicht anders angegeben, und die Peakpositionen sind ausgedrückt in Teile pro Million (ppm) feldabwärts von Tetramethylsilan. Die Peakformen werden wie folgt angegeben: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, br = breit.

Beispiel 1

Herstellung von N-[4-{cis-3-(4-Fluorphenoxy)cyclopentyl}-3- butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff

(i) 3-(1,3-Dithian-2-yl)cyclopentanol

Zu einer gerührten Lösung von 3-(1,3-Dithian-2-yl)cyclopentanon (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1979, 100) (42,0 g, 208 mmol) in Methanol (200 ml), die auf 0ºC gekühlt war, wurde portionsweise Natriumborhydrid (8,00 g, 210 mmol) zugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 3 Stunden lang gerührt. Der Hauptanteil des Methanols wurde bei vermindertem Druck entfernt, Wasser (100 ml) zugegeben und der Rückstand mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, was 43,5 g (quant.) der Titelverbindung als fahlgelbes Öl lieferte:
¹H NMR δ 4,43-4,28 (m, 1H), 4,19-4,00 (m, 1H), 2,90-2,81 (m, 4H), 2,30-1,42 (m, 10H).

(ii) 1-(1,3-Dithian-2-yl)-3-(4-fluorphenoxy)cyclopentan

Zu einer gerührten Lösung von 3-(1,3-Dithian-2-yl)cyclopentanol (40,0 g, 196 mmol), 4-Fluorphenol (23,5 g, 210 mmol) und Triphenylphosphin (55,1 g, 210 mmol) in trockenem THF (400 ml), die auf 0ºC gekühlt war, wurde tropfenweise eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (43,5 g, 250 mmol) in trokkenem THF (100 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und die flüchtigen Bestandteile bei vermindertem Druck entfernt. Die chromatographische Reinigung des Rückstandes {SiO&sub2;, 1700 g; Hexan/Ethylacetat (20:1)} lieferte 45,5 g (78%) der Titelverbindung als farbloses Öl:
¹H NMR δ 6,98-6,90 (m, 2H), 6,83-6,75 (m, 2H), 4,78-4,65 (m, 1H), 4,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,97-2,80 (m, 4H), 2,35-1,72 (m, 8H), 1,70-1,55 (m, 1H).

(iii) cis-3-(4-Fluorphenoxy)cyclopentancarbaldehyd und trans- 3-(4-Fluorphenoxy)cyclopentancarbaldehyd

Zu einer gerührten Lösung von 1-(1,3-Dithian-2-yl)-3-(4- fluorphenoxy)cyclopentan (10,0 g, 33,5 mmol) in 75% wäßrigem Acetonitril (300 ml) wurde Cerammoniumnitrat (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1977, 680) (74,0 g, 135 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt, mit Wasser (500 ml) verdünnt und dann mit Ether (500 ml) extrahiert. Die Etherphase wurde mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Blitzsäulenchromatographie {SiO&sub2;, 250 g; Hexan/Ethylacetat (10:1)} ergab 1,28 g (20%) cis-3-(4-Fluorphenoxy)cyclopentancarbaldehyd (Rf = 0,2), 2,35 g (37%) trans-3-(4-Fluorphenoxy)cyclopentancarbaldehyd (Rf = 0,25) und 1,01 g (17%) der cis/trans-Mischung, jeweils als farblose Öle:
cis-3-(4-Fluorphenoxy)cyclopentancarbaldehyd: ¹H NMR δ 9,66 (s, 1H), 7,06-6,90 (m, 2H), 6,86-6,75 (m, 2H), 4,87-4,73 (m, 1H), 2,91-2,73 (m, 1H), 2,40-1,80 (m, 6H):
trans-3-(4-Fluorphenoxy) cyclopentancarbaldehyd: ¹H NMR δ 9,71 (s, 1H), 7,05-6,91 (m, 2H), 6,90-6,75 (m, 2H), 4,87-4,72 (m, 1H), 3,25-3,01 (m, 1H), 2,32-1,79 (m, 6H):

(iv) 1,1-Dibrom-2-{cis-3-(4-fluorphenoxy)cyclopentyl}ethen

Zu einer Mischung aus Zinkstaub (4,10 g, 63 mmol) und Triphenylphosphin (16,5 g, 63 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) wurde Tetrabromkohlenstoff (20,9 g, 63 mmol) zugegeben. Nach 5- stündigem Rühren wurde cis-3-(4-Fluorphenoxy)cyclopentancarbaldehyd (4,00 g, 9,2 mmol) zu der Mischung zugegeben und alles über Nacht bei Raumtemperatur gerührt (Tetrahedron Lett., 1972, 3769). Die Reaktionsmischung wurde durch eine kurze Säule mit Silicagel filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, was 6,12 g (85%) der Titelverbindung als hellgelbes Öl lieferte:
¹H NMR δ 7,06-6,93 (m, 2H), 6,85-6,73 (m, 2H), 6,45 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,75-4,68 (m, 1H), 2,91-2,76 (m, 1H), 2,44-2,30 (m, 1H), 2,08-1,55 (m, 5H).

(v) 4-{cis-3-(4-Fluorphenoxy)cyclopentyl}-3-butin-2-ol

Zu einer Lösung von 1,1-Dibrom-2-{cis-3-(4-fluorphenoxy)cyclopentyl}ethen (6,12 g, 18 mmol) in trockenem THF (50 ml) wurde bei -78ºC unter Argonatmosphäre n-Butyllithium (24,5 ml, 39 mmol, 1,6 M n-Hexanlösung) zugegeben. Die Mischung wurde 0,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann 1 Stunde lang auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde auf 0ºC gekühlt, eine Lösung von trockenem Acetaldehyd (1,76 g, 40 mmol) in trockenem THF (20 ml) zu der Mischung zugegeben und alles über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde abgeschreckt durch Zugabe von gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (100 ml) und alles mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Säulenchromatographie {SiO&sub2;, 250 g; Hexan/Ethylacetat (4:1)} lieferte 2,18 g (49%) der Titelverbindung als gelbes Öl:
¹H NMR δ 7,05-6,92 (m, 2H), 6,86-6,77 (m, 2H), 4,78-4,62 (m, 1H), 4,60-4,48 (m, 1H), 2,81-2,65 (m, 1H), 2,52-2,36 (m, 1H), 2,12-1,81 (m, 5H), 1,65 (br.s, 1H), 1,45-1,40 (m, 3H).

(vi) N,O-Bis(tert.-butoxycarbonyl)-N-[4-{cis-3-(4- fluorphenoxy)cylopentyl}-3-butin-2-yl]hydroxylamin

Zu einer gerührten Lösung von 4-{cis-3-(4-Fluorphenoxy)cyclopentyl}-3-butin-2-ol (2,18 g, 8,8 mmol), N,O-Bis(tert.- butoxycarbonyl)hydroxylamin (2,30 g, 10 mmol) und Triphenylphosphin (2,60 g, 10 mmol) in trockenem THF (50 ml), die auf 0ºC gekühlt war, wurde tropfenweise Diethylazodicarboxylat (2,10 g, 12 mmol) in trockenem THF (10 ml) unter Argonatmosphäre zugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 1 Stunde lang gerührt und dann wurden die flüchtigen Bestandteile bei vermindertem Druck entfernt. Die chromatographische Reinigung des Rückstandes {SiO&sub2;, 250 g; Hexan/Ethylacetat (15:1)} lieferte 3,70 g (91%) der Titelverbindung als fahlgelbes Öl:
¹H NMR δ 7,01-6,90 (m, 2H), 6,85-6,72 (m, 2H), 5,10-4,89 (m, 1H), 4,70-4,62 (m, 1H), 2,78-2,63 (m, 1H), 2,51-2,33 (m, 1H), 2,01-1,46 (m, 23 H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

(vii) N-L4-{cis-3-(4-Fluorphenoxy)cyclopentyl}-3-butin-2-yl]- N-hydroxyharnstoff

Zu einer gerührten Lösung von N,O-Bis(tert.-butoxycarbonyl)- N-[4-(cis-3-(4-fluorphenoxy)cyclopentyl}-3-butin-2-yl]hydroxylamin (3,70 g, 8,0 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde Trifluoressigsäure (15 ml) zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden bei vermindertem Druck entfernt und Ethylacetat (100 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml), gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und bei vermindertem Druck eingeengt, was das rohe Hydroxylamin ohne Schutzgruppen in Form eines weißen Feststoffs lieferte.
Zu einer Lösung des Hydroxylamins (1,85 g, 7,5 mmol) in THF (20 ml) wurde Trimethylisocyanat (2,00 ml, 12 mmol) zugegeben und alles 30 Minuten lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt {SiO&sub2;, 30 g; Chloroform/Aceton (2:1)}. Umkristallisieren aus Diisopropylether/Ethylacetat ergab 0,673 g (50%) der Titelverbindung als weißes Pulver: Schmelzpunkt 95,6-96,7ºC; IR (KBr) ν 3460, 3350, 3100, 2880, 1640, 1595, 1540, 1510, 1480, 1460, 1210, 825 cm&supmin;¹;
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,14 (s, 1H), 7,13-7,02 (m, 2H), 6,95-6,84 (m, 2H), 6,43 (s, 2H), 4,91-4,80 (m, 1H), 4,79-4,68 (m, 1H), 2,77-2,60 (m, 1H), 2,52-2,38 (m, 1H), 2,01-1,50 (m, 5H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub3;F:
C 62,73; H 6,25; N 9,14; F 6,20;
gefunden: C 62,69; H 6,40; N 8,97; F 6,11.

Beispiel 2

Herstellung von N-[4-{trans-3-(4-Fluorphenoxy)cyclopentyl}-3- butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff

trans-3-(4-Fluorphenoxy) cyclopentancarbaldehyd wurde in die Titelverbindung umgewandelt, wie für die Herstellung von N- [4-{cis-3-(4-Fluorphenoxy)cyclopentyl}-3-butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff in Beispiel 1 beschrieben: Schmelzpunkt 87,8- 88,5ºC; IR (KBr) ν 3460, 3350, 3110, 2890, 1640, 1595, 1510, 1460, 1370, 1245, 1220, 1180, 1140, 830 cm&supmin;¹;
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,13 (s, 1H), 7,15-7,03 (m, 2H), 6,94-6,83 (m, 2H), 6,45 (s, 2H), 4,91-4,76 (m, 2H), 2,90-2,78 (m, 1H), 2,22-1,95 (m, 3H), 1,92-1,78 (m, 1H), 1,75-1,48 (m, 2H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub3;F:
C 62,73; H 6,25; N 9,14; F 6,20;
gefunden: C 62,44; H 6,39; N 8,95; F 6,05.

Beispiel 3

Herstellung von N-[4-{cis-3-(4-Fluorphenoxy)cyclobutyl}-3- butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff

(i) Ethyl-cis-3-benzyloxycyclobutancarboxylat und Ethyl- trans-3-benzyloxycyclobutancarboxylat

Eine diastereomere Mischung von Ethyl-3-benzyloxycyclobutancarboxylat wurde aus Epi-bromhydrin, Benzylbromid und Diethylmalonat mit dem Verfahren der Literatur (J. Org. Chem., 1968, 33, 1959) erhalten. Die chromatographische Auftrennung auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (5:1) als Elutionsmittel lieferte Ethyl-cis-3-benzyloxycyclobutancarboxylat (Rf = 0,4) und Ethyl-trans-3-benzyloxycyclobutancarboxylat (Rf = 0,5), jeweils als farbloses Öl:
Ethyl-cis-3-benzyloxycyclobutancarboxylat:
¹H NMR δ 7,37-7,24 (m, 5H), 4,43 (s, 2H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,03-3,89 (m, 1H), 2,68-2,41 (m, 3H), 2,30-2,18 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H):
Ethyl-trans-3-benzyloxycyclobutancarboxylat: ¹H NMR δ 7,37- 7,26 (m, 5H), 4,42 (s, 2H), 4,33-4,22 (m, 1H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,07-2,97 (m, 1H), 2,56-2,44 (m, 2H), 2,38-2,20 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

(ii) Ethyl-trans-3-hydroxycyclobutancarboxylat

Ethyl-trans-3-benzyloxycyclobutancarboxylat wurde in die Titelverbindung umgewandelt, wie in dem Verfahren der Literatur beschrieben (Tetrahedron, 1965, 21, 2749):
¹H NMR δ 4,63-4,51 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,10- 2,95 (m, 1H), 2,66-2,52 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 1,91 (br.s, 1H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

(iii) Ethyl-cis-3-(4-fluorphenoxy)cyclobutancarboxylat

Ethyl-trans-3-hydroxycyclobutancarboxylat wurde in die Titelverbindung umgewandelt, wie für die Herstellung von 1-(1,3- Dithian-2-yl)-3-(4-fluorphenoxy)cyclopentan beschrieben:
¹H NMR δ 7,01-6,90 (m, 2H), 6,82-6,70 (m, 2H), 4,59-4,45 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,86-2,65 (m, 3H), 2,51-2,37 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

(iv) cis-3-(4-Fluorphenoxy)cyclobutancarbaldehyd

Zu einer Lösung von Ethyl-cis-3-(4-fluorphenoxy)cyclobutancarboxylat (5,07 g, 21,3 mmol) in trockenem Methylenchlorid (100 ml), die auf -78ºC gekühlt war, wurde tropfenweise Diisobutylaluminiumhydrid (23,7 ml, 22,0 mmol, 0,93 M in Hexan) unter Argonatmosphäre zugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Mischung bei der gleichen Temperatur 0,5 Stunden lang gerührt. Methanol (5 ml) wurde vorsichtig zu der Reaktionsmischung bei -78ºC zugegeben und alles 1 Stunde lang auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Wäßrige 2 n Salzsäure (200 ml) wurde zugegeben, alles mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Die chromatographische Reinigung des Rückstandes {SiO&sub2;, 300 g; Hexan/Ethylacetat (4:1)} lieferte 3,20 g (78%) der Titelverbindung als farbloses Öl:
¹H NMR δ 9,73 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,03-6,91 (m, 2H), 6,80- 6,70 (m, 2H), 4,72-4,59 (m, 1H), 2,97-2,83 (m, 1H), 2,75-2,61 (m, 2H), 2,48-2,33 (m, 2H).

(v) N-[4-{cis-3-(4-Fluorphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2-yl]-N- hydroxyharnstoff

cis-3-(4-Fluorphenoxy)cyclobutancarbaldehyd wurde in die Titelverbindung umgewandelt, wie für die Herstellung von N-[4- {cis-3-(4-Fluorphenoxy)cyclopentyl}-3-butin-2-yl]-N-hydroxy- harnstoff in Beispiel 1 beschrieben: Schmelzpunkt 129,6- 130,3ºC; IR (KBr) ν 3480, 3700, 3500, 3000, 2950, 2900, 1660, 1610, 1595, 1510, 1480, 1460, 1445, 1230, 1220, 825 cm&supmin;¹;
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,17 (s, 1H), 7,20-7,03 (m, 2H), 6,91-6,79 (m, 2H), 6,45 (s, 2H), 4,95-4,82 (m, 1H), 4,60-4,46 (m, 1H), 2,90-2,62 (m, 3H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub3;F:
C 61,64; H 5,86; N 9,58; F 6,50;
gefunden: C 61,60; H 5,91; N 9,49; F 6,46.

Beispiel 4

Herstellung von N-[4-{trans-3-(4-Fluorphenoxy)cyclobutyl}-3- butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff

Ethyl-cis-3-benzyloxycyclobutancarboxylat wurde in die Titelverbindung umgewandelt, wie für die Herstellung von N-[4- cis-3-(4-Fluorphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff in Beispiel 3 beschrieben: Schmelzpunkt: 115,7- 116,5ºC; IR (KBr) ν 3495, 3470, 3440, 3000, 2950, 2900, 1660, 1570, 1510, 1480, 1450, 1430, 1250, 1220, 1100, 1085, 830, 760 cm&supmin;¹;
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,12 (s, 1H), 7,15-7,02 (m, 2H), 6,87-6,76 (m, 2H), 6,48 (s, 2H), 4,98-4,79 (m, 2H), 3,23-3,05 (m, 1H), 2,50-2,23 (m, 4H), 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub3;F:
C 61,64; H 5,86; N 9,58; F 6,50;
gefunden: C 61,61; H 5,88; N 9,38; F 6,45.

Beispiel 5

Herstellung von N-Hydroxy-N-(1S,3S)-3- phenoxycyclopentylharnstoff

(i) (1R,3S)-1-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxy-3-tetrahydropyranyloxycyclopentan

Eine Mischung von (1R,4S)-4-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxy-2- cyclopentenol (9,70 g, 40 mmol) (J. Amer. Chem. Soc., 1991, 113, 9851), Dihydropyran (4,40 g, 53,0 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (100 mg) in trockenem Ether (50 ml) wurde 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und bei vermindertem Druck eingeengt, was 14,2 g rohen Tetrahydropyranylether von (1R,4S)-4-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxy-2-cyclopentenol als farbloses Öl lieferte.
Die katalytische Hydrierung (5% Palladium auf Aktivkohle) des Tetrahydropyranylethers mit Standardverfahren ergab 11,3 g (83%) der Titelverbindung als farbloses Öl:
¹H NMR δ 4,70-4,56 (m, 1H), 4,22-4,10 (m, 2H), 3,97-3,85 (m, 1H), 3,60-3,41 (m, 1H), 2,21-1,33 (m, 12H), 0,88 (s, 9H), 0,05-0,02 (m, 6H).

(ii) (1R,3S)-3-Tetrahydropyranyloxycyclopentanol

Zu einer gerührten Lösung von (1R,3S)-1-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxy-3-tetrahydropyranyloxycyclopentan (11,3 g, 33,0 mmol) in trockenem THF (40 ml) wurde eine 1,0 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF (50 ml, 50,0 mmol) zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Wasser (200 ml) gegossen und alles mit Ether (200 ml) extrahiert. Die Etherphase wurde mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und bei vermindertem Druck eingeengt. Die chromatographische Reinigung des Rückstandes {SiO&sub2;, 800 g; Hexan/Ethylacetat (2:1) mit 1% Triethylamin} lieferte 5,47 g (73%) der Titelverbindung als farbloses Öl:
¹H NMR δ 4,73-4,64 (m, 1H), 4,42-4,23 (m, 2H), 3,95-3,81 (m, 1H), 3,59-3,44 (m, 1H), 2,20-1,20 (m, 13H).

(iii) (1S,3S)-1-Phenoxy-3-tetrahydropyranyloxycyclopentan

Zu einer gerührten Lösung von (1R,3S)-3-Tetrahydropyranyloxycyclopentanol (2,00 g, 10,7 mmol), Phenol (1,20 g, 12,0 mmol) und Triphenylphosphin (3,20 g, 12,0 mmol) in trockenem THF (40 ml), die auf 0ºC gekühlt war, wurde tropfenweise eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (2,60 g, 15,0 mmol) in trockenem THF (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden die flüchtigen Bestandteile bei vermindertem Druck entfernt. Die chromatographische Reinigung des Rückstandes {SiO&sub2;, 150 g; Hexan/Ethylacetat (20:l)} lieferte 2,16 g (77%) der Titelverbindung als farbloses Öl:
¹H NMR δ 7,33-7,22 (m, 2H), 6,99-6,83 (m, 3H), 4,98-4,81 (m, 1H), 4,70-4,60 (m, H), 4,55-4,41 (m, 1H), 4,00-3,85 (m, 1H), 3,58-3,47 (m, 1H), 2,30-1,45 (m, 12H).

(iv) (1S,3S)-3-Phenoxycyclopentanol

Zu einer gerührten Lösung von (1S,3S)-1-Phenoxy-3-tetrahydropyranyloxycyclopentan (2,16 g, 8,20 mmol) in Methanol (50 ml) wurde wäßrige 6 n Salzsäure (5 ml) zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden bei vermindertem Druck entfernt und die chromatographische Reinigung des Rückstandes {SiO&sub2;, 150 g; Hexan/Ethylacetat (3:1)} lieferte 1,33 g (91%) der Titelverbindung als farbloses Öl:
¹H NMR δ 7,35-7,20 (m, 2H), 6,98-6,82 (m, 3H), 4,97-4,88 (m, 1H), 4,60-4,50 (m, 1H), 2,32-2,01 (m, 4H), 1,97-1,83 (m, 1H), 1,75-1,40 (m, 2H).

(v) (1R,3S)-3-Phenoxycyclopentanol

Zu einer gerührten Lösung von (1S,3S)-3-Phenoxycyclopentanol (1,33 g, 7,50 mmol), Benzoesäure (1,00 g, 8,50 mmol) und Triphenylphosphin (2,20 g, 8,50 mmol) in trockenem THF (40 ml), die auf 0ºC gekühlt war, wurde tropfenweise eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (1,74 g, 10,0 mmol) in trockenem THF (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden die flüchtigen Bestandteile bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ether (20 ml) suspendiert und unlösliches Material durch Filtration entfernt. Die Etherphase wurde im Vakuum eingeengt, was 2,21 g des rohen Benzoats als gelbes Öl lieferte.
Ohne Reinigung wurde zu einer Lösung des Benzoats in Methanol (30 ml) eine wäßrige Lösung von Kaliumhydroxid (5,00 g in 5 ml Wasser) zugegeben und alles 1 Stunde lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden bei vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser (50 ml) verdünnt und die wäßrige Mischung mit Diethylether (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Das entstehende Öl wurde mit Blitzsäulenchromatographie gereinigt {SiO&sub2;, 150 g; Hexan/Ethylacetat (3:1)}, was 1,27 g (95%) der Titelverbindung als farbloses Öl lieferte:
¹H NMR δ 7,38-7,20 (m, 2H), 7,00-6,83 (m, 3H), 4,90-4,81 (m, 1H), 4,45-4,30 (m, 1H), 2,36-1,87 (m, 6H), 1,59 (br.s, 1H).

(vi) N-Hydroxy-N-(1S,3S)-3-phenoxycyclopentylharnstoff

(1R,3S)-3-Phenoxycyclopentanol wurde in die Titelverbindung umgewandelt, wie für die Herstellung von N-[4-{cis-3-(4- Fluorphenoxy)cyclopentyl}-3-butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff in Beispiel 1 beschrieben: Schmelzpunkt 133,6-134,0ºC; IR (KBr) ν 3480, 3330, 2880, 1660, 1600, 1570, 1490, 1240, 1170 cm&supmin;¹;
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,11 (s, 1H), 7,31-7,22 (m, 2H), 6,94-6,84 (m, 3H), 6,31 (s, 2H), 4,88-4,67 (m, 2H), 2,17-1,95 (m, 2H), 1,90-1,59 (m, 4H).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;:
C 61,00; H 6,83; N 11,86;
gefunden: C 61,34; H 7,04; N 11,77.

Beispiel 6

Herstellung von N-Hydroxy-N-(cis-3- phenylthiocyclopentyl)harnstoff

(i) 3-Phenylthiocyclopentanonoxim

Zu einer Lösung von 3-Phenylthiocyclopentanon (Syn. Commun., 1987, 17, 1607) (6,00 g, 30 mmol) in trockenem Pyridin (50 ml) wurde Hydroxylaminhydrochlorid (3,20 g, 45 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel verdampft war, wurde der Rückstand zwischen Wasser (50 ml) und Ethylacetat (100 ml) verteilt, die wäßrige Phase abgetrennt und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wäßriger 1 n Salzsäure (100 ml), gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und bei vermindertem Druck eingeengt, was 6,10 g (98%) der Titelverbindung als fahlgelbes Öl lieferte.
¹H NMR δ 7,42-7,38 (m, 2H), 7,33-7,22 (m, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,00-3,24 (m, 4H), 2,16 (m, 1H), 1,86 (m, 1H).

(ii) N-Hydroxy-N-(cis-3-phenylthiocyclopentyl)harnstoff

Zu einer Lösung von 3-Phenylthiocyclopentanonoxim (3,00 g, 14 mmol) in Essigsäure (20 ml) wurde Natriumcyanoborhydrid (1,80 g, 28 mmol) portionsweise in fester Form zugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurde alles 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert, die organische Phase mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und bei vermindertem Druck eingeengt. Der entstehende Rückstand wurde auf Silicagel {SiO&sub2;, 150 g; Hexan/Ethylacetat (2:1)} chromatographiert, was 1,80 g (62%) Hydroxylamin lieferte.
Zu einer Lösung des oben erhaltenen Hydroxylamins in trockenem THF (15 ml) wurde Trimethylsilylisocyanat (1,50 ml, 11 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Methanol (5 ml) wurde zugegeben und 10 Minuten später wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde aus Methanol/Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, was 1,00 g (52%) der Titelverbindung als weißen Feststoff ergab: Schmelzpunkt 146,3-147,5ºC; IR (KBr) ν 3450, 3200, 1660, 1620, 1570, 1150, 1100 cm&supmin;¹;
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,08 (s, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 6,28 (br s, 2H), 4,56 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,15-1,56 (m, 6H).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;S:
C 57,12; H 6,39; N 11,10; S 12,71;
gefunden: C 57,03; H 6,50; N 11,02; S 12,78.

Beispiel 7

Herstellung von N-Hydroxy-N-(trans-3- phenylthiocyclopentyl)harnstoff

Die in Beispiel 6 erhaltene Mutterlauge wurde bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert, was 310 mg (17%) der Titelverbindung als weißen Feststoff ergab: Schmelzpunkt 116,1-118,0 ºC; IR (KBr) ν 3400, 3200, 1660, 1580, 1440, 840 cm&supmin;¹;
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,11 (s, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 6,29 (br s, 2H), 4,70 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,77-1,59 (m, 2H), 1,47 (m, 1H).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;S:
C 57,12; H 6,39; N 11,10; S 12,71;
gefunden: C 57,06; H 6,43; N 11,01; S 12,91.

Beispiel 8

Herstellung von N-[1-{3-(4-Fluorphenoxy)cyclopentyl}ethyl]-N- hydroxyharnstoff

(i) 1-{3-(4-Fluorphenoxy)cyclopentyl}ethanol

Zu einer Lösung von 3-(4-Fluorphenoxy)cyclopentancarbaldehyd (2,35 g, 11,3 mmol) in trockenem THF (30 ml), die auf -78ºC gekühlt war, wurde tropfenweise eine Lösung von Methylmagnesiumbromid (16,9 ml, 16,2 mmol, 0,96 n in THF) unter Argonatmosphäre zugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Mischung 4 Stunden lang auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann der Ansatz durch Zugabe von gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (50 ml) abgeschreckt und alles mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Säulenchromatographie {SiO, 250 g; Hexan/Ethylacetat (4:1)} lieferte 1,65 g (65%) der Titelverbindung als farbloses Öl:
¹H NMR δ 7,00-6,91 (m, 2H), 6,86-6,78 (m, 2H), 4,79-4,68 (m, 1H), 3,80-3,58 (m, 1H), 2,30-1,78 (m, SH), 1,70-1,35 (m, 3H), 1,25-1,17 (m, 3H).

(ii) N-[1-{3-(4-Fluorphenoxy)cyclopentyl}ethyl]-N-hydroxyharnstoff

1-{3-(4-Fluorphenoxy)cyclopentyl}ethanol wurde in die Titelverbindung umgewandelt, wie für die Herstellung von N-[4- {cis-3-(4-Fluorphenoxy)cyclopentyl}-3-butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff in Beispiel 1 beschrieben: Schmelzpunkt 111,0- 112,5ºC; IR (KBr) ν 3460, 3340, 3200, 1665, 1575, 1510, 1450, 1210, 825 cm&supmin;¹;
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,21 (s), 9,19 (s), 8,88 (s, 1H), 7,15- 7,03 (m, 2H), 6,96-6,85 (m, 2H), 6,20 (s, 2H), 4,83-4,68 (m, 1H), 3,99-3,80 (m, 1H), 2,35-1,18 (m, 7H), 1,04-0,95 (m, 3H).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub3;F:
C 59,56; H 6,78; N 9,92; F 6,73;
gefunden: C 59,32; H 6,90; N 10,12; F 6,79.

Beispiel 9

Herstellung von (+)-N-[4-{cis-3-(4-Fluorphenoxy)cyclobutyl}- 3-butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff

Racemischer N-[4-{cis-3-(4-Fluorphenoxy)cyclobutyl}-3-butin- 2-yl]-N-hydroxyharnstoff (Beispiel 3) wurde aufgetrennt unter Verwendung einer chiralen HPLC-Säule (Daicel CHIRALPAK AS 0,46 x 25 cm; mobile Phase: Ethanol/n-Hexan (20:80); Durchflußgeschwindigkeit 1 ml/min; Temperatur: Raumtemperatur; Detektor: λ = 230 nm), was die Titelverbindung (Retentionszeit: 11,3 min) und das Enantiomer (Beispiel 10, Retentionszeit: 17,6 min) lieferte. Die jeweiligen Enantiomere wurden weiter mit Chromatographie (SiO&sub2;, Ethylacetat) gereinigt und aus Diisopropylether/Ethylacetat umkristallisiert. Die optische Reinheit war > 99,5%. Titelverbindung (weißer Feststoff): Schmelzpunkt 122-124ºC; [α]D +48,5º (c 0,0258, Ethanol);
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub3;F:
C 61,64; H 5,86; N 9,58;
gefunden: C 61,44; H 5,81; N 9,53.

Beispiel 10

Herstellung von (-)-N-{4-{cis-3-(4-Fluorphenoxy)cyclobutyl}- 3-butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff

Titelverbindung (weißer Feststoff) : Schmelzpunkt 123-125ºC; [α]D -39,5º (c 0,0294, Ethanol);
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub3;F:
C 61,64; H 5,86; N 9,58;
gefunden: C 61,45; H 5,90; N 9,49.

Beispiel 11

Herstellung von (+)-N-[4-{trans-3-(4- Fluorphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff und (-)-N-[4-{trans-3-(4-Fluorphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2-yl]- N-hydroxyharnstoff

Die Titelverbindungen wurden wie bei Beispiel 9 und 10 aus dem entsprechenden racemischen N-[4-ttrans-3-(4-Fluorphenoxy) cyclobutyl}-3-butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff von Beispiel 4 aufgetrennt. Die Retentionszeit war 10,5 Minuten bzw. 15,2 Minuten.
(+)-N-[4-ttrans-3-(4-Fluorphenoxy) cyclobutyl}-3-butin-2-yl]- N-hydroxyharnstoff: Schmelzpunkt 125-127ºC; -[α]D +34,6º (c 0,0260, Ethanol);
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub3;F:
C 61,64; H 5,86; N 9,58;
gefunden: C 61,53; H 5,99; N 9,63.
(-)-N-[4-{trans-3-(4-Fluorphenoxy) cyclobutyl}-3-butin-2-yl]- N-hydroxyharnstoff: Schmelzpunkt 124-126ºC; [α]D -23,7º (c 0,0282, Ethanol);
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub3;F:
C 61,64; H 5,86; N 9,58;
gefunden: C 61,80; H 6,03; N 9,60.

Beispiel 12

Herstellung von (+ )-N-[4-{cis-3-(4-Chlorphenoxy)cyclobutyl}3-butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff und (-)-N-[4-{cis-3-(4- Chlorphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff

(i) Ethyl-cis-3-hydroxycyclobutancarboxylat

Zu einer gekühlten (-30ºC) Lösung von Ethyl-3-oxocyclobutancarboxylat (J. Org. Chem. 1988, 53, 3481) (18,1 g, 130 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde NABH&sub4; (4,92 g, 130 mmol) in kleinen Anteilen 0,25 Stunden lang zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -30ºC 0,5 Stunden lang und dann bei Raumtemperatur 0,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (200 ml) gegossen und mit Ether (500 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde destilliert, was 15,1 g (81%) Ethyl-cis-3- hydroxycyclobutancarboxylat als farbloses Öl lieferte: Siedepunkt 86-88ºC (1 mm Hg);
¹H NMR δ 4,24 (m, 3H), 2,66-2,52 (m, 3H), 2,28-2,09 (m, 2H), 2,03 (br 5, 1H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

(ii) Ethyl-trans-3-(4-methoxyphenoxy)cyclobutancarboxylat

Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-cis-3-hydroxycyclobutancarboxylat (1,32 g, 9,20 mmol), 4-Methoxyphenol (3,43 g, 27,6 mmol) und Triphenylphosphin (3,12 g, 11,9 mmol) in trockenem THF (25 ml) wurde tropfenweise Diethylazodicarboxylat (2,07 g, 11,9 mmol) in trockenem THF (5 ml) unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Mischung auf 80ºC erwärmt, 1 Stunde lang auf dieser Temperatur gehalten und dann wurden die flüchtigen Bestandteile bei vermindertem Druck entfernt. Die chromatographische Reinigung des Rückstandes (SiO&sub2;, 150 g; Hexan/Ethylacetat (20/1)} lieferte 1,96 g (85%) Ethyl-trans-3-(4-methoxyphenoxy)cyclobutancarboxylat als farbloses Öl.
¹H NMR δ 6,85-6,69 (m, 4H), 4,90-4,80 (m, 1H), 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,20-3,09 (m, 1H), 2,78-2,62 (m, 2H), 2,51-2,35 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

(iii) {trans-3-(4-Methoxyphenoxy)cyclobutyl}methanol

Zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (389 mg, 10,0 mmol) in Ether (40 ml) wurde eine Lösung von Ethyltrans-3-(4-methoxyphenoxy) cyclobutancarboxylat (1,97 g, 7,9 mmol) in Ether (10 ml) bei 0ºC zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (3 ml) wurde vorsichtig zu der Reaktionsmischung bei 0 ºC zugegeben und alles auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Wäßrige 1 n Salzsäure (50 ml) wurde zugegeben, die Etherphase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und in Vakuum eingeengt, was 1,99 g (quant.) {trans-3-(4-Methoxyphenoxy)cyclobutyl}methanol als weißen Feststofflieferte. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet:
¹H NMR δ 6,88-6,70 (m, 4H), 4,75-4,62 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,71 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,62-2,46 (m, 1H), 2,35-2,28 (m, 4H), 1,59 (s, 1H).

(iv) trans-3-(4-Methoxyphenoxy) cyclobutancarbaldehyd

Zu einer gerührten Mischung von {trans-3-(4-Methoxyphenoxy)cyclobutyl}methanol (19,8 g, 95,3 mmol), N-Methylmorpholin-N- oxid (16,7 g, 143 mmol) und pulverförmigen 4A-Molekularsieben (48 g) in Methylenchlorid (190 ml) wurde festes Tetrapropylammoniumperruthenat (1,67 g, 4,80 mmol) bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre zugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Mischung durch ein Kissen aus Silica filtriert und mit Methylenchlorid (500 ml) eluiert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mit Silicagel-Säulenchromatographie {SiO&sub2;, 500 g; Hexan/Ethylacetat (3/1)} gereinigt, was 12,2 g (62%) trans-3-(4-Methoxyphenoxy)cyclobutancarbaldehyd als weißen Feststoff lieferte:
¹H NMR δ 9,88 (s, 1H), 6,88-6,65 (m, 4H), 4,75-4,58 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,31-3,15 (m, 1H), 2,82-2,61 (m, 2H), 2,54-2,25 (m, 3H).

(v) {trans-3-(4-Methoxyphenoxy)cyclobutyl}ethin

Eine Aufschlämmung von Kalium-tert.-butoxid (7,85 g, 70 mmol) in THF (50 ml) wurde auf -78ºC unter Argonatmosphäre gekühlt. Hierzu wurde eine Lösung von Methyl(diazomethyl)phosphonat (J. Org. Chem. 1979, 44, 4997) (12,5 g, 70 mmol) in THF (100 ml) und 0,5 Stunden später eine Lösung von trans-3-(4- Methoxyphenoxy)cyclobutancarbaldehyd (12,1 g, 58,7 mmol) in THF (100 ml) bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die entstehende Lösung wurde bei -78ºC 3 Stunden lang gerührt und dann weitere 8 Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten. Der Ansatz wurde mit Wasser (300 ml) abgeschreckt und die wäßrige Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum zu einem gelben Feststoff eingeengt. Die Silicagel-Säulenchromatographie der Feststoffe {SiO&sub2;, 800 g; Hexan/Ethylacetat (9/1)} lieferte 6,49 g (55%) {trans-3-(4-Methoxyphenoxy) cyclobutyl}ethin als weißen Feststoff:
¹H NMR δ 6,84-6,70 (m, 4H), 4,92-4,82 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,20-3,03 (m, 1H), 2,64-2,40 (m, 4H), 2,19 (s, 1H).

(vi) 4-{trans-3-(4-Methoxyphenoxy) cyclobutyl}-3-butin-3-ol

Zu einer Lösung von {trans-3-(4-Methoxyphenoxy)cyclobutyl}ethin (6,40 g, 32,0 mmol) in THF (80 ml) wurde bei -78ºC unter Argonatmosphäre n-Butyllithium (23,7 ml, 38,0 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 0,5 Stunden lang gerührt und dann 1 Stunde lang auf -40ºC erwärmen gelassen. Die Mischung wurde wieder auf -78ºC gekühlt, eine Lösung von trockenem Acetaldehyd (3,52 g, 80,0 mmol) in THF (20 ml) wurde zu der Mischung zugegeben und alles über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (100 ml) abgeschreckt und alles mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Säulenchromatographie {SiO&sub2;, 500 g; Hexan/Ethylacetat (3/1) lieferte 7,58 g (97%) 4-{trans-3-(4-Methoxyphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2-ol als weißen Feststoff:
¹H NMR δ 6,85-6,68 (m, 4H), 4,89-4,78 (m, 1H), 4,62-4,50 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,22-3,09 (m, 1H), 2,59-2,40 (m, 4H), 1,65 (s, 1H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

(vii) N,O-Bis(tert.-butoxycarbonyl)-N-[4-{trans-3-(4-methoxyphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2-yl]hydroxylamin

Zu einer gerührten Lösung von 4-{trans-3-(4-Methoxyphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2-ol (7,55 g, 30,6 mmol), N,O-Bis-(tert.- butoxycarbonyl)hydroxylamin (9,33 g, 40,0 mmol) und Triphenylphosphin (10,5 g, 40,0 mmol) in trockenem THF (80 ml) wurde tropfenweise Diethylazodicarboxylat (7,84 g, 45,0 mmol) in trockenem THF (20 ml) bei 0ºC unter Argonatmosphäre zugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden die flüchtigen Bestandteile bei vermindertem Druck entfernt. Die chromatographische Reinigung des Rückstandes {SiO&sub2;, 500 g; Hexan/Ethylacetat (20/1)} lieferte 15,1 g (quant.) N,O-Bis(tert.-butoxycarbonyl)-N-[4- {trans-3-(4-methoxyphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2-yl]hydroxylanm als hellrotes Öl:
¹H NMR δ 6,85-6,68 (m, 4H), 5,12-4,90 (m, 1H), 4,87-4,76 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,18-3,02 (m, 1H), 2,57-2,35 (m, 4H), 1,60-1,40 (m, 18H), 1,43 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

(viii) N,O-Bis-(tert.-butoxycarbonyl)-N-{4-(trans-3-hydroxycyclobutyl)-3-butin-2-yl}hydroxylamin

Zu einer Lösung von N,O-Bis (tert.-butoxycarbonyl)-N-[4- {trans-3-(4-methoxyphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2-yl]hydroxylamin in einer 4:1-Mischung von Acetonitril und Wasser (250 ml) wurde Cerammoniumnitrat (74,0 g, 135 mmol) bei 0ºC in kleinen Anteilen zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt, mit Wasser (200 ml) verdünnt und dann mit Ether (300 ml) extrahiert. Die Etherphase wurde mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Blitzsäulenchromatographie {SiO&sub2;, 800 g; Hexan/Ethylacetat (2/1)} ergab 8,20 g (75%) N,O-Bis(tert.-butoxycarbonyl)-N-{4- (trans-3-hydroxycyclobutyl)-3-butin-2-yl}hydroxylamin als gelbes Öl:
¹H NMR δ 5,08-4,87 (m, 1H), 4,65-4,48 (m, 1H), 3,04-2,88 (m, 1H), 2,45-2,29 (m, 2H), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,77 (s, 1H), 1,70-1,10 (m, 18H), 1,41 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

(ix) N,O-Bis(tert.-butoxycarbonyl)-N-[4-{cis-3-(4-chlorphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2-yl]hydroxylamin

Zu einer gerührten Lösung von N,O-Bis(tert.-butoxycarbonyl)- N-(4-(trans-3-hydroxycyclobutyl)-3-butin-2-yl}hydroxylamin (480 mg, 1,35 mmol), 4-Chlorphenol (527 mg, 4,10 mmol) und Triphenylphosphin (472 mg, 1,80 mmol) in trockenem THF (8 ml) wurde tropfenweise Diethylazodicarboxylat (314 mg, 1,8 mmol) in trockenem THF (2 ml) unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Mischung auf 80ºC erwärmt, 1 Stunde lang auf der gleichen Temperatur gehalten und dann wurden die flüchtigen Bestandteile bei vermindertem Druck entfernt. Die chromatographische Reinigung des Rückstandes (SiO&sub2;, 150 g; Hexan/Ethylacetat (9/1)} lieferte 440 mg (70%) N,O-Bis (tert.-butoxycarbonyl)-N-[4-{cis-3- (4-chlorphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2-yl]hydroxylamin als farbloses Öl:
¹H NMR δ 7,26-7,10 (m, 2H), 6,75-6,62 (m, 2H), 5,08-4,90 (m, 1H), 4,50-4,39 (m, 1H), 2,85-2,60 (m, 3H), 2,32-2,19 (m, 2H), 1,55-1,46 (m, 18H), 1,41 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

(x) N-[4-{cis-3-(4-Chlorphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2-yl]-N- hydroxyharnstoff

Zu einer gerührten Lösung von N,O-Bis(tert.-butoxycarbonyl)- N-{4-{cis-3-(4-chlorphenoxy) cyclobutyl}-3-butin-2-yl]hydroxylamin (440 mg, 0,94 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde Trifluoressigsäure (4 ml) zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden bei vermindertem Druck entfernt und Ethylacetat (50 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml), gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und bei vermindertem Druck eingeengt, was 285 mg des rohen Hydroxylamins ohne Schutzgruppen als weißen Feststoff lieferte.
Zu einer Lösung des Hydroxylamins in THF (10 ml) wurde Trimethylsilylisocyanat (0,30 ml, 2,20 mmol) zugegeben und alles 0,5 Stunden lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Silicagel-Säulenchromatographie {SiO&sub2;&sub1; 50 g; Chloroform/Aceton (2:1)} gereinigt, was 268 mg (92%) racemisches N-[4-{cis-3- (4-Chlorphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff als weißen Feststoff ergab:
¹H NMR δ 7,61 (br s, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,62 (br s, 2H), 5,18-5,00 (m, 1H), 4,52- 4,37 (m, 1H), 2,88-2,61 (m, 3H), 2,32-2,11 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

(xi) (+)-N-[4-{cis-3-(4-Chlorphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2- yl]-N-hydroxyharnstoff

Racemischer N-[4-{cis-3-(4-Chlorphenoxy) cyclobutyl}-3-butin- 2-yl]-N-hydroxyharnstoff wurde aufgetrennt unter Verwendung von HPLC-Technik (Säule: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD; CHIRALPAK AS 2 cm x 25 cm, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol (8/2), Durchflußgeschwindigkeit: 5 ml/min, Temperatur: Raumtemperatur). Die erste Fraktion wurde gesammelt und eingedampft, was einen Rückstand ergab. Dieser wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie {SiO&sub2;, 50 g; Chloroform/Aceton (2:1)} gereinigt und anschließend aus Ethylacetat umkristallisiert, was 67 mg (+ )-N-[4-{cis-3-(4-Chlorphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff als weißes Pulver lieferte: [α]D +28,6º (c 0,042, EtOH); Schmelzpunkt 110,0- 109,2ºC; IR (KBr) ν 3500, 3400, 3200, 3000, 2950, 2850, 1675, 1600, 1580, 1490, 1445, 1430, 1340, 1290, 1250, 1170, 1135, 1100, 1080, 825, 665 cm&supmin;¹;
¹H NMR δ 7,53 (br s, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,60 (br s, 2H), 5,18-5,03 (m, 1H), 4,50- 4,37 (m, 1H), 2,88-2,60 (m, 3H), 2,31-2,12 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub3;Cl:
C 58,35; H 5,55; N 9,07;
gefunden: C 58,04; H 5,65; N 8,68.

(xii) (-)-N-[4-{cis-3-(4-Chlorphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2- yl]-N-hydroxyharnstoff

Das (-)-Enantiomer wurde aus der zweiten Fraktion auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, erhalten. 70 mg (-)-N-[4-{cis-3- (4-Chlorphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff wurden erhalten als weißes Pulver: [α]D -29,2º (c 0,048, EtOH); Schmelzpunkt 110,0-109,1ºC; IR (KBr) ν 3500, 3400, 3200, 3000, 2950, 2850, 1670, 1600, 1580, 1490, 1440, 1430, 1250, 1170, 1140, 1100, 1080, 820, 665 cm&supmin;¹;
¹H NMR δ 7,69 (br s, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,64 (br s, 2H), 5,15-5,01 (m, 1H), 4,50- 4,35 (m, 1H), 2,87-2,60 (m, 3H), 2,33-2,16 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub3;Cl:
C 58,35; H 5,55; N 9,07;
gefunden: C 58,45; H 5,65; N 8,79.

Beispiel 13

(+)-N-Hydroxy-N-[4-{cis-3-(4- trifluormethylphenoxy) cyclobutyl}-3-butin-2-yl]harnstoff

Die Titelverbindung wurde auf gleiche Weise, wie in Beispiel 12, hergestellt.
[α]D +38,1º (c 0,042, EtOH); Schmelzpunkt 112,7-113,6ºC; IR (KBr) ν 3500, 3400, 3200, 3000, 2950, 2850, 1675, 1620, 1580, 1520, 1450, 1330, 1260, 1180, 1160, 1110, 1070, 840 cm&supmin;¹;
¹H NMR δ 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,47 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,60-4,48 (m, 1H), 2,90-2,65 (m, 3H), 2,35-2,21 (m, 2H), 1,40 (d, J = 7, Hz, 3H).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub3;F:
C 56,14; H 5,01; N 8,18;
gefunden: C 56,32; H 5,22; N 7,77.

Beispiel 14

(-)-N-Hydroxy-N-[4-{cis-3-(4- trifluormethylphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2-yl]harnstoff

Die Titelverbindung wurde auf gleiche Weise, wie in Beispiel 12, hergestellt.
[α]D 33,30 (c 0,042, EtOH); Schmelzpunkt 112,0-112,8ºC; IR (KBr) ν 3500, 3400, 3200, 3000, 2950, 2850, 1680, 1620, 1580, 1520, 1450, 1430, 1340, 1260, 1180, 1160, 1110, 1070, 840, 770 cm&supmin;¹;
¹H NMR δ 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,02 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,20-5,09 (m, 1H), 4,61-4,48 (m, 1H), 2,90-2,64 (m, 3H), 2,37-2,20 (m, 2H), 1,41 (d, J = 7, Hz, 3H).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub3;F:
C 56,14; H 5,01; N 8,18;
gefunden: C 56,40; H 5,30; N 7,88.

Beispiel 15

(+)-N-[4-{cis-3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)cyclobutyl}-3-butin- 2-yl]-N-hydroxyharnstoff

Die Titelverbindung wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie in Beispiel 12.
[α]D +33,3º (c 0,042, EtOH); Schmelzpunkt 161,4-161,9ºC; IR (KBr) ν 3500, 3350, 3200, 3000, 2950, 2900, 1640, 1590, 1490, 1440, 1340, 1450, 1290, 1270, 1200, 1140, 1080, 1160, 1150, 980, 860, 800 cm&supmin;¹;
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,19 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 8,1, 2,9 Hz, 1H), 7,15 (ddd, J = 9,2, 8,1, 2,9 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 9,2, 5,1 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H), 4,95-4,85 (m, 1H), 4,70-4,58 (m, 1H), 2,89-2,65 (m, 3H), 2,12-2,00 (m, 2H), 1,23 (d, J = 7, Hz, 3H).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;ClF:
C 55,14; H 4,94; N 8,57;
gefunden: C 55,07; H 4,94; N 8,55.

Beispiel 16

(-)-N-[4-{cis-3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)cyclobutyl}-3-butin- 2-yl]-N-hydroxyharnstoff

Die Titelverbindung wurde auf gleiche Weise, wie in Beispiel 12, hergestellt.
[α]D -38,1º (c 0,042, EtOH); Schmelzpunkt 159,5-160,1ºC; IR (KBr) ν 3500, 3350, 3200, 3000, 2950, 2900, 1650, 1640, 1590, 1510, 1490, 1440, 1340, 1200, 1140, 1080, 1060, 1050, 980, 860, 800 cm&supmin;¹;
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,19 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 7,14 (ddd, J = 9,2, 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 9,2, 5,1 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H), 4,94-4,83 (m, 1H), 4,69-4,55 (m, 1H), 2,90-2,60 (m, 3H), 2,12-1,95 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;ClF:
C 55,14; H 4,94; N 8,57;
gefunden: C 55,21; H 4,90; N 8,63.

Beispiel 17

(+)-N-[4-{cis-3-(4-Fluor-2-methylphenoxy)cyclobutyl}-3-butin- 2-yl]-N-hydroxyharnstoff

Die Titelverbindung wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 12 hergestellt.
[α]D +19,3º (c 0,044, EtOH); Schmelzpunkt 143,7-144,7ºC; IR (KBr) ν 3480, 3350, 3200, 3000, 2950, 1660, 1640, 1590, 1510, 1480, 1450, 1330, 1220, 1080, 980, 870, 800 cm&supmin;¹;
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,18 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 9,2, 3,0 Hz, 1H), 6,90 (ddd, J = 9,2, 8,8, 3,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H), 4,93-4,84 (m, 1H), 4,59-4,45 (m, 1H), 2,88-2,60 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,10-1,93 (m, 2H), 1,23 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub3;F:
C 62,73; H 6,25; N 9,14;
gefunden: C 62,33; H 6,25; N 9,17.

Beispiel 18

(-)-N-[4-{cis-3-(4-Fluor-2-methylphenoxy)cyclobutyl}-3-butin- 2-yl]-N-hydroxyharnstoff

Die Titelverbindung wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 12 hergestellt.
[α]D -20,5º (c 0,044, EtOH); Schmelzpunkt 139,2-140,4ºC; IR (KBr) ν 3480, 3340, 3200, 3000, 2980, 2950, 2900, 1680, 1660, 1590, 1510, 1480, 1450, 1370, 1330, 1260, 1220, 1180, 1140, 1110, 1080, 980, 870, 800, 720 cm&supmin;¹;
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,18 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 9,2, 2,9 Hz, 1H), 6,91 (ddd, J 9,2, 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H), 4,95-4,84 (m, 1H), 4,58-4,45 (m, 1H), 2,88-2,63 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,10-1,92 (m, 2H), 1,23 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub3;F:
C 62,73; H 6,25; N 9,14;
gefunden: C 62,33; H 6,25; N 9,17.

Beispiel 19

(+)-N-Hydroxy-N-[4-tcis-3-(4- trifluormethyloxyphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2-yl]harnstoff

Die Titelverbindung wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 12 hergestellt.
[α]D +29,6º (c 0,025, EtOH); Schmelzpunkt 103,0-105,0ºC; IR (KBr) ν 3495, 3385, 1673, 1666, 1579, 1510, 1446, 1249 cm&supmin;¹;
¹H NMR δ 7,14-7,08 (m, 2H), 6,80-6,73 (m, 2H), 5,59 (s, 1H), 5,30 (br s, 2H), 5,16 (dq, J = 1,5, 7,0 Hz, 1H), 4,54-4,42 (m, 1H), 2,88-2,64 (m, 3H), 2,37-2,22 (m, 2H), 1,41 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub4;F&sub3;:
C 53,63; H 4,78; N 7,82;
gefunden: C 53,84; H 4,84; N 7,80.

Beispiel 20

(-)-N-Hydroxy-N-[4-{cis-3-(4- trifluormethyloxyphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2-yl]harnstoff

Die Titelverbindung wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 12 hergestellt.
[α]D -29,8º (c 0,071, EtOH); Schmelzpunkt 103,0-105,0 ºC; IR (KBr) ν 3495, 3385, 1673, 1666, 1578, 1510, 1446, 1249 cm&supmin;¹;
¹H NMR δ 7,14-7,08 (m, 2H), 6,80-6,73 (m, 2H), 5,59 (s, 1H), 5,30 (br s, 2H), 5,16 (dq, J = 1,5, 7,0 Hz, 1H), 4,54-4,42 (m, 1H), 2,88-2,64 (m, 3H), 2,37-2,22 (m, 2H), 1,41 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub4;F&sub3;:
C 53,63; H 4,78; N 7,82;
gefunden: C 53,64; H 4,77; N 7,81.

Claims

1. Verbindung der chemischen Formel (I):

worin

R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;- Alkylreste sind;

Ar ein Phenylrest oder mono-, di- oder trisubstituierter Phenylrest ist, worin jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, halogensubstituierten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl- und halogensubstituierten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxyresten;

A eine Valenzbindung oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylenkette ist, die gegebenenfalls eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung in der Kette aufweist und gegebenenfalls eine oder mehrere C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen an die Kette gebunden hat;

X Sauerstoff oder Schwefel ist;

eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist;

M Wasserstoff, ein pharmazeutisch annehmbares Kation oder eine metabolisch abspaltbare Gruppe ist und

X und A an irgendeiner verfügbaren Position des Rings gebunden sein können.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin 4 oder 5 ist und M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ und R² jeweils Wasserstoff sind und X Sauerstoff ist.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin Ar ein Phenylrest oder monohalogensubstituierter Phenylrest ist und A ein C&sub3;- C&sub6;-Alkylenrest ist mit einer Dreifachbindung und gegebenenfalls einer an die Kette gebundenen C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe.

5. Verbindung nach Anspruch 4, worin Ar ein Phenylrest oder ein 4-Fluorphenylrest ist und A -C CCH(CH&sub3;)- ist.

6. Verbindung nach Anspruch 3, worin Ar ein Phenylrest oder halogensubstituierter Phenylrest ist und A ein C&sub3;-C&sub6;- Alkylenrest mit einer Doppelbindung ist, bei dem gegebenenfalls eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe an die Kette gebunden ist.

7. Verbindung nach Anspruch 3, worin Ar ein Phenylrest oder halogensubstituierter Phenylrest ist und A eine Valenzbindung oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylenrest ist, bei dem gegebenenfalls eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe an die Kette gebunden ist.

8. Verbindung nach Anspruch 7, worin Ar ein Phenylrest oder 4-Fluorphenylrest ist und A eine Valenzbindung oder -CH(CH&sub3;)- ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus

(+)-N-[4-cis-3-(4-Fluorphenoxy)cyclobutyl]-3-butin-2-yl- N-hydroxyharnstoff;

(-)-N-[4-cis-3-(4-Fluorphenoxy)cyclobutyl]-3-butin-2-yl- N-hydroxyharnstoff;

(+)-N-[4-trans-3-(4-Fluorphenoxy)cyclobutyl]-3-butin-2- yl-N-hydroxyharnstoff;

(-)-N-[4-trans-3-(4-Fluorphenoxy)cyclobutyl]-3-butin-2- yl-N-hydroxyharnstoff;

N-Hydroxy-N-(1S,3S)-3-phenoxycyclopentylharnstoff;

(+)-N-[4-{cis-3-(4-Chlorphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2- yl]-N-hydroxyharnstoff;

(-)-N-[4-{cis-3-(4-Chlorphenoxy)cyclobutyl}-3-butin-2- yl]-N-hydroxyharnstoff;

(+)-N-[4-{cis-3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)cyclobutyl}-3- butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff;

(-)-N-[4-{cis-3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)cyclobutyl}-3- butin-2-ylj -N-hydroxyharnstoff;

(+)-N-[4-{cis-3-(4-Fluor-2-methylphenoxy)cyclobutyl}-3- butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff und

(-)-N-[4-(cis-3-(4-Fluor-2-methylphenoxy)cyclobutyl}-3- butin-2-yl]-N-hydroxyharnstoff.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung, Allergie oder kardiovaskulären Erkrankung bei einem Säugetier, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

11. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 zur Behandlung eines medizinischen Zustandes, für den ein 5-Lipoxygenaseinhibitor erforderlich ist, bei einem Säugetier.

12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines allergischen oder entzündlichen Zustandes.

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das umfaßt, daß man ein Hydroxylamin der Formel

worin Ar, A, X und die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 definiert haben, entweder mit (A) Trialkylsilylisocyanat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel oder (B) gasförmigem Chlorwasserstoff und Phosgen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und anschließend mit einer Verbindung der Formel NHR¹R², worin R¹ und R² die gleiche Bedeutung, wie in Anspruch 1 definiert, haben, umsetzt.

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das umfaßt, daß man einen Alkohol der Formel

worin Ar, A, X und die gleiche Bedeutung, wie in Anspruch 1 definiert, haben, mit N,O-Biscarboxyhydroxylamin in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und anschließend mit einer Verbindung der Formel NHR¹R², worin R¹ und R² die gleichen Bedeutungen haben, wie in Anspruch 1 definiert, umsetzt.